[go: up one dir, main page]

SK285353B6 - Substituované benzénsulfónamidy ako proliečivá COX-2 inhibítorov, farmaceutická kompozícia a spôsobich prípravy a použitia - Google Patents

Substituované benzénsulfónamidy ako proliečivá COX-2 inhibítorov, farmaceutická kompozícia a spôsobich prípravy a použitia Download PDF

Info

Publication number
SK285353B6
SK285353B6 SK1242-98A SK124298A SK285353B6 SK 285353 B6 SK285353 B6 SK 285353B6 SK 124298 A SK124298 A SK 124298A SK 285353 B6 SK285353 B6 SK 285353B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
sulfonyl
methyl
phenylisoxazol
acetamide
Prior art date
Application number
SK1242-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK124298A3 (en
Inventor
John J. Talley
James W. Malecha
Stephen Bertenshaw
Matthew J. Graneto
Jeffery S. Carter
Jinglin Li
Srinivasan Nagarajan
David L. Brown
Donald J. Rogier Jr.
Thomas D. Penning
Ish K. Khanna
Xiangdong Xu
Richard M. Weier
Original Assignee
G. D. Searle & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by G. D. Searle & Co. filed Critical G. D. Searle & Co.
Publication of SK124298A3 publication Critical patent/SK124298A3/sk
Publication of SK285353B6 publication Critical patent/SK285353B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Riešenie sa týka substituovaných benzénsulfónamidov všeobecných vzorcov (I), (II) a (III) ako proliečiv COX-2 inhibítorov, ktoré sú použiteľné pri liečbe zápalu a so zápalom súvisiacich porúch. Riešenie sa týka aj spôsobu prípravy substituovaných benzénsulfónamidov, farmaceutickej kompozície, ktoráich obsahuje, a ich použitia.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných benzénsulfónamidov ako proliečiv COX-2 inhibítorov, farmaceutickej kompozície a spôsobu ich prípravy a použitia. Ide o protizápalové farmaceutické prípravky a zvlášť proliečívá, ktoré selektívne inhibujú cyklooxygenázu-2.
Doterajší stav techniky
Aj použitie nesteroidných protizápalových liečiv (NSAIDs) pri liečbe bolesti a opuchov spojených so zápalom vyvoláva vážne vedľajšie účinky vrátane život ohrozujúcich vredov. Terajší objav inducibilných enzýmov spojených so zápalom („prostaglandín G/H syntáza II“ alebo „cyklooxygenáza-2 (COX-2)“) poskytuje nádejný cieľ na inhibíciu, ktorá by omnoho účinnejšie redukovala zápal a vykazovala menší počet a menej vážne vedľajšie efekty.
Zlúčeniny selektívne inhibujúce cyklooxygenázu-2 boli opísané. USA patent 5 380 738 opisuje oxazoly, ktoré selektívne inhibujú cyklooxygenázu-2. USA patent 5 344 991 opisuje cyklopentény, ktoré selektívne inhibujú cyklooxygenázu-2. USA patent 5 393 790 opisuje spiro zlúčeniny, ktoré selektívne inhibujú cyklooxygenázu-2. WO94/15932 opisuje deriváty tiofénu a furánu, ktoré selektívne inhibujú cyklooxygenázu-2. WO94/27980 opisuje oxazoly, ktoré selektívne inhibujú cyklooxygenázu-2. WO94/13635 opisuje zlúčeniny, ktoré selektívne inhibujú cyklooxygenázu2. W094/20480 opisuje zlúčeniny, ktoré selektívne inhibujú cyklooxygenázu-2. WO95/15316 opisuje deriváty pyrazolyl sulfónamidov, ktoré selektívne inhibujú cyklooxygenázu-2. Za určitých okolností sú zlúčeniny správajúce sa ako proliečívá protizápalových účinných látok výhodné, zvlášť pokiaľ majú vyššiu rozpustnosť vo vode alebo ak odďaľujú začiatok pôsobenia.
Boli opísané substituované sulfónamidy. Zistilo sa, že pyrazolyl-sulfonylmočoviny majú možnú hypoglykemickú aktivitu [H. Faid-Allah a H. Mokhtar, Ind. J. Chem, 27, 245 (1988)]. JP 1,045,374 opisuje vo vode rozpustné tetrazoliové zlúčeniny použiteľné pri stanoveniach redukujúcich látok. D. Mukerjee et al [Acta. Pharma. Jugosl., 31, 151 (1981)] opisuje tetrazólium sulfónamidy ako antivírusové látky. JP 4,277,724 opisuje trifenyl pyrazolíny ako nelineárny optický materiál. JP 5 323 522 opisuje použitie heterocyklických zlúčenín v čiernobielych fotografických materiáloch. USA patent č. 5 389 635 opisuje substituované imidazoly ako antagonistov angiotenzínu II. USA patent č. 5 387 592 opisuje substituované deriváty benzimidazolu ako antagonistov angiotenzínu II. G. Dorofeenko et al [Khim. Farm. Zh., 16. 920 (1982)] opisuje pyrimidíniové soli ako antivírusové preparáty. USA patent č. 5 338 749 opisuje diaryl-substituované heterocyklické zlúčeniny ako antiartritické látky. WO94/26731 opisuje tiofénové zlúčeniny, ktoré selektívne inhibujú cykloxygenázu-2 a špecificky. W095/00501 zlúčeniny, ktoré selektívne inhibujú cykloxygenázu-2, zvlášť je opísaný 3-(4-(trifluóracetylaminosulfonyl)fenyl)-2-(4-íluórfenyl)tiofén. T. Ivanov [Mh. Chem. , 97, 1499 (1966)] opisuje prípravu derivátov diarylindonu ako možných indikátorov, zvlášť opisuje 2-(4(n-metylaminosulfonyl)fenyl)-3-fenylindon.
J. Larsen a H. Bundgaard [Int. J. Pharmaccutics, 37, 87 (1987)] opisujú využitie N-acylsulfónamidov ako potenciálnych proliečiv. J. Larsen et al [Int. J. Pharmaceutics, 47. 103 (1988)] opisuje využitie N-metylsulfónamidov ako potenciálnych proliečiv.
Stále existuje potreba zlúčenín vhodných na prípravu protizápalových zmesí, ktoré by bolo možné injekčné podávať. Zlúčeniny podľa vynálezu sa javia použiteľné ako proliečivá.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka triedy substituovaných sulfónamidových zlúčenín použiteľných ako proliečiv a sú definované vzorcom (I)
kde A je cyklický substituent vybratý z oxazolyl, furyl, pyrolyl, imidazolyl, benzotienyl, izoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, fenyl apyridyl, kde A je prípadne substituovaný na substituovateľných polohách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými z halogénu, alkylu, halogénalkylu, oxo, alkoxy, karboxyalkyl a hydroxyalkyl;
kde R1 je vybraný z heterocyklylu, a arylu, pričom R1 j c prípadne substituovaný na substituovateľných polohách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými z alkyl, halogénu, alkoxy, a alkyltio, kde R2 je hydrido; a a kde R3 vybraný z acylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylkarbonylu, alkoxykarbonylkarbonylu, aminokyselinového zvyšku;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Vo výhodnom uskutočnení A je prípadne substituovaný na substituovateľných polohách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými z ýCj-Ciojalkyl, (Ci-Gjhalogénalkyl, oxo, CrC6)alkoxy, C -C!0)karboxyalkyl, a (CrC6)hydroxyalkyl;
kde R1 je vybraný z 5- alebo 6- členných heterocyklyl a fenyl, kde R1 je prípadne substituovaný na substituovateľných polohách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými z (CpCiojalkyl, halogénu, (CrCe)alkoxy, a (CrC£)alkyltio, kde R2 je vybraný z hydrido; a kde R3 vybraný z alkanoyl, aroyl, aminokyselinového zvyšku, (CľC6)alkoxykarbonyl, (CrC6)alkoxykarbonylalkylkarbonyl, a (CrCiojalkoxykarbonylkarbonyl;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
V ďalšom výhodnom uskutočnení A je prípadne substituovaný na substituovateľných polohách jedným alebo viacerými radikálmi vybranými z metyl, trifluórmetyl, difluórmetyl, oxo, hydroxymetyl, a karboxymetyl;
kde R1 je pyridyl alebo fenyl, kde R1 je prípadne substituovaný na substituovateľných polohách jedným alebo viacerými radikálmi vybranými z metyl, trifluórmetyl, fluoro, chloro, metoxy a metyltio, kde R2 je hydrido; a kde R3 je vybraný z formylu, metylkarbonyl, etylkarbonyl, propylkarbonyl, izopropylkarbonyl, butylkarbonyl, terc.butylkarbonyl, pentylkarbonyl, fenylkarbonyl, benzylkarbonyl, metoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl, metoxylkarbonylmetylkarbonyl, metoxymetylkarbonylkarbonyl, aminometylkarbonyl, a metylkarbonyl-aminometylkarbonyl; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť použiteľné na liečbu zápalu a na liečbu ďalších s cyklooxygenázou spojených porúch ako analgetikum pri liečbe bolesti a bolestí hlavy, ale bo ako antipyretikum pri liečbe horúčky, ale použitie látok nie je týmto výpočtom obmedzené. Napríklad môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu použiteľné pri liečbe artritídy zahŕňajúce, ale neobmedzujúce sa na reumatické artritídy, spondylartropatie, dny, osteoartritídy, systémové lupus erythematosus a juvenilné artritídy. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť použiteľné pri liečbe astmy, bronchitídy, menštruačných kŕčov, predčasnej únavy, tendinitidy, burzitídy, kožných stavov, ako je lupienka, ekzémy, zápaly a dermatitídy a pooperačných zápalov vrátane očnej chirurgie, ako je chirurgia šedého zákalu a refraktívna chirurgia. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež využiteľné pri liečbe gastrointestinálnych stavov, napríklad zápale čriev, Crohnovej chorobe a gastritíde, syndróme podráždenia čriev a ulceróznnej kolike. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež použiteľné pri liečbe alebo prevencii rakoviny, napríklad rakovine konečníka a rakovine prsníka, pľúc, prostaty, močového mechúra, krčku maternice a kože. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež použiteľné pri liečbe zápalu pri takých chorobách ako sú cievne choroby, migrény, uzlovitá polyarteritída, tyTeoiditída, aplastická anémia, Hodgkinova choroba, sklerom, reumatická horúčka, diabetes I typu, choroby nervosvalového spojenia vrátane ťažkej myasténie, choroby bielej hmoty mozgovej vrátane roztrúsenej sklerózy, sarkoidózy, nefrotického syndrómu, Behcetovho syndrómu, polymyositídy, gingivitídy, nefritídy, precitlivelosti, opuchov sprevádzajúcich zranenia, ischémie srdcového svalu a podobne. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež využiteľné pri liečbe očných chorôb, napríklad retinitídy, retinopatie, uvcitídy, svetloplachosti a akútnych zápaloch očných tkanív. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu 0)1’ tiež využiteľné pri liečbe zápalov pľúc ako sú tie spojené s vírusovou infekciou a cystickou fibrózou. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež využiteľné pri liečbe určitých chorôb centrálneho mozgového systému, napríklad pri kortikálnej demencii vrátane Alzheimerovej choroby a poškodení centrálneho mozgového systému spôsobeného mŕtvicou, ischémiou alebo úrazom. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež použité ako protizápalové lieky, ako v prípade liečby artritídy, ktoré sú výhodné pre svoje významne menej nepriaznivé vedľajšie účinky. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež použité pri liečbe alergickej rinitídy, syndrómu zúženia ciest dýchacích, endotoxického šoku a aterosklerózy. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež použité pri liečbe bolesti, napríklad ale nie výlučne na postoperačnú bolesť, bolesť zubov, svalovú bolesť a bolesť sprevádzajúcu rakovinu. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež použité pri prevencii demencii, napríklad Alzheimerovej choroby.
Okrem použitia v humánnej medicíne môžu byť tieto zlúčeniny tiež použité vo veterinárnej medicíne domácich zvierat, exotických zvierat a úžitkových zvierat vrátane cicavcov, hlodavcov a podobne. Najvhodnejšími zvieratami sú kone, psy a mačky.
Tieto látky môžu byť taktiež použité pri ko-terapiach, čiastočne alebo úplne namiesto iných konvenčných protizápalových liečiv, ako spoločne so steroidmi, NSAIDs, inhibítormi 5-lipooxygenázy, agonistmi LTB4 a inhibítormi LTA4 hydrolázy.
Vhodné LTB4 inhibitory zahŕňajú, medzi inými, ebselén, Bayer Bay-x-l005, Ciba Geigy zlúčeninu CGS-25019C, Leo Denmark zlúčeninu ETH-615, Lilly zlúčeninu LY-293 lll, ONO zlúčeninu ONO-4057, Terumo zlúčeninu TMK-688, Lilly zlúčeninu LY-213024, 264086 a 292728, ONO zlúčeninu ONO-LB-457, Searle zlúčeninu SC-53228, calcitrol, Lilly zlúčeninu LY20073, LY223982, LY233469 a LY255283, ONO zlúčeninu ONO-LB-448,
Searle zlúčeniny SC-41930, SC-50605 a SC-51146, a SH&F zlúčeninu SKF-104493. Výhodne LTB4 inhibitory patria do skupiny obsahujúcej ebselén, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy zlúčeninu CGS-25019C, Leo Denmark zlúčeninu ETH-615, Lilly zlúčeninu LY-293111, ONO zlúčeninu ONO-4057, Terumo zlúčeninu TMK-688.
Vhodné 5-LO inhibitory okrem iných zahŕňajú mazoprocol, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalín, rilopirox, flezelastín hydrochlorid, enazadrém fosfát a bunaprolast.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť taktiež použité v kombinovanej terapii spolu s opiátmi a ďalšími analgetikami, ako je morfín, meperidín alebo kodeín.
Termín „inhibítor cyklooxygcnázy-2“ označuje zlúčeniny, ktoré selektívne inhibujú cyklooxygenázu-2 viac než cyklooxygenázu-1. Výhodné zlúčeniny majú IC5o pre cyklooxygenázu-2 menšie než asi 0,5 μΜ a zároveň majú selektivitný pomer inhibície cyklooxygenázy-2 a cyklooxygenázy-1 aspoň 50, a najvýhodnejšie aspoň 100. Ešte výhodnejšie je, ak majú zlúčeniny ICS0 pre cyklooxygenázu-1 väčšie než asi ΙμΜ a ešte lepšie väčšie než 20 μΜ. Takto výhodná selektivita môže naznačovať schopnosť redukovať výskyt všeobecných NSAID-indukovaných vedľajších efektov.
Spojenie „terapeuticky účinný“ je tu uvádzané ako určenie množstva každej z látok používaných v kombinovanej terapii, pomocou ktorého dosiahneme výraznejší a častejší liečebný účinok, než pri použití každej z látok samostatne a zároveň potlačíme nežiaduce vedľajšie účinky typicky spojené s alternatívnymi terapiami.
Spojenie „kombinovaná terapia“ (alebo „ko-terapia“), v definovaní použitie látky inhibujúcej cyklooxygenázu-2 a ďalšie látky je mienené tak, že zahŕňa podávanie každej z látok postupne v režime, ktorý je priaznivý kombináciou liekov, a taktiež zahŕňa spolupodávanie týchto látok celkom súčasne vo forme jednej kapsule majúcej pevný pomer týchto aktívnych látok alebo vo forme viacerých samostatných kapsúl pre každú látku.
Termín „proliečivo“ (progrug angl.) zodpovedá zlúčenine, ktorá je prekurzorom vlastného lieku, ktorá je po podaní pacientovi a následnej absopcii prevedená na aktívnu látku in vivo pomocou procesov, ako sú metabolické procesy. Ďalšie produkty procesu konverzie sú telom ľahko odbúrané. Najvýhodnejšie proliečivá produkujú v procese konverzie také produkty, ktoré sú všeobecne považované za bezpečné.
