SK286717B6

SK286717B6 - Spôsob prípravy substituovanej imidazopyridínovej zlúčeniny

Info

Publication number: SK286717B6
Application number: SK270-2003A
Authority: SK
Inventors: Bj�Rn Elman; Silke Erback; Eric Thiemermann
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2000-09-07
Filing date: 2001-09-05
Publication date: 2009-04-06
Also published as: IS6728A; KR20030032011A; AU8459401A; DE60104704T2; HK1054388A1; NO324252B1; US20090247755A1; HK1054388B; IL154466A; SK2702003A3; AU2001284594B2; EP1317455A1; DE60104704D1; EE200300090A; JP2004508371A; WO2002020523A1; ZA200301171B; IS2084B; KR100770478B1; IL154466A0

Abstract

Je opísaný spôsob prípravy substituovanej imidazopyridínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom R1 znamená C1-C6-alkoxyskupinu alebo skupinu NH2, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (2) s 3-halo-2-butanónovou zlúčeninou v cyklohexanóne, ktorý je vhodný na priemyselnú prípravu.

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka nového spôsobu prípravy substituovanej imidazopyridínovej zlúčeniny, predovšetkým nového spôsobu prípravy 2,3-dimetyl-imidazo[l,2-a]pyridínu substituovaného v polohe 6 karboxamidoskupinou alebo karboxyalkylovou skupinou. Ešte v ďalšom sa predložený vynález týka tiež nových medziproduktov použitých pri tomto spôsobe.

Doterajší stav techniky

Predložený vynález sa týka nového spôsobu prípravy, vhodného na priemyselnú prípravu, substituovanej imidazopyridínovej zlúčeniny vzorca (1),

kde R¹ znamená C _rC₆-alkoxy skupinu alebo skupinu NH₂, pričom tento spôsob zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca (2)

nh₂ kde R¹ znamená C_rC₆-alkoxyskupinu alebo skupinu NH₂, s 3-halo-2-butanónovou zlúčeninou v cyklohexanóne.

Podobná reakcia je opísaná v európskych patentových dokumentoch EP 33094, EP 204 285, EP 228 006, EP 308 917 a v medzinárodnom patentovom dokumente WO 99/55706, pričom substituovaná aminopyridínová zlúčenina všeobecného vzorca (X) substituenty

(X) sa nechá reagovať so zlúčeninou vzorca

kde X znamená, okrem iného, H, CH₃ alebo esterovú skupinu, ako je COOCH₃ alebo COOC₂H₅, Y znamená, okrem iného, CH₃, CH₂CH₃ a

Z predstavuje odstupujúcu skupinu, ako je halogén, mezyl alebo tozyl, pričom sa získa zlúčenina, ktorá má všeobecnú štruktúru

kde X a Y majú uvedené významy.

Reakcia sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je acetón, alkoholy, benzén, N,N-dimetylformamid, tetrahydrofurán, chloroform alebo dietyléter, výhodne pri zvýšenej teplote a prípadne v prítomnosti anorganickej alebo organickej zásady.

Reakcia sa vyznačuje dlhými reakčnými časmi, napríklad 16 až 84 hodín, vysokými reakčnými teplotami a relatívne nízkymi výťažkami, napríklad 22 % až 55 %. Reakcia preto nie je vhodná na priemyselnú prípravu substituovaných imidazo-pyridínových zlúčenín.

Prekvapujúco sme zistili, že ak sa spôsob podľa predloženého vynálezu uskutočňuje tak, ako je tu opísané, reakčný čas sa môže skrátiť, reakčná teplota sa môže znížiť a výťažok sa zvýši.

Podstata vynálezu

Predložený vynález poskytuje nový spôsob priemyselnej prípravy substituovanej imidazopyridínovej zlúčeniny vzorca(1)

kde R¹ znamená C_rC₆-alkoxyskupinu alebo skupinu NH₂, pričom tento spôsob zahrnuje krok reakcie zlúčeniny vzorca (2)

nh₂ (2) s 3-halo-2-butanónovou zlúčeninou v cyklohexanóne.

