[go: up one dir, main page]

SK287259B6 - Deriváty amidov N-arylantranilovej kyseliny, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, spôsob ich prípravy a ich použitie ako inhibítorov VEGF receptora tyrozínkinázy - Google Patents

Deriváty amidov N-arylantranilovej kyseliny, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, spôsob ich prípravy a ich použitie ako inhibítorov VEGF receptora tyrozínkinázy Download PDF

Info

Publication number
SK287259B6
SK287259B6 SK628-2001A SK6282001A SK287259B6 SK 287259 B6 SK287259 B6 SK 287259B6 SK 6282001 A SK6282001 A SK 6282001A SK 287259 B6 SK287259 B6 SK 287259B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
amino
benzamide
methyl
Prior art date
Application number
SK628-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK6282001A3 (en
Inventor
Karl-Heinz Altmann
Guido Bold
Pascal Furet
Paul William Manley
Jeanette Marjorie Wood
Stefano Ferrari
Francesco Hofmann
J�Rgen Mestan
Andreas Huth
Martin Krger
Dieter Seidelmann
Andreas Menrad
Martin Haberey
Karl-Heinz Thierauch
Original Assignee
Novartis Ag
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag, Schering Aktiengesellschaft filed Critical Novartis Ag
Publication of SK6282001A3 publication Critical patent/SK6282001A3/sk
Publication of SK287259B6 publication Critical patent/SK287259B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/80—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with hetero atoms or acyl radicals directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D233/82—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde W je O; X je NH; Y je CH2 alebo jej N-oxid, alebo jej farmaceuticky prijateľné soli na prípravu farmaceutického produktu na liečbu neoplastického ochorenia, ktoré reaguje na inhibíciu aktivity VEGF receptora tyrozínkinázy. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu použiť na liečbu napríklad neoplastického ochorenia, ako je rakovina, retinopatia alebo od veku závislá makulárna degradácia.