Výhodná trieda zlúčenín, ktoré inhibujú cyklooxygenázu-2 sa skladá zo zlúčenín vzorca (I), kde A je zvolené zo skupiny obsahujúcej nenasýtený heterocyklyl, 5- alebo 6-členný heteroaryl, nižší cykloalkenyl a fenyl, kde A je pripadne substituované na substituovateľných pozíciách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými zo skupiny obsahujúcej nižší alkylkarbonyl, formyl, halogén, nižší alkyl, nižší halogénalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, nižší alkoxy, aminokarbonyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší kyanoalkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkylsulfonyloxy, nižší alkoxyalkoxyalkyl, nižší karboxyalkyl, nižší cykloalkylalkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, heterocyklyloxy, nižší alkyltio, nižší cykloalkyl, fenyl, 5-6 členný heterocyklyl, nižší fenylalkyl, 5-6 členný heterocyklylalkyl, nižší alkyltioalkyl, fenylkarbonyl, nižší fenylalkylkarbonyl, nižší fenylalkenyl, nižší alkoxyalkyl, nižší fenyltioalkyl, nižší fenyloxyalkyl, nižší fenylalkyltioalkyl, nižší fenylalkoxyalkyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší aminokarbonylalkyl, nižší alkylaminokarbonyl, N-fenylaminokarbonyl, N-alkyl-N-fenylaminokarbonyl, nižší alkylaminokarbonylalkyl, nižší alkylamino, N-fenylamino, nižší N-fenylalkylamino, nižší N-alkyl-N-fenylalkylamino, nižší N
-alkyl-N-fenylamino, nižší aminoalkyl, nižší alkylaminoalkyl, nižší N-fenylaminoalkyl, nižší N-fenylalkylaminoalkyl, nižší N-alkyl-N-fenylalkylaminoalkyl, nižší N-alkyl-N-fenylaminoalkyl, fenyloxy, nižší fenylalkyloxy, fenyltio, nižší fenylalkyltio, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, aminosulfonyl, nižší alkylaminosulfonyl, N-fenylaminosulfonyl, fenylsulfonyl a nižší N-alkyl-N-fcnylaminosulfonyl, kde R1 je zvolený zo skupiny obsahujúcej 5- alebo 6- členný heterocyklyl, nižší cykloalkyl, nižší cykioalkenyl a fenyl, kde R1 je prípadne substituované na substituovateľných pozíciách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými zo skupiny obsahujúcej nižší alkyl, nižší halogénalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší halogénalkoxy, amino, nižší alkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfinyl, halogén, nižší alkoxy a nižší alkyltio, kde R2 je zvolený zo skupiny obsahujúcej hydrido a nižší alkoxykarbonylalkyl, a kde R3 je zvolený zo skupiny obsahujúcej nižší alkyl, nižší karboxyalkyl, alkanoyl, aroyl, aminokyselinový zvyšok, nižší alkoxykarbonyl, (5-6 členný heteroaryljkarbonyl, nižší alkoxykarbonylalkylkarbonyl, nižší alkolxy karbonylkarbonyl, a nižší alkylkarbonylamino alkylkarbonyl alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodnejšia skupina zlúčenín, ktoré inhibujú cyklooxygenázu-2, sa skladá zo zlúčenín vzorca, kde A je radikál zvolený zo skupiny obsahujúcej tienyl, oxazolyl, furyl, pyrolyl, tiazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indenyl, benzotienyl, izoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, benzindazolyl, benzopyranopyrazolyl, fenyl, a pyridyl, kde A je prípadne substituované na substituovateľných pozíciách jedným alebo viacerými radikálmi zvolenými zo skupiny obsahujúcej formyl, metylkarbonyl, fluór, chlór, bróm, metyl, trifluórmetyl, difluórmetyl, oxo, kyano, karboxyl, metoxy, aminokarbonyl, metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, karboxypropyl, hydroxymetyl, kyanometyl, fenyl, fenylmetyl, metoxykarbonyl, fenylkarbonyl, metoxymetyl, fenyloxymetyl, aminokarbonylmetyl, karboxymetyl a fenyloxy, kde R1 je zvolené zo skupiny obsahujúcej tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, furyl, tiazolyl, pyridyl, a fenyl, kde R1 je prípadne substituované na substituovateľných pozíciách jedným alebo viacerými radikálmi zvolenými zo skupiny obsahujúcej metyl, trifluórmetyl, hydroxyl, hydroxymetyl, trifluórmetoxy, nitro, metoxymetyl, fluór, chlór, bróm, metoxy a metyltio, kde R2 je hydrido alebo etoxykarbonylmetyl, kde R3 je zvolené zo skupiny obsahujúcej metyl, karboxymetyl, formyl, metylkarbonyl, etylkarbonyl, propylkarbonyl, izopropylkarbonyl, butylkarbonyl, tertbutylkarbonyl, pentylkarbonyl, hydroxyetylkarbonyl, benzylkarbonyl, fenyl(hydroxy)metylkarbonyl, metoxykarbonyl, tert-butoxykarbonyl, metoxyetylkarbonyl, fenylkarbonyl, etoxymetylkarbonyl, metoxymetylkarbonyl, karboxyetylkarbonyl, karboxy metylkarbonyl, karboxy(l,2-bis(hydroxy)etyl)karbonyl, metoxy karbonyl metylkarbonyl, aminometylkarbonyl, metoxykarbonyletylkarbonyl, metoxy karbonylkarbonyl, tert-butoxykarbonylaminometylkarbonyl a metylkarbonyl aminometylkarbonyl alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Pod triedou zlúčenín vzorca (I) sú zlúčeniny predstavované vzorcom (II):
kde A je cyklický substituent vybraný z oxazolyl, furyl, pyrolyl, imidazolyl, benzotienyl, izoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, fenyl a pyridyl, kde A je prípadne substituovaný na substituovateľných polohách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými z halogénu, (Cj-Cmj-alkvlu, (Cr Cs)halogénalkylu, oxo, (C|-C6)alkoxy, karboxy(CjC10)alkyl a (C)-C6)hydroxyalkyl, kde R4 je vybraný z heterocyklyl alebo fenyl, kde R4 je prípadne substituovaný na substituovateľných polohách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými zo skupiny obsahujúcej halogén, (C]-C6)alkoxy a(C|-C6)alkyltio; a kde R5 je vybraný z hydrido, (CrCio)alkyl, (CrC10)alkoxy, (CrC^alkoxyalkyl, fenyl, karboxy(Ci-Ci0)alkyl, (C|-C6)alkoxykarbonylalkyl, (C|-Cs)alkoxykarbonyl, aminojCpCioJalkyl, a (Cj-Cujalkylkarbonvlaminoalkyl, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Podtriedou zlúčenín vzorca (I) sú vysoko výhodné zlúčeniny predstavované vzorcom (III)
kde R6 je vybraný zo skupiny obsahujúcej hydroxy, (Cj-Cíojalkyl, halogén, karboxy(C1-Cl0)alkyl, (Cj-C6)halogénalkyl a (Ci-C6)hydroxyalkyl;
kde R7 je jeden alebo viac radikálov vybraných zo skupiny obsahujúcej (CrC10)alkyl, halogén, (CrC6)alkoxy a (C,-C6)alkyltio; a kde R8 je vybraný zo skupiny obsahujúcej hydrido, (Cr C10)alkyl, (Cj-Cyalkoxy, (CrC|o)alkoxyalkyl, fenyl, karboxyljQ-Cjojalkyl, (Cj-Cúalkoxykarbonylalkyl, (CrC6)alkoxykarbonyl, amino(C|-C!r:)alkyl a (CrC^jalkylkarbonylaminoalkyl;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Ešte výhodnejšiu skupinu zlúčenín tvoria tie zlúčeniny vzorca (III), kde R6 je zvolené zo skupiny obsahujúcej metyl, difluórmetyl a hydroxymetyl, kde R7 je jeden alebo viac radikálov zvolených zo skupiny obsahujúcej hydrido metyl, fluór, chlór, bróm, a metoxy, a kde R8 je zvolený zo skupiny obsahujúcej metyl, etyl, izopropyl, propyl, terciámy butyl, butyl, pentyl, fenyl, a aminometyl, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Skupina konkrétnych zlúčenín zvláštneho záujmu zodpovedajúcich vzorcom (I)-(III) sa skladá z nasledujúcich zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných soli: N-[[4-[2(2-metylpyridin-6-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]-acetamid, N-[[4-[2(2-metylpyridin-6-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]-propánamid,
N-[[4-[2(2-metylpyridin-4-yl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]-acetamid,
N-[[4-[2(2-metylpyridin-4-yl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]-propánamid,
N-[[4-[2(4-metylpyridin-2-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]-acetamid,
N-[[4-[2(4-metylpyridin-2-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yljfenyljsulfonylj-propánamid,
N-[[4-[2(2-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]-acetamid,
N-[[4-[2(2-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]-propánamid,
N-[[4-[2(3 -pyridinyl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,
N-[[4-[2(5-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-1 -yl]fenyl] sulfonyl |-acetamid,
N-[[4-[2(2-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-1 -y l]feny 1 ] sulfonyl]-acetamid,
N-[[4-[2(5-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]-butánamid,
N-[[4-[2(2-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]-butánamid,
N-[[4-[2(3-chlór-5-metylfenyl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-1 -y 1] fen y 1] sulfonyl] -acetamid,
N-[[4-[3(difluórmetyl)-5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-lH-imidazol-1 -yl] fenyl] sulfonyl] -propánamid,
N-[[4-[3(difluórmetyl)-5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-lH-imidazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]-butánamid,
N-[[4-[ 1,5 dimetyl-3 -fenyl-1 H-imidazol-1 -yl]fenyl] sulfonyl] acetamid,
2-hydroxy-3-[[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin]-3-oxopropánová kyselina,
2-hydroxy-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid, a-hydroxy-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl] Jbenzénetánamid, N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] benzénetánamid,
N-[[4-(3-(3-fluórfenyl)-5-metylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
2- metyl-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid,
N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid,
N - [[4-(5-metyl-3 -fenylizoxazol-4-yl)fenyl] sulfonyl]]benzamid, 2,2-dimetyl-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl] ] propánamid,
N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]butánamid,
N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]pentánamid,
N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]hexánamid,
3- metoxy-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylJlpropánamid,
2-etoxy-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
N - [ [4-(5 -metyl-3 -fény lizoxazol-4-yl)fenyl] sulfonyl]] acetamid,
N-[[4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]propánamid,
N-[[4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl ] fenyl] sulfonyl]]butánamid, N-[[4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid,
N-[[4-[3-(difluórmetyl)-6-fluór-l,5-dihydro-7-metoxy-[2]benzotiopyrano[4,3-c]-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]acetamid,
N-[[4-[6-fluór-l,5-dihydro-7-metoxy-3-(trifluórmetyl)-[2]benzotiopyrano[4,3 -c] -pyrazol-1 -yl] fenyl] sulfonyl]] acetamid,
N-[[4-[3-(difluórmetyl)-5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-lH-pyrazol-1 -yl] fenyl] sulfonyl] ]-acetamid, N-[[4-(2-metyl-4-fenylizoxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, metyl[[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]oxoacetát,
2-metoxy-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
N-[[4-(5-(difluórmetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid,
N-[[4-(5-(difluórmetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]butánamid,
4-[[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-4-oxobutánová kyselina,
N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]formamid, l,l-dimctylctyl-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]karbamát,
N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]glycín, 2-amino-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
2-(acetylamino)-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, metyl-4-[[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-4-oxobutanoát,
N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]karbamát, etylester N-acetyl-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]glycinu,
4-[[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amín]-4-oxobutánová kyselina,
N-[[4-[5-(4-metylfenyl)-3-(trifluórmetyl)-l H-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]]acetamid, metyl 3-[[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-3-oxopropanoát,
4-[5-(3-bróm-5-fluór-4-metoxyfenyl)-2-(trifluórmetyl)oxazol-4-yl)-N-metylbenzén-sulfónamid,
N-(l, 1 -dimetyletyl)- 4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)benzcnsulfónamid,
4-[5-(4-fluórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl])-N-metylbenzénsulfónamid,
N-metyl-4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)benzénsulfónamid,
N-[[4-(5-(hydroxymetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
N-[[4-(5-(acetoxymetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
1,1 -dimetyletyl N-[2-[[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-2-oxoetyl]karbamát, N-[[4-[2-(3-chlór-4-fluórfenyl)cyklopenten-l-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
4-[2-(4-fluórfenyl)-1 H-pyrol-1 -yl])-N-metylbenzénsulfónamid,
4-[2-(4-fluórfeny 1)- cyklopenten-1 -yl])-N-metylbenzénsulfónamid,
N-[[4-[3-(4-fluórfenyl)-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl] sulfonyl]]acetamid,
N-[[4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
N-[[4-[3,4-dimetyl-l-fenyl-lH-pyrazol-5-yl]fenyl]sulfonyl]]propánamid,
N - [[4-[2-(2-metylpyridin-3-yl)-4-trifluórmetyl imidazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]]propánamid,
N-[[4-[3-(4-fluórfenyl)-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid, a
N-[[4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid.
Skupina konkrétnych zlúčenín zvláštneho záujmu zodpovedajúcich vzorcom (I)-(III) sa skladá z nasledujúcich zlúčenín:
N-[[4-[2(2-metylpyridin-6-yl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]-acetamid, sodná soľ, N-[[4-[2(2-metylpyridin-6-yl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]-propánamid, sodná soľ, N-[[4-[2(2-metylpyridin-4-yl)-4-(trifluórmetyl)-1H-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]-acetamid, sodná soľ, N-[[4-[2(2-metylpyridin-4-y1)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]-propánamid, sodná soľ, N-[[4-[2(4-metylpyridin-2-yl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]-acetamid, sodná soľ, N-[[4-[2(4-rnetylpyridin-2-yl)-4-(trifluórrnetyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]-propánamid, sodná soľ, N-[[4-[2(3-pyridinyl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-yljfenyljsulfonyljacetamid, sodná soľ, N-[[4-[2(5 -metylpyridin-3 -yl)-4-(trifluórmetyl)-1H-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]-acetamid, sodná soľ, N-[[4-[2(2-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]-acetamid, sodná soľ, N-[[4-[2(5-metylpyridin-3 -yl)-4-(trifluónnetyl)-1H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]-butánamid, sodná soľ, N-[[4-[2(2-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]-butánamid, sodná soľ, N-[[4-[2(3-chlór-5-metylfenyl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]-acetamid, sodná soľ, N-[[4-[3(difluórmetyl)-5-(3-ŕluór-4-metoxyfenyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]- propánamid, sodná soľ, N-[[4-[3 (difluórmetyl)-5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-lHimidazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]-butánamid, sodná soľ, N-[[4-[l,5 dimetyl-3-fenyi-lH-imidazol-l-yljfenyl]sulfonyl]acetamid, sodná soľ, 2-hydroxy-3-[[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenylJsulfonyl]amino]-3-oxopropánová kyselina, sodná soľ, 2-hydroxy-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid, sodná soľ, a-hydroxy-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]~ sulfonyljjbenzén etánamid, sodná soľ, N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]benzénetánamid, sodná soľ,
N-[[4-(3-(3-fluórfenyl)-5-mctylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, sodná soľ,
2- metyl-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]Propánamid, sodná soľ,
N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyľ]sulfonyl]]propánamid, sodná soľ, N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]benzamid, sodná soľ, 2,2-dimetyl-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyljsulfonyl]]propánamid, sodná soľ,
N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]butánamid, sodná soľ, N-[[4-(5-metyI-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]pentánamid, sodná soľ,
N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]hexánamid, sodná soľ,
3- metoxy-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid, sodná soľ, 2-etoxy-N-[[4-(5-mctyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyljjacetamid, sodná soľ,
N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, draselná soľ, N-[[4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]propánamid, sodná soľ,
N-[[4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]butánamid, sodná soľ,
N-[[4-[5 -(4-chlórfenyl)-3 -(trifluórmetyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]]acetamid, sodná soľ,
N-[[4-[3-(difluórmetyl)-6-fluór-l,5-dihydro-7-metoxy
-[2]benzotiopyrano[4,3-c]- pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]acetamid, sodná soľ,
N-[[4-[6-fluór-l,5-dihydro-7-metoxy-3-(trifluórmetyl)-[2]benzotiopyrano[4,3-c]-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]acetamid, sodná soľ,
N-[[4-[3-(difluórmetyl)-5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-1H-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]acetamid, sodná soľ, N-[[4-(2-metyl-4-fenylizoxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, sodná soľ, metyl [[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]oxoacetát, sodná soľ, 2-metoxy-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, sodná soľ,
N-[[4-(5-(difluórmetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid, sodná soľ,
N-[[4-(5-(difluórmetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]butánamid, sodná soľ,
4-[[[4-(5-metyl-3-fcnylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-4-oxobutánová kyselina, sodná soľ,
N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]formamid, sodná soľ,
1,1 -dimetyletyl-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]karbamát, sodná soľ, N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]glycin, sodná soľ, 2-amino-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, sodná soľ, 2-(acetylamino)-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyíjsulfonyljjacetamid, sodná soľ, metyl 4-[[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin]-4-oxobutanoát, sodná soľ, N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]karbamát, sodná soľ, 4-[[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-4-oxobutánová kyselina, sodná soľ,
N-[[4-[5-(4-metylfenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]acetamid, sodná soľ, metyl 3-[[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-3-oxopropanoát, sodná soľ, N-[[4-(5-(hydroxymetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, sodná soľ,
N-[[4-(5-(acetoxymetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj] acetamid, sodná soľ,
1,1 -dimetyletyl-N-[2-[[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-2-oxoetyl] karbamát, sodná soľ, N-[[4-[2-(3-chlór-4-fluórfenyl)cyklopenten-l-yl)fenyl]sulfonyljjacetamid, sodná soľ,
N-[[4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, sodná soľ,
N-[[4-[3,4-dimetyl-l-fenyl-lH-pyrazol-5-yl]fenyl]sulfonyljjpropánamid, sodná soľ, N-[[4-[2-(2-metylpyridin-3-yl)-4-trifluórmetylimidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]propánamid, sodná soľ,
N-[[4-[3-(4-fluórfenyl) -2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid, sodná soľ, a
N-[[4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid, sodná soľ.