V prvom uskutočnení podľa predloženého vynálezu sa zlúčenina vzorca (2)

nh₂ kde R¹ znamená Cj-Cň-alkoxyskupinu, nechá reagovať s 3-halo-2-butanónovou zlúčeninou v cyklohexanóne, pričom sa získa zlúčenina vzorca (1)

v ktorom R¹ znamená Cý-C^-alkoxyskupinu.

V druhom uskutočnení podľa predloženého vynálezu sa zlúčenina vzorca (2)

nh₂ v ktorom R¹ znamená skupinu NII₂, nechá reagovať s 3-halo-2-butanónovou zlúčeninou v cyklohexanóne, pričom sa získa zlúčenina vzorca (1)

kde R¹ znamená skupinu NH₂.

Spôsob podľa predloženého vynálezu sa uskutočňuje rozpustením alebo suspendovaním zlúčeniny vzorca (2)

nh₂ kde R¹ znamená Ci-C₆-aIkoxyskupinu alebo skupinu NH₂, v cyklohexanóne a pridaním 3-halo-2-butanónovej zlúčeniny, zahrievaním reakčnej zmesi počas niekoľkých hodín a následným izolovaním zlúčeniny vzorca (1)

v ktorom R¹ znamená C_rC₆-alkoxyskupinu alebo skupinu NH₂, vo vysokých výťažkoch.

Množstvo cyklohexanónu nie je pre uskutočnenie spôsobu podľa predloženého vynálezu rozhodujúce a v praxi sa teda môže podľa okolností upraviť v súlade s potrebami a použitým zariadením. Cyklohexanón sa môže tiež zmiešať s inertnými rozpúšťadlami, ako sú étery. Príkladom vhodných inertných rozpúšťadiel je, ale nie je obmedzený na, tetrahydrofurán (THF). Množstvo inertného rozpúšťadla môže predstavovať až do približne 50 % objemu bez toho, aby zapríčiňovalo zníženie výťažku.

Množstvo 3-halo-2-butanónovej zlúčeniny nie je kritické pre uskutočnenie spôsobu podľa predloženého vynálezu. Z praktických a ekonomických dôvodov je výhodné, ak sa pridá 1,1 až 5 molámych ekvivalentov,

SK 286717 Β6 výhodne 1,1 až 2 ekvivalenty. Príklad vhodnej 3-halo-2-butanónovej zlúčeniny zahrnuje, ale nie je obmedzený na, 3-bróm-2-butanón a 3-chlór-2-butanón, z ktorých naposledy uvedený je výhodný.

Reakčné teploty a reakčné časy môžu varírovať tak, aby sa dosiahla skutočná potreba. Je výhodné, ak reakčná teplota predstavuje od 80 °C do 100 °C. Táto reakčná teplota poskytuje kompletnú reakciu v rozpätí niekoľkých hodín, napríklad 1 až 4 hodín. Konverzia je zvyčajne vyššia ako 95 % a izolovaný výťažok zvyčajne predstavuje viac ako 70 %.

Východiskový materiál, ktorý sa používa pri spôsobe podľa predloženého vynálezu, sa môže pripraviť ako je uvedené v medzinárodnom patentovom dokumente WO 99/55706 alebo alternatívne, ako je opísané uvedenej schéme 1.

Schéma 1

Krok i

Zlúčenina 3 na schéme 1 sa nechá reagovať s tionylchloridom alebo s ekvivalentným reakčným činidlom pri zvýšenej teplote vo vhodnom rozpúšťadle počas niekoľkých hodín, pričom sa získa zodpovedajúca chloridová zlúčenina. Reakcia sa uskutočňuje s použitím asi 1 až 5 ekvivalentov tionylchloridu, výhodne 1 až 2,5 ekvivalentov, v toluéne pri teplote približne 100 °C počas 2 až 8 hodín. Zodpovedajúca chloridová zlúčenina sa potom nechá reagovať s 2 až 25 ekvivalentmi amoniaku, výhodne 3 až 12 ekvivalentmi, v rovnakom rozpúšťadle ako je uvedené, pri približne laboratórnej teplote, pričom sa získa zlúčenina vzorca (4).