Description

Predložený vynález sa týka nových benzamidových derivátov, spôsobov ich prípravy a ich použitia pri liečbe ľudského alebo zvieracieho tela, ich použitia, samotných alebo v kombinácii s jednou alebo viacerými farmaceutický aktívnymi zlúčeninami, na liečenie najmä neoplastických ochorení, ako sú nádorové ochorenia, retinopatia a od veku závislá makuláma degenerácia; spôsobu liečenia takých ochorení u živočíchov, najmä u človeka a použitia týchto zlúčenín, samotných alebo v kombinácii s jednou alebo viacerými farmaceutický aktívnymi zlúčeninami na prípravu farmaceutických prostriedkov (liekov) na liečenie neoplastickej choroby, retinopatie a od veku závislej makulámej degenerácie.
Doterajší stav techniky
Je známe, že určité ochorenia sú spájané s dereguláciou angiogenézy, napríklad choroby spôsobenej okulámou neovaskularizáciou, ako je retinopatia (vrátane diabetickej retinopatie), od veku závislá makuláma degenerácia, psoriáza, hemangioblastóm, hemangióm, aterioskleróza a zápalové ochorenie, ako je reumatoidné alebo reumatické ochorenie, najmä artritída alebo iné chronické zápalové ochorenia, ako je chronická astma, ateriálna alebo posttransplantačná aterioskleróza, endometrióza a najmä neoplastické ochorenia, napríklad takzvané pevné nádory a kvapalné nádory (napríklad leukémia).
Nedávne výskumy ukázali, že v strede siete regulujúcej rast a delenie cievneho systému a jeho zložiek, tak pri vývoji embrya, ako pri normálnom raste a pri mnohých patologických anomáliách a ochoreniach, leží angiogenický faktor ako „cievny endotelový rastový faktor“ (=VGEF), spolu s bunkovými receptormi (pozri Breier G. a kol., Trends in Celí Biology 6, 454-456 (1996) a odkazy, ktoré sú tu uvedené).
VEGF je dimémou, disulfidovou skupinou pripojený 46-kDa glykoproteín a je príbuzný s „rastovým faktorom odvodeným od krvných doštičiek“ (PDGF). Je produkovaný normálnymi bunkovými kmeňmi a nádorovými bunkovými kmeňmi, je endotelovým bunkovo špecifickým mitogénom, má angiogénnu aktivitu v in vivo testovacom systéme (napríklad rohovka králika), je chemotaktický pre bunky endotelu a monocyty a indukuje plazminogénne aktivátory v bunkách endotelu, ktoré sú potom zapojené do proteolytickej degradácie extracelulámej matrice v priebehu vzniku vlásočníc. Je známych mnoho izoforiem VEGF, ktoré majú porovnateľnú biologickú aktivitu, ale sa líšia typom buniek, ktoré ich vylučujú a v kapacite väzby heparínu. Ďalej existujú ďalšie členové skupiny VEGF, ako je „rastový faktor placenty“ (PLGF) a VEGF-C.
VEGF receptory sú naproti tomu transmembránové receptory tyrozínkinázy. Sú charakterizované extracelulámou doménou so siedmimi doménami podobnými imunoglobulínu a intracelulámou tyrozínkinázovou doménou. Známe sú rôzne typy VEGF receptorov, napríklad VEGFR-1, VEGFR-2 a VEGFR-3.
Veľa ľudských nádorov, najmä gliómov a karcinómov, exprimuje veľké hladiny VEGF a jeho receptorov. Vedie to k predpokladu, že VEGF uvoľnený nádorovými bunkami môže stimulovať rast vlásočníc a proliferáciu nádorového endotelu parakrinným spôsobom a teda pomocou zlepšeného zásobovania krvou urýchliť rast nádoru. Zvýšené vylučovanie VEGF môže vysvetľovať výskyt mozgového edému u pacientov s gliómom. Priamy dôkaz úlohy VEGF ako nádorového angiogénneho faktora in vivo sa získal zo štúdie, pri ktorej sa inhibovalo vylučovanie VEGF alebo aktivita VEGF. Dosiahlo sa to protilátkami, ktoré inhibujú aktivitu VEGF, dominantne negatívnymi VEGFR-2 mutantami, ktoré inhibovali transdukciu signálu alebo použitím antisens-VEGF RNA techník. Všetky prístupy vedú k zníženiu rastu gliómových bunkových kmeňov in vivo, čo je výsledok inhibovanej nádorovej angiogenézy.
Angiogenéza je považovaná za absolútne nevyhnutnú podmienku pre také nádory, ktoré rastú až na maximálny priemer asi 1-2 mm; do tejto hranice môžu byť kyslík a živiny nádorovým bunkám dodávané difúziou. Rast všetkých nádorov, bez ohľadu na ich pôvod a ich príčiny, je po dosiahnutí určitej veľkosti závislý od angiogenézy.
Pri aktivite inhibítorov angiogenézy proti nádorom majú dôležitú úlohu tri základné mechanizmy: (1) inhibícia rastu ciev, najmä vlásočníc, do avaskulámych nádorov, čím dôjde k tomu, že nerastie sieť nádoru následkom rovnováhy, ktorá sa dosiahne medzi apoptózou a proliferáciou; (2) prevencia migrácie nádorových buniek vďaka neprítomnosti prívodu a odvádzania krvi z nádorov a (3) inhibícia proliferácie buniek endotelu, a tak zabránenie efektu stimulácie rastu prejavujúceho sa na okolitých tkanivách pomocou buniek endotelu, ktoré normálne lemujú cievy.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka derivátov amidu N-arylantranilovej kyseliny všeobecného vzorca (I)
SK 287259 Β6
W je O,
X je-NH-,
Y je-CHr,
R1 je fenylová skupma, ktorá je buď nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi vybranými z halogénu a Ci.^alkylovej skupiny,
R2 je pyridylová skupina,
R3, R4, R5, R6, R7 sú vodík, alebo jeho N-oxid, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Výhodný je derivát amidu N-arylantranilovej kyseliny všeobecného vzorca (I), kde R2 je 4-pyridylová skupina.
Najvýhodnejšie sú 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-N-(4-metylfenyl)benzamid; 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-N-(3-fluór-4-metylfenyl)benzamid; 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-N-fenylbenzamid; 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-N-[3-(l,l-dimetyletyl)fenyl]benzamid; 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-N-[4-( 1,1 -dimetyletyl)fenyl]benzamid; 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-N-(3-chlórfenyl)benzamid;
2- [(4-pyridyl)metyl] amino-N-(3 -brómfenyljbenzamid; 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-N-(3-metylfenyľ)benzamid; 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-N-(4-«-propylfenyl)benzamid; 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-N-(3-chlór-4-metylfenyl)benzamid; 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-N-(2-metylfenyl)benzamid;
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Predmetom vynálezu sú tiež deriváty amidu N-arylantranilovej kyseliny všeobecného vzorca (I) alebo ich N-oxidy, alebo ich farmaceutický prijateľné soli na použitie ako liečivo.
Ak nie je uvedené inak, majú všeobecné výrazy použité skôr a ďalej nasledujúce významy:
Slovo „nižší“ znamená zvyšok obsahujúci maximálne 7, výhodne maximálne 4 atómy uhlíka, uvedený zvyšok je buď lineárny, alebo rozvetvený a obsahuje jednoduché a násobné väzby.
Ak sa pre zlúčeniny, soli a podobne použije množné číslo, znamená to tiež jednu zlúčeninu, soľ a podobne.
Akékoľvek asymetrické atómy uhlíka môžu byť prítomné v konfiguráciách (R)-, (S)- alebo (R,S), výhodne v konfiguráciách (R)- alebo (5)-. Zlúčeniny môžu byť teda prítomné ako zmesi izomérov alebo ako čisté izoméry, výhodne ako enantioméme čisté diastereoizoméry.
Vynález sa týka tiež možných tautomérov zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Alkylová skupina je lineárna alebo rozvetvená; výhodne je napríklad butylová skupina, ako n-pentylová skupina, seA-butylová skupina, re/c-butylová skupina, propylová skupina, ako n-propylová skupina, izopropylová skupina, etylová skupina, výhodne metylová skupina.
Atóm halogénu je najmä atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, najmä fluóru, chlóru alebo brómu.
Vo výhodnom uskutočnení alkylová skupina obsahuje maximálne 12 atómov uhlíka a je to najmä nižšia alkylová skupina, zvlášť metylová skupina alebo tiež etylová skupina, «-propylová skupma, izopropylová skupina alebo /erc-butylová skupma.
Výhodne je R2 3-pyridyl alebo 4-pyridyl. Najvýhodnejšie je R2 4-pyridyl.
Soľami sú najmä farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Také soli vznikajú napríklad ako kyslé adičné soli, výhodne s organickými alebo anorganickými kyselinami, zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) so zásaditými atómami dusíka, najmä sú to farmaceutický prijateľné soli. Vhodnými anorganickými kyselinami sú napríklad halogénkyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná. Vhodnými organickými kyselinami sú napríklad karboxylové kyseliny, fosfónové kyseliny, sulfónové kyseliny alebo sulfámové kyseliny, napríklad kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina oktánová, kyselina dekánová, kyselina dodekánová, kyselina glykolová, kyselina mliečna, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina adipová, kyselina pimelová, kyselina korková, ky selina azelaová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, aminokyseliny, ako je kyselina glutámová, kyselina asparágová, kyselina maleínová, kyselina hydroxymaleínová, kyselina metylmaleínová, kyselina cyklohexánkarboxylová, kyselina adamantánkarboxylová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina 4-aminosalicylová, kyselina fiálová, kyselina fenyloctová, kyselina mandľová, kyselina škoricová, kyselina metán- alebo etánsulfónová, kyselina 2-hydroxyetánsulfónová, kyselina etán-l,2-disulfónová, kyselina benzénsulfónová, 2-naftalénsulfónová, kyselina 1,5-naftaléndisulfónová, kyselina 2-, 3- alebo 4-metylbenzénsulfónová, kyselina metylsírová, kyselina etylsírová, kyselina dodecylsírová, kyselina N-cyklohexylsulfámová, Ν-metyl-, N-etyl- alebo N-propylsulfámová kyselina, alebo ďalšie organické protónové kyseliny, ako je kyselina askorbová.
V prítomnosti záporne nabitých skupín, ako je karboxylová skupina alebo sulfoskupina, sa môžu soli tvoriť tiež so zásadami, napríklad kovové alebo amónne soli, ako sú soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad sodíka, draslíka, horčíka alebo vápnika, alebo amónne soli, alebo soli vhodných organických amínov, ako sú terciáme monoamíny, napríklad trietylamín alebo tri(2-hydroxyetyl)amín, alebo heterocyklické zásady, napríklad N-etylpiperidín alebo N,N'-dimetylpiperazín.
Ak sú v rovnakej molekule prítomné kyslá aj zásaditá skupina, zlúčenina všeobecného vzorca (I) môže tiež tvoriť vnútorné soli.
Na ciele izolácie a čistenia je tiež možné použiť farmaceutický neprijateľné soli, napríklad pikráty alebo chloristany. Na liečebné ciele sa používajú len farmaceutický prijateľné soli voľných zlúčenín (ktoré sa môžu použiť vo farmaceutických prostriedkoch), a tieto sú teda výhodne.
Pretože existuje tesný vzťah medzi novými zlúčeninami vo voľnej forme a vo forme solí, vrátane solí, ktoré sa môžu použiť ako medziprodukty, napríklad pri čistení alebo identifikácii nových zlúčenín, akákoľvek zmienka, ktorá sa týka voľných zlúčenín opísaných skôr alebo ďalej, sa týka tiež zodpovedajúcich solí, ak je to vhodné a účelné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich N-oxidy majú cenné farmakologické vlastnosti, čo je opísané skôr aj ďalej.
Účinnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu ako inhibítorov aktivity VEGF receptora tyrozínkinázy je možné demonštrovať nasledujúcim spôsobom:
Test aktivity VEGF receptora tyrozínkinázy. Test sa uskutočňuje s použitím Flt-1 VEGF receptora tyrozínkinázy. Podrobný postup je nasledujúci: 30 μΐ roztoku kinázy (10 ng kinázovej domény Flt-1, Shibuya a kol., Oncogene 5, 519-24 [1990]) v 20 mM Tris-HCl pH 7, 5,3 mM chloridu manganatého (MnCl2), 3 mM chloridu horečnatého (MgCl2), 10 μΜ Na3VO4 (vanadičnan sodný), 0,25 mg/ml polyetylénglykolu (PEG) 20 000, 1 mM ditiotreitolu a 3 pg/ml poly(Glu,Tyr) 4 : 1 (Sigma, Buchs, Švajčiarsko), 8 μΜ [33P]-ATP (0,2 pCi), 1 % dimetylsulfoxidu, a 0 až 100 μΜ zlúčeniny, ktorá sa má testovať sa spolu inkubuje 10 minút pri teplote miestnosti. Reakcia sa potom skončí pridaním 10 μΐ 0,25 M etyléndiamíntetraacetátu (EDTA) pH 7. S použitím viackanálovej pipety (LAB SYSTEMS, USA) sa alikvotné diely 20 μΐ nanesú na PVDF (=polyvinyldiíluorid) Immobilon P membránu (Millipore, USA), obsahujúcu zariadenie na viacnásobnú filtráciu Millipore a pripoja sa k vákuu. Po skončení odstraňovania kvapaliny sa membrána premyje štyrikrát postupne roztokom obsahujúcim 0,5 % kyseliny fosforečnú a raz etanolom, inkubuje sa vždy 10 minút za trepania, potom sa umiestni do Hewlett Packard TopCount Manifold a meria sa rádioaktivita po pridaní 10 μΐ Microscint® (β-scintilačná počítacia kvapalina). Hodnoty IC50 sa určia pomocou lineárnej regresnej analýzy percentuálnych hodnôt pre inhibíciu každej zlúčeniny pri troch koncentráciách (0,01, 0,1 a 1 pmol). Hodnoty IC50, ktoré sa našli pri zlúčeninách všeobecného vzorca (I), sú v rozsahu 0,01 až 100 μΜ, výhodne v rozsahu 0,01 až 50 μΜ.
Protinádorová účinnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa môže demonštrovať in vivo nasledujúcim spôsobom:
In vivo aktivita na modeli xenotransplantátu nahej myši: samice BALB/c nahej myši (8 - 12 týždňov staré), Novartis Animal Farm, Sisseln, Švajčiarsko) sa držia za sterilných podmienok s vodou a kŕmením podľa potreby. Nádory sa zavedú podkožnou injekciou nádorových buniek myšiam, napríklad Du 145 bunkový kmeň karcinómu prostaty (ATCC č. HTB 81; pozri Cancer Research 37, 4049-4058 (1978)) alebo implantáciou časti nádoru (asi 25 mg) podkožné do ľavého boku zvierat s použitím trokarovej ihly č. 13 za anestézie Forene® (Abbott, Švajčiarsko). Liečenie testovanou zlúčeninou sa začne, len čo nádor dosiahne stredný objem 100 mm3. Rast nádoru sa meria dvakrát alebo trikrát za týždeň a 24 hodín po poslednom ošetrení určením dĺžky dvoch kolmých ôs. Objemy nádorov sa vypočítajú podľa známych publikovaných metód (pozri Evans a kol., Brit. J. Cancer 45, 466-8 [1982]). Protinádorová účinnosť sa určí ako stredný vzrast objemu nádoru liečených zvierat delený stredným vzrastom objemu nádorov neliečených zvierat (kontrola) a násobí sa 100, vyjadrené ako T/C %. Regresia nádoru (udaná v %) je uvedená ako najmenší stredný objem nádoru vzhľadom na stredný objem nádoru na začiatku liečenia. Testovaná zlúčenina sa podáva denne pomocou rúrky zavedenej do žalúdka.
Ako alternatívy sa môžu tiež podobným spôsobom použiť iné bunkové kmene, napríklad:
- MCF-7 bunkový kmeň prsného adenokarcinómu (ATCC č. HTB 22; pozri tiež J. Natl. Cancer Inst. (Bet hesda) 51, 1409-16 [1973]);
- MDA-MB 468 bunkový kmeň prsného adenokarcinómu (ATCC č.HTB-132; pozri tiež In Vitro 14, 91 1-15 [1978]);
- MDA-MB 231 bunkový kmeň prsného adenokarcinómu (ATCC č. HTB 26; pozri tiež J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 53, 661-74 [1974]);
- Colo 205 bunkový kmeň karcinómu hrubého čreva (ATCC č. CCL 222; pozri tiež Cancer Res. 38, 1345-55 [1978]);
- HCT 116 bunkový kmeň karcinómu hrubého čreva (ATCC č. CCL 247; pozri tiež Cancer Res. 41, 1751-6 [1981]);
- DU 145 bunkový kmeň karcinómu prostaty DU 145 (ATCC č. HTB 81; pozri tiež Cancer Res. 37, 4049-58 [1978]); a
- PC-3 bunkový kmeň karcinómu prostaty PC-3 (ATCC č. CRL 1435; pozri tiež Cancer Res. 40, 524-34 [1980]).
Inhibícia VEGF-indukovanej autofosforylácie KDR-receptora sa môže potvrdiť ďalším in vitro experimentom v bunkách; transfekované CHO bunky, ktoré permanentne exprimujú ľudský VEGF receptor (KDR) sú očkované v kompletnom kultúrnom médiu (s 10 % fetálnym hovädzým sérom=FCS) v 6 jamkových platniach pre bunkové kultúry a inkubujú sa pri 37 °C pod 5 % CO2, pokiaľ nevykazujú 80 % konfluenciu. Zlúčeniny, ktoré sa majú testovať, sa potom zriedia v kultúrnom médiu (bez FCS, s 0,1 % albumínom z hovädzieho séra) a pridajú sa k bunkám. (Kontroly zahŕňajú médium bez testovaných zlúčenín.) Po dvojhodinovej inkubácii pri 37 °C sa pridá rekombinantný VEGF; výsledná koncentrácia VEGF je 20 ng/ml. Po ďalších piatich minútach inkubácie pri 37 °C sa bunky premyjú dvakrát ľadom chladeným PBS (fosfátový pufor) a bezprostredne sa lyžujú v 100 μΐ lyzového pufŕa na jamku. Lyzáty sa potom centrifugujú na odstránenie bunkových jadier a proteínové koncentráty supematantov sa určia s použitím komerčnej proteínovej skúšky (BIORAD). Lyzáty sa potom použijú bezprostredne, alebo, ak je to nevyhnutné, uchovajú sa pri -20 °C.
Sendvičová ELISA sa uskutoční s cieľom merať fosforyláciu KDR-receptora: monoklonálna protilátka (napríklad Mab 1495.12.14; pripravil H. Towbin) sa imobilizuje na čiernych ELISA platniach (OptiPlate™ HTRF-96 od Packard). Platne sa potom premyjú a zostávajúce neobsadené miesta schopné viazať proteín sa nasýtia 1 % BSA v PBS. Bunkové lyzáty (20 μg proteínu na jamku) sa potom inkubujú v týchto platniach cez noc pri 4 °C spolu s antifosfotyrozínovou protilátkou kopulovanou s alkalickou fosfatázou (PY20:AP od Transduction Laboratories). Platne sa znova premyjú a väzba antifosfotyrozínovej protilátky k zachytenému fosforylovanému receptoru sa demonštruje s použitím luminescentného AP substrátu (CDP-Star, pripravený na použitie, s Emeraldom II; TROPIX). Luminescencia sa meria v Packard Top Count Micropalte Scintillation Counter (Top Count). Diferencia medzi signálom pozitívnej kontroly (stimulovaná s VEGF) a negatívnou kontrolou (nie je stimulovaná s VEGF) zodpovedá VEGF indukovanej fosforylácii KDR-receptora (=100 %). Aktivita testovaných látok sa vypočíta ako % inhibície VEGF indukovanej fosforylácie KDR-receptora, kde koncentrácia substancie, ktorá indukuje polovicu maximálnej inhibície, je definovaná ako ED50 (účinná dávka pre 50 % inhibíciu). Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) výhodne ukazujú hodnoty ED50 v rozsahu 0,001 μΜ až 6 μΜ, výhodne 0,005 až 0,5 μΜ.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej N-oxid inhibuje rôznou mierou tiež iné tyrozínkinázy obsiahnuté pri transdukcii signálu, ktoré sú sprostredkované trofickými faktormi, napríklad Abl kinázu, kinázy zo skupiny Src, najmä c-Src kinázu, Lck a Fyn; tiež kinázy zo skupiny EGF, napríklad c-erbB2 kinázu (HER-2), c-erbB3 kinázu, c-erbB4 kinázu; kinázu rastového faktora podobného inzulínu (IGF-1 kinázu), najmä členy skupiny PDGF receptor tyrozínkinázy, ako je PDGF-receptorkináza, CSF-l-receptorkináza, Kitreceptorkináza a VEGF-receptorkináza; a tiež serín/treonínkinázy, ktoré všetky majú úlohu pri regulácii rastu a transformácii buniek cicavcov, vrátane buniek človeka.