Termín „hydrido“ zodpovedá jednému vodíkovému atómu (H). Tento hydrido radikál môže byť pripojený napríklad ku kyslíkovému atómu a tvoriť tak hydroxylový alebo môžu byť dva hydridové radikály pripojené k uhlíkovému atómu a tvoriť tak metylénový (-CH2-) radikál. Tak, kde je použitý či už samostatne alebo vnútri iných termínov termín ako „halogénalkyl“, „alkylsulfonyl“, „alkoxyalkyl“ a „hydroxyalkyl“, zahŕňa termín alkyl“ lineárne alebo vetvené radikály majúce od jedného do asi dvadsať uhlíkových atómov, alebo výhodnejšie od jedného do asi dvanásť uhlíkových atómov. Výhodnejšími alkylovými radikálmi sú „nižšie alkyly“ majúce od jedného do asi desať uhlíkových atómov. Najvýhodnejšie sú nižšie alkylové radikály majúce od jedného do asi šesť uhlíkových atómov. Príklady takých radikálov zahŕňajú metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, terciámy butyl, pentyl, izoamyl, hexyl a podobne. Termín „alkenyľ zahŕňa lineárne alebo vetvené radikály majúce najmenej jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík a od dvoch do asi dvadsať uhlíkových atómov, alebo výhodnejšie od dvoch do asi dvanásť uhlíkových atómov. Ešte výhodnejšie alkenylové radikály sú „nižšie alkenyly“ majúce od dvoch do asi šesť uhlíkových atómov. Príklady alkenylových radikálov zahŕňajú etenyl, propenyl, alyl, butenyl a 4-metylbutenyl. Termín „alkinyl“ označuje lineárne alebo vetvené radikály majúce najmenej jednu trojitú väzbu uhlík-uhlík a od dvoch do asi dvadsať uhlíkových atómov, alebo výhodnejšie od dvoch do asi dvanásť uhlíkových atómov. Ešte výhodnejšie alkinylové radikály sú „nižšie alkinyly“ majúce od dvoch do asi šesť uhlíkových atómov. Príklady takých radikálov zahŕňajú propargyl, butinyl, a podobne. Termíny „alkenyľ* a “nižšie alkenyl“ zahŕňajú radikály majúce „cis“ a „trans“ orientáciu, alebo prípadne „E“ a „Z“ orientáciu. Termín „cykloalkyl“ zahŕňa saturované karbocyklické radikály majúce od troch do asi dvanásť uhlíkových atómov. Výhodnejšími cykloalkylovými radikálmi sú „nižšie cykloalkyly“ majúce od troch do asi osem uhlíkových atómov. Príklady takých radikálov zahŕňajú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Termín „cykloalkenyl“ zahŕňa čiastočne nenasýtené karbocyklické radikály majúce od troch do dvanásť uhlíkových atómov. Príklady takých radikálov zahŕňajú cyklobutenyl, cyklopentenyl a cyklohexenyl. Termín „halogén“ znamená halogény, ako sú fluór, chlór, bróm alebo jód. Termín „halogénalkyľ zahŕňa radikály, kde ktorýkoľvek alebo viac alkylových uhlíkových atómov je substituovaný halogénom, ako je definovaný. Zvlášť zahŕňa monohalogénalkyl, dihalogénalkyl a polyhalogénalkylové radikály. Monohalogén alkylový radikál napríklad môže obsahovať atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu. Dihalogén a polyhalogénalkylové radikály môžu obsahovať dva alebo viac rovnaké halogénové atómy alebo kombináciu rôznych halogénových radikálov. „Nižšie halogcnalkyly“ zahŕňajú radikály majúce od jedného do šesť uhlíkových atómov. Príklady halogénalkylových radikálov zahŕňajú fluórmetyl, difluórmetyl, trifluórmetyl, chlórmetyl, dichlórmetyl, trichlórmetyl, pentafluóretyl, heptafluórpropyl, diflorchlórmetyl, dichlórfluórmetyl, difluóretyl, difluórpropyl, dichlóretyl a dichlórpropyl. Termín „hydroxyalkyl“ zahŕňa lineárne alebo vetvené alkylové radikály majúce od jedného do asi desať uhlíkových atómov, kde ktorýkoľvek z nich môže byť substituovaný jedným alebo viac hydroxylovými radikálmi. Výhodnejšími hydroxyalkylovými radikálmi sú „nižšie hydroxyalkyly“ majúce od jedného do šesť uhlíkových atómov a jeden alebo viac hydroxylových radikálov. Príklady takých radikálov zahŕňajú hydroxymetyl, hydroxyetyl, hydroxypropyl hydroxybutyl a hydroxyhexyl. Termín „alkoxy“ a „alkyloxy“ zahŕňa lineárne alebo vetvené oxyskupiny obsahujúce radikály, kde každý má alkylovú časť obsahujúcu od jedného do asi desať uhlíkových atómov. Výhodnejšími alkoxylovými radikálmi sú „nižšie alkoxy“ radikály majúce od jedného do šesť uhlíkových atómov. Príklady takýchto radikálov zahŕňajú metoxy, etoxy, propoxy, butoxy a tere.-butoxy. Termín „alkoxyalkyľ zahŕňa alkylové radikály obsahujúce jeden alebo viac alkoxy radikálov pripojených k alkylovému radikálu tak, že tvoria monoalkoxyalkyl a dialkoxyalkylové radikály. „Alkoxy“ radi kály môžu byť ďalej substituované jedným alebo viac halogénovými atómami, ako sú fluór, chlór alebo bróm a tvoriť tak halogénalkoxyradikály. Výhodnejšími halogénalkoxy radikálmi sú „nižšie halogénalkoxy“ radikály majúce od jedného do asi šesť uhlíkových atómov a jeden alebo viac halogénových radikálov. Príklady takých radikálov sú fluórmetoxy, chlórmetoxy, trifluórmetoxy, trifluóretoxy, fluóretoxy a fluórpropoxy. Termín „aryl“ sám alebo v nejakej kombinácii má význam karbocyklického aromatického systému obsahujúceho jeden, dva alebo tri kruhy, kde tieto kruhy môžu byť spojené na spôsob kyvadla alebo môžu byť kondenzované. Termín „aryl“ zahŕňa aromatické radikály, napríklad fenyl, naftyl, tetrahydronafiyl, indan a bifenyl. Arylové súčasti môžu byť taktiež substituované na substituovateľných pozíciách jedným alebo substituentmi vybratými nezávisle zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkoxyalkyl, alkylaminoalkyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkoxy, aralkoxy, hydroxyl, amino, halogén, nitro, alkylamino, acyl, kyano, karboxy, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl a aralkoxykarbonyl. Termín „heterocyklyl“ zahŕňa nasýtené, čiastočne nenasýtené a nenasýtené heteroatóm obsahujúce cyklické radikály, kde heteroatóm môže byť zvolený zo skupiny obsahujúcej dusík, síru a kyslík. Príklady nasýtených heterocyklických radikálov zahŕňajú 3 až 6 členné nasýtené heteromonocyklické skupiny obsahujúce od 1 do 4 dusíkových atómov (napríklad pyrolidinyl, imidazolidinyl, piperidíno, piperazinyl, atď.), 3 až 6 členné nasýtené heteromonocyklické skupiny obsahujúce od 1 do 2 kyslíkových atómov a od 1 do 3 dusíkových atómov (napr. morfolinyl, atď.), 3 až 6 členné nasýtené heteromonocyklické skupiny obsahujúce od 1 do 2 atómov síry a od 1 do 3 dusíkových atómov (napríklad tiazolidinyl, atď.) Príklady čiastočne nenasýtených heterocyklických radikálov sú dihydrotiofén, dihydropyrán, dihydrofurán a dihydrotiazol. Heterocyklické radikály môžu obsahovať päťväzný dusík, ako v tetrazoliových a pyridíniových radikáloch. Termín „heteroaryl“ zahŕňa nenasýtené heterocyklické radikály. Príklady heteroarylových radikálov sú nenasýtené 3 až 6 členné heteromonocyklické skupiny obsahujúce od 1 do 4 dusíkových atómov, napríklad pyrolyl, pyrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl (napr. 4H-1,2,4-triazolyl, lH-l,2,3-triazolyl, 2H-l,2,3-triazolyl apod.), tetrazolyl (napr. lH-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl, apod.), apod., nenasýtené kondenzované heterocyklylové skupiny obsahujúce od 1 do 5 dusíkových atómov napríklad indolyl, izoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, chinolyl, izoquinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, tetrazolopyridazinyl (napríklad tetrazolo{l,5-b]pyridazinyl, apod.), apod., nenasýtené 3 až 6 členné heteromonocyklické skupiny obsahujúce kyslíkový atóm napríklad pyranyl, furyl, apod., nenasýtené 3 až 6 členné heteromonocyklické skupiny obsahujúce atóm síry napríklad tienyl apod., nenasýtené 3 až 6 členné heteromonocyklické skupiny obsahujúce 1 až 2 kyslíkové atómy a 1 až 3 dusíkové atómy napríklad oxazolyl, izoxazolyi, oxadiazolyl (napr. 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, apod.) apod., nenasýtené kondenzované heterocyklylové skupiny obsahujúce od 1 do 2 kyslíkových atómov a od 1 do 3 dusíkových atómov (napríklad benzoxazolyl, benzodiazolyl, apod.), nenasýtené 3 až 6 členné heteromonocyklické skupiny obsahujúce 1 až 2 atómy síry a 1 až 3 dusíkové atómy napríklad tiazolyl, tiadiazolyl (napríklad 1,2,4-tiazolyl, 1,3,4-tiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, apod.) nenasýtené kondenzované heterocyklylové skupiny obsahujúce od 1 do 2 atómov síry a 1 až 3 dusíkové atómy (napríklad benzotiazolyl, benzotiodiazolyl) a podobne. Termín „heteroaryl“ tiež zahŕňa radikály, kde heterocyklylové radikály sú kon denzované s arylovými radikálmi. Príkladom takýchto bicyklických radikálov sú benzofurán, benzotiofén, a podobne. Uvedené „heterocyklylové skupiny“ môžu mať 1 až 3 substituenty ako alkyl, hydroxy, halogén, alkoxy, oxo, amino a alkylamino. Termín „alkyltio“ zahŕňa radikály obsahujúce lineárny alebo vetvený alkylový radikál majúci od jedného do asi desať uhlíkových atómov pripojených k dvojväzbovému atómu síry. Výhodnejšími alkyltio radikálmi sú „nižšie alkyltio“ radikály obsahujúce alkylové radikály od jedného do šesť uhlíkových atómov. Príklady takých nižších alkyltio radikálov sú metyltio, etyltio, propyltio, butyltio a hexyltio. Termín „alkyltioalkyl“ zahŕňa radikály obsahujúce alkyltioradikál pripojený cez dvojväzbový atóm síry k alkylovému radikálu obsahujúcemu od jedného do asi desať uhlíkových atómov. Výhodnejšími alkyltioalkyl radikálmi sú „nižšie alkyltioalkyl“ radikály majúce alkylový radikál obsahujúci od jedného do šesť atómov uhlíka. Príklady takých nižších alkyltioalkyl radikálov zahŕňa metyltiometyl. Termín „alkylsulfinyl“ zahŕňa radikály obsahujúce lineárny alebo vetvený alkylový radikál majúci od jedného do asi desať uhlíkových atómov pripojených k dvojväzbovému -S(=O)- radikálu. Výhodnejšími alkylsulfinyl radikálmi sú „nižšie alkyltio“ radikály obsahujúce alkylové radikály od jedného do šesť uhlíkových atómov. Príklady takých nižších alkylsulfinylových radikálov sú mctylsulfinyl, etylsulfinyl, butylsulfmyl a hexylsulfinyl. Termín „sulfonyl“ použitý samostatne alebo v spojení s inými termínmi, ako je „alkylsulfonyl“, označuje dvojväzný radikál -SO2 -. „Alkylsulfonyl“ zahŕňa alkylové radikály pripojené k sulfonylovému radikálu, alkyl je definovaný skôr. Výhodnejšími alkylsulfonylovými radikálmi sú „nižšie alkylsulfonylové“ radikály majúce od jedného do šesť uhlíkových atómov. Príklady takýchto nižších alkylsufonylových radikálov sú metylsulfonyl, etylsulfonyl a propylsulfonyl. „Alkylsulfonylové“ radikály môžu byť ďalej substituované jedným alebo viac halogénovými atómami, ako sú fluór, chlór alebo bróm, a tvoriť tak halogénalkylsulfonylové radikály. Termín „sulfamyl“, „aminosulfonyl“ a „sulfoamidyl“ označuje NH2O2S-. Termín „acyl“ označuje radikál predstavujúci zvyšok po odstránení hydroxylu organickej kyseliny. Príklady takých acylových radikálov zahŕňajú alkanoylové radikály a aroylové radikály. Príklady takých alkanoylových radikálov sú formyl, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, valeryl, izovaleryl, pivaloyl, hexanoyl a radikály odvodené od jantárovej, glykolovej, glukónovej, mliečnej, jablčnej, vínnej, citrónovej, askorbovej, glukurónovej, maleínovej, fumarovej, pyrohroznovej, mandľovej, pantoténovej, β-hydroxymaslovej, galaktarovej a galakturúnovej kyseliny. Termín „aroyl“ zahŕňa arylové radikály s karbonylovým radikálom, ako je definované ďalej. Príklady aroylov zahŕňajú benzoyl, naftoyl, fenylacetyl a podobne, a aryl v uvedených aroyloch môže byť navyše substituovaný, ako v p-hydroxybenzoyle a salicylyle. Termín „karbonyl“, použitý samostatne alebo spolu s inými termínmi ako „alkoxykarbonyl“, označuje -(C=O)-. Termín „karboxy“ alebo „karboxyl“, použitý samostatne alebo spolu s inými termínmi ako „karboxyalkyl“ označuje -CO2H. Termín „karboxyalkyl“ zahŕňa nižší alkylový radikál substituovaný karboxy radikálom. Výhodnejšie sú „nižšie karboxyalkyly“, ktoré obsahujú nižšie alkylové radikály, ako sú definované a môžu byť navyše substituované na alkylovom radikáli halogenidom. Príklady takých nižších karboxyalkylových radikálov sú karboxymetyl, karboxyetyl a karboxypropyl. Termín „alkoxykarbonyl“ označuje radikál obsahujúci alkoxy radikál, ako je definovaný, pripojený cez atóm kyslíka ku karbonylovému radikálu. Výhodnejšie sú „nižšie alkoxykarbonylové“ radikály, kde alkylová časť má od jedného do šesť uhlíkových atómov. Príklady takých nižších alkoxykarbonylových (esterových) radikálov zahŕňajú substituovaný alebo nesubstituovaný metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl a hexyloxykarbonyl. Termíny „alkylkarbonyl“, „arylkarbonyl“ a „aralkylkarbonyl“ zahŕňajú radikály obsahujúce alkylový, hydroxyalkylový, arylový, arylalkylový a arylhydroxyalkylový radikály, ako sú tu definované, pripojené ku karbonylovému radikálu. Príklady takých radikálov sú substituovaný alebo nesubstituovaný metylkarbonyl, etylkarbonyl, propylkarbonyl, butylkarbonyl, pentylkarbonyl, hydroxymetylkarbonyl, hydroxyetylkarbonyl, fenylkarbonyl, benzylkarbonyl a fenyl(hydroxymetyl)karbonyl. Termín „karboxyalkylkarbonyl“ zahŕňa alkyl karbonylové radikály substituované karboxy radikálom. Výhodnejšie sú “nižšie karboxyalkylkarbonyly“, ktoré zahŕňajú nižšie alkylové radikály, ako sú definované, a môžu byť navyše substituované na alkylovom radikáli hydroxylom. Príklady takých nižších karboxyalkylkarbonylových radikálov sú karboxymetylkarbonyl, karboxyetylkarbonyl, karboxypropylkarbonyl, HO2C(CHOH)4QO>-, HOzCŕCHOH/QO)-, HO2C(CH2XCHOHXXO> a HO2CCH2QOH>(CO2H)C(O)-. Termín „karboxyalkenylkarbonyl“ zahŕňa deriváty maleínovej a fumarovej kyseliny. Príklady takých karboxyalkenylkabonylových radikálov sú (Z)-karboxyetenylkarbonyl a sú (E)-karboxyetenylkarbonyl. Termín „aralkyľ zahŕňa aryl-substituované alkylové radikály, napríklad benzyl, difenylmctyl, trifenylmetyl, fenyletyl a difenyletyl. Aryl v uvedenom aralkyle môže byť navyše substituovaný halogénom, alkylom, alkoxy, halogénalkylom a haloalkoxy radikálom. Termíny benzyl a fenylmetyl sú zameniteľné. Termín „heterocyklylalkyl“ zahŕňa nasýtené a čiastočne nenasýtené heterocyklylom substituované alkylové radikály, napríklad pyrolidinylmetyl a heteroarylom substituované alkylové radikály, napríklad pyridylmetyl, chinolylmetyl, tienylmetyl, furyletyl a chinolyletyl. Heteroaryl v uvedenom heteroaralkylc môže byť navyše substituovaný halogénom, alkylom, alkoxy, halogénalkylom a halogénalkoxy radikálom. Termín „aryloxy“ zahŕňa arylové radikály pripojené cez atóm kyslíka k ďalším radikálom. Termín „aryltio“ zahŕňa arylové radikály pripojené k atómu síry. Termín „aralkoxy“ zahŕňa aralkylové radikály pripojené cez atóm kyslíka k ďalším radikálom. Termín „heterocyklyloxy“ zahŕňa heterocyklylové radikály pripojené cez atóm kyslíka k ďalším radikálom. Termín „aralkoxyalkyl“ zahŕňa aralkoxyalkylové radikály pripojene cez atóm kyslíka k ďalším radikálom. Termín „aralkyltio“ zahŕňa aralkylové radikály pripojené k atómu síry. Termín „aryltioalkyl“ zahŕňa arylové radikály pripojené cez atóm síry k alkylovému radikálu. Termín „aminoalkyl“ zahŕňa alkylové radikály substituované amino radikálmi. Výhodnejšie sú „nižšie aminoalkylové“ radikály. Príklady takých radikálov sú aminometyl, aminoetyl a podobne. Termín „alkylamino“ označuje aminoskupiny, ktoré sú substituované jedným alebo dvoma alkylovými radikálmi. Výhodne sú „nižšie alkylaminové“ radikály obsahujúce alkylové časti majúce od jedného do šesť uhlíkov. Vhodné nižšie alkylamino môžu byť monosubstituované N-alkylamino alebo disubstituované N,N-alkylamino ako je N-metylamino, N-etylamino, N,N-dimetylamino, N,N-etylamino a podobne. Termín „arylamino“ označuje aminoskupiny, ktoré sú substituované jedným alebo dvoma arylovými radikálmi, napríklad fenylamino. „Arylamino“ radikály môžu byť ďalej substituované na arylovom kruhu. Termín „aralkylamino“ zahŕňa aminoskupiny, ktoré sú substituované jedným alebo dvoma aralkylovými radikálmi. Termíny „N-arylaminoalkyl“ a „N-aryl-Nalkylaminoalkyl“ označujú aminoalkylové skupiny, ktoré sú substituované jedným arylovým respektíve jedným ary lovým a jedným alkylovým radikálom. Príklady takých radikálov zahŕňajú N-fenylaminometyl a N-fenyl-N-metylaminometyl. Termín „alkylaminokarbonyl“ označuje aminokarbonylovú skupinu, ktorá bola substituovaná jedným alebo dvomi alkylovými radikálmi na amino dusíkovom atóme. Výhodné sú „N-alkylammokarbonyl“ a „N,N-dialkylamino karbonylová“ radikály. Výhodnejšie sú „nižšie N-alkylaminokarbonyl“ a „nižšie N,N-dialkylaminokarbonylové“ radikály s nižšou alkylovou časťou, ako je definované. Termín „alkylaminoalkyl“ zahŕňa radikály majúce jeden alebo viac alkylových radikálov pripojených k aminoalkylovému radikálu. Termín „aryloxyalkyl“ zahŕňa radikály majúce arylový radikál pripojený k alkylovému radikálu cez dvojväzbový kyslíkový atóm. Termín „aryltioalkyl“ zahŕňa radikály majúce arylový radikál pripojený k alkylovému radikálu cez dvojväzbový atóm síry. „Aminokyselinový zvyšok“ znamená ktorúkoľvek z v prírode sa vyskytujúcich alfa-, beta-, a gama-aminokarboxylovú kyselinu, vrátane ich D a L optických izomérov a ich racemických zmesí, syntetických aminokyselín a derivátov týchto prírodných a syntetických aminokyselín. Aminokyselinový zvyšok je viazaný buď cez svoju amino alebo karboxylovú funkčnú skupinu aminokyseliny. V prírode sa vyskytujúce aminokyseliny, ktoré môžu byť zahrnuté vo vynáleze sú, ale nie sú obmedzené na alanín, arginín, asparagín, kyselinu asparágová, cysteín, kyselinu glutamovú, glutamín, glycín, histidín, izoleucín, leucín, lyzín, metionín, omitín, fenylalanín, prolín, serín, treonín, cyklohexylalanín, tryptofán, tyrozín, valín, β-alanín a kyselinu γaminomaslovú. Deriváty aminokyselín, ktoré môžu byť zahrnuté vo vynáleze sú, ale nie sú obmedzené na aminokyseliny majúce chránenú a modifikovanú karboxylovú skupinu zahŕňajúcu estery a amidy, chránené aminoskupiny a substituované fenylové kruhy, zahŕňajúce, ale neobmedzujúce sa na alkyl, alkoxy, a halogén substituovaný tyrozín a fenylalanín.
Vynález zahŕňa farmaceutické zmesi obsahujúce terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I) spolu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom, adjuvans alebo riedidlom.
Vynález tiež zahŕňa spôsob liečby so zápalom spojených porúch u pacienta, spôsob zahŕňa liečbu pacienta, trpiaceho alebo citlivého k zápalom alebo so zápalom spojeným poruchám, zlúčeninami vzorca (ľ):
kde A je cyklický substituent vybratý zoxazolyl, ŕúryl, pyrolyl, imidazolyl, benzotienyl, izoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, fenyl apyridyl, kde A je prípadne substituovaný na substituovateľných polohách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými z halogénu, alkylu, halogénalkylu, oxo, alkoxy, karboxyalkyl a hydroxyalkyl;
kde R1 je vybraný z heterocyklylu, a arylu, pričom R1 je prípadne substituovaný na substituovateľných poloháchjedným alebo viacerými radikálmi vybratými z alkyl, halogénu, alkoxy, a alkyltio, kde R2 je hydrido; a a kde R3 vybraný z acylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylkarbonylu, alkoxykarbonylkarbonylu, aminokyselinového zvyšku;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Spôsob podľa vynálezu tiež zahŕňa profylaktickú liečbu. Výhodným spôsobom podľa vynálezu je podávanie vo vode rozpustných zlúčenín vzorcov (I) až (III) injekčné.
Do rodiny zlúčenín vzorca (I) sú tiež zahrnuté ich stereoizoméry. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať jeden alebo viac asymetrických uhlíkov a sú teda schopné existovať vo forme optických izomérov rovnako ako vo forme racemických alebo neracemických zmesí. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť teda prítomné v racemických zmesiach, ktoré sú taktiež zahrnuté vo vynáleze. Optické izoméry môžu byť získané rozdelením racemických zmesí konvenčnými postupmi, napríklad tvorbou diastereoizomérnych soli pôsobením opticky aktívnej kyseliny alebo báz. Príklady vhodných kyselín sú vínna, diacetylvínna, dibenzoylvínna, ditoluloylvínna a gafrosulfónová kyselina a potom je separácia zmesi diastereoizomérov pomocou kryštalizácie nasledovaná uvoľnením opticky aktívnej bázy zo svojej soli. Iný proces separácie optických izomérov využíva chirálne chromatografícké kolóny vhodne zvolené na maximalizáciu separácie enantiomérov. Ešte ďalšia použiteľná metóda zahŕňa syntézu kovalentných diastereoizomérnych molekúl reakciou amínovej skupiny prekurzora zlúčenín vzorca (í) s opticky čistou kyselinou v aktivovanej forme alebo opticky čistým izokyanátom.