Krok ii

Zlúčenina 4 na schéme 1 sa hydrogenuje vo vodnom roztoku alkoholu s použitím katalyzátora, pričom sa získa zlúčenina vzorca (5). Príkladom vhodného katalyzátora je, ale nie je obmedzený na, paládium, ruténium alebo ich zmesi. Výhodným katalyzátorom je pasta Pd-Ru/C. Príklady alkoholov zahrnujú, ale nie sú obmedzené na, metanol, etanol a propanol, z ktorých výhodným je metanol.

Substituovaná imidazopyridínová zlúčenina vzorca (1)

v ktorom R¹ znamená C|-C₆-alkoxyskupinu alebo skupinu NH₂, pripravená spôsobom podľa predloženého vynálezu, sa potom môže použiť na prípravu niektorých substituovaných imidazopyridínových derivátov, ktoré sú účinné predovšetkým ako inhibítory gastrointestinálnej H⁺, K⁺-ATPázy a tým ako inhibítory sekrécie žalúdočnej kyseliny.

Zlúčenina vzorca (1) môže reagovať so zlúčeninou vzorca (6)

(6),

SK 286717 Β6 v ktorom R³ znamená H, C|-C6-alkylovú skupinu, hydroxylovanú C|-C6-alkylovú skupinu alebo halogén; R⁴znamená H, C|-C6-alkylovú skupinu, hydroxylovanú Ci-C₆-alkylovú skupinu alebo halogén; R⁵ predstavuje II alebo halogén; a Y znamená odstupujúcu skupinu, ako jc halogenid, tozylová skupina alebo mezylová skupina, pričom sa získa zlúčenina vzorca (7)

v ktorom R¹, R³, R⁴ a R⁵ majú definované významy. Je vhodné, ak sa táto reakcia uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, napríklad v acetóne, acetonitrile, dimetoxyetáne, metanole, etanole alebo dimetylformamide, s alebo bez obsahu zásady. Zásadou je napríklad hydroxid alkalického kovu, ako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitan alkalického kovu, ako je uhličitan draselný a uhličitan sodný; alebo organický amín, ako je trietylamín.

Zlúčeniny vzorca (7), v ktorom R¹ znamená Ci-C₆-alkoxyskupinu, potom môžu ďalej reagovať s aminozlúčeninou všeobecného vzorca (8)

v ktorom R⁶ a R⁷ sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodík, C_rC₆-alkylovú skupinu, hydroxylovanú C_rC₆-alkylovú skupinu, C_rC₆-alkoxysubstituovanú C|-C₆-alkylovú skupinu, hydroxylovanú C_rC₆-alkoxysubstituovanú C_rC₆-alkylovú skupinu, arylovú skupinu, pričom sa získa zodpovedajúca amidová zlúčenina.

Substituenty R⁶ a R' môžu, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoriť nasýtený alebo nenasýtený kruh, ktorý prípadne obsahuje jeden alebo viac ďalších heteroatómov, čím sa vytvorí napríklad morfolín, piperazín, pyrolidín alebo piperidín.

Reakcia sa môže uskutočňovať zahrievaním reakčných činidiel v čistej aminozlúčenine alebo rozpustením v inertnom rozpúšťadle pri štandardných podmienkach.

Alternatívne sa môžu zlúčeniny vzorca (7)

v ktorom R³, R⁴ a R⁵ majú definované významy a R¹ znamená skupinu NH₂, hydrolyzovať pri štandardných podmienkach na príslušné zlúčeniny karboxylových kyselín vzorca (9)

v ktorom R³, R⁴ a R⁵ majú definované významy.