Inhibícia c-erbB2 tyrozínkinázy (HER-2) sa môže merať napríklad rovnakým spôsobom ako inhibícia EGF-R proteínkinázy (pozri House a kol., Európ. J. Biochem. 140, 363-7 [1984]). erbB2 kináza sa môže izolovať a jej aktivita sa môže určiť s použitím známych spôsobov (pozri T. Akiyama a kol., Science 232, 1644 [1986]).
Na základe týchto štúdií má zlúčenina všeobecného vzorca (I) (alebo jej N-oxid) podľa predloženého vynálezu terapeutickú účinnosť najmä proti poruchám závislým od proteínkinázy, najmä proliferatívnym ochoreniam.
Užitočnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) pri liečbe artritídy, ako príkladu zápalového reumatického a reumatoidného ochorenia, je možné demonštrovať nasledujúcim spôsobom:
Veľmi dobre známy krysí adjuvantný model artritídy (Pearson, Proc. Soc. Exp. Biol. 91, 95-101 (1956)) sa použije na testovanie antiartritickej aktivity zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich solí. Adjuvantná artritída sa môže liečiť s použitím dvoch rôznych dávkovacích programov: buď (i) východiskový čas imunizácie je zhodný s adjuvantom (profylaktické dávkovanie) alebo od 15 dňa, keď artritická odozva sa už prejavila (terapeutické dávkovanie). Výhodne sa použije terapeutický dávkový program. Na porovnanie, inhibítor cyklooxygenázy-2, ako je 5-bróm-2-(4-fluórfenyl)-3-[4-metylsulfonyl)fenyl]tiofén alebo diclofenac, sa podajú v separátnej skupine.
Podrobnejšie, samcom krýs Wistar (5 zvierat na skupinu, hmotnosť asi 200 g, dodané Iffa Credo, Francúzsko), sa injikuje i.d. (intradermálne) do základu chvosta 0,1 ml minerálneho oleja obsahujúceho 0,6 mg za tepla usmrtených Micobacterium tuberculosis. Krysy sa ošetria testovanou zlúčeninou (3,10 alebo 30 mg/kg p.o. raz denne) alebo vehikulom (voda) od 15. dňa do 22. dňa (terapeutický dávkový program). Ku koncu pokusu sa meria opuch tarzálneho kĺbu prostriedkami micro-calliper. Percento inhibicie opuchu labky sa počíta vo vzťahu k vehikulom ošetreným artritickým zvieratám (0 % inhibicie) a vehikulom ošetreným normálnym zvieratám (100 % inhibicie).
Aktivitu zlúčenín všeobecného vzorca (I) proti bolesti je možné ukázať v nasledujúcom modeli nocicepcie (bolesť). V tomto modeli sa meria hyperalgézia spôsobená intraplanámou kvasinkovou injekciou aplikáciou zvýšeného tlaku na nohu, pokiaľ zviera nezakvičí alebo nestiahne svoju nohu z podložky. Model je senzitívny k COX inhibítorom a ako pozitívna kontrola sa použije diclofenac v množstve 3 mg/kg.
Spôsob: Meria sa základný tlak požadovaný na vyvolanie kvičania alebo stiahnutia labky pri samcoch krýs Sprague Dawley (hmotnosť asi 180 g, dodávané Iffa Credo, Francúzsko) (2 hodiny pred ošetrením), potom nasleduje intraplanáma injekcia 100 μΐ 20 % suspenzie kvasiniek vo vode do zadnej labky. Krysy sa ošetria orálne testovanou zlúčeninou (3, 10 alebo 30 mg/kg), diclofenacom (3 mg/kg) alebo vehikulom (fyziologický roztok) p.o. po 2 hodinách (časový bod 0) a test na tlak sa opakuje 1 až 2 hodiny po dávkovaní. S použitím štandardných zariadení dodávaných Ugo Basile, Taliansko, sa tlak požadovaný na vyvolanie zakvičania alebo stiahnutia labky pri krysách ošetrených zlúčeninou v týchto časových bodoch porovná s časovými bodmi získanými pri živočíchoch ošetrených vehikulom.
Na základe týchto štúdií sa zistilo, že zlúčenina všeobecného vzorca (I) je vhodná na liečbu zápalových (najmä reumatických a reumatoidných) ochorení a/alebo bolesti. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), najmä IA (alebo ich N-oxid) majú podľa vynálezu tiež terapeutickú účinnosť, najmä proti ochoreniam závislým od proteínovej kinázy, najmä proti proliferačným ochoreniam.
Na základe svojej účinnosti ako inhibítory aktivity VEGF-receptora tyrozínkinázy zlúčeniny podľa predloženého vynálezu primáme inhibujú rast ciev, a sú teda napríklad účinné proti mnohým ochoreniam spojených s neregulovanou angiogenézou, najmä ochoreniam spojených s okulámou neovaskularizáciou, ako je najmä retinopatia, ako je diabetická retinopatia alebo od veku závislá degenerácia makuly, psoriáza, hemangioblastóm, ako je hemangióm, ochorenia mesangiálnej bunkovej proliferácie, ako sú chronické alebo akútne renálne ochorenia, napríklad diabetická nefropatia, malígna nefroskleróza, trombotické mikroangiopatné syndrómy alebo odmietnutie transplantátu, alebo najmä zápalové renálne ochorenie, ako je glumerulonefritída, najmä mesangioproliferatívna glomerulonefritída, hemolyticko-uraémny syndróm, diabetická nefropatia, hypertenzívna nefroskleróza, ateróm, arteriálna restenóza, autoimúnne ochorenia, akútny zápal, fibrotické ochorenia (napríklad pečeňová cirhóza), diabetes, endometrióza, chronická astma, arteriálna alebo posttransplantačná ateroskleróza, neurodegeneratívne ochorenia, ako sú neoplastické ochorenia (pevné nádory, ale tiež leukémia a ostatné „kvapalinové nádory“, najmä exprimujúce c-kit, KDR alebo flt-1), ako je najmä rakovina prsníkov, rakovina hrubého čreva, rakovina pľúc (najmä malobunková rakovina pľúc), alebo rakovina prostaty, alebo Kaposiho sarkóm. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) (alebo jej N-oxid) inhibuje rast nádorov a je vhodná najmä na prevenciu rozšírenia metastáz nádorov a rastu mikrometastáz.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa môže podávať samotná alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými terapeutickými činidlami, v kombinovanej terapii vo forme pevných kombinácií alebo pri podávaní zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a jedného alebo viacerých terapeutických činidiel naraz alebo nezávisle od seba alebo pri kombinovanom podávaní pevných kombinácií a jedného alebo viacerých terapeutických činidiel. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa môže podávať okrem alebo spoločne s nádorovou terapiou v kombinácii s chemoterapiou, rádioterapiou, imunoterapiou, chirurgickým zásahom alebo ich kombináciami. Je tiež možné dlhodobé liečenie ako adjuvantná terapia spolu s inými stratégiami liečby, ako je opísané skôr. Ďalšou možnosťou je liečba na udržanie pacienta v stave po regresii nádoru alebo pri chemopreventívnej terapii, napríklad u ohrozených pacientov.
Terapeutickými činidlami na možnú kombinovanú terapiu sú najmä jedna alebo viac cytostatických alebo cytotoxických zlúčenín, napríklad chemoterapeutické činidlá alebo rôzne činidlá vybrané zo skupiny, ktorú tvorí inhibítor polyaminovej biosyntézy, inhibitor proteínkinázy, najmä serín/treonín proteínkinázy, ako je proteínkináza C alebo tyrozín proteínkinázy, ako je tyrozínkinázový receptor epidermálneho rastového faktora, cytokín, negatívny rastový regulátor, ako je TGF-β, IFN-β, inhibítor aromatázy, klasické cytostatiká a inhibítor interakcie SH2 domény s fosforylovaným proteínom.
Zlúčenina podľa predloženého vynálezu nie je vhodná len na ošetrenie (profylaxiu a výhodne liečbu) človeka, ale tiež na liečbu ďalších teplokrvných živočíchov, napríklad komerčne využiteľných živočíchov, napríklad hlodavcov, ako sú myši, králiky alebo krysy, alebo morčatá. Táto zlúčenina sa môže tiež použiť ako referenčný štandard pri testovaní, ako je opísané skôr na porovnanie s inými zlúčeninami.
Predložený vynález sa týka tiež použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (alebo jej N-oxidu) na inhibíciu aktivity VEGF receptora tyrozínu in vivo alebo in vitro.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) (alebo jej N-oxid) sa môže tiež použiť na diagnostické účely, napríklad nádorov, ktoré sa získali od teplokrvných živočíchov ako „hostiteľov“, najmä človeka a implantovali sa myšiam, aby sa testovalo potlačenie rastu po liečbe takou zlúčeninou, aby sa určila ich citlivosť na uvedenú zlúčeninu, a aby sa tak zlepšila detekcia a určenie možného terapeutického prístupu k neoplastickej liečbe pôvodného hostiteľa.
Pri skupinách výhodných zlúčenín všeobecného vzorca (I) uvedených ďalej sa môžu použiť definície substituentov zo všeobecných definícií uvedených skôr, napríklad aby sa nahradili všeobecnejšie definície presnejšími definíciami alebo najmä definíciami charakterizujúcimi výhodnosť.
Ďalej sa predložený vynález týka tiež použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde skupiny a symboly majú význam uvedený skôr alebo ich N-oxidov, alebo ich farmaceutický prijateľných solí na prípravu farmaceutického produktu na liečbu retinopatie alebo od veku závislej degenerácie makuly.
Ďalej sa predložený vynález týka tiež spôsobu liečby neoplastického ochorenia, ktoré reaguje na inhibíciu aktivity VEGF-receptora tyrozínkinázy, ktorý zahŕňa podanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej N-oxidu, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, kde skupiny a symboly majú význam uvedený skôr, v množstve, ktoré je účinné proti uvedenému ochoreniu, teplokrvným živočíchom vyžadujúcim takú liečbu.
Ďalej vynález zahŕňa spôsob liečby retinopatie alebo od veku závislej degenerácie makuly, ktorý zahŕňa podanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej N-oxidu, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, kde skupiny a symboly majú význam uvedený skôr, v množstve, ktoré je účinné proti uvedenému ochoreniu, teplokrvným živočíchom vyžadujúcim takúto liečbu.
Zlúčenina podľa vynálezu sa môže pripraviť postupmi, ktoré, aj keď sa tu neaplikovali pre nové zlúčeniny podľa vynálezu, sú známe samotné, najmä postupom, ktorý je charakterizovaný tým, že
a) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X znamená NR8, kde R8 je vodík a Y znamená CHR9-(CH2)n, ako je indikované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), a zostávajúce symboly R1, R2, R3, R4, R5 a R6 majú význam, ako je uvedené pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), anilínový derivát všeobecného vzorca (II)
(II), kde W, R1, R3, R4, R5, R6 a R7 majú význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), reaguje s karbonylovou zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
R2-(CH2)n-C(R9)=O (III), kde n, R2 a R9 majú význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v prítomnosti redukčného činidla; alebo
b) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y je SO2 a zostávajúce symboly R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, W a X majú význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), anilínový derivát všeobecného vzorca (II), ako je uvedený pod postupom variantu
a) reaguje s kyselinou všeobecného vzorca (IVa)
R2-Y-OH (IVa) alebo jej reaktívnym derivátom; alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca (IVb)
R2-Y-Haľ (IVb), kde Haľ je atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu; alebo
c) pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde X znamená NR8, Y znamená CR9R10-(CH2)n a zostávajúce symboly R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 majú význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), halogénový derivát všeobecného vzorca (V)
R3 W
(V), kde Hal znamená jód, bróm alebo chlór a W, R1, R3, R4, R5, R6 a R7 majú význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), reaguje s amínom všeobecného vzorca (VI)
R2-(CH2)n-C(R9)(R10)-NHR8 (VI), kde n, R2, R8, R9 a R10 majú význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je paládiový katalyzátor, napríklad generovaný vo forme in situ z tris(dibenzylidénacetón)dipaládium[0] a 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,ľ-binaftylu v inertnom rozpúšťadle, ako je toluén, v prítomnosti aprotickej zásady, ako je ŕerc-butoxid sodný alebo uhličitan cézny, alebo niklový katalyzátor, ako je dibróm-bis(bipyridyl)nikel[2] v rozpúšťadle, ako je izopropylmetylketón alebo medený katalyzátor, ako je jodid med’ný v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid;
d) pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde X znamená NR8, Y znamená CH2, W je O, R2 je 4-pyridyl, R7 a R8 sú vodík a R1, R3, R4, R5 a R6 majú význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), zlúčenina všeobecného vzorca (VII)
(VII), kde R3, R4, R5 a R6 majú význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a R11 je nižšia alkylová skupina, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII)
H2NR' (VIII), kde R1 má význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I) v prítomnosti trimetylalumínia v inertnom rozpúšťadle, napríklad v toluéne;
kde východiskové zlúčeniny definované v a), b), c) alebo d) sa môžu tiež pripraviť s funkčnými skupinami v chránenej forme, ak je to nevyhnutné a/alebo vo forme solí, za predpokladu, že skupina tvoriaca soľ je prítomná a reakcia vo forme soli je možná;
ktorákoľvek z ochranných skupín v chránenom deriváte zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa odstráni;
a ak je to žiaduce, získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa konvertuje na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej N-oxid, voľná zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa konvertuje na soľ, získaná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa konvertuje na voľnú zlúčeninu alebo inú soľ, a/alebo zmes izomémych zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa rozdelí na individuálne izoméry.
Podrobný opis postupových variantov
V podrobnom opise postupov uvedených ďalej majú R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X, Y a Z význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I).
Postup a) (reduktivna alkylácia)
Karbonylová zlúčenina všeobecného vzorca (III) môže byť prítomná tiež vo forme reaktívneho derivátu; aj keď voľný aldehyd alebo ketón je výhodný.
Reaktívne deriváty zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú napríklad zodpovedajúce bisulfitové adukty alebo najmä poloacetály, acetály, poloketály alebo ketály zlúčenín všeobecného vzorca (III) s alkoholmi, napríklad nižšími alkanolmi; alebo tioacetály, alebo tioketály zlúčenín všeobecného vzorca (III) s merkaptánmi, napríklad nižšími alkánsulfidmi.
Reduktivna alkylácia sa výhodne uskutočňuje hydrogenáciou v prítomnosti katalyzátora, najmä katalyzátora na báze vzácneho kovu, ako je platina alebo výhodne paládium, ktorý je výhodne viazaný na nosičový materiál, ako je uhlík alebo ťažký kovový katalyzátor, ako je Raney nikel, pri normálnom tlaku alebo tlaku od 0,1 do lOMPa alebo redukciou s komplexnými hydridmi, ako sú borohydridy, najmä kyánborohydridy alkalických kovov, napríklad kyánborohydrid sodný, v prítomnosti vhodnej kyseliny, výhodne relatívne slabej kyseliny, ako je nižšia alkánkarboxylová kyselina, najmä kyselina octová alebo sulfónovej kyseliny, ako je kyselina p-toluénsulfónová; v obvyklých rozpúšťadlách, napríklad alkoholoch, ako je metanol alebo etanol, alebo éteroch, napríklad cyklických éteroch, ako je tetrahydrofurán, v prítomnosti alebo bez prítomnosti vody.
Postup b) (kondenzácia)
V tomto postupe činidlá, zavádzajúce skupinu R2Y obsahujú buď voľnú sulfoskupinu (vzorec (IVa)), alebo sú vo forme reaktívneho derivátu, napríklad vo forme odvodenej od aktivovaného esteru alebo reaktívneho anhydridu alebo vo forme reaktívneho cyklického amidu, alebo obsahujú sulfoskupinu vo forme halogenidu sulfónovej kyseliny (vzorec (IVb)). Reaktívne deriváty sa môžu tiež tvoriť in situ.
Vo všeobecnom vzorci (IVb) je Haľ výhodne chlór alebo bróm. Reakcia sa uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne, pri teplote miestnosti alebo pri teplote spätného toku rozpúšťadla, v prítomnosti vhodného aminu, napríklad N-etyldiizopropylamínu a prípadne 4-dimetylaminopyridínu.
Amínová skupina zlúčeniny všeobecného vzorca (II), ktorá sa zúčastní reakcie, je výhodne vo voľnej forme, najmä keď je sulfonylová skupina, ktorá s ňou reaguje, prítomná v reaktívnej forme; aj keď môže byť samotná derivatizovaná, napríklad reakciou s fosforitanom, ako je dietylchlórfosforitan, 1,2-fenylénchlórfosforitan, etyléndichlórfosforitan, etylénchlórfosforitan alebo tetraetylfosforitan. Derivát takej zlúčeniny, ktorý má aminoskupinu, je napríklad tiež halogenid karbámovej kyseliny alebo izokyanát, pričom aminoskupina, ktorá sa zúčastní reakcie, je substituovaná halogénkarbonylom, napríklad chlórkarbonylom, alebo je modifikovaná vo forme izokyanátovej skupiny.
Kondenzácia aktivovaných esterov, reaktívnych anhydridov alebo reaktívnych cyklických amidov so zodpovedajúcimi amidmi sa obvykle uskutočňuje v prítomnosti anorganickej zásady, ako je hydrogenuhličitan alebo uhličitan alkalického kovu, alebo najmä organickej zásady, napríklad jednoduché tri-nižšie alkylaminy, napríklad trietylamín alebo tributylamín, alebo jednej zo skôr uvedených organických zásad. Ak je to žiaduce, použije sa kondenzačné činidlo, napríklad ako je opísané pre voľnú karboxylovú kyselinu.