Diastereoizoméme deriváty môžu byť alternatívne pripravené reakciou karboxylovej skupiny prekurzorov zlúčenín vzorca (I) s opticky čistým aminom. Syntetizované diastereoizoméry môžu byť rozdelené konvenčným spôsobom ako je chromatografia, destilácia, kryštalizácia, alebo sublimácia a potom hydrolyzované za vzniku enantiometricky čistej zlúčeniny. Opticky aktívne zlúčeniny vzorca (I) môžu byť taktiež získané použitím opticky aktívnych východiskových látok. Tieto izoméry môžu byť vo forme voľnej kyseliny, esteru alebo soli.
Do rodiny zlúčenín vzorca (I) sú zahrnuté taktiež ich farmaceutický prijateľné soli. Termín „farmaceutický prijateľné soli“ zahŕňa soli všeobecne používané na tvorbu solí alkalických kovov a ďalších solí voľných kyselín alebo báz. Voľba soli nie je kritická, ak je táto soľ farmaceutický prijateľná. Vhodné farmaceutický prijateľné soli zlúčenín vzorca (I) môžu byť pripravené pomocou organických a anorganických kyselín. Príklady takých anorganických kyselín sú chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, uhličitá, sírová a fosforečná kyselina. Vhodné organické kyseliny môžu byť zvolené z alifatických, cykloalifatických, aromatických, aralifatických, heterocyklických karboxylových a sulfonylových organických kyselín, napríklad mravčej, octovej, propiónovej, jantárovej, glykolovej, glukónovej, mliečnej, jablčnej, vínnej, citrónovej, askorbovej, glukurónovej, maleinovej, fumarovej, pyrohroznovej, asparágovej, glutamovej, benzoovej, antranilovej, mezylovej, stearovej, salicylovej, p-hydroxybenzoovej, fenyloctovej, mandľovej, embonovej (pamoovej), metánsulfónovej, etánsulfónovej, benzénsulfónovej, pantoténovej, toluénsulfónovej, 2-hydroxyetánsulfónovej, sulfanilovej, cyklohexylaminosulfónovej, algenovej, β-hydroxymaslovej, galaktarovej a galakturónovej kyseliny. Vhodné farmaceutický prijateľné so zlúčeninami vzorca (I) soli tvoriace zásady zahŕňajú soli kovov a organické soli. Výhodnejšie soli kovov zahŕňajú, ale nie výhradne, vhodné soli alkalických kovov (skupina la), kovov alkalických zemín (skupina Ha) a ďalšie fyziologicky prijateľné soli. Také soli môžu byť vytvorené z hliníka, vápnika, lítia, horčíka, draslíka, sodíka a zinku. Výhodné organické soli môžu byť vytvorené z terciámych amínov a kvartémych amóniových solí, vrátane trimetylamínu, dietylamínu, N,N'-dibenzyletylén diaminu, chlóroprokaínu, cholínu, dietanolamínu, etyléndiamínu, meglumínu (N-metylglukamínu) a prokaínu. Všetky tieto soli môžu byť pripravené konvenčným spôsobom zo zodpovedajúcich zlúčenín vzorca (I)-(III) reakciou vhodnej kyseliny alebo bázy so zlúčeninou vzorca (I) až (ΙΠ).
Hlavné syntetické postupy
Proliečivá inhibítorov cyklooxygenázy-2 podľa vynálezu môžu byť syntetizované podľa nasledujúcich postupov znázornených na schémach I až XVII, kde R1 až R8 sú substituenty tak, ako boli definované pre vzorce (I) až (III), ak nie je uvedené inak.
Schéma 1 0 bfc® n -------------,
R—CCH3 RiCOjCHj
Syntetická schéma I opisuje prípravu zlúčenín, ktoré sú inhibitormi cykloxygenázy-2, ako je uvedené v WO95/15316, ktorý je tu zaradený odkazom. V kroku 1 reaguje ketónl s bázou, výhodne NaOMe alebo NaH, a esterom alebo ekvivalentom esteru za vzniku medziproduktu diketónu 2 (v enol forme), ktorý je používaný bez ďalšej purifikácie. V kroku 2 reaguje diketón 2 v bezvodnom protickom rozpúšťadle, ako je absolútny etanol alebo octová kyselina, s hydrochloridom alebo voľnou bázou substituovaného hydrazínu pod spätným chladičom za vzniku zmesi pyrazolov 3 a 4. Rekryštalizácia alebo chromatografia vedie 3 obvykle vo forme pevnej látky. Podobné pyrazoly môžu byť pripravené metódami opísanými v U. S. patente č. 5,401,765, 5,434,178,4,146,721, 5,051,518, 5,134,142 a 4,914,121 , ktoré sú tu tiež odkazom zahrnuté.
Schéma 11
Ra
Schéma II opisuje štvorkrokovú procedúru prípravy inhibítorov cyklooxygenázy-2 pyrazolov 8, ako je uvedené v USA patente č. 5 486 534 (kde Ra je hydrido alebo alkyl), z ketónov 5. V kroku 1, reaguje ketón 5 s bázou, ako je lítium(trimetylsilyl)amid alebo lítium diizopropylamid (LDA) za vzniku aniónu. V kroku 2 reaguje anión s acetylačným činidlom. Produktom je diketón 6. V kroku 3 poskytuje reakcia diketónu 6 s hydrazínom alebo substituovaným hydrazínom pyrazol 7. V kroku 4 je pyrazol 7 oxidovaný oxidačným činidlom, ako je Oxone® (peroxosiran draselný), 3- chlórperoxobenzoová kyselina (MCPBA) alebo peroxid vodíka za vzniku zmesi žiadaných 3-(alkylsulfonyl)fcnyl pyrazolov 8 a 5-(alkylsulfonyl)fenyl pyrazolových izomérov. Sulfónamidy 9 môžu byť pripravené napríklad Huangovou metódou (Tet. Lett., 35, 720104(1994)).
Diketón 6 môže byť prípadne pripravený z ketónu 5 pôsobením bázy, ako je hydrid sodný, v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid a ďalšou reakciou s nitrilom za vzniku aminoketónu. Reakciou aminoketónu s kyselinou dostaneme diketón 6. Podobne pyrazoly môžu byť pripravené metódou opísanou v USA patente č. 3 984 431, ktorý je tu odkazom zahrnutý.
Schéma III
CU, A
CO
Inhibítory cyklooxygenázy-2 diaryl/heteroaryl tiofény, (kde T je S a Rb je alkyl) môžu byť pripravené metódami opísanými v USA patente č. 4 427 693 , 4 3 02 461, 4 3 81 311, 4 590 205 a 4 820 827 a PCT dokumentoch WO 95/00501 a WO 94/15932, ktoré sú tu zahrnuté ako referencie. Podobné pyroly (kde T je N), furanóny a furány (kde T je O) môžu byť pripravené metódami opísanými v PCT dokumentoch WO 95/00501 a WO 94/15932.
Schéma IV
RkM *
2B so2nh; alkylaluminiové Činidlo rozpúšťadlo
SOtCHj
lnhibítory cyklooxygenázy-2 diaryl/heteroaryl oxazoly môžu byť pripravené metódami opísanými v U.S. patente č. 5,380,738, 3,743,656, 3,644,499 a 3,647,858 a PCT dokumentoch WO 95/00501 a WO 94/27980, ktoré sú tu odkazom zahrnuté.
Schéma V
NOH
1) C1SO3H
2) ΝΗ,ΟΗ
so2nh2 lnhibítory cyklooxygenázy-2 diaryl/heteroaryl izoxazoly môžu byť pripravené postupmi opísanými v PCT prihláške č. US 96/01869, PCT dokumentoch WO 92/05162 a WO 92/19604 a European Publication EP 26928, ktoré sú tu odkazom zahrnuté. Sulfónamidy 27 môžu byť pripravené z hydratovaného izoxazolu 26 dvojkrokovou procedúrou. Za prvé reaguje hydratovaný izoxazol 26 pri asi 0°C s dvomi alebo tromi ekvivalentami chlórsulfonovej kyseliny za vzniku odpovedajúho sulfonylchloridu. V druhom kroku reaguje takto vytvorený sulfonylchlorid s koncentrovaným amoniakom a poskytuje sulfónamidový derivát 27. Schéma VI
Schéma VI ukazuje trojkrokovú prípravu inhibítorov cyklooxygenázy-2 imidazolov 33. V kroku 1 reakcia substituovaných nitrilov (RiCN) 28 s primárnymi fenylamínmi 29 v prítomnosti alkylalumíniového činidla, napríklad trimetylalumínium, trietyl alumínium, dímetylalumínium chlorid, dietylalumínium chlorid v prítomnosti inertného rozpúšťadla, ako je toluén, benzén a xylén dáva amidíny 30. V druhom kroku reakcie amidínov 30 s 2-halogénketónmi (kde X je Br alebo Cl) v prítomnosti báz, ako sú hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný alebo stericky bránené terciálne amíny, ako je Ν,Ν'-diizopropyletylamín, poskytuje 4,5-dihydroimidazoly 31 (kde Rb je alkyl). Niektoré z vhodných rozpúšťadiel na túto reakciu sú izopropanol, acetón a dimetylformamid. Reakcia môže byť uskutočňovaná pri teplotách od asi 20 °C do asi 90 °C. V kroku 3 môžu byť 4,5-dihydroimidazoly 31 dehydratované v prítomnosti kyslého katalyzátora, ako je 4-toluénsulfonová kyselina alebo minerálna kyselina, za vzniku 1,2-disubstituovaných imidazolov 32 podľa vynálezu. Vhodnými rozpúšťadlami na dehydratačný krok sú napríklad toluén, xylén a benzén. Na tento dehydratačný krok môže byť ako rozpúšťadlo i katalyzátor použitá trifluóroctová kyselina. Sulfónamidy 33 môžu byť pripravené napríklad Huangovou metódou (Tet. Letí., 35, 7201-04(1994)).
V niektorých prípadoch (napríklad keď R=metyl alebo fenyl) nie je možné medziprodukt 31 ľahko izolovať. Reakcia za opísaných podmienok vedie k cieľovým imidazolom priamo.
Podobne môžu byť pripravené imidazoly majúce sulfofenylovú skupinu pripojenú v pozícii 2 a R1 pripojené na dusíkový atóm v pozícii 1.
Diaryl/heteroaryl imidazoly môžu byť pripravené metódami opísanými v U.S. patente č. 4,822,805 a PCT dokumentoch WO 93/14082 a WO 96/03388, ktoré sú tu odkazom zahrnuté.
Zlúčeniny inhibujúce cyklooxygenázu-2 imidazoly 41 môžu byť syntetizované pomocou postupu uvedeného na schéme VII. Aldehydy 34 môžu byť premenené na chránený kyanohydrín 35 reakciou s trialkylsílyl kyanidom, ako je trimetylsilyl kyanid (TMSCN), v prítomnosti katalyzátora ako je jodid zinočnatý (Znl2) alebo kyanid draselný (KCN). Reakcia kyanohydrínu 35 so silnou bázou nasledovaná reakciou s benzaldehydom 36 a pôsobením kyseliny a bázy v takom poradí, že vzniká bezoin 37. Príklady silných báz vhodných na túto reakciu sú lítium diizopropylamid (LDA) a lítium hexametyldisilazan. Benzoin 37 môže byť premenený na benzil 38 reakciou s vhodným oxidačným činidlom, ako je oxid bizmutitý alebo oxid manganičitý, trifluóroctovej kyseliny. Benzil 38 môže byť získaný priamo reakciou aniónu kyanohidrínu 35 so substituovaným halogenidom benzoovej kyseliny. Ktorákoľvek zo zlúčenín môže byť použitá ako medziprodukt na konverziu na imidazoly 39 pomocou chemických postupov odborníkom známych a opísaných M.R. Grimmettem, „Advances in Imidazole Chemistry“ v Advances in Heterocyclic Chemistry, 12, 104 (1970). Konverzia 38 na imidazoly 39 je uskutočnená reakciou s octanom amónnym a príslušným aldehydom (RCHO) v octovej kyseline. Benzoin 37 môže byť premenený na imidazoly 39 reakciou s formamidom. Navyše môže byť benzoin 37 premenený na imidazoly prvou acyláciou príslušnou acylačnou skupinou (RCO-) a potom pôsobením hydroxidu amónneho. Odborníkom v odbore je zrejmé, že oxidácia sulfidu na sulfon môže byť uskutočnená v ktoromkoľvek kroku preparativneho postupu počínajúc zlúčeninami 36 a vrátane oxidácie imidazolov 39, použitím činidiel ako je peroxid vodíka v kyseline octovej, mchlórperoxobenzoová kyselina (MCPBA) a peroxosiran draselný (OXONE®). Sulfónamidy 41 môžu byť pripravené pomocou Huangovy metódy (Tet. Letí, 35, 7201-04 (1994)). Diaryl/heteroaryl imidazoly môžu byť pripravené metódami opísanými v U.S. patente č. 3,707,475, 4,686,231, 4,503,065, 4,472,422, 4,372,964, 4,576,958, 3,901,908, PCT prihláškách č. US95/09505, Európskych publikáciách EP 372,445 a PCT dokumentoch WO 95/00501, ktoré sú tu odkazom zahrnuté.
Schéma VIII
Znel
Inhibítory cyklooxygenázy-2 diaryl/heteroaryl cyklopentény môžu byť pripravené metódami opísanými v U.S. patente č. 5,344,991 a PCT dokumentoch WO 95/00501, ktoré sú tu odkazom zahrnuté.
Schéma IX
SO2CH3
R R
4»
RAbíOHIjPd°. PhCH,.
C2K5OH.
Na,CO,, Δ
Syntetická schéma IX opisuje postup na prípravu inhibítorov cyklooxygenázy-2 1,2-diarylbezénov 51 z 2bromo-bifenylových medziproduktov 49 (pripravených podobným postupom, aký je opísaný v schéme VIII) a príslušnej substituovanej fenylboritej kyseliny. Pomocou kaplingovej procedúry podobnej tej vyvinutej Suzukim a kol. (Synth. Commun., 11, 513 (1981)), reaguje medziprodukt 49 s kyselinou boritou na toluén/metanol pod spätným chladičom za prítomnosti Pd° katalyzátora, napríklad tetrakis (trifenylfosfín) paládia(0), a 2M uhličitanu sodného za vzniku odpovedajúceho 1,2-diarylbenzénu, protizápalových činidiel, 50 podľa vynálezu. Sulfónamidy 51 môžu byť pripravené pomocou Huangovej metódy (Tet. Lett., 35, 7201 04 (1994)). Tieto terfenylové zlúčeniny môžu byť pripra12 vene podľa metód opísaných v U.S. prihláškach č. 08/346,433, ktoré sú tu odkazom zahrnuté.
Schéma X
r3r*nh , báza
53
Syntetická schéma XIII opisuje postup použitý na prípravu substituovaných sulfónamidov 60. Zahŕňa reakciu vhodného sulfonylchloridu 59 s amínom za vzniku substituovaných sulfónamidov 60. Aminy môžu byť buď primárne (R3NH2), alebo sekundárne (R3R2NH). Reakcia je obyčajne uskutočňovaná za prítomnosti ďalšej pridanej bázy. Reakcia môže byť taktiež uskutočňovaná za prítomnosti nadbytku amínu. Za podmienok nadbytku amínu je amfnová skupina súčasne nuklefilom aj bázou.
Schéma XIV
Inhibítory cyklooxygenázy-2 diaryl/heteroaryl tiazoly môžu byť pripravené metódami opísanými v U.S. patente č. 4,051,250, 4,632,930, Európskom dokumente EP 592,664 a PCT dokumentoch WO 96/03392 a WO 95/00501, ktoré sú tu odkazom zahrnuté. Izotiazoly môžu byť pripravené metódami opísanými v PCT dokumente WO 95/00501.
Inhibítory cyklooxygenázy-2 diaryl/heteroaryl piridíny môžu byť pripravené metódami opísanými v U.S. patente č. 5,169,857, 4,011,328 4,533,666, PCT prihláške č. US 96/01110 a PCT prihláške č. US 96/01110 a PCT prihláške č. US 96/01111, ktoré sú tu odkazom zahrnuté.
Schéma XI
Syntetická schéma XIV opisuje postup syntézy N-substituovaných acyl sulfónamidov 61. Postup zahŕňa reakciu soli acylovaného sulfónamidu 58 s alkyl halogenidom (R2-X) poskytujúcu zodpovedajúcej N-alkylovanej acylsulfónamidami 61. Postup môže byť uskutočňovaný v širokom spektre rozpúšťadiel so širokým poľom elektrofilov.
Schéma XV
nadbytok F^COCI
Syntetická schéma XI opisuje metódu prípravy acylovaných sulfónamidov 57. Spôsob zahŕňa reakciu nesubstituovaných sulfónamidov 56 s vhodným acylačným činidlom, ako je anhydrid, chlorid kyseliny, acyl imidazol alebo aktívny ester v prítomnosti bázy a vhodného rozpúšťadla, ako je tetrahydrofurán (THF), ktorá poskytuje acylovaný sulfónamid 57. Produkt 57 môže byť následne izolovaný chromatograficky alebo kryštalizáciou.
Schéma XII
EtjN / DMAP / THF
s?
NaOH , EEOH , H2O
Syntetická schéma XV opisuje spôsob na prípravu určitých N-acylovaných sulfónamidov 57. Spôsob zahŕňa reakciu sulfónamidov 56 s nadbytkom anhydridu, chloridu kyseliny alebo karbamoyl chloridu v prítomnosti terciálnej amónnej bázy, ktorá vedie k zodpovedajúcemu bis(N-acylovanémujsuífónamidu 62. Na bis(N-acylovaný)sulfónamid 62 je potom pôsobené dvoma ekvivalentmi silnej bázy, ako je hydroxid sodný za vzniku sodnej soli 58.
Syntetická schéma XII opisuje metódu prípravy zodpovedajúcich solí odvodených od 57. Reakcia 57 s vhodnou silnou bázou ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý a podobne poskytuje zodpovedajúce soli 58. Môže byť použité široké spektrum rozpúšťadiel, ktoré nereagujú s pridanou silnou bázou. Výhodnými rozpúšťadlami sú etanol a tetrahydrofurán.
Schéma XIII
Schéma XVI
zriedená HC1,
20°C
6«
oxidácia
R*MgBr
-70°C oxidácia rAsz--68
NH2
SOjNHR3
TsOH, Tolu«n
SO2NHR3
Syntetická schéma XVI opisuje postup použitý na syntézu určitých N-alkyl pyrol sulfónamidov. Alkohol 65 je pripravený podľa postupu prevzatého z literatúry (J. Org. Chem. 57, 2195, 1992). Alkohol 65 je oxidovaný pôsobením oxalyl chloridom vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metylén chlorid alebo DMSO. Pôsobením Grignardových činidiel dostaneme alkohol 67. Oxidáciou pyridínium chlórchromanu dostaneme ketóny 68. Kondenzácia s [(N-substituovaným amino) sulfonyl] benzénamínom v prítomnosti p-toluénsulfonovej kyseliny poskytuje substituovaný pyrol sulfónamid 69.