Zlúčeniny vzorca (9) potom môžu reagovať s aminozlúčeninami vzorca (8) ^NH (8), v ktorom R⁶ a R⁷ majú definované významy, v prítomnosti kopulačného činidla, pričom sa získa zodpovedajúca amidozlúčenina. Reakcia sa môže uskutočňovať v inertnom rozpúšťadle pri štandardných podmienkach.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava brómbutanónu

V reaktore sa bromid sodný (84 kg) suspendoval v dimetylformamide (125 1). Potom sa pri teplote 15 °C až 30 °C pridal 3-chlór-2-butanón (85 kg). V miešaní sa pokračovalo počas 4 hodín a reakčná zmes sa potom prefiltrovala; Filtračný koláč sa premyl s cyklohexanónom (38 1). Takto pripravený brómbutanón sa môže ďalej použiť v kroku cyklizácie.

Príklad 1.2

Syntéza metylesteru kyseliny 8-amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxylovej

K suspenzii metylesteru kyseliny 5,6-diaminonikotínovej (1 ekv., 5,1 g) v cyklohexanóne (50 ml) sa v priebehu 10 minút pridal brómbutanón (1,2 ekv., 3,9 ml). Zmes sa zahriala na teplotu 100 °C (vnútorná teplota) a miešala sa pri tejto teplote počas 2,5-hodiny. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a bledá pevná

SK 286717 Β6 látka sa odfiltrovala a premyla sa s TBME (3x10 ml). Vysušila sa pri zníženom tlaku a teplote 45 °C. Výťažok: 6,53 g (75 %).

Príklad 1.3

Syntéza etylesteru kyseliny 8-amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxylovej

K suspenzii etylesteru kyseliny 5,6-diaminonikotinovej (1 ekv., 5,0 g) v cyklohexanóne (50 ml) sa v priebehu 15 minút pridal brómbutanón (1,4 ekv., 5,95 g). Tmavohnedá zmes sa zahriala na teplotu 100 °C (vnútorná teplota) a miešala sa pri tejto teplote počas 1,5-hodiny. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a svetlohnedá pevná látka sa odfiltrovala a premyla sa s TBME (20 ml). Vysušila sa pri zníženom tlaku a teplote 45 °C. Výťažok: 5,06 g (65 %).

Príklad 1.4

Syntéza izopropylesteru kyseliny 8-amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxylovej

K suspenzii izopropylesteru kyseliny 5,6-diaminonikotínovej (1 ekv., 5,1 g) v cyklohexanóne (50 ml) sa v priebehu 10 minút pridal brómbutanón (1,2 ekv., 3,4 ml). Tmavohnedá zmes sa zahriala na teplotu 100 ^CC (vnútorná teplota) a miešala sa pri tejto teplote počas 1,5-hodiny. Suspenzia sa ochladila na laboratórnu teplotu a bledožltá pevná látka sa odfiltrovala a premyla sa s TBME (3 x 10 ml). Vysušila sa pri zníženom tlaku a teplote 45 °C. Výťažok: 6,0 g (74 %).

Príklad 1.5

Syntéza 8-amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamidu

5,6-Diaminonikotínamid (50 g, 0,313 mol (skúška: 95,4%), 1,0 ekv.) sa suspendoval v cyklohexanóne (250 ml). Suspenzia sa zahriala na teplotu 100 °C. Filtrát (brómbutanón v cyklohexanóne) sa pridal pri teplote 100 °C v priebehu 1 hodiny a 10 minút. V zahrievaní sa pokračovalo počas 3 hodín a zdroj vyhrievania sa potom odstránil. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na teplotu 20 °C a miešala sa pri tejto teplote počas ďalších 2 hodín. Pevná látka sa odfiltrovala, opatrne sa premyla s TBME (2 x 330 ml) a vysušila sa, čím sa získalo 70,3 g zlúčeniny uvedenej v názve. Výťažok: 70 %.