Kondenzácia sa výhodne uskutočňuje v inertnom, aprotickom, výhodne bezvodom rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel, napríklad v amide karboxylovej kyseliny, napríklad formamide alebo dimetylformamide, halogénovanom uhľovodíku, napríklad metylénchloride, chloride uhličitom alebo ketóne, napríklad acetóne, cyklickom éteri, napríklad tetrahydrofiiráne alebo dioxáne, esteri, napríklad etylacetáte alebo nitrile, napríklad acetonitrile, alebo ich zmesi, ak je to výhodné, pri zníženej alebo zvýšenej teplote, napríklad pri teplote v rozsahu od asi -40 °C do asi +100 °C, výhodne od asi -10 °C do asi +70 °C, a ak sa použijú arylsulfonylestery, tiež pri teplote od +100 °C do +200 °C, najmä pri teplote od 10 °C do 30 °C, a ak je to nevyhnutné, pod atmosférou inertného plynu, napríklad dusíka alebo argónu.
Taktiež je možné použiť alkoholové rozpúšťadlá, napríklad etanol, alebo aromatické rozpúšťadlá, napríklad benzén alebo toluén. Ak sa použijú hydroxidy alkalických kovov ako zásady, môže sa pridať, ak je to vhodné, acetón.
Postup c) (aminácia)
Aminačný proces sa výhodne uskutočňuje reakciou Ullmanovho typu s použitím katalyzátora na báze medi, napríklad medifO], alebo meďných zlúčenín, ako je oxid meďný, bromid meďný alebo jodid meďný, v prítomnosti vhodnej zásady, ako je uhličitan kovu (napríklad uhličitan draselný) na neutralizáciu kyseliny vznikajúcej pri reakcii. Reakcia je opísaná v Houben-Weyl „Methoden der Organischen Chemie“, pruh 11/1, str. 32 - 33. 1958 v Organic reactions, zväzok 14, str. 19-24, 1965 a v J. Lindley (1984) v Tetrahedron, diel 40, str. 1433 - 1456. Množstvo katalyzátora je typicky 1 až 20 mólových percent. Reakcia sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je éter (napríklad dimetoxyetán alebo dioxán) alebo amid (napríklad dimetylformamid alebo N-metylpyrolidinón), pod inertnou atmosférou, pri teplote v rozsahu 60 až 180 °C.
Alternatívny aminačný proces zahŕňa použitie prvku VIII skupiny, kde kovové jadro katalyzátora by mal byť nulmocný prechodový kov, ako je paládium alebo nikel, ktorý je schopný oxidačnej adície na väzbu aryl
-halogén. Nulmocný stav kovu môže byť generovaný in situ zo stavu dvojmocného kovu. Katalyzátorové komplexy zahŕňajú chelatačné ligandy, ako sú alkyl-, aryl- alebo heteroarylderiváty fosflnov alebo difosfínov, imínov alebo arsínov. Výhodné katalyzátory obsahujú paládium alebo nikel. Príklady takých katalyzátorov zahŕňajú chlorid paládnatý, acetát paládnatý, tetrakis(trifenylfosfín)paládíum[0] a acetylacetonát nikelnatý. Kovový katalyzátor je prítomný obvykle v rozsahu 0,1 až 10 mólových percent. Chelatačné ligandy môžu byť buď monodentát, ako je napríklad v prípade trialkylfosfmov, ako je tributylfosfín, triarylfosílny, ako je tri-(o-tolyl)fosfm a triarylofosfíny, ako je tri-2-fúrylfosfin; alebo môžu byť bidentát, ako je napríklad 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,ľ-bmaftyl, l,2-bis(difenylfosfino)etán, l,l'-bis(difenylfosfino)ferocén, a l-(N,N-dimetylamino)-ľ-(dicyklohexylfosfino)bifenyl. Nosný ligand môže vytvoriť komplex s kovovým centrom predtým, ako sa pridá do reakčnej zmesi, alebo sa môže pridať k reakčnej zmesi ako oddelená zlúčenina. Nosný ligand je obvykle prítomný v rozsahu 0,01 až 20 mólových percent. Často je nevyhnutné pridať k reakčnej zmesi vhodnú zásadu, ako je trialkylamín (napríklad diizopropyletylamín alebo 1,5-diazabicyklo[5.4,0]undec-5-én), alkoxid alkalického kovu 1. skupiny (napríklad íerc-butoxid draselný) alebo uhličitan alkalického kovu (napríklad uhličitan cézny) alebo fosforečnan draselný. Reakcia sa obvykle uskutočňuje v inertnom aprotickom rozpúšťadle, ako je éter (napríklad dimetoxyetán alebo dioxán) alebo amid (napríklad dimetylformamid alebo N-metylpyrolidón) pod inertnou atmosférou pri teplote v rozsahu 60 až 180 °C.
Aminácia sa výhodne uskutočňuje v inertnom, aprotickom, výhodne bezvodom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, napríklad v amide karboxylovej kyseliny, napríklad dimetylformamide alebo dimetylacetamide, cyklickom éteri, napríklad tetrahydrofúráne alebo dioxáne, alebo nitrile, napríklad acetonitrile alebo ich zmesi, pri vhodnej teplote, napríklad pri teplote v rozsahu od asi 40 °C do asi +180 °C, a ak je to nevyhnutné pod atmosférou inertného plynu, napríklad dusíka alebo argónu.
Postup d) (amidácia)
V tomto postupe sa najskôr pripraví dimetylalumíniumamid in situ z Me3Al a vhodného aminu. Potom sa pridajú príslušné estery a uskutoční sa reakcia pri teplote v rozsahu 20 °C a 150 °C, výhodne v rozsahu 100 °C a 120 °C, napríklad pri teplote 110 °C, v závislosti od reaktivity amidu a esteru, v inertnom rozpúšťadle, ako je benzén, toluén, xylén, tetrahydrofurán, C6-C10 alkány alebo ich zmesi.
N-oxidy sa môžu získať známym spôsobom reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s peroxidom vodíka alebo perkyselinou, napríklad 3-chlórperoxybenzoovou kyselinou, v inertnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne, pri teplote v rozsahu -10 °C a +35 °C, napríklad pri teplote 0 °C alebo pri teplote miestnosti.
Ochranné skupiny
Ak jedna alebo viac iných funkčných skupín, napríklad karboxylová skupina, hydroxylová skupina, aminoskupina alebo merkaptoskupina, sú alebo potrebujú sa chrániť v zlúčenine všeobecného vzorca (II), (III) a/alebo (IV), pretože by sa mohli zúčastniť reakcie, sú ochrannými skupinami také skupiny, ktoré sa bežne používajú pri syntéze peptidických zlúčenín a tiež cefalosporínov a penicilínov a tiež derivátov nukleových kyselín a cukrov.
Ochranné skupiny môžu byť prítomné už v prekurzoroch a môžu chrániť funkčné skupiny proti nežiaducim sekundárnym reakciám, ako je acylácia, éterifikácia, esterifikácia, solvolýza a podobné reakcie. Pre ochranné skupiny je charakteristické, že je ich možné ľahko, to znamená bez nežiaducich postranných reakcií, odstrániť, typicky pomocou solvolýzy, redukcie, fotolýzy alebo tiež enzymaticky, napríklad za podmienok, ktoré sú analogické fyziologickým podmienkam a ďalej je pre ne charakteristické, že nie sú prítomné vo výslednom produkte. Odborníci v tejto oblasti vedia alebo môžu ľahko stanoviť, ktoré ochranné skupiny sú vhodné pre reakcie uvedené skôr aj ďalej.
Chránenie funkčných skupín pomocou ochranných skupín, ochranné skupiny samotné a ich odštiepenie je opísané napríklad v štandardných učebniciach, ako je J.F.W.McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry“, Plénum Press, Londýn a New York 1973, T.W.Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis“, Wiley, New York 1981, „The Peptides“, Volume 3 (vydavatelia: E.Gross a J.Meienhofer), Academic Press, Londýn a New York 1981, „Methoden der organischen Chemie“ (Methods of organic chemistry, Houben Weyl, štvrté vydanie, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgard 1974, H.-D.Jakubke a H.Jescheit, „Aminosauren, Peptide, Proteine“ (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, a Basel 1982, a Jochen Lehmann, „Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Deriváte“ (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Ďalšie kroky spôsobu
V ďalších brokoch spôsobu, ktoré sa uskutočňujú, ak je to vhodné, môžu byť funkčné skupiny východiskových zlúčenín, ktoré sa nemajú zúčastniť reakcie, prítomné v nechránenej forme alebo môžu byť chránené napríklad jednou alebo viacerými ochrannými skupinami uvedenými skôr pod „ochrannými skupinami“. Ochranné skupiny sa potom úplne alebo čiastočne odstránia podľa niektorého zo spôsobov tu opísaných.
Soli zlúčeniny všeobecného vzorca (I) so skupinami tvoriacimi soľ sa môžu pripraviť známymi spôsobmi.
Kyslé adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich N-oxidov sa môžu teda pripraviť reakciou s kyselinou alebo vhodným aniónmeničovým činidlom. Soľ s dvoma molekulami kyseliny (napríklad dihalogenid zlúčeniny všeobecného vzorca (I)) sa môže tiež previesť na soľ s jednou molekulou kyseliny na zlúčeninu (napríklad monohalogenid); toto sa môže uskutočniť pomocou zahrievania na teplotu topenia alebo napríklad zahriatím ako pevnej látky vo vysokom vákuu za zvýšenej teploty, napríklad 130 až 170 °C, keď sa jedna molekula kyseliny uvoľní na molekulu zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Soli sa môžu obvykle previesť na voľné zlúčeniny, napríklad reakciou s vhodným zásaditým činidlom, napríklad s uhličitanom alkalického kovu, hydrogenuhličitanom alkalického kovu alebo hydroxidom alkalického kovu, typicky uhličitanom draselným alebo hydroxidom sodným.
Stereoizoméme zmesi, napríklad zmesi diastereomérov, sa môžu pomocou známych vhodných separačných spôsobov rozdeliť na jednotlivé zodpovedajúce izoméry. Diastereoméme zmesi sa môžu napríklad rozdeliť na jednotlivé diastereoizoméry pomocou trakčnej kryštalizácie, chromatografie, extrakcie, distribúcie rozpúšťadla a podobných spôsobov. Rozdelenie sa môže uskutočňovať buď na úrovni východiskových látok alebo zlúčenín všeobecného vzorca (I) samotných. Enantioméry sa môžu rozdeliť pomocou tvorby diastereoizomémych solí, napríklad tvorbou soli s enentioméme čistou chirálnou kyselinou alebo napríklad pomocou chromatografie, napríklad HPLC, s použitím chromatografického substrátu s chirálnymi ligandmi.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde W je O, sa môže previesť na príslušnú zlúčeninu, kde W je S, napríklad s použitím vhodnej zlúčeniny síry, napríklad reakciou s lawesonovým činidlom (2,4-bis(4-metoxyfenyl)-2,4-ditio-l,2,3,4-ditiafosfetán) v halogénovanom uhľovodíku, ako je dichlórmetán alebo vhodnom rozpúšťadle, ako je toluén alebo xylén, pri teplote od teploty okolo 30 °C do teploty spätného toku.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde ktorýkoľvek zo symbolov R7 a R9 alebo obidva sú vodík a je časťou sulfónamidovej skupiny (Y je SO2), sa môže previesť na príslušnú zlúčeninu, kde R7 a/alebo R9 je nižší alkyl, reakciou napríklad s diazo nižšou alkylovou zlúčeninou, najmä diazometánom, v inertnom rozpúšťadle, výhodne v prítomnosti katalyzátora na báze vzácneho kovu, najmä v dispergovanej forme, ako je napríklad meď, soľ vzácneho kovu, napríklad chlorid meďný alebo síran meďnatý. Taktiež je možná reakcia s nižšími alkylhalogenidmi alebo s inými alkánmi nesúcimi odštiepujúcu sa skupinu, napríklad nižšími alkoholmi, esterifikovanými silnou organickou sulfónovou kyselinou, ako je nižšia alkánsulfónová kyselina (prípadne substituovaná halogénom, ako je atóm fluóru), aromatická sulfónová kyselina, napríklad nesubstituovaná alebo substituovaná benzénsulfónová kyselina, kde substituenty sa výhodne zvolia zo súboru, ktorý zahŕňa nižší alkyl, ako je metyl, halogén, ako je bróm, a/alebo nitroskupina, napríklad esterifikované metánsulfónovou kyselinou, trimetánsulfónovou kyselinou a p-toluénsulfónovou kyselinou.
Takými alkylačnými činidlami sa môže uskutočniť tiež alkylácia zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R8 je vodík a Y je CR9R10(CH2)n.
V obidvoch prípadoch sa alkylácia uskutočňuje najmä vo vodnom roztoku a/alebo v prítomnosti polárnych rozpúšťadiel, typicky alkoholov, napríklad metanolu, etanolu, izopropanolu alebo etylénglykolu, éterov, typicky dioxánu, amidov, typicky dimetylformamidu, alebo fenolov, typicky fenolu a tiež pri nevodných podmienkach, v nepolámych rozpúšťadlách, typicky benzéne a toluéne alebo v emulziách benzén/voda, kde sa môže použiť kyslý alebo zásaditý katalyzátor, napríklad vyluhovadlo, typicky hydroxid sodný alebo v prítomnosti katalyzátora v pevnej fáze, typicky oxidu hlinitého, ktorý môže byť aditivovaný hydrazínom, v éteroch, napríklad dietyléteri, všeobecne pri teplote okolo 0 °C do teploty varu príslušnej reakčnej zmesi, výhodne pri teplote v rozsahu 20 °C a teplotou spätného toku a ak je to nevyhnutné pri zvýšenom tlaku, napríklad v zatavenej skúmavke, tiež je možné použiť teplotu, ktorá je vyššia ako bod varu, a/alebo v inertnom plyne, typicky dusíku alebo argóne.
Analogické reakcie ku konverziám uvedeným v tejto kapitole sa môžu tiež použiť na úrovni príslušných medziproduktov.
Všeobecné podmienky spôsobov
Všetky kroky spôsobov podľa vynálezu sa môžu uskutočňovať za známych reakčných podmienok, výhodne za podmienok, ktoré sú konkrétne uvedené, v neprítomnosti alebo obvykle v prítomnosti rozpúšťadiel alebo riedidiel, ktoré sú výhodne inertné k použitým reagentom a sú schopné ich rozpúšťať, v neprítomnosti alebo v prítomnosti katalyzátorov, kondenzačných činidiel alebo neutralizačných činidiel, napríklad ionomeničov, typicky meničov katiónov, napríklad vo forme H+, v závislosti od typu Teakcie a/alebo reaktantov za zníženej, normálnej alebo zvýšenej teploty, napríklad -100 až +190 °C, výhodne -80 až +150 °C, napríklad -80 až -60 °C, pri teplote miestnosti, pri teplote -20 °C až +40 °C alebo pri teplote varu použitého rozpúšťadla, za atmosférického tlaku alebo v uzatvorenej nádobe, ak je to vhodné, za zvýšeného tlaku a/alebo v inertnej atmosfére, napríklad pod argónom alebo dusíkom.
Môžu sa použiť soli všetkých východiskových látok a medziproduktov, ak tieto látky obsahujú skupiny schopné tvoriť soli. Soli môžu byť tiež prítomné v priebehu reakcie takých zlúčenín, s podmienkou, že nerušia priebeh reakcie.
Pri všetkých reakčných krokoch môžu sa izoméme zmesi rozdeliť na jednotlivé izoméry, napríklad dias tereoizoméry alebo enantioméry, alebo na zmesi izomérov, napríklad racemáty alebo diastereomérne zmesi, čo je opísané v časti „Ďalšie kroky spôsobu“.
V určitých prípadoch, typicky pri hydrogenácii, je možné dosiahnuť stereoselektivnu reakciu, čo umožňuje ľahšie získať jednotlivé izoméry.
Vhodné rozpúšťadlá, ktoré sú vhodné pre príslušné reakcie, zahŕňajú napríklad vodu, estery, typicky nižšie alkylalkanoáty obsahujúce nižšiu alkanoátovú skupinu, napríklad dietylacetát, étery, typicky alifatické étery, napríklad dietyléter alebo cyklické étery, napríklad tetrahydrofurán, kvapalné aromatické uhľovodíky, typicky benzén alebo toluén, alkoholy, typicky metanol, etanol alebo 1- alebo 2-propanol, nitrily, typicky acetonitril, halogénované uhľovodíky, typicky dichlórmetán, amidy kyselín, typicky dimetylformamid, zásady, typicky heterocyklické dusíkaté zásady, napríklad pyridín, karboxylové kyseliny, typicky nižšie alkánkarboxylové kyseliny, napríklad kyselinu octovú, anhydridy karboxylových kyselín, typicky anhydridy nižších alkánových kyselín, napríklad anhydrid kyseliny octovej, cyklické, lineárne alebo rozvetvené uhľovodíky, typicky cyklohexán, hexán alebo izopentán alebo zmesi týchto rozpúšťadiel, napríklad vodné roztoky, ak nie je v opise postupu uvedené inak. Tieto zmesi rozpúšťadiel sa môžu použiť tiež pri spracovaní, napríklad pomocou chromatografie alebo extrakcie.
Predložený vynález sa týka tiež takých foriem spôsobu, keď sa vychádza zo zlúčeniny, ktorá sa získa v akomkoľvek kroku ako medziprodukt a uskutočni sa krok navyše alebo sa neuskutoční niektorý z krokov spôsobu alebo vznikne východisková látka za reakčných podmienok, alebo sa použije uvedená východisková látka vo forme reaktívneho derivátu alebo soli, alebo sa pripraví zlúčenina, ktorú je možné získať pomocou spôsobu podľa vynálezu a uvedená zlúčenina sa spracuje in situ. Vo výhodnom uskutočnení sa vychádza z takých východiskových látok, ktoré vedú k zlúčeninám, ktoré sú už skôr opísané ako výhodné, najmä ako veľmi výhodné, zvlášť výhodné a/alebo predovšetkým výhodné.
Vo výhodnom uskutočnení sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) pripraví podľa spôsobu a krokov spôsobov definovaných v príkladoch.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I), vrátane ich solí sa môže tiež pripraviť vo forme hydrátov, alebo ich kryštály môžu obsahovať napríklad rozpúšťadlá použité na kryštalizáciu.
Farmaceutické prostriedky, spôsoby a použitie
Predložený vynález sa týka tiež farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) (alebo jej N-oxid) ako aktívnu zložku a ktoré sa môžu použiť najmä pri liečbe ochorení uvedených v úvode. Zvlášť výhodné sú zlúčeniny na vnútorné podávanie, ako je nosné, bukálne, rektálne alebo najmä orálne podávanie a parenterálne podávanie, ako je vnútrožilové podávanie, medzisvalové podávanie alebo podkožné podávanie teplokrvným živočíchom, najmä človeku. Prostriedky obsahujú aktívnu zložku, samotnú alebo v kombinácii, alebo výhodne spolu s farmaceutický prijateľným nosičom. Dávkovanie aktívnych zložiek závisí od liečebného ochorenia a od druhu, veku, hmotnosti a individuálneho stavu, individuálnych farmakokinetických údajov a spôsobu podávania pacientovi.
Predložený vynález sa týka tiež farmaceutických prostriedkov na použitie pri spôsobe profylaktickej alebo najmä terapeutickej liečby človeka alebo živočícha, spôsobu ich prípravy (najmä vo forme prostriedkov na liečbu nádorov) a spôsobu liečby nádorových ochorení, najmä tých, ktoré sú uvedené skôr.
Predložený vynález sa týka tiež spôsobu použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I) (alebo ich N-oxidov) na prípravu farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (alebo ich N-oxidov) ako aktívnu zložku (aktívnu látku).
Vo výhodnom uskutočnení je farmaceutický prostriedok vhodný na podávanie teplokrvným živočíchom, najmä človeku alebo komerčne využiteľným cicavcom trpiacim ochorením citlivým na inhibíciu angiogenézy alebo VEGF-receptora tyrozínkinázy, napríklad psoriázou alebo najmä neoplastickým ochorením, a obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (alebo jej N-oxidu) na inhibíciu angiogenézy alebo VEGF-receptora tyrozínkinázy alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ak je prítomná skupina schopná tvoriť soľ, spolu s najmenej jedným farmaceutický prijateľným nosičom.