DMSOdó - deuterovaný dimetylsulfoxid
CDC13 - deuterovaný chloroform
MgSO4 - síran horečnatý
NaHCO, - hydrogenuhličitan sodný
KHSO4 - hydrogensíran draselný
DMF - dimetylformamid
NaOH - hydroxid sodný
BOC - tert-butyloxykarbonyl
CDjOD deuterovaný metanol
EtOH - etanol
LiOH - lítium hydroxid
CH2C12 - metylén chlorid h - hodina hr - hodina min - minúty
THF - tetrahydrofurán
TLC - chromatografia na tenkej vrstve
Et3N - trictylamín
DBU - 1,8 - diazabicyclo [5.4.0] undec-7-en
DMAP - 4-dimetylaminopyridín
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
N-[[4-[2-(3-Pyridinyl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yljfenyl] sulfonyl] acetamid
Schéma XVII
Syntetická schéma XVII opisuje postup prípravy acylovaných izoxazol sulfónamidov 71. Postup zahŕňa reakciu nesubstituovaného sulfónamidu 70 s vhodným acylačným činidlom, ako je anhydrid, chlorid kyseliny, acyl imidazol alebo aktívny ester poskytujúci acylovaný sulfónamid 71. Produkt 71 môže byť izolovaný chromatograficky alebo kryštalizáciou.
Nasledujúce príklady obsahujú detailný opis postupov prípravy zlúčenín vzorcov (I) až (III). Tieto detailné opisy patria do rozsahu, a slúžia na poskytnutie konkrétnych príkladov zmienených hlavných syntetických postupov, ktoré tvoria časť vynálezu. Tieto detailné opisy sú uvedené iba na ilustráciu a ich účelom nie je obmedziť rozsah vynálezu. Všetky uvedené diely sú váhové a teploty sú uvedené v stupňoch Celzia, ak nie je uvedené inak. Všetky zlúčeniny sú charakterizované svojím NMR spektrom zodpovedajúcim ich uvedenej štruktúre.
Zmes 4-[2-(pyridin-3 -yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol- 1-yljbenzénsulfónamidu (0,5 g, 1,36 mmol), acetanhydridu (0,42 g, 4,1 mmol), 4-dimetylaminopyridínu (DMAP) (0,083 g, 0,68 mmol) a trietylamfnu (0,17 g, 1,6 mmol) bola miešaná pri izbovej teplote 16 hodín. Reakčná zmes bola zriedená 50 ml vody a extrahovaná etylacetátom. Organická vrstva bola premytá vodou, soľným roztokom, sušená síranom horečnatým a sfiltrovaná. Filtrát bol zakoncentrovaný pod vákuom a zvyšok bol rekryštalizovaný z etylacetátu a hexánu, čo dalo 0,5 g (90 %) N-[[4-[2-(3-pyridinyl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyljacetamid ako bezfarebnej pevnej látky: teplota topenia (DSC): 244-246 °C. Analyt. vypočítané pre C17H13F3N4O3S: C, 49,76; H, 3,19; N, 13,65; S 7,81. Nájdené: C, 49,66; H 3,06; N, 13,53; S, 8,11.
Príklad 2
N-[[4-[2-(3-Pyridinyl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná soľ
Sú používané nasledujúce skratky: HC1 - chlorovodíková kyselina DMSO - dimetylsulfoxid
K suspenzii N-[[4-[2-(3-pyridinyl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl] sulfonyl] acetamidu (príklad 1) (0,41 g, 1,0 mmol) v 10 ml absolútneho etanolu bol pridaný roztok hydroxidu sodného (0,04 g, 1,0 mmol) v 0,4 ml etanolu. Zmes bola pri izbovej teplote miešaná 10 minút. Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu a zvyšok bol sušený za vysokého vákua za získania 0,33 g (76 %) N-[[4-[2-(3-pyridinyl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yl] fenyljsulfonyl]acetamidu, sodnej soli ako bieleho prášku: teplota topenia (DSC): 291 °C (rozklad). Analyticky vypočítané pre C17H12F3N4O3SNa.0,5 H2O: C, 46,26; H, 2,97; N, 12,69; S, 7,26. Nájdené: C, 45,88; H, 3,02; N, 11,69; S, 7,13.
Príklad 3
N-[[4-[2-(5-Metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1H-imidazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]acetamid
Zmes 4-[2-(5-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-yl]benzén sulfónamidu (0,5 g, 1,3 mmol), acetanhydridu (0,40 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) a trietylamínu (0,16 g, 1,6 mmol) bola miešaná pri izbovej teplote 16 hodín. Reakčná zmes bola zriedená 50 ml vody a extrahovaná etylacetátom. Organická vrstva bola premytá vodou, soľným roztokom, sušená síranom horečnatým a sfiltrovaná. Filtrát bol zakoncentrovaný pod vákuom a zvyšok bol rekryštalizovaný z etylacetátu a hexánu za poskytnutia 0,4 g (72 %) N-[[4-[2-(5-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu ako bezfarebnej pevnej látky: teplota topenia (DSC): 268-270 °C. Analyt. vypočítané pre Ci8H15F3N4O3S: C, 50,94; H, 3,56; N, 13,20; S 7,56. Nájdené: C, 50,68; H 3,47; N, 12,53; S, 7,43.
Príklad 4 N-[[4-[2-(5-Metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1H-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná soľ
K suspenzii N-[[4-[2-(5-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu (príklad 3) (0,25 g, 0,6 mmol) v 5 ml absolútneho etanolu bol pridaný roztok hydroxidu sodného (0,024 g, 0,6 mmol) v 0,4 ml etanolu. Zmes bola pri izbovej teplote miešaná 10 min. Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu a zvyšok bol sušený za vysokého vákua za získania 0,25 g (95 %) N-[[4-[2-(5-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]acctamidu, sodnej soli ako bieleho prášku: teplota topenia (DSC): 278-281 °C. Analyticky vypočítané pre C18H14F3N4O3SNa.l,0 H2O: C, 46,55; H, 3,47;
N, 12,06; S, 6,90. Nájdené: C, 46,35; H, 3,19; N, 11,79; S, 6,52.
Príklad 5
N-[[4-[2-(2-Metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1H-imidazol-1 -yl] fenyl] sulfonyl]acetamid
Zmes 4-[2-(2-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1H-imidazol-l-yl]benzén sulfónamidu (0,5 g, 1,3 mmol), acetanhydridu (0,40 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) a trietylamínu (0,16 g, 1,6 mmol) bola miešaná pri izbovej teplote 16 hodín. Reakčná zmes bola zriedená 50 ml vody a extrahovaná etylacetátom. Organická vrstva bola premytá vodou, soľným roztokom, sušená síranom horečnatým a sfiltrovaná. Filtrát bol zakoncentrovaný pod vákuom a zvyšok bol rekryštalizovaný z etylacetátu a hexánu za poskytnutia 0,55 g (99 %) N-[[4-[2-(2-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yl] fenyl]sulfonyl]acetamidu ako bezfarebnej tuhej látky: teplota topenia (DSC): 243-245 °C. Analyt. vypočítané pre C|gH|5F3N40jS: C, 50,94; H, 3,56; N, 13,20; S 7,56. Nájdené: C, 50,64; H 3,43; N, 12,64; S, 7,37.
Príklad 6
N-[[4-[2-(2-Metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná soľ
K suspenzii N-[[4-[2-(2-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yl] fenyl]sulfonyl] acetamidu (príklad 5) (0,35 g, 0,83 mmol) v 7,5 ml absolútneho etanolu bol pridaný roztok hydroxidu sodného (0,033 g, 0,83 mmol) v 0,83 ml etanolu. Zmes bola pri izbovej teplote miešaná 10 min. Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu a zvyšok bol sušený za vysokého vákua za získania 0,37 g (99 %) N-[[4-[2-(2-metylpyridin-3 -y l)-4-(tr i fl uórmety 1)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl] sulfonyl] acet amidu, sodnej soli ako bieleho prášku: teplota topenia (DSC): 313 °C. Analyticky vypočítané pre ClgH14F3N4O3SNa.0,75 H2O: C, 47,01; H, 3,40; N, 12,18; S, 6,97. Nájdené: C, 47,51; H, 3,71; N, 11,70; S, 6,51.
Príklad 7
N-[[4-[2-(5 -Metylpyridin-3 -yl)-4-(trifluórmetyl)-1H-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]butánamid
Zmes 4-[2-(5-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-lHimidazol-l-yl]benzén sulfónamidu (0,5 g, 1,3 mmol), anhydridu kyseliny butánovej (0,62 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) a trietylamínu (0,16 g, 1,6 mmol) bola miešaná pri izbovej teplote 16 hodín. Reakčná zmes bola zriedená 50 ml vody a extrahovaná s etylacetátom. Organická vrstva bola premytá vodou, soľným roztokom, sušená síranom horečnatým a sfiltrovaná. Filtrát bol zakoncentrovaný pod vákuom a zvyšok bol rekryštalizovaný z etylacetátu a hexánu za poskytnutia 0,50 g (85 %) N-[[4-[2-(5-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yl] fenyljsulfonyljbutánamidu ako bezfarebnej pevnej látky: teplota topenia (DSC): 203-204 °C. Analyt. vypočítané pre C20H19F3N4O3S: C, 53,09; H, 4,23; N, 12,38; S 7,09. Nájdené: C, 52,73; H 4,21; N, 11,79; S, 7,00.
Príklad 8
N-[[4-[2-(2-Metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl] sulfonyljbutánamid, sodná soľ
K suspenzii N-[[4-[2-(5-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]butánamidu (príklad 7) (0,31 g, 0,68 mmol) v 5 ml absolútneho etanolu bol pridaný roztok hydroxidu sodného (0,028 g, 0,68 mmol) v 0,68 ml etanolu. Zmes bola pri izbovej teplote miešaná 10 min. Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu a zvyšok bol sušený za vysokého vákua za získania 0,28 g (87%) N-[[4-[2-(5-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-l H-imidazol-1 -yl]fenyl] sulfonyl] butánamidu, sodnej soli ako bieleho prášku: teplota topenia(DSC): 303 °C (rozkl.). Analyticky vypočítané pre C2oH18F3N403SNa.l,0 H2O: C, 48,78; H, 4,09; N, 11,38; S, 6,51. Nájdené: C, 47,90; H, 3,67; N, 11,38; S, 6,06.
Zmes 4-[2-(2-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-yl]benzén sulfónamidu (0,5 g, 1,3 mmol), anhydridu kyseliny butánovej (0,62 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) a trietylamínu (0,16 g, 1,6 mmol) bola miešaná pri izbovej teplote 16 hodín. Reakčná zmes bola zriedená 50 ml vody a extrahovaná s etylacetátom. Organická vrstva bola premytá vodou, soľným roztokom, sušená so síranom horečnatým a sfiltrovaná. Filtrát bol zakoncentrovaný pod vákuom a zvyšok bol rekryštalizovaný z etylacetátu a hexánu za poskytnutia 0,49 g (84 %) N-[[4-[2-(2-metylpyridni-3 -yl)-4-(tri fluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yl] fenyljsulfonyljbutánamidu ako bezfarebnej pevnej látky: teplota topenia (DSC): 250-252 °C. Analyt. vypočítané pre C,0H19F3N4O3S: C, 53,09; H, 4,23; N, 12,38; S 7,09. Nájdené: C, 52,97; H 4,21; N, 11,07; S, 7,11.
Príklad 10
N-[[4-[2-(2-Mctylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]butánamid, sodná soľ
K suspenzii N-[[4-[2-(2-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yljfenyl] sulfonyljbutánamidu (príklad 9) (0,3 g, 0,66 mmol) v 5 ml absolútneho etanolu bol pridaný roztok hydroxidu sodného (0,027 g, 0,66 mmol) v 0,66 ml etanolu. Zmes bola pri izbovej teplote miešaná 10 min. Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu a zvyšok bol sušený za vysokého vákua za získania 0,26 g (83 %) N-[[4- [2-(2-metylpyridin-3-yl)-4-(tri fluórmetyl)-] H-imidazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]butánamidu, sodnej soli ako bieleho prášku: teplota topenia (DSC): 320 °C (rozkl.). Analyticky vypočítané pre C20H18F3N4O3SNa: C, 50,63; H, 3,82; N, 11,81; S, 6,76. Nájdené: C, 49,85; H, 3,78; N, 11,51; S, 6,32.
Príklad 11 N-[[4-[2-(3-Chlór-5-metylfenyl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl] acetamid
Príklad 9
N-[[4-[2-(2-Metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-1 -yljfenyl]sulfonyl] butánamid
K suspenzii 4-[2-(3-chlór-5-metylfenyl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-yl]benzén sulfónamidu (0,30 g, 0,72 mmol) v 1,5 ml kyseliny octovej bolo pridané 1,5 ml acetylchloridu pri izbovej teplote. Zmes bola zahrievaná pod refluxom 5 hodín. Po ochladení bola reakčná zmes zakoncentrovaná pod vákuom a zvyšok bol ponechaný reagovať s éterom za získania 0,23 g (70 %) N-[[4-[2-(3-chlór-5-metylfenyl)-4-(tri fluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yl] fenyl] sulfonyljacetamidu ako bielej pevnej látky: teplota topenia (DSC) 232-235 °C. Analyticky vypočítané pre
CI9H15C1F3N3O3S: C, 49,84; H, 3,30; N, 9,18; S, 7,00. Nájdené: C, 49,72; H, 3,48; N, 8,81; S, 7,18.
Príklad 12
N-[[4-[2-(3-Chlór-5-metylfenyl)-4-(trifluórmetyl)-1H-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná soľ
K suspenzii N-[[4-[2-(3-chlór-5-metylfenyl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu (príklad 11) (0,1 g, 0,22 mmol) v 3 ml absolútneho etanolu bol pridaný roztok hydroxidu sodného (0,0088 g, 0,22 mmol) v 2 ml etanolu. Zmes bola pri izbovej teplote miešaná 10 min. Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu a zvyšok bol sušený za vysokého vákua za získania 0,09 g (85 %) N-[[4-(2-(3-chlór-5-metylfenyl)-4-(trifluónnetyl)-1 H-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu, sodnej soli ako bieleho prášku: teplota topenia (DSC): 320 °C (rozklad). Analyticky vypočítané pre C|9Hi4ClF3N3O3SNa: C, 47,56; H, 2,94; N, 8,76; S, 6,68. Nájdené: C, 46,89; H, 3,02; N, 8,27; S, 6,03.
Príklad 13 N-[[4-[3-(3-Fluórfenyl)-5-(metylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyljacetamid
Acetanhydrid (1,01 g, 9,39 mmol) a trietylamín (0,401 g, 3,97 mmol) boli pridané k roztoku 4-[5-metyl-3-(3-fluórfenyl)izoxazol-4-yl]benzénsulfónamidu (1,10 g, 3,31 mmol) a N,N-dimetylpyridínu (0,202 g) v suchom tetrahydrofuráne. Po 18-hodinovom miešaní pri izbovej teplote bola reakčná zmes zahustená. Zvyšok bol rozpustený v etylacetáte, premytý postupne IM kyselinou chlorovodíkovou a soľným roztokom, sušený bezvodným MgSO4 a zakoncentrovaný za poskytnutia 1,0 g (81 %) požadovaného produktu ako kryštalického produktu: teplota topenia 144-145 °C. ’H NMR (CDC13) 8,00 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,30-7,27 (m, 4H), 7,10-7,06 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,99 (s, 3H). Analyticky vypočítané pre ClgH15FN2O4S: C, 57,75; H, 4,04; N, 7,48. Nájdené: C, 57,84; H, 4,06; N, 7,49.
Príklad 14 N-[[4-[3-(3-Fluórofenyl)-5-metylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyljacetamid, sodná soľ
Zmes N-[[4-[3-(3-fluórofenyl)-5-metylizoxazol-4-yl]fenyljsulfonyljacetamidu (príklad 13) (0,312 g, 0,83 mmol) a hydroxidu sodného (0,33 ml, 2,5 N) bola odparená do sucha. Zvyšok bol rozpustený v etanole a znovu zahustený. Zvyšok bol vysušený vo vákuovej odparke za poskytnutia 0,32 g ( 97 % kryštalického produktu : teplota topenia 112131 °C. 1H NMR (D,0 / 300 MHz) 7,64 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,21-6,91 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 1,78 (s, 3H). Analytický výpočet pro Cl8H|4FN204SNa 0,5H2O: C, 53,28; H, 3,73; N, 6,80. Nájdené: C, 53,57; H, 3,73; N, 6,80.
Nasledujúce zlúčeniny (príklady 15-67) boli pripravené podľa postupov podobných tém, ktoré sú uvedené v príkladoch 13 až 14, s použitím príslušných sulfónamidov a anhydridov.
Príklad 15 2-Metyl-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl] propánamid
Teplota topenia 115,0-115,6 °C. 1H NMR (CDC13 / 300 MHz) 8,43 (brs, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40-7,31 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2, 45 (sept, 1H, J = 6, 9 Hz), 1,12 (d, 6H, J = 6,9 Hz). FABLRMS m/z 385 (M+H). FABHRMS m/z 385,1222 (M+H, C20H21N2O45 výpočtom určené 385,1245). Analytický výpočet pre C2oH2oN2045: C, 62,48; H, 5,24; N, 7,29. Nájdené: C, 62,55; H, 5,24; N, 7,21.
Príklad 16 2-Metyl-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl] propánamid, sodná soľ
Teplota topenia >300 °C. 1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) 7,71 (d, 2H, J-8,1 Hz), 7,43-7,24 (m, 5H), 7,19 (d, 2H, J =8,1 Hz), 2,44 (s, 3H), 2,15 (sept, 1H, J = 6,9 Hz), 0,89 (d, 6H, J = 6,9 Hz). FABLRMS m/z 407 (M+H). FABHRMS m/z 407,1053 (M+H, C20H21N2O4SNa výpočtom určené 407,1041). Analytický výpočet pre C20H19N2O4SNa: C, 59,10; H, 4,71; N, 6,89. Nájdené: C, 58,98; H, 4,68; N, 6,94.
Príklad 17
N-[[4-(5-Metyl-3-fenylizoxazol-4-yl] fenyl] sulfonyl] propánamid
Teplota topenia 148,9-151,0 °C. 1H NMR (CDClj/300 MHz) 8,60 (brs, 1H), 8,04 (d, 2H, J =8,7 Hz), 7,38-7,31 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,32 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 7,2 Hz). FABLRMS m/z 3 71 (M+H). FABHRMS m/z 371,1049 (M+H), výpočtom určené 371,1066. Analytický výpočet pre Ci9HlsN204S: C, 61,61; H, 4,90; N, 7,56. Nájdené: C, 61,52; H, 4,92; N, 7,53.
Príklad 18
N-([4-(5-Metyl-3-fenylizoxazoI-4-yl]fenyl]sulfonyI]propán-amid, sodná soľ
Teplota topenia 271,5-272,7 °C. 1H NMR (D20 / 300 MHz) 7,57 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,30-6,90 (m, 7H), 2,12 (s, 3H), 2,00 (q, 2H, J = 7,8 Hz), 0,83 (t, 3H, J = 7,8 Hz). FABLRMS nŕz 393 (M+H). Analytický výpočet pre C19H,7N2O4SNa: C, 58,61; H, 4,37; N, 7,14. 6,95. Nájdené: C, 57,92; H, 4,53; N, 6,95.