Príklad 1.6

Syntéza 8-amino-2,3-dimetylimidazo[ 1,2-a]pyridín-6-karboxamidu

NaBr (27,0 g; 0,259 mol; 1,33 ekv.) sa suspendoval v cyklohexanóne (220 ml) a v jednom podiele sa pridal 3-chlór-2-butanón (25,7 ml; 0,242 mol; 1,24 ekv.). Zmes sa zahriala na teplotu 80 °C a miešala sa počas 3 hodín. Zmes sa ochladila na teplotu 50 °C, biela pevná látka sa odfiltrovala a premyla sa s cyklohexanónom (60 ml). K filtrátu sa pridal 5,6-diaminonikotínamid (30 g; 0,1946 mol; 1,0 ekv.) a zmes sa zahrievala pri teplote 100 °C počas 4 hodín, po tomto čase sa pomocou HPLC stanovila konverzia 98 %. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu 20 °C, v miešaní sa pokračovalo počas 2 hodín pri teplote 20 °C. Pevná látka sa odfiltrovala, premyla sa s TBME (220 ml) a vysušila sa, čím sa získalo 46,6 g zlúčeniny uvedenej v názve. Výťažok: 73 %.

Príklad 1.7

Syntéza 8-amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamidu

5,6-Diaminonikotínamid (30,0 g; 0,183 mol; 1,0 ekv.) sa suspendoval v cyklohexanóne (280 ml). Pridal sa 3-bróm-2-butanón (24 ml; 0,22 mol; 1,2 ekv.) a zmes sa zahrievala počas 4 hodín pri teplote 100 °C. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu 20 °C a nechala sa miešať počas ďalších 2 hodín. Pevná látka sa odfiltrovala, premyla sa s TBME (200 ml) a vysušila, čím sa získalo 48,4 g zlúčeniny uvedenej v názve. Výťažok: 78 %.

Príklad 1.8

Syntéza metylesteru kyseliny 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)imidazo[l,2-a]-pyridín-6-karboxylovej

Metylester kyseliny 8-amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxylovej (0,8 g, 3,6 mmol), 2,6-dimetylbenzylchlorid (0,57 g, 3,7 mmol), uhličitan sodný (1,0 g, 9,4 mmol) a katalytické množstvo jodidu draselného sa pridalo k acetonitrilu (10 ml) a zmes sa refluxovala počas 20 hodín. Po prefiltrovaní sa soli premyli s metylén-chloridom a rozpúšťadlá sa odparili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím zmesi metylénchlorid : etylacetát (v pomere 75 : 25) ako elučného činidla. Žltý zvyšok sa spracoval s hexánom, čím sa získalo 0,23 g (19 %) produktu uvedeného v názve.

SK 286717 Β6

Príklad 1.9

Syntéza etylesteru kyseliny 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]-pyridin-6-karboxylovej

Etylester kyseliny 8-amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxylovej (0,7 g, 3,0 mmol), 2-etyl-6-metylbenzylchlorid (0,5 g, 3,0 mmol), uhličitan sodný (0,64 g, 6,0 mmol) a katalytické množstvo jodidu draselného sa pridalo k acetónu (50 ml) a zmes sa refluxovala počas 20 hodín. Po prefiltrovaní sa acetón odparil pri zníženom tlaku, čím sa získal olej. Olejový produkt sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím zmesi dietyléter: petroléter ( v pomere 1:1) ako elučného činidla, pričom sa získalo 0,12 g (9 %) produktu uvedeného v názve.

'H-NMR (500 MHz, CDClj): δ 1,25 (t, 3H), 1,5 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,45-4,5 (m, 4H), 4,9 (bs, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H), 8,1 (s, 1H).

Príklad 1.10

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-propylimidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamidu

Etylester kyseliny 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]-pyridín-6-karboxylovej (0,12 g, 0,33 mmol), propylamín (1,0 g, 17 mmol) a katalytické množstvo kyanidu sodného sa refluxovalo v metanole (20 ml) počas 24 hodín. Pridalo sa ďalšie množstvo propylamínu (1,0 g, 17 mmol) a reakčná zmes sa refluxovala počas 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím dietyléteru ako elučného činidla. Kryštalizáciou z dietyléteru sa získalo 0,053 g (42 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

'H-NMR (300 MHz, CDClj): δ 1,0 (t, 3H), 1,2 (t, 3H), 1,65 -1,75 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 3,4 - 3,5 (m, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,9 (bs, 1H), 6,2 (bs, 1H), 6,35 (s, 1H), 7,0 - 7,2 (m, 4H), 7,85 (s, 1H).