Je tiež výhodný farmaceutický prostriedok na profylaxiu alebo najmä na liečbu neoplastických a iných proliferatívnych ochorení teplokrvných živočíchov, najmä človeka alebo komerčne využiteľných cicavcov, ktorí takú liečbu potrebujú, najmä tých, ktorí trpia takými ochoreniami, obsahujúci ako aktívnu zložku v množstve, ktoré je profylaktický alebo najmä terapeuticky aktívne proti uvedeným ochoreniam, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (alebo ich N-oxid).
Farmaceutické prostriedky obsahujú asi 1 % až 95 % aktívnej zložky, jednotlivé dávkovacie formy obsahujú vo výhodnom uskutočnení asi 20 až 90 % aktívnej zložky a formy, ktoré nie sú jednotlivými dávkovacími formami, obsahujú vo výhodnom uskutočnení 5 až 20 % aktívnej zložky. Jednotlivými dávkovacími formami sú napríklad potiahnuté alebo nepotiahnuté tablety, ampuly, viálky, čapíky alebo tobolky. Ďalšími dávkovacími formami sú napríklad masti, krémy, pasty, peny, tinktúry, tyčinky na natieranie perí, kvapky, spreje, disperzie a tak ďalej. Príkladmi sú tobolky obsahujúce asi 0,05 g až 1,0 g aktívnej zložky.
Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu sa pripravia známym spôsobom, napríklad po mocou bežného miešania, granulácie, poťahovania, rozpúšťania alebo lyofilizačných techník.
Výhodné je použitie roztokov aktívnej zložky a tiež suspenzií alebo disperzií, najmä izotonických vodných roztokov, disperzií alebo suspenzií, ktoré sa môžu pred použitím pripraviť napríklad z lyofilizovaných prostriedkov obsahujúcich aktívnu zložku samotnú alebo spolu s nosičom, napríklad manitolom. Farmaceutické prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať prísady, napríklad konzervačné látky, stabilizátory, zvlhčovadlá a/alebo emulgátory, solubilizujúce látky, soli na regulovanie osmotického tlaku a/alebo pufre a pripravia sa známymi spôsobmi, napríklad pomocou bežného rozpúšťania a lyofilizačných techník. Uvedené roztoky alebo suspenzie môžu obsahovať činidlá zvyšujúce viskozitu, napríklad sodnú soľ karboxymetylcelulózy, karboxymetylcelulózu, dextrán, polyvinylpyrolidón alebo želatínu, alebo tiež solubilizujúce látky, napríklad Tween 80 [polyoxyetylén(20)sorbitan monooleát; ochranná známka ICI Americans, Inc, USA],
Suspenzie v oleji obsahujú ako olejovú zložku rastlinné, syntetické alebo polosyntetické oleje, ktoré sú bežné na injekčné podávanie. Ako príklady je možné použiť kvapalné estery mastných kyselín, ktoré obsahujú ako kyselinovú zložku mastnú kyselinu s dlhým reťazcom obsahujúcu 8 až 22, najmä 12 až 22 atómov uhlíka, napríklad kyselinu laurovú, kyselinu tridekánovú, kyselinu myristovú, kyselinu pentadekánovú, kyselinu palmitovú, kyselinu margárovú, kyselinu stearovú, kyselinu arachidovú, kyselinu behénovú alebo zodpovedajúce nenasýtené kyseliny, napríklad kyselinu olejovú, kyselinu elaidovú, kyselinu erukovú, kyselinu brazidovú alebo kyselinu linolénovú, ak je to vhodné, napríklad s prídavkom antioxidantov, napríklad vitamínu E, β-karoténu alebo 3,5-<7z7erc-butyl-4-hydroxytoluénu. Alkoholová zložka týchto esterov mastných kyselín obsahuje maximálne 6 atómov uhlíka a je to jednoväzbový alebo polyväzbový, napríklad mono-, di- alebo trojväzbový alkohol, napríklad metanol, etanol, propanol, butanol alebo pentanol, alebo ich izoméry, ale najmä glykol a glycerol. Ako estery mastných kyselín sa môžu uviesť nasledujúce: etyloleát, izopropylmyristát, izopropylpalmitát, „Labrafil M 2375“ (polyoxyetylénglyceroltrioleát od Gatterfossé, Paríž), „Labrafil M 1944 CS“ (nenasýtené polyglykolované glyceridy pripravené alkoholýzou oleja z marhuľových jadier a obsahujúce glyceridy a polyetylénglykolester; Gatterfossé, Paríž), „Labrasol“ (nasýtené polyglykolované glyceridy pripravené alkoholýzou TCM a obsahujúce glyceridy a polyetylénglykolester; Gatterfossé, Paríž) a/alebo „Miglyol 812“ (triglycerid nasýtených mastných kyselín s dĺžkou reťazca 8 až 12 atómov uhlíka od Huls AG, Nemecko), ale najmä rastlinné oleje, ako je bavlníkový olej, mandľový olej, olivový olej, ricínový olej, sezamový olej, sójový olej a najmä olej podzemnice olejnatej.
Výroba prostriedkov na injekčné podávanie, ako je plnenie napríklad ampúl alebo viálok a uzatváranie nádobiek, sa obvykle uskutočňuje za sterilných podmienok.
Farmaceutické prostriedky na orálne podávanie sa môžu pripraviť napríklad zmiešaním aktívnej zložky s jedným alebo viacerými pevnými nosičmi, ak je to vhodné, granulovaním vzniknutej zmesi a spracovaním zmesi granúl, ak je to vhodné, alebo nevyhnutné, za pridania ďalších zložiek, do formy tabliet alebo potiahnutých tabliet.
Vhodnými nosičmi sú najmä plnivá, ako sú cukry, napríklad laktóza, sacharóza, manitol, sorbitol, celulózové prostriedky a/alebo fosforečnany vápnika, napríklad fosforečnan vápenatý alebo hydrogenfosforečnan vápenatý a tiež spojivá, ako sú škroby, napríklad kukuričný, pšeničný, ryžový alebo zemiakový škrob, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy a/alebo polyvinylpyrolidón, a/alebo ak je to vhodné, činidlá uľahčujúce rozpad, ako sú skôr uvedené škroby, tiež karboxymetylškrob, zosietený polyvinylpyrolidón, kyselina algínová a jej soli, ako je alginát sodný. Ďalšími prísadami sú najmä látky upravujúce tekutosť a mazadlá, napríklad kyselina kremičitá, mastenec, kyselina stearová a jej soli, ako je stearát horečnatý alebo vápenatý a/alebo polyetylénglykol, alebo jeho deriváty.
Potiahnuté tablety sa môžu pripraviť s vhodnými, prípadne enterickými, poťahmi s použitím okrem iného koncentrovaných roztokov cukru, ktoré môžu obsahovať arabskú gumu, mastenec, polyvinylpyrolidón, polyetylénglykol a/alebo oxid titaničitý alebo pomocou poťahovacích roztokov vo vhodných organických rozpúšťadlách alebo zmesiach rozpúšťadiel alebo na prípravu enterických poťahov, roztokov vhodných celulózových prípravkov, ako je ftalát acetylcelulózy alebo ftalát hydroxypropylmetylcelulózy. Do tabliet a poťahov tabliet sa môžu pridať farbivá alebo pigmenty, napríklad na potreby identifikácie alebo na označenie rôznych dávok aktívnej zložky.
Farmaceutické prostriedky na orálne podávanie tiež zahŕňajú tvrdé želatínové tobolky obsahujúce želatínu a tiež mäkké, uzatvorené tobolky obsahujúce želatínu a zmäkčovadlo, ako je glycerol alebo sorbitol. Tvrdé tobolky môžu obsahovať aktívnu zložku vo forme granúl, napríklad v zmesi s plnivami, ako je kukuričný škrob, spojivami a/alebo látkami uľahčujúcimi hltanie, ako je mastenec alebo stearát horečnatý a prípadne stabilizátormi. V mäkkých tobolkách je účinná zložka obvykle rozpustená alebo suspendovaná vo vhodných kvapalných prísadách, ako sú mastné oleje, parafínový olej alebo kvapalné polyetylénglykoly, alebo estery mastných kyselín s etylénom alebo propylénglykolom, ku ktorým sa môžu pridať stabilizátory a detergenty, napríklad typu polyoxyetylénsorbitanového esteru mastnej kyseliny.
Farmaceutickými prostriedkami vhodnými na rektálne podávanie sú napríklad čapíky, ktoré obsahujú zmes aktívnej zložky a čapíkového základu. Vhodnými čapíkovými základmi sú napríklad prírodné alebo syntetické triglyceridy, parafínové uhľovodíky, polyetylénglykoly alebo vyššie alkanoly.
Na parenterálne podávanie sú zvlášť vhodné vodné roztoky aktívnej zložky vo forme rozpustnej vo vode, napríklad solí rozpustné vo vode alebo vo forme vodnej injikovateľnej suspenzie, ktorá obsahuje látky zvyšujúce viskozitu, napríklad sodnú soľ karboxymetylcelulózy, sorbitol a/alebo dextrán a, ak je to vhodné, stabilizátory. Aktívna zložka, prípadne s prísadami, môže byť tiež vo forme lyofilizátu a môže sa upraviť do formy roztoku pred parenterálnym podávaním pomocou pridania vhodného rozpúšťadla.
Roztoky, ktoré sa používajú napríklad na parenterálne podávanie, sa môžu použiť tiež ako infuzne roztoky.
Výhodnými konzervačnými látkami sú napríklad antioxidanty, ako je kyselina askorbová alebo mikrobicídy, ako je kyselina sorbová alebo kyselina benzoová.
Predložený vynález sa týka tiež spôsobu alebo metódy liečby jedného alebo viacerých patologických stavov uvedených skôr, najmä ochorení, ktoré sú citlivé na inhibíciu VEGF-receptora tyrozínkinázy alebo inhibíciu angiogenézy, najmä príslušných neoplastických ochorení a tiež psoriázy. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) (alebo jej N-oxid) sa môže podávať samotná alebo najmä vo forme farmaceutických prostriedkov, profylaktický alebo terapeuticky, výhodne v množstve účinnom proti uvedeným ochoreniam, teplokrvným živočíchom, napríklad človeku, ktorý vyžaduje takú liečbu. V prípade pacienta s telesnou hmotnosťou asi 70 kg sa denná dávka pohybuje okolo 0,1 g až 5 g, výhodne 0,5 g až 2 g, zlúčeniny podľa predloženého vynálezu.
Predložený vynález sa týka tiež najmä použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej N-oxidu, ktorá je označená ako výhodná, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, samotnej alebo vo forme farmaceutického prostriedku s najmenej jedným farmaceutický prijateľným nosičom, na terapeutické a tiež profylaktické použitie pri liečbe jedného alebo viacerých ochorení uvedených skôr, najmä neoplastických ochorení alebo tiež psoriázy, najmä ak je ochorenie citlivé na inhibíciu angiogenézy alebo inhibíciu VEGF-receptora tyrozínkinázy.
Predložený vynález sa týka tiež najmä použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (alebo jej N-oxidu) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá je označená ako výhodná, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, samotnej alebo vo forme farmaceutického prostriedku s najmenej jedným farmaceutický prijateľným nosičom na liečebné alebo profylaktické použitie pri liečbe jedného alebo viacerých ochorení uvedených skôr, výhodne ochorenia, ktoré je citlivé na inhibíciu VEGF-receptora tyrozínkinázy alebo inhibíciu angiogenézy, najmä neoplastických ochorení alebo tiež psoriázy, najmä ak je uvedené ochorenie citlivé na inhibíciu VEG-receptora tyrozínkinázy alebo angiogenézy.
Predložený vynález sa týka tiež najmä použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (alebo jej N-oxidu) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá je označená ako výhodná, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, na prípravu farmaceutického prostriedku na terapeutické a tiež profylaktické použitie pri liečbe jedného alebo viacerých ochorení uvedených skôr, najmä neoplastického ochorenia alebo tiež psoriázy, najmä ak je ochorenie citlivé na inhibíciu VEGF-receptora tyrozínkinázy alebo angiogenézy.
Výhodné dávky, zloženie a príprava farmaceutických prostriedkov (liekov), ktoré je vhodné použiť, sú uvedené skôr.
Východiskové látky
Nové východiskové látky a/alebo medziprodukty a tiež spôsoby ich prípravy sú tiež predmetom podľa predloženého vynálezu. Vo výhodnom uskutočnení sa použijú východiskové látky a reakčné podmienky tak, aby bolo možné pripraviť výhodné zlúčeniny.
Východiskové látky všeobecného vzorca (II), (III), (IVa), (ľVb), (V), (VI), (VII) a (VIII) sú známe a môžu sa pripraviť pomocou známych spôsobov alebo sú komerčne dostupné, alebo sa môžu pripraviť pomocou spôsobov uvedených v príkladoch.
Napríklad anilín všeobecného vzorca (II) sa môže pripraviť z nitrozlúčeniny všeobecného vzorca (IX)
(K), kde R1, R3 až R7 a W majú význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I).
Redukcia sa obvykle uskutočňuje v prítomnosti vhodného redukčného činidla, ako je chlorid cínatý alebo vodík v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je Raney nikel (potom sa výhodne použije vodík pod tlakom napríklad v rozsahu 0,202 a 2,02 MPa) alebo PtO2 vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad alkohole, ako je metanol. Reakčná teplota je výhodne v rozsahu 0 a 80 °C, najmä 15 a 30 °C.
Nitrozlúčenina všeobecného vzorca (IX) sa môže získať reakciou kyseliny všeobecného vzorca (X)
(X), kde W je kyslík a R3 a R6 majú význam definovaný skôr, alebo jej aktivovaný derivát reaguje s anúnom všeobecného vzorca (XI) hnr'r7 (XI), kde R1 a R7 majú význam uvedený skôr, napríklad v prítomnosti kopulačného činidla, ako je dicyklohexylkarbodiimid pri teplote v rozsahu 0 °C a 50 °C, výhodne pri teplote miestnosti.
Ak je to žiaduce, W s významom O sa môže previesť na W s významom S s Lawessonovým činidlom, ako je opísané skôr pre analogickú konverziu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s W s významom O a W s významom S.
Je tiež možné najskôr redukovať nitrozlúčeninu všeobecného vzorca (X) na zodpovedajúcu anilínovú zlúčeninu pri reakčných podmienkach analogických podmienkam, používaným na redukciu nitrozlúčeniny všeobecného vzorca (IX) a potom reakciou vzniknutej anilínovej zlúčeniny s aminozlúčeninou všeobecného vzorca (XI) pri analogických podmienkach, ako sú opísané skôr. Aj tak môže byť nevyhnutné chrániť anilínovú amínovú skupinu.
Derivát antranilovej kyseliny všeobecného vzorca (VII) sa môže získať reduktívnou aminačnou reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XII)
(xii), kde R3, R4, R5 a R6 majú význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a R11 je nižšia alkylová alebo arylová skupina, najskôr reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) so 4-pyridínkarbaldehydom a potom s redukčným činidlom, napríklad kynotrihydroborátom sodným, v jednostupňovom postupe v nižšom alkanole, napríklad metanole, etanole alebo propanole, pri teplote v rozsahu 0 °Č a 50 °C, napríklad pri teplote miestnosti.
Pri reakčnej sekvencií sa najskôr získa imín vychádzajúc z amínu všeobecného vzorca (XII) a potom jeho redukcia sa môže skončiť v oddelených reakčných stupňoch. Reakčné zložky, ktoré sa môžu použiť na adíciu vodíka na imínovú dvojitú väzbu zahŕňajú borán v tetrahydrofuráne, LÍAIH4, NaBII4, sodík v etanole a vodík v prítomnosti katalyzátora.
Všetky zostávajúce východiskové látky sú známe, môžu sa pripraviť známymi spôsobmi alebo sa získajú komerčne; najmä sa môžu pripraviť postupmi opísanými v príkladoch.
Pri príprave východiskových materiálov sa môžu funkčné skupiny, ktoré sa nezúčastnia reakcie, ak je to nevyhnutné, chrániť. Výhodné ochranné skupiny, ich zavedenie a ich odstránenie, je opísané pod „ochrannými skupinami“ v príkladoch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady sú uvedené na ilustráciu vynálezu. Tieto príklady majú len ilustračný charakter a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu. Teploty sa merajú v stupňoch Celzia (°C). Ak nie je uvedené inak, reakcia sa uskutočňuje pri teplote miestnosti.
Príprava medziproduktov
1. Medziprodukt la:
2-Nitro-N-(4-trifluórmetylfenyl)benzamid
Roztok, ktorý obsahuje 2-nitrobenzoylchlorid (Fluka, Buchs, Švajčiarsko) (1,97 ml, 15 mmol) a 4-dimetylaminopyridín (Fluka, Buchs, Švajčiarsko) (10 mg) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridá k miešanej zmesi 4-aminobenzotrifluoridu (Fluka, Buchs, Švajčiarsko) (2,66 g, 16,5 mmol) a trietylamínu (1,90 g, 18,8 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) pod atmosférou argónu a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote 25 °C. Miešaná zmes sa potom spracuje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a potom extrahuje dichlórmetánom (2x50 ml). Spojené extrakty sa sušia (Na2SO4), filtrujú a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, eluent 10 - 50 % etylacetát v hexáne, a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná kryštalická pevná látka.
Medziprodukt lb:
2-Nitro-N-[3-fluór-(4-trifluórmetyl)fenyl]benzamid
Roztok 4-amino-2-fluórbenzotrifluoridu (Fluorochem, Derbyshire, Anglicko; 14,4 g, 75 mmol) v etylacetáte (150 ml) sa pri teplote miestnosti pridá k miešanému roztoku hydroxidu sodného (3,30 g, 82,5 mmol) vo vode. Tento miešaný roztok sa potom spracuje po kvapkách v priebehu 30 minút roztokom 2-nitrobenzoylchloridu (11,0 ml, 82,5 mmol) v suchom etylacetáte (110 ml). Výsledná zmes sa potom mieša cez noc pri teplote okolia. Zmes sa potom extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené extrakty sa postupne premyjú vodou (2 x 100 ml), kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml 2M), vodou (2 x 100 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a nasýteným vodným chloridom sodným (1 x x 100 ml), sušia (Na2SO4), filtrujú a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí rekryštalizáciou z etylacetát-hexánu a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná kryštalická pevná látka, 1.1. = 185 až 189 °C.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky s použitím vhodného amínu (ktorého dodávateľom je napr. Fluka alebo Aldrich, obaja Buchs, Švajčiarsko, alebo ten, ktorý je uvedený v zátvorkách):