Príklad 19 N-[[4-(5-Metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]benzamid
Teplota topenia 208,8-210,2 °C. 1H NMR (CDClj / 300 MHz) 9,05 (brs, 1H), 8,14 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 7,3, 7,5 Hz), 7,497,30 (m, 9H), 2,50 (s, 3H). FABLRMS m / z 419 (M+H). FABHRMS m/z 419,2083 (M+H, výpočtom určené 419,1066). Analytický výpočet pre C23H|8N204S: C, 66,02; H, 4,34; N, 6,69. Nájdené: C, 65,95; H, 4,40; N, 6,69.
Príklad 20
N-[[4-(5-Metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]benzamid, sodná soľ
Teplota topenia 288,2-291,2 °C. 1H NMR (DMSOd„/300 MHz) 7,90 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7,83 (d, 2H, J =
8,4 Hz), 7,44- 7,23 (m, SH), 7,22 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 2,44 (s, 3H). FABLRMS m / z 441 (M+H). FABHRMS m / z 441,0898 (M+H, výpočtom určené 441,0885). Analytic ký výpočet pre C23H17N204SNa: C, 62,72; H, 3,89; N, 6,36. Nájdené: C, 62,53; H, 4,06; N, 6,17.
Príklad 21
2,2-Dimetyl-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyljpropánamid
Teplota topenia 190,5-191,1 °C. 1H NMR (CDClj /300 MHz) 8,20 (brs, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,39-7,30 (m, 7H), 2,51 (s, 3H), 1,10 (s, 9H). FABLRMS m / z 399 (M+H). FABHRMS m/z 399,1388 (M+H, výpočtom určené 399,1379). Anál, výpočtom určené C21H22N2O4S = C, 63,30; H, 5,56; N, 7,03. Nájdené: C, 63,45; H, 5,53; N, 7,08.
Príklad 22 2,2-Dimetyl-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyljpropánamid, sodná soľ
Teplota topenia >300 °C. 1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,42-7,31 (m, 5H), 7,18 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 2,44 (s, 3H), 0,96 (s, 9H). FABLRMS m/z 421 (M+H). FABHRMS m / z 421,1196 (M+H, výpočtom určené 421,1198). Analytický výpočet pre C2iH2|N204SNa: C, 59,99; H, 5,03; N, 6,66. Nájdené: C, 59,83; H, 5,08; N, 6,58.
Príklad 23
Mety! 4-[[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-4-oxobutanoát
Teplota topenia 114,9-117,7 °C. 1H NMR (CDClj / 300 MHz) 8,70 (brs, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,38-7,26 Cm, 7H), 3,66 (s, 3H), 2,67-2,57 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 1,10 (s, 9H ). FABLRMS m/ z 429 C M+H ). FABHRMS m/z 429,1102 (M+H, výpočtom určené 429,1120). Analytický výpočet pre C2iH2oN206S: C, 58,87; H, 4,70; N, 6,54. Nájdené: C, 58,61; H, 4,77; N, 6,44.
Príklad 24
N-[[4-(5-Metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]butánamid
Teplota topenia 173,2 °C. 1H NMR (CDC13 / 300 MHz) 8,55 (brs, 1H), 8,05 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,40-7,29 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,86 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,61 (sext, 2H, J =7,2 Hz), 0,88 (t, 3H J = 7,2 Hz). FABLRMS m / z 391(M+Li). FABHRMS m/z 385,1224 (M+H, výpočtom určené 385,1222). Analytický výpočet pre C20H20N2O4S: C, 62,48; H, 5,24; N, 7,29. Nájdené: C, 62,37; H, 5,28; N, 7,22.
Príklad 25
N-[[4-(5-Metyl-3 -fenylizoxazol-4-yl)fenyl] sulfonyljbutánamid, sodná soľ
Teplota topenia 273,5-277,7 °C. 1H NMR (D20/300 MHz) 7,54 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,13-6,73 (m, 7H), 2,06 (s, 3H), 1,94 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,27 (sext, 2H, J = 7, 2 Hz), 0,55 (t, 3 H, J = 7,2 H z). FABLRMS m/ z 407 ( M+H ). FABHRMS m/z 407,1065 (M+H, výpočtom určené 407,1041). Analytický výpočet pre. C2oH19N2O4SNa: C, 59,10; H, 4,71; N,'6,89. Nájdené: C, 58,91; H, 4,77; N, 6,80.
Príklad 26 N-[[4-(5-Metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]pentánamid
Teplota topenia 134,1-136,5 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,58 (brs, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,40-7,31 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,28 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,56 (pent, 2H, J = 7,5 Hz ), 1, 27 ( sext, 2H, J = 7. 5 Hz ), 0,85 (t, 3H, 5 J = 7,5 Hz ). FABLRMS m / z 399 ( M+H ). FABHRMS m/z 399,1286 (M, výpočtom určené 399,1300). Analytický výpočet pre C2iH22N2O4S: C, 63,30; H, 5,56; N, 7,03. Nájdené: C, 63,25; H, 5,63; N, 9,69.
Príklad 27
N-[[4-(5-Metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]pentánamid, sodná soľ
Teplota topenia 264,7 °C. 1H NMR (DMSO-dť,/300 MHz )7,71 (d, 2H, J-8,1 Hz), 7,43-7,32 (m, 5H), 7,18 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 2,43 (s, 3H), 1,90 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,35 (pent, 2H, J = 7,5 Hz), 1,17 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,78 (t, 3H, J = 7,5 Hz). FABLRMS m/z 421 (M+H). Analytický výpočet pre C21H2iN2O4SNa: C, 59,99; H, 5,03; N, 6,66. Nájdené: C, 59,85; H, 5,08; N, 6,62.
Príklad 28 N-[[4-(5-Metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]hexánamid
1H NMR (CDClj/300 MHz) 8,50 (brs, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40-7,30 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,27(t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,58 (pent, 2H, J = 7,2 Hz), 1,27-1,19 (m, 4H), 0,84 (t, 3H, J = 7,2 Hz). FABHRMS m/z 5 413 (M+H). FABHRMS m / z 413,1517 (M+H, výpočtom určené 413,1535). Analytický výpočet pre C22H24N2O4S: C, 64,06; H, 5,86; N, 6.79. Nájdené: C, 64,04; H, 5,85; N, 6,70.
Príklad 29 3-Metoxy-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyljpropánamid
Teplota topenia 139,7-140,9 °C. 1H NMR (CDC13 / 300 MHz) 9,3415 (brs, 1H), 8,05 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,37 (m, 7H), 3,62 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,43 (s, 3H), 2,54 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,51 (s, 3H). FABHRMS m/ z400,1071 (M+, C2oH2ON2O5S výpočtom určené 400,1093.
Príklad 30 3-Metoxy-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyljpropánamid, sodná soľ
Teplota topenia 240,7-240,2 °C. IH NMR (D20 / 300 MHz) 7,63 (d, 2H, J - 8,5 Hz), 7 ,33 (m, IH), 7,20 (m, 4H), 7,16 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 3,49 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,11 (s, 3H), 2,29 (s a t prekryté, SH, J = 6,2 Hz). FABHRMS m/z 429,1074 (M+Li), C2OHi9N2O5SNaLi výpočtom určené 429,1072).
Príklad 31 2-Etoxy-N-[(4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyljacetamid
Teplota topenia 131,3-132,2 °C. IH NMR (CDClj/300 MHz) 8,9815 (brs, IH), 8,08 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,37 (m, 7H), 3,95 (s, 2H), 3,58 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 2,51 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J = 7,0 Hz). FABHRMS m /z400,1093 (M+), C20H2oN205S výpočtom určené 400,1072).
Príklad 32 2-Etoxy-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná soľ
Teplota topenia 77,9-85,1 °C. Analytický výpočet pre C19H15C1F3N3O3S: C, 49,84; H 3,30; N, 9,18. Nájdené: C, 49 83; H, 3,36; N, 9,10.
Príklad 34
N-[[4-(5-(4-Chlórfenyl]-3-(triŕluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl)fenyl]sulfonyl]propánamid, sodná soľ
Na* Jl / AT
I
Teplota topenia >300 °C. Analytický výpočet pre C19H,4ClF3N3O3SNa: C, 47,56; H 2,94; N, 8,76. Nájdené: C, 47,51; H, 3,02; N, 8,72.
Príklad 35
N-[[4-(5-(4-Chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)fenyljsulfonyljbutánamid
IH NMR (CDC13/3OO MHz) 8,1 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7,94 (brs, IH), 7,5 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,37 (d, 2H, J -
8,4 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,79 (S, 1 H), 2,24 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,62 (m, 2H), 0,9 (t, 3H, J = 7,515 Hz). FABLRMS m / z 494 (M+H
Príklad 36 N-[[4-(5-(4-Chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl)fenyljsulfonyljbutánamid, sodná soľ
Teplota topenia 207,2-210,0 °C. 1Η NMR (D20/300 MHz) 7,67 (d, 2Η, J-8,5 Hz), 7 ,33 (m, IH), 7,26-7,19 (m, 6H), 3,80 (s, 2H), 3,36 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,33 (s, 3H), 1,00 (t, 3H, J = 7,1 Hz). FABHRMS m / z 423,0992 (M+H), C2oH2GN2O5SNa výpočtom určené 423,0991
Príklad 33
N-[[4-(5-(4-Chlórfenyl]-3-(trifluórmety])-lH- pyrazol-1-yl)fenyl]sulfonyl]propánamid
Teplota topenia 285,4-286,5 °C. IH NMR (CD3OD/300 MHz) 7.95 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7,37 (m, 4H), 7,27 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,96 (S, 1 H), 2,1 (t, 2H, 6,9 Hz), 1,55 (m, 2H), 0,84 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Príklad 37
N-[[4-(5-(4-Chlórfenyl)-3-(triŕluórmetyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)fenyl] sulfonyl] acctamid
Teplota topenia 161,9 - 162,7 °C. 1H NMR (CDClj/300 MHz) 8,6 (brs, 1H), 8,07 (d, 2H, J = 6,9 Hz),
7,5 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,18 (d, 2H J= 6,9 Hz), 6,79 (s, 1H), 2,07 (s, 3H).
Príklad 38
N-[[4-(5-(4-Chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl)fenyl] sulfonyl] acetamid, sodná soľ
Teplota topenia 269,8-272 °C. 'H NMR (D20/300 MHz) 7,73 (d, 2H, J- 8,7 Hz), 7,3 (d, 2H, J = 8,7 Hz),
7,23 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,87 (s, 1H), 1,8 (s, 3H).
Príklad 39
N-[[4-(5-Metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid
Teplota topenia 169,3-170,6 °C. Analytický výpočet pre C18H16N204S:C, 60,66; H 4,53; N, 7,86. Nájdené C, 60,57; H 4,59; N, 7,81.
Príklad 40
N-[[4-(5-Metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná soľ
Teplota topenia 245,6-247 °C. Analytický výpočet pre C18HI5N204SNa.H2O: C, 54,54; H, 4,32; N, 7,07. Nájdené C, 54,47; H 4,34; N, 7,07.
Príklad 41
N-[[4-(5-Metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid, draselná soľ
Teplota topenia 279,7-283,7 °C. 1H NMR (D20/300 MHz) 7,62 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,2 (m, 7H), 2,27 (s, 3H), 1,77 (s,3H).
Príklad 42
N-[[4-[3-(Difluórometyl)-6-fluór-l,5-dihydro-7-metoxy-[2]benzotiopyrano[4,3-c]pyrazol-l-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid
1H NMR (300 MHz/CDClj) 8,1 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 6,69 (m, 3H), 4,0 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). FABLRMS m / z 484 (M+H).
Príklad 43 N-[[4-(3-(Difluórmetyl)-6-fluór-l,5-dihydro-7-metoxy-[2]benzotiopyrano[4,3-c]pyrazol-l-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná soľ
Teplota topenia >300 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 8,04 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 7,6 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 6,82 (m, 3H), 4,08 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,90 (s, 3H).
Príklad 44 N-[[4-(6-Fluór-l,5-dihydro-7-metoxy-3-(trifluórmetyl)-[2]benzotiopyrano[4,3-c]pyrazol-l-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid
Teplota topenia 140,1-146,0 °C. 1H NMR (D20/300 MHz) 7,7(d, 2H, J =8,4 Hz), 7.2 ( d, 2H, J = 8,4 Hz ), 6,9-6,6 (m, 5H), 3,7(s, 3H), 1,8(s, 3H). Analytický výpočet pre C19Hl5N3F3O4SNa + 3,06% H2O: C, 47,95; H, 3,52; N, 8,83. Nájdené: C, 47,94; H, 3,42; N, 8,78.
Príklad 48 N-[[4-(2-Metyl-4-fenyloxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid
1H NMR (CDCI3/3OO MHz) 8,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz),
7,6 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,50 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,97 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,92 (s, 3H). FABLRMSm/z502 (M+H
Príklad 45 N-[[4-(6-Fluór-l,5-dihydro-7-metoxy-3-(trifluórometyl)-[2]benzotiopyrano[4,3-c]pyrazol-l-yl)fenyl]sulfbnyl]acetamid, sodná soľ
Teplota topenia 183-191,1 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 8,06 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,7 Hz ),
6,9 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6,6 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4.11 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,90 (s, 3H).
Príklad 46
N-[[4-[3-(Difluórometyl)-5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-lH-pyrazol-1 -yl)fenyl]sulfonyl]acetamid
Teplota topenia 173-175 °C. 1H NMR (acetón-d^OO MHz)8,l(d, 2H, J = 8, 9 Hz), 7,6(d, 2H, J = 8,9Hz), 7,2 - 6,8(m, 6H), 3,9 (s, 3H). Analytický výpočet pre C19H16N3F3O4S:C, 51,94; H, 3,67; N, 9,56. Nájdené: C, 5,80; H, 3,72;N, 9,47
Teplota topenia 220,7 - 221,0 °C. 1H NMR (acetónd6/300 MHz) 8,0 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7,8 (d, 2H, J = = 9,0 Hz), 7,625 (m, 2H), 7,4 (m, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,0 (s, 3H). Anál, určené pre C!8H16N204S: C, 60,66; H, 4,53; N, 7,86.Nájdené: C, 60,54; H, 4,56; N, 7,90.
Príklad 49
N-[[4-(2-Metyl-4-fenyIoxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná soľ
Teplota topenia 259,9 - 260,0 °C. 1H NMR (D20 / 300 MHz) 7,6 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,4 ( d, 2H, J = 8,4 Hz ), 7,3 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 1,8 (s, 3H). Analytický výpočet pre C18H15N2O4SNa + 5,94 % H2O: C, 53,74; H, 4,42; N, 6,96. Nájdené: C, 53,73; H, 4,28; N, 6,94.
Príklad 50
Metyl [[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]aminojoxoacetát
Príklad 47
N-[[4-[3 -(Difluórometyl)-5-(3 -fluór-4-metoxyfenyl)-1H-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná soľ
Teplota topenia 171,1-172,3 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 9,425 (bs, 1H), 8,1 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,4-7,2 (m, 7H), 7,6 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 2,5 (s, 3H). Analytický výpočet pro C, 56,99; H, 4,03; N, 7,00. Nájdené: C, 56,74; H, 3,96; N, 6,94.
Príklad 51
Metyl [[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]oxoacetát, sodná soľ
Teplota topenia 146,0-151,8 °C. 1H NMR (DMSO-de/300 MHz) 7,8-7,7 (m, 2H), 7,5-7,2 (m, 7H), 3,5 (s, 3H), 2,5 (s, 3H). Analytický výpočet pre C19H15N206SNa + 3.22% H2O: C, 52,29;H, 3,82; N, 6,42. Nájdené: C, 52,28; H, 3,77; N, 6,44.
Príklad 52
2-Metoxy-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyljacetamid
Teplota topenia 123,9-125,3 °C. 1H NMR (acetón-d,y'300 MHz) 8,0 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,5 (d, 2H, J =
8,7 Hz), 7,5-7,4 (m, 5H), 4,0 (s, 2H), 3,4 (s, 3H), 2,5 (s, 3H). Analytický výpočet pro Ci9H18N205S: C, 59,06; H, 4,70; N, 7,25. Nájdené: C, 59,14; H, 4,73; N, 7,25.
Príklad 53 2-Metoxy-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] acetamid, sodná soľ
Teplota topenia 276,9-277,9 °C. 1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,7 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7,5-7,3 (m, SH), 7,2 (d, J =8,4 Hz, 2H), 3,6 ( s, 2H), 3,2 ( s, 3H), 2,4 (s, 3H). FABHRMS m / z 409,0848 (M+H, výpočtom určené 409,0851).
Príklad 54 N-[[4-[5-(Difluórometyl)-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]propánamid
Teplota topenia 136,9-141,0 °C. 1H NMR (acetón-de/300 MHz ) 10,7 (bs, 1H), 8.1 (d, 2H, J = 8,4 Hz ), 7,6(d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,6-7,4 (m, SH), 7,2 (t, 1H, J = = 52.2 Hz), 2,4 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,0 (t, 3H, J- 7,5 Hz). Analytický výpočet pre Ci9H|6F2N204S: C , 56,15; H, 3,97; N, 6,89. Nájdené: C, 56,10; H, 3,93;N, 6,81.
Príklad 55
N-[[4-[5-(Difluórometyl)-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl] propánamid, sodná soľ
Teplota topenia 287,8-293,6 °C. 1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,7 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,5-7,1 (m, 8H),
1,9 (dd, 2H, J = 7,5Hz), 0,8 (t, 3H, J = 7,5 Hz): Analytický výpočet pre C19H15N2F2NaO4S + 2,04% H20: C, 52,17; H, 3,63; N, 6,45. Nájdené: C, 52,18; H, 3,69; N, 6,41.
Príklad 56 N-[[4-[5-(Difluórometyl)-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyljbutánamid
Teplota topenia 154,9-155,9 °C. 1H NMR (acetónd^OO MHz) 10,7(bs, 1H), 8,1 (d, ZH, J = 8,4 Hz), 7,6 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,6-7,4 (m, 5H), 7,2 (t, 1H, J = 51,9 Hz), 2,3 (dd, 2H, J = 7,2 Hz), 1,6 (m, 2H), 0,8 (t, 3H, J = 7,2 Hz). Analytický výpočet pre C2oH18F2N204S: C, 57,14; H, 4,32; N, 6,66. Nájdené: C, 57,18; H, 4,37; N, 6,65.
Príklad 57
N-[[4-(5-(Difluórometyl)-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]butánamid, sodná soľ
Teplota topenia 281,7 - 286,3 °C. 1H NMR (DMSO-d6/300 MHz)7,7 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,6-7,1 (m, 8H),
1,9 (dd, 2H, J = 7,2 Hz), 1,4 (m, 2H), 0,7 (t, 3H, J = 7,5Hz). Analytický výpočet pre C2oHl7N2F2Na04S + 2,25% H20: C, 53,07; H, 3,96; N, 6,17. Nájdené: C, 53,08; H, 4,04; N, 6,19.