Príklad 1.11

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamidu

8-Amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridm-6-karboxamid (3,3 g, 16,2 mmol), 2-etyl-6-metylbenzylchlorid (2,73 g, 16,2 mmol), uhličitan draselný (8,0 g, 58 mmol) ajodid draselný (1,1 g, 6,6 mmol) sa pridali k acetónu (150 ml) a zmes sa refluxovala počas 20 hodín. Pridalo sa ďalšie množstvo 2-etyl-6-metylbenzylchloridu (1,0 g, 5,9 mmol) a reakčná zmes sa refluxovala počas 7 hodín. Pridal sa metylénchlorid (60 ml) a metanol (30 ml). Reakčná zmes sa prefiltrovala a rozpúšťadlá sa odparili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím zmesi metylénchlorid : metanol (v pomere 100:7) ako elučného činidla. Kryštalizácia z etylacetátu poskytla 2,8 g (50 %) zlúčeniny uvedenej v názve. ’H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,2 (t, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 4,4 (d, 2H), 4,9 (bs, 1H), 6,0 (bs, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,0 - 7,2 (m, 3H), 7,9 (s, 1H).

Príklad 1.12

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridín-6-karboxylovej kyseliny

Mezylát 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamidu (11,0 g, 0,025 mol) a hydroxid sodný (7,0 g, 0,17 mol) sa rozpustil v etanole (95 %) (120 ml) a refluxoval sa počas 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku a ku zvyšku sa pridala voda (150 ml). Hodnota pH sa adjustovala na 5, pridaním koncentrovanej HC1 a kyseliny octovej a pevná látka, ktorá sa vyzrážala, sa izolovala filtráciou, premyla sa vodou a acetónom a vysušila sa, pričom sa získalo 7,6 g (88 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 1,15 (t, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,69 (q, 2H), 4,38 (d, 2H), 5,2 (bs, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,07 - 7,2 (m, 3H), 8,12 (s, 1H).

Príklad 1.13

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-6-(morfolinokarbonyl)imidazo[ 1,2-a]-pyridínu

SK 286717 Β6

Kyselina 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxylová (0,15 g, 0,44 mmol) a tetraíluórborát o-benzotriazol-l-yl-N,N,N’,N’-tetrametylurónia (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) sa pridali k metylénchloridu (10 ml). Pridal sa morfolín (0,12 g, 1,4 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 1,5-hodiny. Reakčná zmes sa vložila na kolónu so silikagélom a prečistenie pomocou chromatografie s použitím zmesi etylacetát: metylénchlorid (v pomere 1:1) ako elučného činidla poskytlo 0,12 g (66 %) požadovaného produktu.

’H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,2 (t, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 3,7 (s, 8H), 4,35 (d, 211), 4,95 (bs, 1H), 6,15 (s, 1H), 7,0 - 7,2 (m, 3H), 7,4 (s, 1H).

Príklad 1.14

Syntéza (2-etyl-6-metylbenzylamino)-N(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamidu

HO

CH₃

Kyselina 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxylová (0,3 g, 0,88 mmol) a tetraíluórborát o-benzotriazol-l-yl-N,N,N’,N’-tetrametylurónia (TBTU) (0,29 g, 0,90 mmol) sa pridali k metylénchloridu (10 ml). Pridal sa 2-(2-aminoetoxy)etanol (0,2 g, 1,9 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím zmesi metylénchlorid : metanol (v pomere 9:1) ako elučného činidla. Kryštalizácia z dietyléteru poskytla 0,24 g (80 %) požadovaného produktu.

’H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ 1,25 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 3,4 - 3,45 (m, 2H), 3,55 - 3,7 (m, 6H), 4,35 (d, 2H), 5,05 (t, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,0 - 7,2 (m, 4H), 7,5 (s, 1H).