(lc) 2-nitro-N-(4-chlórfenyl)benzamid, s použitím4-chlóranilínu, (ld) 2-nitro-N-(4-metylfenyl)benzamid, s použitím 4-metylanilínu, (le) 2-nitro-N-(3-fluór-4-tnetylfenyl)benzamid, s použitím 3-fluór-4-metylanilínu (Riedel-de Haen, Seelze, Nemecko), (lf) 2-nitro-N-[4-chlór-(3-trifluórmetyl)fenyl]benzamid, s použitím 4-chlór-3-(trifluórmetyl)benzénamínu, (lg) 2-nitro-N-[3-chlór-(5-trifluórmetyl)fenyl]benzamid, s použitím 3-amino-5-chlórbenzotrifluoridu, pripraveného zo 4-amino-3-chlór-5-nitrobenzotrifluoridu (Maybridge Chemical Co. Ltd), ako je opísané v Európskej patentovej prihláške EP 0 516 297), (lh) 2-nitro-N-[4-fluór-(3-trifluónnetyl)fenyl]benzamid, s použitím 4-fluór-3-(trifluórmetyl)benzénamínu, (li) 2-nitro-N-[3-fluór-(5-trifluórmetyl)fenyl]benzamid, s použitím 3-fluór-5-trifluórmetyl)benzénamínu (Fluorochem, Derbyshire, Anglicko), (lj) 2-nitro-N-[3,5-(bis-trifluórmetyl)fenyl]benzamid, s použitím 3,5-(bistrifluórmetyl)benzénamínu, (lk) 2-nitro-N-[3,4-(bis-trifluórmetyl)fenyl]benzamid, s použitím 3,4-(bistrifluórmetyl)benzénamínu, (ll) 2-nitro-N-[3-metoxy-(5-trifluórmetyl)fenyl]benzamid, s použitím 3-metoxy-5-(trifluórrnetyl)benzénamínu, (lm) 2-nitro-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]benzamid, s použitím 3-(trifluórmetyl)benzénamínu, (ln) 2-nitro-N-[3-(l,l-dimetyl)etyl)fenyl]benzamid, s použitím 3-íerc-butylanilínu, (lo) 2-nitro-N-(3-kyanofenyl)benzamid, s použitím 3-kyanobenzénamínu, (lp) 2-nitro-N-(3-metyltiofenyl)benzamid, s použitím 3-metyltiobenzénamínu, (lq) 2-nitro-N-[3-[(l-oxoetyl)amino]fenyl]benzamid, s použitím 3-metyltiobenzénamínu (Pfaltz and Bauer Inc, Connecticut, USA), (lr) 2-nitro-N-[3-[(ammokarbonyl)amino]fenyl]benzamid, s použitím 3-aminofenylmočoviny (Bayer Organica, Leverkusen, Nemecko), (ls) 2-nitro-N-[3-(dimetylamino)fenyl]benzamid, s použitím N,N-dimetyl-1,3-benzéndiamínu, dihydrochloridu (Lancaster Synthesis, Lancashire, Anglicko), (lt) 5-metoxy-2-nitro-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]benzamid, s použitím 5-metoxy-2-nitrobenzoylchloridu (ktorý sa môže pripraviť postupom, ktorý opísal Sami Khan and LaMontagne, J.Med.Chem. 1979; 22:1005-1008, z 5-metoxy-2-nitrobenzoovej kyseliny) a 3-(trifluórmetyl)benzénamínu, (lu) 3-metyl-2-nitro-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]benzamid, s použitím 3-metyl-2-nitrobenzoylchloridu (ktorý sa môže pripraviť postupom, ktorý opísal Edge a kol., J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1 1982; 1701-1714, z 3-metyl-2-nitrobenzoovej kyseliny) a 3-(trifluórmetyl)benzénamínu, (lv) 4,5-difluór-2-nitro-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]benzamid, s použitím 4,5-difluór-2-nitrobenzoylchloridu pripraveného zo 4,5-difluór-2-nitrobenzoovej kyseliny, ako je opísané v patentovej prihláške DE 3717904, (lw) 2-nitro-N-metyl-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]benzamid, s použitím N-metyl-3-(trifluórmetyl)benzénamínu pripraveného podľa postupu, ktorý opísal Berbalk a kol., Monatshefte Chemie 1976; 401-404, z 3-(trifluórmetyljbenzénamínu, (lx) 2-bróm-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]benzamid, s použitím 2-brómbenzoylchloridu namiesto 2-nitrobenzoylchloridu a 3-(trifluórmetyl)benzénamínu.
Medziprodukt ly
2-Nitro-N-[(3-metylsulfonyl)fenyl]benzamid,
3-Chlórperoxybenzoová kyselina (71,8 g 55 %, 229 mmol) sa pridá k miešanej zmesi 2-nitro-N-(3-metyltiofenyljbenzamidu (medziprodukt lp; 22,0 g, 76,3 mmol) v dichlórmetáne (11) pri teplote 0 °C. Výsledná zmes sa potom mieša 70 hodín pri teplote 35 °C. Zmes sa potom postupne premyje vodným hydroxidom sodným (2 x 100 ml) a vodným tiosíranom sodným (2 x 50 ml 10 %). Organická fáza sa suší (Na2SO4), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, eluent 50 % etylacetát v hexáne a rekryštalizuje z diizopropyléteru a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná kryštalická pevná látka, t. t.=l 72 až 173 “C.
2. Medziprodukt 2a
2-Amino-N-(4-trifluórmetylfenyl)benzamid
Roztok medziproduktu la (1,92 g, 6,19 mmol) v metanole (200 ml) sa hydrogenuje pri 0,505 MP a nad Raney niklom (400 mg) pri teplote 21 °C. Vypočítané množstvo vodíka sa privedie v priebehu 1 hodiny. Zmes sa potom filtruje a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí rekryštalizáciou z dichlórmetán-hexánu a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná kryštalická látka, t. t-160ažl61 °C.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky s použitím vhodného amínu:
(2b) 2-amino-N-[3-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]benzamid, 1.1.=135 až 137 °C, s použitím medziproduktu lb, (2c) 2-amino-N-(4-chlórfenyl)benzamid, 1.1, chlorovodíkovej soli = 156 až 173 °C, s použitím medziproduktu lc, (2d) 2-amino-N-(4-metylfenyl)benzamid, s použitím medziproduktu ld, (2e) 2-amino-N-(3-fluór-4-metylfenyl)benzamid, 1.1.=149 až 151 °C, s použitím medziproduktu le, (2f) 2-amino-N-[4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl]benzamid, 1.1.=148 až 150 °C, s použitím medziproduktu lf, (2g) 2-amino-N-[3-chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl]benzamid, 1.1.= 174 až 175 °C, s použitím medziproduktu lg, (2h) 2-amino-N-[4-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]benzamid, 1.1.=159 až 162 °C, s použitím medziproduktu lh, (2i) 2-amino-N-[3-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]benzamid, 1.1.=142 až 144 °C, s použitím medziproduktu li, (2j) 2-amino-N-[3,5-(bis-trifluórmetyl)fenyl]benzamid, 1.1.=192 až 193 °C, s použitím medziproduktu lj, (2k) 2-amino-N-[3,4-(bis-trifluórmetyl)fenyl]benzamid, s použitím medziproduktu lk, (21) 2-amino-n-[3-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl]benzamid, 1.1.=125 až 126 °C, s použitím medziproduktu 11, (2m) 2-anúno-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]benzamid, 1.1.=131 až 133 °C, s použitím medziproduktu lm, (2n) 2-amino-N-[3-[(l,l-dimetyl)etyl]fenyl]benzamid, 1.1.=84 až 86 °C, s použitím medziproduktu ln, (2o) 2-amino-N-(3-kyanofenyl)benzamid, 1.1.=161 až 163 °C, s použitím medziproduktu lo, (2p) 2-amino-N-(3-metyltiofenyl)benzamid, 1.1.=88 až 90 °C, s použitím medziproduktu lp, (2q) 2-amino-N-[3-[(l-oxoetyl)amino]fenyl]benzamid, 1.1.=132 až 134 °C, s použitím medziproduktu lq, (2r) 2-amino-N-[3-[(aminokarbonyl)amino]fenyl]benzamid, t. t.=187 až 189 °C, s použitím medziproduktu Ír, (2s) 2-amino-N-[3-(dimetylamino)fenyl]benzamid, 1.1.=109 až 110 °C s použitím medziproduktu ls, (2t) 2-amino-5-metoxy-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]benzamid, 1.1.=98 až 99 °C, s použitím medziproduktu lt, (2u) 2-amino-3-metyl-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]benzamid, 1.1.=103 až 108 °C, s použitím medziproduktu lu, (2v) 2-amino-4,5-difluór-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]benzamid, t. t.=l98 až 200 °C, s použitím medziproduktu lv, (2w) 2-amino-N'-metyl-N'-[3-(trifluórmetyl)fenyl]benzamid, t. t.=61 až 64 °C, s použitím medziproduktu lw.
Medziprodukt 2x 2-Amino-N-[(3-metylsulfonyl)fenyl]benzamid
Roztok medziproduktu ly (22,0 g, 68,7 mmol) v metanole (1 500 ml) sa hydrogenuje pri 0,707 MPa na 10 % paládiu na uhlí (1,0 g) pri teplote 22 °C. Vypočítané množstvo vodíka sa privedie v priebehu 1 hodiny.
SK 287259 Β6
Zmes sa potom filtruje a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, eluent etylacetát, a rekryštalizáciou z diizopropyléteru-hexánu sa získa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná kryštalická pevná látka, t. t.=l 90 až 193 °C.
Medziprodukt 2y 2-Amino-N-[(3-metylsulfinyl)fenyl]benzamid
Roztok medziproduktu 2p (2,58 g, 10 mmol) v etanole (100 ml) sa po kvapkách v priebehu 30 minút pridá k miešanému roztoku metajodistanu sodného (2,25 g, 10,5 mmol) vzmesovom rozpúšťadle (100 ml etanolu a 100 ml H2O) pri teplote 0 °C. Zmes sa mieša 17 hodín pri teplote 5 °C a potom sa zriedi vodou (600 ml) a extrahuje dichlórmetánom (3 x 150 ml). Spojené extrakty sa sušia (Na2SO4), filtrujú a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, eluent etylacetát a rekryštalizáciou z izopropanol-diizopropyléteru sa získa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná kryštalická pevná látka, t. t.=l 17 až 121 °C.
Medziprodukt 2z 2-Amino-N-[4-[(l,l-dimetyl)etyl]fenyl]benzamid
Roztok 4-terc-butylanilínu (9,00 g, 60,3 mmol) v dimetylformamide (20 ml) sa pridá k miešanému roztoku anhydridu kyseliny isatínovej (9,75 g, 60 mmol) v dimetylformamide (80 ml) pri teplote 100 °C. Zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote 100 °C. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a získa sa zvyšok, ktorý sa rozpustí v etylacetáte (300 ml) a premyje nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho. Roztok sa suší (Na2SO4), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a získa sa produkt, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, eluent 10 % etylacetát vhexáne a rekryštalizáciou z íerc-butylmetylétercyklohexánu sa získa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná kryštalická pevná látka, 1.1.=132 až 134 °C.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky s použitím vhodného amínu:
(2aa) 2-amino-N-(3-chlórfenyl)benzamid, t. t.=l36-137 °C, s použitím 3-chlóranilínu; (2ab) 2-amino-N-(3-brómfenyl)benzamid, t. t.=l 50 až 153 °C, s použitím 3-brómanilínu; (2ac) 2-amino-N-(3-metylfenyl)benzamid, t. t.=l 15 až 117 °C, s použitím 3-metylanilínu; (2ad) 2-amino-N-(3-benzoylfenyl)benzamid, ako žltý olej, s použitím (3-aminofenyl)fenylmetanónu; (2ae) 2-amino-N-[(3-aminokarbonyl)fenyl]benzamid, s použitím 3-aminobenzamidu.
Medziprodukt 2af 2-Amino-N-(4-metylfenyl)-6-metylbenzamid (i) 2-{[(l,l-Dimetyletoxy)karbonyl]amino}-6-metylbenzoová kyselina
Miešaný roztok 2-amino-6-metylbenzoovej kyseliny (9,90 g, 65,5 mmol), trietylamínu (12,4 ml, 9,00 g, 89,10 mmol) v suchom dimetylformamide (300 ml) pod atmosférou argónu sa spracuje <7/7erc-buty1hydrogenuhličitanom (19,44 g, 89,1 mmol) a mieša sa 18 hodín pri teplote 18 °C. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a získa sa zvyšok, ktorý sa spracuje vodným roztokom kyseliny citrónovej (100 ml 10 %) a extrahuje dichlórmetánom (2 x 100 ml). Spojené extrakty sa sušia (Na2SO4), filtrujú a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a získa sa produkt, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, eluent 5 % metanol v dichlórmetáne a rekryštalizuje z terc-butylmetyléter-hexánu a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná kryštalická pevná látka.
(ii) N-(4-Metylfenyl)-2-{[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino}-6-metylbenzamid
Najskôr sa k miešanej zmesi 2-{[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]-amino}-6-metylbenzoovej kyseliny (5,60 g, 22,3 mmol) a p-toluidínu (4,78 g, 44,6 mmol) v suchom dimetylformamide (110 ml) pridá pod atmosférou argónu N-metylmorfolin (6,15 ml, 5,64 g, 55,8 mmol) a potom O-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfát (10,15 g, 26,8 mmol) a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote 18 °C. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a získa sa zvyšok, ktorý sa spracuje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (200 ml 10 %) a extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom kyseliny citrónovej (100 ml 10 %), sušia sa (Na2SO4), filtrujú a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, eluent 20 % etylacetát v hexáne, a rekryštalizuje z ŕerc-butylmetyléter-hexánu a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná kryštalická pevná látka, 1.1.=250 °C.
(iii) 2-Amino-N-(4-metylfenyl)-6-metylbenzamid, hydrochlorid
Miešaný roztok N-(4-metylfenyl)-2-{[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino}-6-metylbenzamidu (1,67 g, 4,90 mmol) v metanole (4 ml) pod atmosférou argónu sa spracuje nasýteným roztokom hydrogenchloridu v dioxáne (30 ml) a mieša sa 210 minút pri teplote 18 °C. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí rekryštalizáciou z metanol-diizopropyléteru a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná kryštalická pevná látka, 1.1.=217 až 220 °C.
Príklady Príklad 1 2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-N-[4-(trifluórmetyl)fenyl]benzamid
Kyanoborohydrid sodný (0,80 g 90 %, 11,5 mmol) sa po častiach pridá v priebehu 30 minút k miešanej zmesi kyseliny octovej (0,15 ml), 4-pyridínkarboxaldehydu (1,00 g, 3,57 mmol) a medziproduktu 2a (1,00 g, 3,57 mmol) v metanole (15 ml) pri teplote 20 °C pod atmosférou argónu. Zmes sa mieša 16 hodín, zriedi sa dichlórmetánom (100 ml) a spracuje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Zmes sa mieša ďalších 5 minút a potom sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Spojené extrakty sa sušia (Na2SO4), filtrujú a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, eluent 33 % etylacetát vhexáne, a rekryštalizuje z 2-propanol-hexánu a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná kryštalická pevná látka, 1.t.=171 až 175 °C a má nasledujúce fyzické charakteristiky: 'H-NMR (DMSO-d6) d 4,49 (d,J=6,1 Hz,2H), 6,56(d,J=8,4 Ηζ,ΙΗ), 6,66(t, J=8,5 Hz, 1H), 7,26(t,J=8,4 Ηζ,ΙΗ), 7,33(d,J=5,9 Hz,2H), 7,71(d,J=8,5 Hz,2H), 7,72(m,lH), 7,90(t,J=6,1 Hz, 1H), 7,96(d, J=8,5 Hz, 2H), 8,49(d,J=5,9 Hz,2H) a 10,46(s,lH).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky s použitím vhodného amínu:
Príklad 2
2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-N-[3-fluór-(4-trifluórmetyl)fenyl]-benzamid, t. t.=162 až 164 °C, s použitím medziproduktu 2b.
Príklad 3
2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-N-fenylbenzamid, 1.1 =160 až 161 °C, s použitím 2-aminobenzanilidu.
Príklad 4
2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-N-(4-chlórfenyl)benzamid, 1.1.=134 až 139 °C, s použitím medziproduktu 2c.
Príklad 5
2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-N-(4-metylfenyl)benzamidu, s použitím medziproduktu 2d.
Príklad 6
2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-N-(3-fluór-4-metylfenyl)benzamid sa pripraví s použitím medziproduktu 2e. Nasleduje čistenie chromatografiou (silikagél, eluent: 33 % etylacetát vhexáne), zásada sa rozpustí v etylacetáte a spracuje roztokom chlorovodíka v dichlórmetáne. Zrazený produkt sa odfiltruje a rekryštalizuje z dichlórmetánhexánu a získa sa dihydrochloridová soľ, t. t.=l 16 až 124 °C.
Príklad 7
2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-N-[4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl]benzamid, t. t.=162 až 172 °C, s použitím medziproduktu 2f.
Príklad 8
2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-N-[3-chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl]benzamid, t. t.=190 až 194 °C, s použitím medziproduktu 2g.
Príklad 9
2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-N-[4-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]benzamid, t. t.=183 až 185 °C, s použitím medziproduktu 2h.
Príklad 10
2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-N-[3-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]benzamid, t. t.=196 až 197 °C, s použitím medziproduktu 2i.
Príklad 11
2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-N-[3,5-(bistrifluórmetyl)fenyl]benzamid, t. t.—180 až 185 °C, s použitím medziproduktu 2j.
Príklad 12
2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-N-[3,4-(bistrifluórmetyl)fenyl]benzamid, s použitím medziproduktu 2k.
Príklad 13
2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-N-[3-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl]benzamid, 1.t.=134 až 136 °C, s použitím medziproduktu 21.
Príklad 14
2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]benzamid, t. t.=157 až 159 °C, s použitím medziproduktu 2m.
Príklad 15
2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-N-[3-(l,l-dimetyletyl)fenyl]benzamid, 1.1.=144 až 147 °C, s použitím medziproduktu 2n.
Príklad 16
2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-N-(3-kyanofenyl)benzamid, t. t.=157 až 160 °C, s použitím medziproduktu 2o.
Príklad 17
2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-N-[(3-metyltio)fenyl]benzamid, 1.t.=138 až 142 °C, s použitím medziproduktu 2p.
Príklad 18
2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-N-(3-acetylaminofenyl)benzamid, t. t =157 až 158 °C, s použitím medziproduktu 2q.
Príklad 19
2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-N-[3-[(aminokarbonyl)amino]fenyl]benz-aniid, t. t.=200 až 202 °C, s použitím medziproduktu 2r.
Príklad 20
2- [(4-Pyridyl)metyl]amino-N-[3-(dimetylamino)fenyl]benzamid, t. t.=152 až 154 °C, s použitím medziproduktu 2s.
Príklad 21
5-Metoxy-2-[(4-pyridyl)metyl]amino-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]benzamid, 1.1 =175 až 178 °C, s použitím medziproduktu 2t.
Príklad 22
3- Metyl-2-[(4-pyridyl)metyl]amino-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]benzamid sa pripraví s použitím medziproduktu 2u. Nasleduje čistenie stĺpcovou chromatografiou (silikagél, eluent: 33 % hexán v etylacetáte), zásada sa rozpustí v etylacetáte a spracuje sa roztokom chlorovodíka v dichlórmetáne. Zrazený produkt sa odfiltruje a rekryštalizuje z etylacetátu a získa sa dihydrochloridová soľ, 1.1.=94 až 98 °C.
Príklad 23
4,5-Difluór-2-[(4-pyridyl)metyl]amino-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]benzamid, 1.1.=175 až 178 °C, s použitím medziproduktu 2v.
Príklad 24
2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-N-metyl-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]- benzamid, 1.1.=127 až 128 °C, s použitím medziproduktu 2w.
Príklad 25
2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-N-[(3-metylsulfonyl)fenyl]benzamid, t. t.=178 až 184 °C, s použitím medziproduktu 2x.
Príklad 26
2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-N-[(3-metylsulfinylfenyl]benzamid, 1.1.=175 až 178 °C, s použitím medziproduktu 2y.
Príklad 27