Príklad 58 4-[[[4-(5-Mety)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-4-oxobutánová kyselina
Teplota topenia 111-122 °C. 1H NMR (CDClj/300 MHz) 8,69 (br s, 1 H), 7,92 (d, 2H, J =8,5 Hz), 7,48-7,31 (m, 7H), 2,52 (s, 3H). FABLRMS m / z 343 (M+H). FABHRMS m/z 343,0753 (M+H, výpočtom určené 343,0753). Analytický výpočet pre C17H14N204S: C, 59,64; H, 4,12; N, 8,18; Nájdené C, 59,59; H, 4,17; N, 8,07.
Príklad 61
N-[[4-(5-Metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]formamid, sodná soľ
Teplota topenia 158,4-165,4 °C 1H NMR (CDClj / 300 MHz) 8,04 (m, 2H, J = 8,7 Hz), 7,45-7,25 (m 7H), 2,752,65 (m, 2H), 2,65-2,53 (m, 2H), 2,51 (s, 3H). FABLRMS m/z 415 (M+H). FABHRMS m/ z 415,0958 (M+H, výpočtom určené 415,0964). Anál, výpočtom určené pre C20H|8N2O6S: C, 57,96; H, 4,38; N, 6,76.Nájdené: C, 57,71; H, 4,81; N, 6,67.
Príklad 59 4-[[[4-(5-Metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-4-oxobutánová kyselina, dvojsodná soľ
Teplota topenia > 300 °C. 1H NMR (D20/300 MHz)
7,68 (d, 2H, J =8,5 Hz), 7,39-7,20 (m, 7H), 2,34 (s, 3H), 2,33-2,15 (m, 4 H). Analytický výpočet pre
C20H16N2O6SNa2 * 0,95 H2O C , 50,53; H, 3,79; N, 5,89. Nájdené: C, 50,52; H, 3,82; N, 5,89.
Príklad 60
N-[[4-(5-Metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]formamid
Teplota topenia 198-204 °C. 1H NMR (D20/300 MHz) 8,57 (s, 1H), 7,64 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7,38-7,13 (m, 7H), 2,31 (s, 3 H ). FABLRMS m / z 365 ( M+H ). FABHRMS m/z 365,0565 ( M+H, výpočtom určené 365,0572). Analytický výpočet pre C17Hl3N2O4SNa * 0,73 EtOH * 0,51 H2O: C, 54,46; H, 4,55; N, 6,88; Nájdené C, 54,46; H, 4,44; N, 6,74.
1,1-Dímetyietyl N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyljsulfonyljkarbamát teplota topenia 168-171 °C. 1H NMR (CDC13/3OO MHz ) 8,01 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,51 (s, 1H), 7,46-7,30 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). FABLRMS m / z 415 (M+H). FABHRMS m / z 415,1337 (M+H, výpočtom určené 415,1328). Analytický výpočet pre C21H22N2O5S: C, 60,86; H, 5,35; N, 6,76; Nájdené C, 60,79; H, 5,40; N, 6,75.
Príklad 63
1,1-Dimetyletyl N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyljsulfonyl] karbamát, sodná soľ
Teplota topenia 241-243 °C. IH NMR (D20/300 MHz) 7,67 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,42-7,17 (m, 7H), 2,35 (s, 3H), 1,11 (s, 9H). FABLRMS (M+H) m / z 437. FABHRMS m / z 437,1171 (M+H, výpočtom určené 437,1147). Analytický výpočet pre C21H2JN2O5SNa * 0,96 H2O: C, 55,52; H, 5,10; N, 6,17; Nájdené C, 55,50; H, 5,06; N, 6,29.
Príklad 64
4-[2-(4-Fluórfenyl) cyclopenten-l-yl]-N- metylbenzénesulfónamid
Teplota topenia 121-122 °C. IH NMR (CDClj) δ 2,08 (p, J = 9 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,91 (t, J = 9 Hz, 4H),
4,24 (brs, IH), 6,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,07-7,13 (m, 2H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (FAB) m/z 332 (M+H)+. Analytický výpočet pre C18H1sNO2SF: C, 65,24; H, 5,47; N, 4,23. Nájdené: C, 65,02; H, 5,69; N, 4,20.
Príklad 65
N-[ [4-[2-( 3 -Chlór-4-fl u ór fenyl] cyklopenten-1 -yl] fenyl] sulfonyljacetamid
Teplota topenia > 180 °C. IH NMR (D2O) δ 1,77 (s, 3H), 1,90 (p, J= 8 Hz, 2H), 2, 67 - 2,78 (m, 4H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,13 (s, IH), 7,17 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8 Hz, 2H). Výpočtom určené pre (C19H16NClFO3SNa & 0,15 NaOH & 0,85 H2O): C, 52,21; H, 4,12; N, 3,20; Na, 6.03. Nájdené: C, 52,20; H, 4,02; N, 3,22; Na, 6,02.
Príklad 67
3-[[[4-(5-MetyI-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyI]amino]-3-oxopropanoát
IH NMR (aeetón-d6/300 MHz) 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40-7,39 (m, 5H), 3,64(s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,53 (s, 3H). FABLRMS m/z 415(M+H).
Príklad 68
N-[[4-[3,4-Dimetyl-l-fenyl-lH-pyrazol-5-yl]fenyl]sulfonyl]propánamid
Teplota topenia 127-129 °C. IH NMR (CDC13) δ 2,03-2 ,14 (m, 5H), 2,84-2,95 (m, 4H), 6,92-7,00 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 2, 8Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,20 (brs, IH). MS (FAB) m / z 394 (M+H)+. HRMS výpočtom určené pre (M+H) 394,0680. Nájdené 394,0630. Analytický výpočet pre C19H17NC1FO3S & 0,49 H): C, 56,68; H, 4,50; N, 3,48. Nájdené: C, 56,65; H, 4,39; N, 3,74.
Príklad 66
N-[[4-[2-(3-Chlór-4-fluórfenyl)cyklopenten-l-yl]feny1]sulfonyl]acetamid, sodná soľ
Teplota topenia 187,4-188,7 °C. IH NMR (acetón d6/300 MHz) 8,0 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,23 (m, 5H), 2,27 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). Výpočet pre C20H21N3O3S:C, 62,64; H, 5,52; N, 10,96. Nájdené C, 62,83; H 5,61; N, 10,90.
Príklad 69
N-[[4-[3,4-Dimetyl-1 -fenyl-1 H-pyrazol-5 -yl]fenyl]sulfonyl]propánamid, sodná soľ
Teplota topenia 264,0-267,6 °C. 1H NMR (DMSO dó/300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,25 (m, 3H), 7,11 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 1,94 (s, 3H).
Príklad 70
N-[[4-[5-(4-Metylfenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yljfenyljsulfonyljacetamid
4-[5-(4-Metylfenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid (0,60 g, 1,57 mmol) bol zahrievaný v 2 ml acetyl chloridu a 2 ml kyseliny octovej pod spätným chladičom 2 h. A ďalšie 2 ml acetylchloridu boli pridané a zmes bola zahrievaná k refluxu po ďalších 5 h. Zmes bola ochladená a zakoncentrovaná. Rekryštalizácia z éteru/hexánu poskytla produkt ako bielu pevnú látku: Anál, vypočítané pre C|9H|6N3O3SF3: C, 53,90; H, 3,81; N, 9,92; S, 7,57. Nájdené: C, 54,04; H, 3,80; N, 9,93; S, 7,66.
Príklad 71
N-[[4-[5-(4-Metylfenyl)-3-(trifluórmetyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná soľ
K 300 mg (0,71 mmol) N-[[4-[5-(4-metylfenyl)-3-(trifluórmetyl)-1 rf-pyrazol-1 -yljfenyljsulfonyljacetamidu (príklad 70) v 4 ml EtOH bolo pridané 40 pl 50 % NaOH (0,76 mmol) a zmes bola miešaná pri izbovej teplote 1 h. Zakoncentrovanie poskytlo sodnú soľ ako bielu pevnú látku.
Príklad 72
Metyl-N-[[4-[5-metyI-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]suIfonyIJkarbamat, sodná soľ
Na roztok 4-[5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzénsulfónamidu (1,920 g, 6,11 mmol) v 40 ml THF bolo pôsobené metylchlórformiatom (1,16 ml, 1,38 g, 14,60 mmol) a potom l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enom (DBU) (2,80 ml, 2,79 g, 18,33 mmol) pri izbovej teplote. Po 48 hodinách výsledná zmes bola rozdelená medzi etylacetát a roztok KHSO4. Organická fáza bola premytá soľným roztokom, sušená s MgSO4, sfíltrovaná a zakoncentrovaná vo vákuu, čo dalo svetložltý číry olej. Tento olej bol prečistený prebehnutím dvomi rýchloprietokovými chromatografickými kolónami (prvý eluent 1:1, hexán:etylacetát; druhý eluent CH2CI2 s THF) za poskytnutia surovej zlúčeniny, ktorá bola vhodná na použitie bez ďalšej purifikácie. Surová zlúčenina bola rozpustená v 8 ml chloroformu a podrobená pôsobeniu 2 ml nasýteného roztoku NaHCO3. Produkt bol oddelený ako kryštalická pevná látka a bol nahromadený filtráciou za poskytnutia čistej soli vo forme bielych ihličiek (0,607 g, 25 %):
teplota topenia 267,4 - 275,0 °C. 'H NMR (D20/300MHz)
7,68 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,39-7,12 (m, 7H), 3,37 (s, 3H), 2,34 (s, 3H). FABLRMS m/z 401 (M+Li).
FABHRMS m/z 395,0675 (M+H, vypočítané 395,0678). Analytický výpočet pre C18H15N2O5SNa.3,66 H2O: C, 46,96; H, 4,89; N, 6,09; nájdené: C, 46,91; H, 4,40; N, 6,00.
Príklad 73
N-[[4-[5-Acetoxymetyl-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyljacetamid
Suspenzia 4-[5-hydroxymetyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzénsulfónamidu (1,51 g, 4,56 mmol) v 60 ml dichlórmetáne bola podrobená pôsobeniu acetanhydridu (1,30 ml, 1,40 g, 13,69 mmol), trietylamínu (1,90 ml, 1,40 g, 13,70 mmol) a dimetylaminopyridínu (0,056 g, 0,46 mmol). Počas 5 minút sa zmes stala homogénnou a miešanie pokračovalo 40 hodín. Reakčná zmes bola zriedená etylacetátom a premytá IM KHSO4, soľným roztokom, sušená MgSO4, sfíltrovaná a zakoncentrovaná vo vákuu za poskytnutia N-[[4-[5-acetoxymetyl-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu (1,67 g, 88 %): teplota topenia 137-139 °C. *H NMR (CDCl3/300MHz) 8,56 (brs, 1H), 8,06 (d, 2H, J = = 8,47 Hz), 7,47-7,34 (m, 7H), 5,17 (s, 2H), 2,12 (s, 3H),
2,10 (s, 3H). FABLRMS m/z 421 (M+Li).
FABHRMS m/z 415,0953 (M+H, C20H19N2O6S vypočít. 415,0964).
Príklad 74
N-[[4-[5-Hydroxymetyl-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyljacetamid
Roztok N-[[4-[5-acetoxymetyl-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu (príklad 73) (0,867 g, 2,09 mmol) v metanole bol podrobený pôsobeniu hydroxidu sodného. Reakcia bola zakoncentrovaná vo vákuu, rozpustená vo vode a pomaly okyslená 1M HCI za poskytnutia pevnej látky. Pevná látka bola rozpustená v etylacetáte, premytá soľným roztokom, sušená MgSO4, sfiltrovaná a zakoncentrovaná vo vákuu za poskytnutia N-[[4-[5-hydroxymetyl-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl] acetamidu ako žltej peny, (0,513 g, 66%) s vhodnou čistotou na použitie bez ďalšej purifikácie.
Teplota topenia 94-103 °C. *H NMR (CDCl3/300MHz) 8,18 (brs, 1H), 7,09 (d, 2H, J = 10,08 Hz), 7,47-7,35 (m, 7H), 4,78 (s, 2H), 2,23 (brs, 1H), 2,11 (s, 3H). FABLRMS m/z 373 (M + H). FABHRMS m/z 373,0876 (M+H, vypočít. 373,0858). Analyt. vypočít. pre C18H16N2O5S: C, 58,06; H, 4,33; N, 7,52. Nájdené: C, 57,73; H, 4,70; N, 7,07.
Príklad 75
N-[[4-[5-Hydroxymetyl-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyljacetamid, sodná soľ
Na roztok N-[[4-[5-hydroxymetyl-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu (príklad 74) (0,468 g, 1,26 mmol) v metanole bolo pôsobené roztokom hydroxidu sodného (0,50 ml, 2,50 M roztok, 1,26 mmol. Po 5 minútach bol roztok zakoncentrovaný vo vákuu za poskytnutia N-[[4-[5-hydroxymetyl-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu, sodnej soli (0,462 g, 93 %) ako žltohnedej peny: 'H NMR (D20/300MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,46 Hz), 7,397,23 (m, 7H), 4,60 (s, 2H), 1,79 (s, 3H). FABLRMS m/z 395 (M + Na).
Príklad 76 N-[[4-[5-Hydroxymetyl-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyljpropánamid, sodná soľ
Krok 1
Príprava N-[[4-[5-propoxymetyl-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyljsulfonyl] propánamidu
Suspenzia 4-[5-hydroxymetyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzénsulfónamidu (0,314 g, 0,947 mmol) v THF bola podrobená pôsobeniu anhydridu kyseliny propánovej (0,36 ml, 0,37 g, 2,846 mmol), trietylamínu (0,40 ml, 0,29 g, 2,85 mmol) a dimetylaminopyridínu (0,025 g, 0,205 mmol). Výsledný roztok bol miešaný 24 hodín. Surová reakcia bola zriedená etylacetátom a premytá KHSO4, soľným roztokom, sušená MgSO4, sfiltrovaná a zakoncentrovaná vo vákuu. Výsledný produkt bol purifikovaný rýchloprietokovou chromatografiou s použitím hexán/etylacetátu (1:1) ako eluentu. Zakoncentrovanie vhodných frakcií dalo N-[[4-[5-propoxymetyl-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl] propánamid (0,33 g, 79%) ako číry hnedý olej s vhodnou čistotou na použitie v ďalšom kroku.
Krok 2
Príprava N-[[4-[5-hydroxymetyl-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyljsulfonyljpropánamidu
N-[[4-[5-Propoxymetyl-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyljpropánamid (krok 1) bol rozpustený v metanole a za miešania bol pridaný roztok NaOH (0,89 ml 2,5M, 2,4 mmol). Po 12 hodinách bola zmes okyslená IM HCI roztokom a extrahovaná zmesou dichlórmetánu a etylacetátu. Spojené organické fázy boli sušené s MgSO4, sfiltrované a zakoncentrovaná vo vákuu s poskytnutím N-[[4-[5-hydroxymetyl-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]propánamidu (0,238 g, 83%) s dostačujúcou čistotou na použitie v ďalšom kroku.
Krok 3
Príprava N-[[4-[5-hydroxymctyl-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyljsulfonyl] propánamidu, sodnej soli
N-[[4-[5-hydroxymetyl-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyljpropánamid (krok 2) bol rozpustený v metanole podrobený pôsobeniu roztokom NaOH (1,23 ml, 0,50 M roztoku, 0,62 mmol). Výsledný roztok bol zakoncentrovaný vo vákuu. Výsledný olej bol zriedený vodou a zakoncentrovaný pri vysokom vákuu s poskytnutím N-[[4-[5-hydroxymetyl-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]propánamidu, sodnej soli (0,195 g, 64 %) ako žltohnedej peny: teplota topenial 53,5-157,1 °C. lH NMR (D20/300MHz)
7,68 (d, 2H, J = 8,46 Hz), 7,39-7,15 (m, 7H), 4,59 (s, 2H), 2,04 (q, 2H, J = 7,66 Hz), 0,86 (t, 3H, J = 7,66 Hz).
Príklad 77
4-[5 -(4-Fluórfenyl)-3 -trifluórmetyl-1 H-pyrazol-1 -yl] -N-metylbenzénsulfónamid
K roztoku 4-[5-(4-Fluórfenyl)-3-trifluórmetyl-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamidu (100 mg, 0,26 mmol) v DMSO (2 ml) bol pridaný hydrid sodný (6 mg, 0,26 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia 1,5 h. K tejto zmesi sa pridal metyljodid (0,025 ml, 0,4 mmol). Táto zmes bola miešaná pri izbovej teplote 16 h. Zmes sa zriedila etylacetátom (15 ml) a premyla vodou (3x10 ml). Organický roztok sa zbieral, sušil (Na2SO4) a zahustil. Zvyšok sa chromatografoval (3 : 1 hexán:etylacetát) za získania monometylsulfónamidu (22 mg, 21 %) vo forme živice. Presná hmotnosť vypočítaná pre Ci7H13F4N3O2S: 399,0664. Nájdené: 399,0662.
Príklad 78
4-[2-(4-Fluórfenyl)-1 H-pyrol-1 -yl]-N-metylbenzénsulfónamid
Krok 1
Príprava 5,5 -dimetyl-1,3-dioxan-2-propanolu
5,5-Dimetyl-l,3-dioxán-2-propanol sa syntetizoval nasledovaním postupu podľa literatúry (J. Org. Chem. 57, 2195, 1992).
Krok 2
Príprava 5,5-dimetyl-1,3-dioxán-2-propanalu
DMSO (10,2 ml, 0,14 mmol) sa pridal k roztoku oxalylchloridu (5,5 ml, 63,2 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) pri 78 °C. Po miešaní počas 15 min., bol v priebehu 10 min pridávaný roztok 5,5-dimetyl-l,3-dioxán-2-propanolu (krok 1) (10 g, 57,5 mmol) v dichlórmetáne (100 ml). Reakcia bola miešaná 1 hodinu a bol pridaný trietylamín (40 ml, 0,2 mol). Po miešaní pri -70 °C počas 1 hodiny bola reakčná zmes zahriata na izbovú teplotu a miešaná 2 hodiny. Reakcia bola ukončená vodou a extrahovaná dichlórmetánom. Organické frakcie boli premyté vodným hydrogenuhličitanom sodným a soľným roztokom. Po sušení (Na2SO4), filtrácii a zahustení bola surová zlúčenina chromatografovaná (silikagél, hexán/etylacetát 7/3) za vydania 5,5-dimetyl-l ,3dioxán-2-propanalu (6,1 g, 61 %) ako bezfarebnej kvapaliny: analyticky vypočítané pre C9HI6O3. 0,2 H2O: C, 61,48; H, 9,40. Nájdené: C, 61,46; H, 9,24.
Krok 3
Príprava C: a-(fluórfenyl)-5,5-dimetyl-l,3-dioxan-2-propanolu
4-Fluórfenylmagnézium bromid (8,7 ml, 2M roztok v éteri, 17,44 mmol) sa pridal k roztoku 5,5-dimetyl-l,3dioxán-2-propanalu (2 g, 11,62 mmol) (krok 2) v THF (50 ml) pri -70 °C. Po miešaní pri -70 °C počas 2 hodín, sa reakčná zmes ohriala na teplotu miestnosti a miešala cez noc. Reakčná zmes sa ochladila vodou a extrahovala etylacetátom. Organické frakcie boli spojené a premyté postupne vodou a soľným roztokom. Po sušení (MgSO4), filtrácii a skoncentrovaní sa surová zlúčenina (3,5 g) chromatograficky spracovala za vzniku a-(4-fluórfenyl)-5,5-dimetyl-l,3-dioxán-2-propanolu (2,73 g) ako bielej tuhej látky: teplota topenia(DSC) 84 °C. Analyticky vypočítané pre C15H2iFO3: C, 67,14; H, 7,89. Nájdené: C, 67,18; H, 7,98.