Príklad 1.15

Syntéza izopropylesteru kyseliny 8-[(2,6-dimetylbenzyl)amino]-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxylovej

Izopropylester kyseliny 8-amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxylovej (9,85 kg, 1,0 ekv., 29,71 mol) sa suspendoval v izopropanole (59 1); pridali sa Nal (0,6 ekv., 2,68 kg, 17,88 mol) a K₂CO₃ (2,5 ekv, 10,29 kg, 74,48 mol) a zmes sa zahriala na teplotu približne 70 °C. 2,6-Dimetylbcnzylchlorid (1,1 ekv, 5,22 kg, 32,77 mol) sa rozpustil v izopropanole (~60 1) a tento roztok sa pridal k reakčnej zmesi. Po ukončení adície sa teplota udržiavala na 60 °C počas ďalších 1,5-hodín. Pridal sa ďalší K₂CO₃ (9,15 kg) a výsledná suspenzia sa miešala počas ďalších 2 hodín pri teplote 60 °C. Pri teplote 60 °C sa pomaly pridal ešte ďalší

2,6-dimetylbenzylchlorid (2,76 kg) v izopropanole (22 1) a reakčná zmes sa následne miešala počas ďalších 4 hodín pri tejto teplote. Suspenzia sa zriedila vodou (124 1), ochladila sa, miešal sa prefiltrovala. Filtračný ko láč sa premyl vodou a potom s chladným izopropanolom, vysušil sa pri zníženom tlaku pri teplote 40 °C, pričom sa získalo 11,37 kg vlhkého materiálu, výťažok: 90 %.

Príklad 1.16

Syntéza 8-[(2,6-dimetylbenzyl)amino]-N-(2-hydroxyetyl)-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]-pyridín-6-karboxamidu

Do reaktora sa nadávkoval izopropylester kyseliny 8-[(2,6-dimetylbenzyl)-amino]-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxylovej (11,30 kg, 1 ekv., 27,02 mol) a THF (45 1), pri teplote približne 20 °C sa pridal etanolamín (18,97 kg, 11 ekv., 309,2 mol). Suspenzia sa zahriala na teplotu približne 100 °C. Časť rozpúšťadla sa oddestilovala a potom sa pridal THF (35 1) a v destilovaní sa pokračovalo. Postup pridávania THF a jeho oddestilovávania sa opakoval, až pokým sa nedosiahla úplná konverzia. K suspenzii sa pridal etanol (140 1) a suspenzia sa zahriala na reflux. Na dosiahnutie číreho roztoku sa pridal ďalší etanol (13 1). Horúci roztok sa prefiltroval a potom sa ochladil. Biela pevná látka sa odfiltrovala, premyla sa s etanolom a vysušila sa, pričom sa získal produkt vo forme bieleho prášku. (8271 g).

2. Príprava východiskových materiálov

Príklad 2.1

Syntéza 6-amino-5-nitronikotínamidu

100 g kyseliny 6-hydroxy-5-nitronikotínovej (0,54 mol; HPLC > 98 % plochy) sa suspendovalo v toluéne (750 ml). Pridal sa DMF (1 ml, 0,013 mol, 0,024 ekv.) a zmes sa zahriala na teplom 110 °C (vnútorná teplota). V priebehu 120 minút sa pridal tionylchlorid (99 ml, 2,5 ekv.). V zahrievaní sa pokračovalo počas 4 hodín pri teplote 110 °C. Reakčná zmes sa zahustila na polovicu objemu (oddestilovalo sa 400 ml rozpúšťadla) a pridal sa toluén (400 ml). Tento postup sa opakoval ešte raz (oddestilovalo sa 410 ml toluénu a znova sa pridal čerstvý toluén (410 ml)). Roztok sa potom ochladil na teplom 20 °C a pomaly sa v priebehu 40 minút pridal k vodnému amoniaku (25 %, 440 ml, 12 ekv.). Vyzrážanie sa začalo okamžite. Počas pridávania sa teplota udržiavala pod 15 °C. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes nechala zahriať na laboratórnu teplom a v miešaní sa pokračovalo počas 16 hodín. Pevná látka sa odfiltrovala, premyla sa vodou (500 ml), etanolom (250 ml), TBME (250 ml) a vysušila sa (50 až 10 mbar, teplota kúpeľa 40 °C, 16 hodín), pričom sa získalo 91,3 g zlúčeniny uvedenej v názve (0,501 mol, 87 %).