2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-N-[4-(l,l-dimetyletyl)fenyl]benzamid, 1.1.=168 až 170 °C, s použitím medziproduktu 2z.
SK 287259 Β6
Príklad 28
2-[(4-Pyridyl)metyl]arnino-N-(3-chlórfenyl)benzarnid, t. t =131 až 133 °C, s použitím medziproduktu 2aa.
Príklad 29
2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-N-(3-brómfenyl)benzamid, t. t.=156 až 159 °C, s použitím medziproduktu 2ab.
Príklad 30
2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-N-(3-metylfenyl)benzamid, t. t.=139 až 140 °C, s použitím medziproduktu 2ac.
Príklad 31
2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-N-(3-benzoylfenyl)benzamid, t. t.=168 až 169 °C, s použitím medziproduktu 2ad.
Príklad 32
2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-N-[3-(aminokarbonyl)fenyl]benzamid, 1.1.=195 až 203 °C, s použitím medziproduktu 2ae.
Príklad 33
2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-N-(4-metylfenyl)-6-metylbenzamid, t t.=162 až 163 °C, s použitím medziproduktu 2af.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia a analogickou metódou k tej, ktorá je opísaná v príklade 14, s použitím vhodného aldehydu.
Príklad 34
2-[(3-Pyridyl)metyl]amino-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]benzamid, 1.1.=140 až 142 °C, s použitím 3-pyridínkarboxaldehydu.
Príklad 35
2-[(4-Chinolinyl)metyl]amino-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]benzamid, 1.1.=191 až 193 °C, s použitím 4-chinolínkarboxaldehydu.
Príklad 36
2-[(5-Chinolinyl)metyl]amino-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]benzamid, t. t.-176 až 178 °C, využíva 5-chinolínkarboxaldehyd pripravený postupom, ktorý opísal Wommack a kol., J.Het.Chem. 1969; 6: 243-245, z 5-aminochinolínu.
Príklad 37
2-[(4-(2-Metyl)pyridyl)metyl]amino-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]- benzamid , t. t.—146 až 147 °C, využíva 2-metyl-4-pyridínkarboxyldehyd, pripravený postupom, ktorý opísal Boehm a kol., J.Med. Chem. 1996; 39:3929-3937 z 2-metyl-4-kyanopyridŕnu, ktorý sa zasa pripraví metódou, ktorú opísal Ashimori a kol., Chem.Pharm. Bull. 1990; 38:2446-2458 z 2-metylpyridín-l-oxidu.
Príklad 38 [(4-(l,2-Dihydro-2-oxo)pyridyl)metyl]amino-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]benzamid, t. t.=183 až 185 °C, využíva l,2-dihydro-2-oxo-4-pyridínkarboxaldehyd, pripravený postupom, ktorý opísal Ren, Sakai aNakanishi, J.Amer.Chem.Soc. 1997; 119:3619-3620 z 2-hydroxy-4-metylpyridími.
Príklad 39
2-[(4-Chinolinyl)metyl]amino-N-(4-chlórfenyl)benzamid, t. t.=178 až 209 °C, sa pripraví analogickou metódou k tej, ktorá je opísaná v príklade 4, s použitím 4-chinolín-karboxaldehydu.
Príklad 40
2-[(2-Imidazolyl)metyl]amino-N-(4-chlórfenyl)benzamid, t. t.=181 až 184 °C, sa pripraví analogickou metódou k tej, ktorá je opísaná v príklade 4, s použitím l//-imidazol-2-karboxaldehydu.
Príklad 41
2- [2-(4-Pyridyl)etyl]amino-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]benzamid
4-Pyridínetánamín (Maybridge Chemical Co, Comwall, Anglicko; 0,31 g, 2,5 mmol) sa pridá k miešanej zmesi 2-bróm-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]benzamidu (medziprodukt lx; 1,72 g, 5 mmol), práškového uhličitanu draselného (0,35 g, 2,5 mmol) a jodidu med’ného (Fluka, Buchs, Švajčiarsko; 0,48 g, 2,5 mmol) v dimetylformamide (10 ml). Výsledná zmes sa potom prepláchne argónom a postupne zahrieva na teplotu 160 °C pod atmosférou argónu 15 hodín. Zmes sa ochladí, spracuje vodou (100 ml) a extrahuje etylacetátom (3 x x 80 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom amoniaku (2x10 %), sušia sa (Na2SO4), filtrujú a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, eluent 50 % etylacetát v hexáne a rekryštalizuje z etylacetát-hexánu a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná kryštalická pevná látka, t. t.=l 51 až 152 °C.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia metódou analogickou k metóde, ktorá je opísaná v príklade 41, s použitím vhodného amínu:
Príklad 42
2-[2-(3-Pyridyl)etyl]amino-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]benzamid, t. t.=l02 až 103 °C sa pripraví s použitím
3- pyridínetánamínu (Maybridge Chemical Co, Comwall, Anglicko).
Príklad 43
2- [l-Metyl-2-(3-pyridyl)etyl]amino-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]benzamid sa pripraví s použitím l-(3-pyridyl)-2-propylaminu pripraveného postupom, ktorý je opísaný v J.Amer.Chem.Soc. 1997; 119:3619-3620.
Príklad 44
2-[(l-Oxido-4-pyridyl)metyl]amino-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-benzamid
3- Chlórperoxybenzoová kyselina (2,06 g 70 %, 8,4 mmol) sa pridá k miešanej zmesi 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]benzamidu (príklad 14; 1,86 g, 5 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) pri teplote 0 °C. Výsledná zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti 15 hodín. Zmes sa zriedi dichlórmetánom (100 ml) a postupne premyje vodným hydroxidom sodným (2 x 100 ml) a vodným tiosíranom sodným (2 x x 50 ml 10 %). Organická fáza sa suší (Na2SO4), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, eluent 20 % etanol v etylacetáte, a rekryštalizuje z etylacetát-hexánu a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná kryštalická pevná látka, 1.1.=181 až 184 °C.
Príklad 45
2-[(4-Pyridyl)metyl]metylamino-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]benzamid
Kyanobórhydrid sodný (0,55 g, 14,1 mmol) sa pridá k miešanej zmesi paraformaldehydu (0,82 g, 27,3 mmol) a 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]benzamidu (príklad 14; 1,03 g, 2,78 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml) pri teplote 20 °C pod atmosférou argónu. Výsledná zmes sa potom spracuje po kvapkách kyselinou trifluóroctovou (15 ml) a mieša sa 20 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedi ľadom chladeným bezvodým hydroxidom sodným (100 ml 5M) a extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 ml). Organická fáza sa suší (Na2SO4), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, eluent etylacetát, a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná kryštalická látka.
Príklad 46
2-[(4-Pyridyl)metyl]metylamino-N-(4-chlómaftyl)benzamid
0,75 ml trimetylalumínia (2M v toluéne) sa pridá k suspenzii 266 mg 4-chlór-l-naftylamínu v 1 ml toluénu. Po 10 minútach sa pridá studený roztok 242 mg metyl N-(4-pyridylmetyl)antranilátu v 2 ml toluénu. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a 1 hodinu sa zahrieva pri spätnom toku. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá nasýtený roztok NaHCO3 a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a koncentruje sa. Zvyšok sa kryštalizuje z etylacetátu a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako pevná látka, 1.1.=137 °C.
Stupeň 46.1
N-(4-Pyridylmetyl)antranilát ml kyseliny octovej a 8,6 g 4-pyridylkarboxaldehydu sa pridá k roztoku 7,5 g metylantranilátu v 300 ml metanolu. Zmes sa mieša 12 hodín pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti. Pridá sa 5,7 g kyanotrihydroborátu sodného (85 %) a zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Pridá sa ďalších 1,14 g kyanotrihydroborátu sodného (85 %) a zmes sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a premyje sa nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organický extrakt sa koncentruje a čistí sa zmesou hexán/etylacetát (1 : 1) na silikagéli a získa sa metyl N-(4-pyridylmetyl)antranilát, teploty topenia 86 °C.
Príklady 47 - 72
Zlúčeniny z príkladov 47 až 72 sa pripravia analogickým postupom redukčnou amináciou a následnou amidáciou amínom a trietylalumíniom, ako je opísané v príklade 46. Použité antranilové estery sú komerčne dostupné alebo sú opísané skôr.
Príprava východiskového produktu pre príklad 47
2-Metyl-6-nitrobenzoová kyselina reaguje s trimetylsilyldiazometánom a získa sa metyl 2-metyl-6-nitrobenzoát s teplotou topenia 44 až 45 °C (Chem.Pharm.Bull.,Vol. 29, 1475 (1981)). Metyl 2-metyl-6-nitrobenzoát sa hydrogenuje v metanole za prítomnosti paládia, 10 % na práškovom uhlí, pri teplote miestnosti a pod atmosférickým tlakom a získa sa metyl 2-metyl-6-aminobenzoát.
Príprava východiskového produktu pre príklad 48
2-Amino-6-chlórbenzoová kyselina reaguje s trimetylsilyldiazometánom a získa sa metyl 2-amino-6-chlórbenzoát (Chem.Pharm. Bull.Vol.29, 1475 (1981)).
Príprava východiskového produktu pre príklad 49
3,4-Metyléndioxy-6-nitrobenzaldehyd sa prevedie na metyl 3,4-metyléndioxy-6-nitrobenzoát v metanole za prítomnosti kyanidu sodného a oxidu manganičitého (Synthetic Commum., 27(7), 1281-1283 (1997)). Metyl 3,4-metyléndioxy-6-nitrobenzoát sa hydrogenuje v etanole za prítomnosti paládia, 10 % na práškovom uhlí, pri teplote miestnosti a pod atmosférickým tlakom a získa sa 3,4-metyléndioxy-6-aminobenzoát.
Príprava východiskového produktu pre príklad 50
0,41 g dusitanu sodného vo vode sa pridá k 1 g 4,5-dimetyl-2-nitroanilínu v 3 ml nasýtenej HC1 a mieša 1 hodinu pri teplote 4 °C. Tento roztok sa pridá k zmesi 0,67 g kyanidu med’ného, 0,98 g kyanidu sodného, 0,32 g uhličitanu sodného, 25 ml vody a 3 ml toluénu. Zmes sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti a získa sa 0,45 g 4,5-dimetyl-2-nitrobenzonitrilu. 4,5-Dimetyl-2-aminobenzonitril sa redukuje železným práškom v kyseline octovej a získa sa 4,5-dimetyl-2-aminobenzonitril. 4,5-Dimetyl-2-aminobenzonitril sa zahrieva pri spätnom toku 12 hodín v koncentrovanej HC1 a získa sa 4,5-dimetyl-2-aminobenzoová kyselina. 4,5-Dimetyl-2-benzoová kyselina reaguje s trimetylsilyldiazometánom a získa sa 4,5-dimetyl-2-aminobenzoát (Chem.Pharm.Bull. Vol.29, 1475 (1981)).
Tabuľka 1: Príklady 47 až 72
Nasledujúce zlúčeniny sú zlúčeninami všeobecného vzorca (I), kde W je O, X je NH, Y je CH2, R2 je 4-pyridyl; R6 a R7 sú H.
Pr. R1 R3 R4 R’ t. topenia
47 4-chlórfenyl metyl H H 190
48 4-chlórfenyl chlór H H 183-185
49 4-chlórfenyl H -O-CH2-O-
50 4-chlórfenyl H metyl metyl
51 4-w-propylfenyl H chlór H
52 4-w-propylfenyl H H H
53 7-hydroxynaftyl H H H
54 8-hydroxy-2-naftyl H H H 235
55 4-chlórfenyl H H chlór 186
56 4-chlórfenyl H metyl H 127
57 5,6,7,8-tetrahydronaftyl H H H 116
58 4-bifenyl H H H 135-136
59 4-chlórfenyl H chlór H 206-207
60 naftyl H H H
61 2-naftyl H H H 159-160
62 4-metoxyfenyl H H H
63 3-trifluórmetoxyfenyl H H H
64 4-metoxy-2-naftyl H H H 152-154
65 3-bróm-2-naftyl H H H 130-132
Pr. R1 R3 R4 R5 t. topenia
66 4-(izopropoxykarbonyl)fenyl H H H 70
67 4-trifluórmetoxyfenyl H H H
68 4-(izopropylkarbamoyl)fenyl H H H 79
69 3-chlór-4-metylfenyl H H H 143
70 2-metylfenyl H H H 143
71 3 -metoxykarbonylmetyl)fenyl H H H
72 4-fenoxyfenyl H H H
Príklad 73
Test na aktivitu proti Fit-1 VEGF-receptora tyrozínkinázy
Test sa uskutočni s použitím Fit-1 VEGF-receptora tyrozínkinázy, ako je opísané skôr. Hodnoty IC50 sa stanovia tak, ako je uvedené ďalej, tak ako sú zaznamenané.
Tabuľka 2
Test na aktivitu proti Fit-1 VEGF-receptora tyrozínkinázy
Zlúčenina z názvu príkladu IC50(pM)
4 0,18
5 0,26
7 0,56
Mäkké tobolky
000 mäkkých želatínových toboliek, keď každá obsahuje ako aktívnu zložku 0,05 g jednej zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) opísaných v predchádzajúcich príkladoch, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Zloženie Aktívna zložka Lauroglykol
250 g litre
Postup prípravy
Rozotretá aktívna zložka sa suspenduje v Lauroglykol® (laurát propylénglykolu, Gattefosse S.A., Saint Priest, Francúzsko) a rozotrie sa za vlhka v pulverizátore, pričom vznikajú častice s veľkosťou 1 až 3 pm. 0,419 g podiely zmesi sa potom naplnia do mäkkých želatínových toboliek s použitím zariadenia na plnenie toboliek.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát amidu N-arylantranilovej kyseliny všeobecného vzorca (I)
    W je O,
    X je-NH-,
    Y je-CH2-,
    R1 je fenylová skupina, ktorá je buď nesubstituovaná, alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi vybranými z halogénu a Ci.12alkylovej skupiny,
    R2 je pyridylová skupina,
    R3, R4, R5, R6, R7 sú vodík, alebo jeho N-oxid, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  2. 2. Derivát amidu N-arylantranilovej kyseliny všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, kde R2 je 4-pyridylová skupina.
  3. 3. Derivát amidu N-arylantranilovej kyseliny všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, ktorým je 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-N-(4-metylfenyl)benzamid; 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-N-(3-fluór-4-metylfenyl)benzamid;
    2-[(4-pyridyl)metyl]amino-N-fenylbenzamid; 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-N-[3-( 1,1 -dimetyletyl)fenyl]benzamid;
    2- [(4-pyridyl)metyl]amino-N- [4-(1,1 -dimetyletyl)fenyl]benzamid; 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-N-(3-chlórfenyl)benzamid; 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-N-(3-brómfenyl)benzamid; 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-N-(3-metylfenyl)benzamid; 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-N-(4-n-propylfenyl)benzamid; 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-N-(3-chlór-4-metylfenyl)benzamid; 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-N-(2-metylfenyl)benzamid;
    alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
  4. 4. Derivát amidu N-arylantranilovej kyseliny všeobecného vzorca (I), podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, alebo jeho N-oxid, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ takej zlúčeniny, na použitie ako liečivo.
  5. 5. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát amidu N-arylantranilovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 alebo jeho N-oxid, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ alebo hydrát, alebo solvát a aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič.
  6. 6. Použitie derivátu amidu N-arylantranilovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 3 alebo jeho N-oxidu, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, na prípravu farmaceutického prípravku na liečenie neoplastického ochorenia, ktoré reaguje na inhibíciu aktivity VEGF receptora tyrozŕnkinázy.
  7. 7. Použitie derivátu amidu N-arylantranilovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 3 alebo jeho N-oxidu, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na prípravu farmaceutického prípravku na liečenie retinopatie alebo od veku závislej degenerácie makuly.
  8. 8. Spôsob prípravy derivátu amidu N-arylantranilovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jeho N-oxidu, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, vyznačujúci sa tým, že
    a) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X znamená NH a Y znamená -CH2-, ako je indikované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), a zostávajúce symboly W, R1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 majú význam ako je uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I), anilínový derivát všeobecného vzorca (II) (II), kde W, R1, R3, R4, R5, Rs a R7 majú význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), reaguje s karbonylovou zlúčeninou vzorca
    R2-CH=O, kde R2 má význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v prítomnosti redukčného činidla; alebo b) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde X znamená NH, Y znamená -CH2- a zostávajúce symboly R1, R2, R3, R4, R5, Rs a R7 majú význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), halogénový derivát všeobecného vzorca (V)
    R3 W (V), kde Hal znamená jód, bróm alebo chlór a W, R1, R3, R4, R5, R6 a R7 majú význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), reaguje s amínom vzorca
    R2-CH2-NH2 kde R2 má význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v prítomnosti vhodného katalyzátora, v inertnom rozpúšťadle, v prítomnosti aprotickej zásady;
    kde východiskové zlúčeniny definované v a) alebo b) môžu byť tiež prítomné s funkčnými skupinami v chránenej forme, ak je to nevyhnutné, a/alebo vo forme soli, za predpokladu, že skupina tvoriaca soľ je prítomná a reakcia vo forme soli je možná;
    ktorákoľvek z ochranných skupín v chránenom deriváte zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa odstráni;
    a ak je to žiaduce, získateľná zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa konvertuje na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej N-oxid, voľná zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa konvertuje na soľ, získateľná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa konvertuje na voľnú zlúčeninu alebo inú soľ, a/alebo zmes izomémych zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa rozdelí na individuálne izoméry.
SK628-2001A 1998-11-10 1999-11-08 Deriváty amidov N-arylantranilovej kyseliny, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, spôsob ich prípravy a ich použitie ako inhibítorov VEGF receptora tyrozínkinázy SK287259B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9824579.8A GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1998-11-10 Organic compounds
PCT/EP1999/008545 WO2000027820A1 (en) 1998-11-10 1999-11-08 N-aryl(thio)anthranilic acid amide derivatives, their preparation and their use as vegf receptor tyrosine kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK6282001A3 SK6282001A3 (en) 2001-09-11
SK287259B6 true SK287259B6 (sk) 2010-04-07

Family

ID=10842150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK628-2001A SK287259B6 (sk) 1998-11-10 1999-11-08 Deriváty amidov N-arylantranilovej kyseliny, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, spôsob ich prípravy a ich použitie ako inhibítorov VEGF receptora tyrozínkinázy

Country Status (22)

Country Link
US (4) US6448277B2 (sk)
EP (1) EP1129075A1 (sk)
JP (1) JP2002529453A (sk)
KR (1) KR100656310B1 (sk)
CN (1) CN1152014C (sk)
AU (1) AU758230B2 (sk)
BR (1) BR9915210A (sk)
CA (1) CA2346898A1 (sk)
CZ (1) CZ299829B6 (sk)
GB (1) GB9824579D0 (sk)
HU (1) HUP0104188A3 (sk)
ID (1) ID30181A (sk)
IL (1) IL142627A0 (sk)
MX (1) MXPA01004256A (sk)
NO (1) NO328130B1 (sk)
NZ (1) NZ511339A (sk)
PL (1) PL347589A1 (sk)
RU (1) RU2286338C2 (sk)
SK (1) SK287259B6 (sk)
TR (1) TR200101237T2 (sk)
WO (1) WO2000027820A1 (sk)
ZA (2) ZA200103290B (sk)

Families Citing this family (154)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6811779B2 (en) * 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
US6448077B1 (en) * 1994-02-10 2002-09-10 Imclone Systems, Inc. Chimeric and humanized monoclonal antibodies specific to VEGF receptors
US20030108545A1 (en) * 1994-02-10 2003-06-12 Patricia Rockwell Combination methods of inhibiting tumor growth with a vascular endothelial growth factor receptor antagonist
CA2311729A1 (en) * 1998-01-23 1999-07-29 Imclone Systems Incorporated Purified populations of stem cells
DE10021246A1 (de) * 2000-04-25 2001-10-31 Schering Ag Substituierte Benzoesäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023484A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023486C1 (de) * 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
GB0029015D0 (en) 2000-11-28 2001-01-10 Univ London Medical device
RU2003120061A (ru) * 2000-12-07 2004-11-27 Си Ви Терапьютикс, Инк. (Us) Замещенные 1,3,5-триазины и пиримидины в качестве повышающих авса-1 соединений против заболевания коронарной артерии или атеросклероза
US20020147198A1 (en) * 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
LT2269604T (lt) 2001-02-19 2016-11-10 Novartis Ag Inkstų solidinių navikų gydymas rapamicino dariniu
US6864255B2 (en) 2001-04-11 2005-03-08 Amgen Inc. Substituted triazinyl amide derivatives and methods of use
DE10123573B4 (de) * 2001-05-08 2005-06-02 Schering Ag N-Oxidanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
US7459470B2 (en) 2001-05-08 2008-12-02 Schering Ag N-oxide anthranylamide derivatives and their use as medicaments
WO2003000678A1 (de) 2001-05-08 2003-01-03 Schering Aktiengesellschaft Cyanoanthranylamid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
US20040254185A1 (en) * 2001-05-08 2004-12-16 Alexander Ernst Selective anthranilamide pyridine amides as inhibitors of vegfr-2 and vegfr-3
KR20030094415A (ko) 2001-05-16 2003-12-11 노파르티스 아게 Ν-｛5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐｝-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 및 화학치료제를포함하는 배합물
JP2005508298A (ja) * 2001-06-20 2005-03-31 イムクローン システムズ インコーポレイティド アテローム性動脈硬化症及び他の炎症性疾患を処置する方法
US7041280B2 (en) 2001-06-29 2006-05-09 Genzyme Corporation Aryl boronate functionalized polymers for treating obesity
US6858592B2 (en) 2001-06-29 2005-02-22 Genzyme Corporation Aryl boronic acids for treating obesity
TWI315982B (en) 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
ES2299590T3 (es) * 2001-08-10 2008-06-01 Imclone Systems, Inc. Uso medico de celulas madre que expresan vegfr-1.ng vegfr-1.
GB0126901D0 (en) * 2001-11-08 2002-01-02 Novartis Ag Organic compounds
GB0126902D0 (en) * 2001-11-08 2002-01-02 Novartis Ag Organic compounds
GB0202873D0 (en) 2002-02-07 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
SI1916001T1 (sl) * 2002-03-04 2011-10-28 Imclone Llc Äśloveĺ ka protitelesa specifiäśna za kdr in njihova uporaba
CN101474404A (zh) * 2002-03-04 2009-07-08 伊姆克罗尼系统公司 用血管内皮生长因子受体拮抗剂抑制肿瘤生长的联合疗法
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
EP1955696B1 (en) 2002-05-16 2014-05-28 Novartis AG Use of the EDG receptor binding agent FTY720 in cancer
US7307088B2 (en) * 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
EP1594841A1 (de) * 2002-07-31 2005-11-16 Schering Aktiengesellschaft Vegfr-2 und vegfr-3 inhibitorische anthranylamidpyridine
US7615565B2 (en) 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
GB0229022D0 (en) * 2002-12-12 2003-01-15 Novartis Ag Organic Compounds
US7696225B2 (en) 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
TWI299664B (en) 2003-01-06 2008-08-11 Osi Pharm Inc (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds
CA2515780C (en) * 2003-02-20 2012-12-11 Encysive Pharmaceuticals Inc. Phenylenediamine urotensin-ii receptor antagonists and ccr-9 antagonists
US7288538B2 (en) 2003-02-20 2007-10-30 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Phenylenediamine urotensin-II receptor antagonists and CCR-9 antagonists
US7427683B2 (en) * 2003-04-25 2008-09-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. c-fms kinase inhibitors
US7790724B2 (en) 2003-04-25 2010-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. c-fms kinase inhibitors
CA2536964A1 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. C-fms kinase inhibitors
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
EP1628967B1 (en) 2003-05-19 2014-04-09 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
US7202260B2 (en) * 2003-06-13 2007-04-10 Schering Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridones
DE10327719A1 (de) * 2003-06-13 2005-01-20 Schering Ag VEGFR-2 und VEGFR-3 Inhibitorische Anthranylamidpyridone
US20070059381A1 (en) * 2003-06-20 2007-03-15 Barker Ronnie C Treatment of amd with combination of ingredients
CN102380098B (zh) * 2003-08-27 2015-07-22 奥普索特克公司 用于治疗眼新血管疾病的组合治疗
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
DE102004009238A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-08 Merck Patent Gmbh Arylamid-Derivate
WO2005085188A2 (en) * 2004-03-02 2005-09-15 Compass Pharmaceuticals Llc Compounds and methods for anti-tumor therapy
US7427390B2 (en) * 2004-03-10 2008-09-23 Schering Ag Radiohalogenated benzamide derivatives and their use in tumor diagnosis and tumor therapy
DE102004011720B4 (de) * 2004-03-10 2008-04-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Radiohalogenierte Benzamidderivate und deren Verwendung in der Tumordiagnostik und Tumortherapie
PT1753760E (pt) * 2004-05-24 2008-02-12 Hoffmann La Roche '' - metoxi - 7 - morfolin - 4 - il - benzotiazol - 2 - il) - amida do ácido 4 - hidroxi - 4 - metil - piperidina - 1 - carboxílico''
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
US7834016B2 (en) * 2004-09-22 2010-11-16 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of the interaction between MDM2 and p53
AU2011203515B2 (en) * 2004-10-22 2013-09-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Inhibitors of c-fms kinase
US7645755B2 (en) 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
JP5046950B2 (ja) 2004-10-22 2012-10-10 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｃ−ｆｍｓキナーゼのインヒビター
US7662837B2 (en) 2004-10-22 2010-02-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
EP1655297A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1655295A1 (en) 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
EP1657241A1 (en) 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
US7906533B2 (en) 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
CN101102791B (zh) * 2004-11-18 2011-12-14 英克隆有限责任公司 抗血管内皮生长因子受体-1的抗体
TW200640443A (en) * 2005-02-23 2006-12-01 Alcon Inc Methods for treating ocular angiogenesis, retinal edema, retinal ischemia, and diabetic retinopathy using selective RTK inhibitors
EP1863818B1 (en) * 2005-03-23 2010-03-10 F.Hoffmann-La Roche Ag Acetylenyl-pyrazolo-pvrimidine derivatives as mglur2 antagonists
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US8440217B1 (en) 2005-06-15 2013-05-14 Mawaheb M. EL-Naggar Method and system with contact lens product for treating and preventing adverse eye conditions
EP1996550A2 (en) 2005-09-27 2008-12-03 Novartis AG Carboxyamine compounds and their use in the treatment of hdac dependent diseases
ES2340321T3 (es) * 2005-09-27 2010-06-01 F.Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazolilpirazolo-pirimidinas, como antagonistas de mglur2.
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
KR20070052207A (ko) * 2005-11-16 2007-05-21 주식회사 엘지생명과학 신규한 ｋｄｒ 억제제
DK2275103T3 (da) 2005-11-21 2014-07-07 Novartis Ag mTor-inhibitorer ved behandling af endokrine tumorer
KR20080071562A (ko) * 2005-11-30 2008-08-04 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 ２-아미노벤즈아미드 유도체
KR20140019032A (ko) 2006-04-05 2014-02-13 노파르티스 아게 암을 치료하기 위한 치료제의 조합물
ES2566772T3 (es) 2006-04-20 2016-04-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Inhibidores de la quinasa c-fms
CA2649736C (en) 2006-04-20 2013-11-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase
AU2007240439B2 (en) 2006-04-20 2012-10-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
KR20090007635A (ko) 2006-05-09 2009-01-19 노파르티스 아게 철 킬레이터 및 항-신생물 약제를 포함하는 조합물 및 그의용도
GB0612721D0 (en) 2006-06-27 2006-08-09 Novartis Ag Organic compounds
ATE550326T1 (de) * 2006-07-31 2012-04-15 Cadila Healthcare Ltd Als modulatoren von hdl einsetzbare verbindungen
WO2008029912A1 (fr) * 2006-09-07 2008-03-13 National University Corporation Okayama University Composé ayant un squelette de benzamide et une activité inhibitrice sélective de la cyclo-oxygénase (cox-1)
JP2010504933A (ja) 2006-09-29 2010-02-18 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３ｋ脂質キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン
US9073997B2 (en) * 2007-02-02 2015-07-07 Vegenics Pty Limited Growth factor antagonists for organ transplant alloimmunity and arteriosclerosis
PE20090519A1 (es) 2007-02-15 2009-05-29 Novartis Ag Composicion farmaceutica que contiene n-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1h-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2e-2-propenamida
MX2010003071A (es) 2007-10-05 2010-04-01 Sanofi Aventis Deutschland Uso de n-fenilamidas de acido 2-sulfonilaminobenzoico sustituidas con sulfonilo en el tratamiento del dolor.
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
US8148157B2 (en) * 2008-01-07 2012-04-03 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. Reference, calibrator, or control composition of PIGF-1 and sFlt-1
JP5330498B2 (ja) 2008-03-26 2013-10-30 ノバルティス アーゲー 脱アセチル化酵素ｂのヒドロキサメートを基にした阻害剤
EP2145873A1 (fr) * 2008-06-17 2010-01-20 Commissariat A L'energie Atomique Nouveaux composés ayant une activité protectrice vis-à-vis de l'action de toxines et de virus au mode d'action intracellulaire
PT2346827E (pt) 2008-08-27 2014-02-17 Leo Pharma As Derivados de piridina como inibidores de receptor vegfr-2 e proteína tirosina quinase
WO2010043050A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Celator Pharmaceuticals Corporation Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab
CN102256941A (zh) 2008-12-18 2011-11-23 诺瓦提斯公司 新的盐
PL2676953T3 (pl) 2008-12-18 2017-09-29 Novartis Ag Sól hemifumaranowa kwasu 1-[4-[1-(4-cykloheksylo-3-trifluorometylobenzyloksyimino)-etylo]-2-etylobenzylo]-azetydyno-3-karboksylowego
KR20110112352A (ko) 2008-12-18 2011-10-12 노파르티스 아게 1-（4-｛ｌ-［（ｅ）-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노］-에틸｝-2-에틸-벤질）-아제티딘-3-카르복실산의 신규한 다형체 형태
PL2391366T3 (pl) 2009-01-29 2013-04-30 Novartis Ag Podstawione benzimidazole do leczenia gwiaździaków
SI2445903T1 (sl) 2009-06-26 2014-07-31 Novartis Ag 1,3-disubstituirani imidazolidin-2-onski derivati kot inhibitorji CYP 17
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
MX2012001838A (es) 2009-08-12 2012-02-29 Novartis Ag Compuestos de hidrazona heterociclico y sus usos para tratar cancer e inflamacion.
CN102573846B (zh) 2009-08-17 2015-10-07 因特利凯公司 杂环化合物及其用途
MX2012002179A (es) 2009-08-20 2012-03-16 Novartis Ag Compuestos heterociclicos de oxima.
CA2771936A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Novartis Ag Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators
IN2012DN02139A (sk) 2009-09-10 2015-08-07 Novartis Ag
EP2309271A1 (en) 2009-09-25 2011-04-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale) Methods for predicting the responsiveness of a patient affected with a tumor to a treatment with a tyrosine kinase inhibitor
KR101398772B1 (ko) 2009-11-04 2014-05-27 노파르티스 아게 Ｍｅｋ 억제제로서 유용한 헤테로시클릭 술폰아미드 유도체
CN102712648A (zh) 2009-11-25 2012-10-03 诺瓦提斯公司 双环杂芳基的与苯稠合的6元含氧杂环衍生物
BR112012013735A2 (pt) 2009-12-08 2019-09-24 Novartis Ag derivados heterocícilicos de sulfonamida
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
DE102010014426A1 (de) * 2010-04-01 2011-10-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung neuer pan-CDK-Inhibitoren zur Behandlung von Tumoren
CN102947275A (zh) 2010-06-17 2013-02-27 诺瓦提斯公司 哌啶基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物
EP2582680A1 (en) 2010-06-17 2013-04-24 Novartis AG Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
US20130131136A1 (en) 2010-08-02 2013-05-23 Nicolae Ghinea Novel methods for predicting the responsiveness of a patient affected with a tumor to a treatment with a tyrosine kinase inhibitor
WO2012035078A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
JP2014505088A (ja) 2011-02-10 2014-02-27 ノバルティス アーゲー Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物
EP2678016B1 (en) 2011-02-23 2016-08-10 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012120469A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Novartis Ag Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds
EP2702052B1 (en) 2011-04-28 2017-10-18 Novartis AG 17alpha-hydroxylase/c17,20-lyase inhibitors
EA201391820A1 (ru) 2011-06-09 2014-12-30 Новартис Аг Гетероциклические сульфонамидные производные
US8859586B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
WO2012175520A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
MX339302B (es) 2011-09-15 2016-05-19 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como cinasas de tirosina.
EP2785717B1 (en) 2011-11-29 2016-01-13 Novartis AG Pyrazolopyrrolidine compounds
EP2794591A1 (en) 2011-12-23 2014-10-29 Novartis AG Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
CA2859873A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
MX2014007729A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
BR112014015339A8 (pt) 2011-12-23 2017-06-13 Novartis Ag compostos para inibição da interação de bcl2 com parceiros de ligação
EA201491265A1 (ru) 2011-12-23 2014-11-28 Новартис Аг Соединения для ингибирования взаимодействия bcl-2 с партнерами по связыванию
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
US20150297604A1 (en) 2012-04-03 2015-10-22 Novartis Ag Combination Products with Tyrosine Kinase Inhibitors and their Use
EP2855483B1 (en) 2012-05-24 2017-10-25 Novartis AG Pyrrolopyrrolidinone compounds
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
EP2882757B1 (en) 2012-08-07 2016-10-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
US9403827B2 (en) 2013-01-22 2016-08-02 Novartis Ag Substituted purinone compounds
WO2014115080A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
CA2906542A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
WO2014182635A1 (en) 2013-05-08 2014-11-13 Baldwin Megan E Biomarkers for age-related macular degeneration (amd)
EP4374873A3 (en) 2013-07-12 2024-08-07 IVERIC bio, Inc. Methods for treating or preventing opthalmological conditions
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
MX2017001461A (es) 2014-07-31 2017-05-11 Novartis Ag Terapia de combinacion.
CN106496107A (zh) * 2016-08-31 2017-03-15 浙江永宁药业股份有限公司 Vegfr‑2抑制剂及其制备方法
EP3697425A1 (en) 2017-10-18 2020-08-26 Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus Methods and compounds for improved immune cell therapy
WO2019119486A1 (zh) 2017-12-21 2019-06-27 中国科学院合肥物质科学研究院 一类嘧啶类衍生物激酶抑制剂
EP4058465A1 (en) 2019-11-14 2022-09-21 Cohbar Inc. Cxcr4 antagonist peptides

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3226394A (en) * 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
CH504416A (de) * 1966-12-05 1971-03-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Sulfamoylverbindungen
JPS56161362A (en) 1980-04-03 1981-12-11 Kyoto Yakuhin Kogyo Kk Anthranilic acid derivative
GB9405347D0 (en) 1994-03-18 1994-05-04 Agrevo Uk Ltd Fungicides
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
GB9511694D0 (en) * 1995-06-09 1995-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzamide derivatives
JPH0959236A (ja) 1995-08-23 1997-03-04 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンズアミド化合物
GB9717576D0 (en) 1997-08-19 1997-10-22 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
TW523506B (en) * 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
JPH10259176A (ja) 1997-03-17 1998-09-29 Japan Tobacco Inc 血管新生阻害作用を有する新規アミド誘導体及びその用途
ES2215337T3 (es) * 1997-12-19 2004-10-01 Schering Aktiengesellschaft Derivados de orto-antranilamida como anticoagulantes.
IL138969A0 (en) 1998-04-20 2001-11-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Anthranilic acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
DE19830430A1 (de) * 1998-07-08 2000-01-13 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Schwefelsubstituierte Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DK1095016T3 (da) * 1998-07-08 2006-03-13 Sanofi Aventis Deutschland Svovlsubstituerede sulfonylaminocarboxylsyre-N-arylamider, deres fremstilling, deres anvendelse og farmaceutiske præparater omfattende dem

Also Published As

Publication number Publication date
CZ299829B6 (cs) 2008-12-10
US20020019414A1 (en) 2002-02-14
CN1331680A (zh) 2002-01-16
NO328130B1 (no) 2009-12-14
NO20011894D0 (no) 2001-04-17
PL347589A1 (en) 2002-04-08
IL142627A0 (en) 2002-03-10
US6448277B2 (en) 2002-09-10
HUP0104188A3 (en) 2002-04-29
NZ511339A (en) 2003-07-25
US7002022B2 (en) 2006-02-21
MXPA01004256A (es) 2003-06-06
US6878720B2 (en) 2005-04-12
GB9824579D0 (en) 1999-01-06
SK6282001A3 (en) 2001-09-11
AU1381100A (en) 2000-05-29
KR100656310B1 (ko) 2006-12-12
TR200101237T2 (tr) 2001-08-21
JP2002529453A (ja) 2002-09-10
CN1152014C (zh) 2004-06-02
WO2000027820A1 (en) 2000-05-18
NO20011894L (no) 2001-07-04
US20030064992A1 (en) 2003-04-03
HUP0104188A2 (hu) 2002-03-28
BR9915210A (pt) 2001-07-24
CZ20011615A3 (cs) 2001-08-15
RU2286338C2 (ru) 2006-10-27
KR20010081107A (ko) 2001-08-27
ZA200104673B (en) 2002-09-09
US20060074112A1 (en) 2006-04-06
EP1129075A1 (en) 2001-09-05
CA2346898A1 (en) 2000-05-18
AU758230B2 (en) 2003-03-20
ZA200103290B (en) 2003-03-26
US20040198782A1 (en) 2004-10-07
ID30181A (id) 2001-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287259B6 (sk) Deriváty amidov N-arylantranilovej kyseliny, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, spôsob ich prípravy a ich použitie ako inhibítorov VEGF receptora tyrozínkinázy
US7482369B2 (en) Anthranilic acid amides and their use as VEGF receptor tyrosine kinase inhibitors
CA2396590C (en) 2-amino-nicotinamide derivatives and their use as vegf-receptor tyrosine kinase inhibitors
OA12735A (en) Salts forms of E-2-methoxy-N-(3-(4-(3-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino)-quinazolin-6-YL)-allyl)-acetamide, its preparation ant its use against cancer.
AU2002351909A1 (en) Anthranilic acid amides and their use as VEGF receptor tyrosine kinase inhibitors
US7067543B2 (en) Anthranilic acid amides and pharmaceutical use thereof
EP1572686A1 (en) Anthranilic acid amide derivatives and their pharmaceutical use

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20101108