Príklad 2.2

Syntéza 5,6-diaminonikotínamidu

44,5 g 6-amino-5-nitronikotínamidu (0,24 mol; HPLC: 93 % plochy) sa suspendovalo v zmesi metanol/voda v pomere 1 : 1 (500 ml), pridalo sa 5,0 g katalyzátora [Pd(4 %)-Ru(l %)/C pasta (62 % H₂O typ: 485; Johnson Matthey); typ: 485; Johnson Matthey]. Hydrogenácia sa uskutočnila pri tlaku 5 bar a teplote 30 °C počas 5 hodín. Po ukončení sa katalyzátor odfiltroval a premyl sa so zmesou metanol/voda v pomere 1/1 (50 ml). Oddestilovalo sa 480 ml rozpúšťadla. Výsledná suspenzia sa ochladila na teplom 20 °C a odfiltrovala sa. Pevná látka sa premyla s metanolom (20 ml) a TBME (30 ml). Po vysušení (tlak 200 až 10 mbar; teplota kúpeľa 40 °C, 16 hodín) sa získalo 27,3 g zlúčeniny uvedenej v názve (0,18 mol, 73 %).

Príklad 2.3

Syntéza 5,6-diaminonikotínamidu

42,3 g 6-amino-5-nitronikotínamidu (0,23 mol, HPLC: 93 % plochy) sa suspendovalo v zmesi metanol/voda v pomere 1 : 1 (500 ml). Pridalo sa 5,2 g katalyzátora [Pd(5 %)/C (57,8 % H₂O); typ: 39, Johnson Matthey], Hydrogenácia sa uskutočnila pri tlaku 5 bar a teplote 30 °C počas 4 hodín. Po ukončení sa katalyzátor odfiltroval a premyl sa so zmesou metanol/voda v pomere 1/1 (100 ml). Oddestilovalo sa 550 ml rozpúšťadla. Výsledná suspenzia sa ochladila na teplom 20 °C a prefiltrovala sa. Pevná látka sa premyla

SK 286717 Β6 s metanolom (20 ml) a TBME (30 ml). Po vysušení (tlak 200 až 10 mbar; teplota kúpeľa 40 °C, 16 hodín) sa získalo 28,5 g zlúčeniny uvedenej v názve (0,18 mol, 78 %).

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Spôsob prípravy substituovanej imidazopyridínovej zlúčeniny vzorca (1) v ktorom R¹ znamená C|-C₆-alkoxyskupinu alebo skupinu NH₂, vyznačujúci sa tým, že zahr- (2) s 3-halo-2-butanónovou zlúčeninou v cyklohexanóne.

2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že 3-halo-2-butanónovou zlúčeninou je 3-bróm-2-butanón alebo 3-chlór-2-butanón.

3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že množstvo 3-halo-2-butanónovej zlúčeniny predstavuje 1,1 až 5 molámych ekvivalentov.

4. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci

5. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci púšťadlom.

6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci

7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci

8. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci zahrnuje krok hydrogenácie zlúčeniny vzorca (4) sa t ý m , že reakčná teplota je 80 °C až 100 °C. sa t ý m , že cyklohexanón sa zriedi s inertným roz· sa t ý m , že R¹ znamená C_rC_s-alkoxyskupmu.

sa t ý m , že R¹ znamená skupinu NH₂.

sa t ý m , že zlúčenina 2 sa pripraví spôsobom, ktorý nh₂ (4) vo vodnom alkoholickom roztoku s použitím katalyzátora.

9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že katalyzátorom je pasta Pd-Ru/C.

10. Spôsob podľa niektorého z nárokov 8 alebo 9, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca

4 sa pripraví spôsobom zahrnujúcim krok reakcie zlúčeniny vzorca (3)