Krok 4
Príprava 3-(5,5-dimetyl-l,3-dioxan-2-yl)-l-(4-fluórfenyl)propan-l-ónu
K roztoku a-(4-fluórfenyl)-5,5-dimetyl-l,3-dioxán-2-propanolu (krok 3) (2,6 g, 10,7 mmol) v metylénchloride (100 ml) sa pridal pyridínium chlórchróman (3,5 g, 16,05 mmol). Po miešaní pri izbovej teplote počas 3 hodín sa reakčná zmes zriedila éterom a filtrovala cez krátku silikagélovú kolónu. Kolóna bola eluovaná éterom a frakcie obsahujúce 3-(5,5-dimetyl-l ,3-dioxan-2-yl)-l-(4-fluórfenyl)propan-l-ón sa spojili a skoncentrovali (2,2 g, 85 %): tep lota topenia (DSC) 65 °C. Analyticky vypočítané pre C15H19FO3: C, 67,65; H, 7,19. Nájdené: C, 67,21; H, 7,43.
Krok 5
Príprava N-metyl-4-nitrobenzénsulfónamidu
K suspenzii 4-nitrobenzénsulfonylchloridu (5 g, 22,56 mmol) v éteri (250 ml) sa pridal metylamín (5 ml, 40 % vodný roztok, 56,4 mmol) a zmes sa miešala pri izbovej teplote. Po 16 hodinách sa reakčná zmes zahustila do odstránenia rozpúšťadla a zvyšok bol rozsuspendovaný v dichlórmetáne. Po premytí 2M HC1 a soľným roztokom sa organické frakcie sušili (MgSO4), sfiltrovali a skoncentrovali za vzniku N-metyl-4-nitrobenzénsulfónamidu (4,8 g, 98 %): teplota topenia (DSC) 109 °C. Anál, vypočít. pre C7H8N2O4S: C, 38,89; H, 3,73; N, 12,96. Nájdené: C, 38,83; H, 3,72; N, 12,96.
Krok 6
Príprava 4-[(N-metylamino)sulfonyl]anilínu
K roztoku N-metyl-4-nitrobenzénsulfónamidu (krok 5) (4,8 g, 22,2 mmol) v metanole (100 ml) v Parrovej fľaši sa pridal Raneyho-nikel v metanole. Reakčná zmes sa niekoľkokrát naplnila dusíkom a vodíkom a uchovala pod vodíkom pri výtlačnom tlaku 34,45 kPa. Po miešaní pri 25 °C asi počas 20 hodín sa reakčná zmes vypustila a prečistila dusíkom. Obsahy reakcie boli filtrované a zahustené do odstránenia rozpúšťadla. 4-[(N-Metylamino)sulfonyl]anilin sa získal ako biela tuhá látka (4,1 g, 100 %) bol použitý v ďalšom kroku bez ďalšej purifikácie: teplota topenia (DSC) 138 °C. Anál, vypočít. pre C7H10N2O2S. 0,25 H2O: C, 44,08; H, 5,55; N, 14,69. Nájdené: C, 43,83; H, 5,39; N, 14,81.
Krok 7
Príprava 4-[2-(4-fluórfenyl)-lH-pyrol-l-yl]-N-metylbenzénsulfónamidu
Zmes 3-(5,5-dimetyl-l,3-dioxan-2-yl)-1 -(4-fluórfenyl)propan-l-ónu (krok 4) (400 mg, 1,5 mmol), 4-[(N-metylamino)sulfonyl]anilínu (krok 6) (308 mg, 1,65 mmol) a p-toluénsulfónovej kyseliny (40 mg) v toluéne (80 ml) sa zahrievala na teplotu refluxu počas 48 hod. Reakčná zmes bola ochladená, sfiltrovaná a skoncentrovaná. Surová nažltlá tuhá látka (760 mg) sa chromatografovala (silikagél, hexán/etylacetát 7/3) za získania 4-[2-(4-fluórfenyl)-lHpyrrol-l-yl]-N-metylbenzénsulfónamidu (198 mg, 40 %) ako bielej tuhej látky: teplota topenia (DSC) 174 °C. Analyticky vypočítané pre C^H^N^FCLS. 0,25 H2O: C, 60,97; H, 4,67; N, 8,37. Nájdené: C, 60,86; H, 4,56; Ň, 8,01.
Príklad 79
N-[[4-(5-Metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]glycín
Krok 1
Príprava etylesteru N-acetyl-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]-glycínu,
Na miešaný roztok N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4
-yl)fenyl]sulfonyl]acetamidu (príklad 39) (0,612 g, 1,72 mmol) v dichlórmetáne sa pôsobilo etylbrómacetátom (0,20 ml, 0,29 g, 1,72 mmol) a Et3N (0,26 ml, 0,19 g, 1,89 mmol). Po 7 dňoch reakcia bola ešte stále neúplná podľa TLC. Bol pridaný ďalší etylbrómacetát (0,20 ml, 0,29 g, 1,72 mmol) a Et3N (0,26 ml, 0,19 g, 1,89 mmol) a reakčná zmes sa miešala počas ďalších šiestich dní. Reakčná zmes sa zriedila dichlórmetánom a premyla roztokom KHSO4, roztokom NaHCO3, a soľným roztokom, sušila MgSO4, sfiltrovala a skoncentrovala vo vákuu za poskytnutia číreho oleja. Tento olej bol prečistený rýchloprietokovou chromatografiou za poskytnutia etylesteru N-acetyl-N-[[4-(5-metyl-3-fcnylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]glycínu, (0,243 g, 32 %) ako číreho bezfarebného oleja vhodnej čistoty na použitie v ďalšom kroku: 'H NMR (CDC13/3OO MHz) 8,03 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,47-7,27 (m, 9H), 4,61 (s, 2H), 4,21 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,51 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,28 (t, 3H, J = 7,1 Hz). FABLRMS m/z 443 (M+H). FABHRMS m/z 442,1201 (M+, C22H22N2O6S vypočítané 442,1199).
Krok 2
Príprava N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyljglycínu
K miešanému roztoku N-acetyl-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl] sulfonyl] glycínu, etylesteru (krok 1) (0,24 g, 0,54 mmol) v metanole sa pridal LiOH.H2O (0,06 g, 1,36 mmol) vo vode. Po 5 dňoch bola reakcia dokončená a rozpúšťadlá boli odstránené vo vákuu. Výsledná polotuhá látka bola rozdelená medzi etylacetát a IM roztok KHSO4. Etylacetátová fáza bola sušená MgSO4, sfiltrovaná a skoncentrovaná vo vákuu za poskytnutia N-[[4-(5-mctyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]glycínu (0,136 g, 69 %) ako bieleho prášku : teplota topenia 242-248 °C. ‘H NMR (CDClj/300 MHz s DMSO-d6) 7,76 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,33-7,22 (m, 5H), 7,19 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,35 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 3,63 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 2,39 (s, 3H). FABLRMS m/z 373 (M+H). FABHRMS m/z 372,0786 (M+, vypočít. 372,0780). Analýza vypočítaná pre C18H16N2O5S: C, 58,06; H, 4,33; N, 7,52; Nájdené C, 58,09; H, 4,44; N, 7,45.
Príklad 80
N-[[4-(5-Metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]glycín, sodná soľ
K roztoku N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyljsulfonyljglycínu (príklad 79) (0,095 g, 0,255 mmol) v EtOH sa pridal 0,5022N NaOH (0,58 ml, 0,29 mmol). Roztok sa zahustil vo vákuu za získania požadovanej soli (0,100 g, 100 %) ako bieleho prášku : teplota topenia 216 °C (rozkl.). ‘H NMR (D20/300 MHz) 7,66 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,42-7,15 (m, 7H), 3,36 (s, 2H), 2,32 (s, 3H). FABLRMS m/z 395 (M+H). FABHRMS m/z 395,0707 (M+H, vypočít. 395,0678). Analytický výpočet pre C18H15N2O5SNa . 1,55 H2O: C, 51,19; H, 4,32; N, 6,63. Nájdené C, 51,18; H, 4,20; N, 6,56.
2-Amino-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyljacetamid
Krok 1
Príprava 1,1 -dimetyletyl-N-[2-[[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yljfenyl] sulfonyl] -amino]-2-oxoetyl]karbamátu
Zmes 4-[5-metyl-3-(fenyl)izoxazol-4-yl]benzénsulfónamidu (15,0 g, 47,7 mmol), N-t-boc-glycín-N-hydroxysukcínimid esteru (13,0 g, 47,7 mmol) a 1,8-diazabicyklo[4,3,0]undec-7-én (14,5 g, 95,4 mmol) boli spoločne miešané v tetrahydrofuráne 1 h za izbovej teploty. Ďalší N-t-boc-glycín-N-hydroxysukcínimid ester (1,3 g, 4,7 mmol) sa pridal a roztok sa miešal ďalšie 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa zachytil v etylacetáte. Etylacetát bol premytý 10 % vodným HC1, nasýteným vodným NaHCO3, sušený bezvodným Na2SO4, sfiltrovaný a skoncentrovaný vákuom za poskytnutia požadovaného amidu ako priezračnej sklovitej tuhej látky (6,5 g, 75 %): teplota topenia 160,2-162,0 °C. ‘H NMR (CDClj/300 MHz) 8,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,44-7,33 (m, 5H), 7,28 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,24 (brs, 1H), 3,85 (m, 2H, 2,50 (s, 3H), 1,43 (s, 9H). FABLRMS m/z 472 (M+H). Analyticky vypočítané pre C23H25N3O5S . 0,18 H2O: C, 58,19; H, 5,38; N, 8,85. Nájdené C, 58,22; H, 5,73; N, 8,92.
Krok 2
Príprava 2-amino-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl] sulfonyl]acetamidu
Amid z kroku 1 (16,2 g, 34,3 mmol) bol rozpustený v dichlórmetáne. Roztok sa probublával bezvodným HC1 počas 30 minút za izbovej teploty. Roztok sa miešal počas 1 hodiny a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Výsledný zvyšok bol rozpustený vo vode a začali sa tvoriť kryštály. Roztok sa premiešaval 3 hodiny a kryštály sa zbierali vákuovou filtráciou. Produkt bol sušený do konštantnej hmotnosti pod vákuom (25 °C pri 15 mm Hg, 4 dni) (9,4 g, 73 %): teplota topenia 230,7-234,7 °C. ’H NMR (DMSO-dĎ/300 MHz) 7,84 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,70-7,60 (brs, 3H), 7,45-7,30 (m, 5H), 7,23 (d, 2H, J = 8,4 Hz),
3,24 (m, 2H), 2,43 (s, 3H). FABLRMS m/z 372 (M+H). Anal. vypočít. pre C18H17N3O4S . 0,30 H2O: C, 57,37; H, 4,71; N, 11,15. Nájdené: C, 57,37; H, 4,70; N, 11,12.
Príklad 82 2-(Acetylamino)-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazoI-4-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid
2-Amino-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyljacetamid (príklad 81) (4,08 g, 10,9 mmol) sa miešal v acetonitrile za izbovej teploty. Pridal sa trietylamín (3,03 g, 30,0 mmol) a acetanhydrid (1,23 g, 12,1 mmol) a heterogénny roztok sa premiešaval po dobu 2 hodín. Roztok sa vákuovo sfíltroval cez vrstvu kremeliny a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Pridala sa voda a roztok sa miešal 30 minút. Vytvorili sa biele kryštály, ktoré sa zbierali vákuovou filtráciou a sušili za poskytnutia požadovaného produktu ako bielej tuhej látky (3,25 g, 78 %): teplota topenia 218,2-219,3 °Č. ’H NMR (CD3OD/300 MHz) 8,01 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,42-7,36 (m, 7H), 3,85 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). FABLRMS m/z 414 (M+H). Anál, vypočít. pre CíoH^NjOsS: C, 58,10; H, 4,63; N, 10,16. Nájdené: C, 58,18; H, 4,66; N, 10,14.
Príklad 83
N-[[4-(3-Fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyljpropánamid
vodným MgSO4, sfíltroval a skoncentroval vo vákuu za získania bielej tuhej látky, ktorá kryštalizovala z vodného etanolu za poskytnutia čistého 3-[(4-aminosulfonyl)fenyl)]-4-fenyl-2-(5//)-furanónu (2,110 g, 50 %): teplota topenia 225,5-226,5 °C. 'H NMR (CDClj/300 MHz) 7,79 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,38 (brs, 2H), 5,09 (s, 2H). FABLRMS m/z 316 (M+H). Analyticky vypočítané pre Ci6H13NO4S: C, 60,94; H, 4,16; N, 4,44. Nájdené : C, 60,86; H, 4,18; N, 4,40.
Krok 3
Príprava N-[[4-(3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyljsulfonyljpropánamidu
Roztok 3-[(4-aminosulfonyl)fenyl)]-4-fenyl-2-(.L7)furanónu (krok 2) (209 mg, 0,663 mmol), trietylaminu (134 mg, 1,33 mmol), Ν,Ν-dimetylaminopyridínu (58 mg, 0,475 mmol) v THF sa podrobil pôsobeniu anhydridu kyseliny propánovej (129 mg, 0,994 mmol) za izbovej teploty počas 45 minút. Roztok sa zriedil 3M HC1 a extrahoval etylacetátom. Etylacetátový roztok sa premyl soľankou, vysušil bezvodným MgSO4, sfíltroval a skoncentroval za vzniku oleja, ktorý kryštalizoval z etylacetátu/hexánu za poskytnutia acylovaného sulfónamidu ako pevnej tuhej látky (179 mg, 73 %): teplota topenia 182,3 - 183,4 °C. *H NMR (CDClj/300 MHz) 8,56 (s, 1H), 8,06 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,44-7,22 (m, 5H), 5,23 (s, 2H), 2,30 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 1,08 (t, 3H, J = 7,5 Hz). FABLRMS m/z 372 (M+H). Anál, vypočít. pre CI9H17NO5S: C, 61,44; H, 4,61; N, 3,77. Nájdené: C, 61,26; H, 4,64; N, 3,71.
Príklad 84
Krok 1
Príprava 3,4-difenyl-2-(5//)-furanónu
Roztok fenacylbrómidu (16,540 g, 83,1 mmol) a fenyloctovej kyseliny (11,612 g, 85,3 mmol) v acetonitrile sa podrobil pôsobeniu trietylaminu (9,23 g, 91,4 mmol) a roztok sa miešal za izbovej teploty počas 1 hodiny. Na roztok bolo pôsobené l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énom (DBU) (30 ml, 0,234 mol) a roztok sa miešal za izbovej teploty 1 hodinu. Roztok sa zriedil 3M HC1 a extrahoval etylacetátom. Spojený extrakt sa premyl 3M HC1, soľankou, sušil s bezvodným MgSO4, sfíltroval a skoncentroval vo vákuu za poskytnutia tuhej látky. Tuhá látka sa kryštalizovala z hexánu/etylacetátu 1 : 1 za poskytnutia furanónu (11,627 g, 59 %): teplota topenia 103,8-104,9 °C. ‘H NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,45-7,25 (m, 10H), 5,18 (s, 2H). FABLRMS m/z 237 (M+H). Analyticky vypočítané pre C16H12O2. 0,83% H2O: C, 80,66; H, 5,17. Nájdené : C, 80,67; H, 5,29.
Krok 2
Príprava 3-[(4-aminosulfonyl)fenyl)]-4-fenyl-2-(5ŕ/)-furanónu
K 20 ml miešanej chlórsulfónovej kyseliny chladenej na -5 °C sa pridal 3,4-difcnyl-2-(5//)-furanón (krok 1) (3,160 g, 13,4 mmol) po častiach v priebehu 30 minút. Roztok sa ohrial na izbovú teplotu a udržiaval pri tejto teplote počas 16 hodín. Reakčná zmes sa zriedila dichlórmetánom a ochladila ľadovou vodou. Fázy sa rozdelili a vodná fáza sa extrahovala dichlórmetánom, spojený dichlórmetánový extrakt sa sušil bezvodným MgSO4, sfíltroval a skoncentroval vo vákuu. Zvyšok sa zriedil dichlórmetánom a pridal do nadbytku koncentrovaného NH4OH. Zmes sa miešala 1 hodinu. Fázy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala dichlórmetánom. Organický extrakt sa sušil bez-
N-[[4-[2-(2-Metylpyridin-3-yl)-4-trifluórmetylimidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]propánamid
Zmes 4-[2-(2-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-l H-imidazol-l-yl]benzénsulfón- amidu (2,0 g, 5,2 mmol), anhydridu kyseliny propánovej (2,03 g, 15,6 mmol), DMAP (0,38 g, 2,6 mmol) a trietylaminu (0,65 g, 6,4 mmol) v 80 ml THF sa miešala za izbovej teploty 16 hodín. Reakčná zmes sa zriedila 200 ml vody a extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premyla vodou, soľankou, sušila MgSO4 a sfiltrovala. Filtrát sa zahustil pod vákuom a zvyšok sa rekryštalizoval z etylacetátu a hexánu za poskytnutia 1,95 g požadovaného produktu ako bezfarebnej tuhej látky (87 %): teplota topenia (DSC): 217-218 °C. Analyticky vypočítané pre C19H17 F3N4O3S: C, 52,05; H, 3,91; N, 12,98; S, 7,31. Nájdené : C, 51,87; H, 3,84; N, 12,67; S, 7,63.
Príklad 85 N-[[4-[2-(2-Metylpyridin-3-yI)-4-trifluórmetyíimidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]propánamid, sodná soľ
K suspenzii N-[|4-[2-(2-metylpyridin-3-yl)-4-trifluórmetylimidazol-l-yl]fenyl]-sulfonyl]propánamidu (príklad 84) (1,1 g, 2,5 mmol) v 20 ml absolútneho etanolu sa pridal roztok hydroxidu sodného (0,1 g, 2,5 mmol) v 1,0 ml etanolu. Zmes sa miešala za izbovej teploty 10 minút. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok bol sušený za vysokého vákua za vzniku 1,15 g zlúčeniny ako bieleho prášku (99 %): teplota topenia (DSC): 298 “C (rozkl.). Analyticky vypočítané pre C19H17 F3N4O3SNa . 1,0 H2O: C, 47,70; H, 3,79; N, 11,71; S, 6,70. Nájdené: C, 47,37; H, 4,03; N,
II, 32; S, 6,32.
Príklad 86
Pripravila sa kompozícia s nasledujúcimi zložkami:
N-[[4-[5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sul- 40 mg fonyljpropánamid, sodná soľ fosfátový pufer, pH 7,5 (10 mM) 2 ml manitol 40 mg
Manitol (40 mg) sa pridal k fosfátovému pufru (2 ml). N-[[4-[5-metyl-3-fenylízoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]propánamid, pridala sa sodná soľ a výsledný roztok sa lyofilizoval.
Biologické vyhodnotenie
Test krysieho carrageenanovho edému končatín
Test krysieho carrageenanovho edému končatín sa uskutočnil s látkami, činidlami a postupmi v podstate, ako je opísané Winterom a spol., (Proc. Soc. Exp. Biol. Med.,
III, 544 (1962)). Samce Sprague-Dawleyho krýs boli vybraté v každej skupine tak, že priemerná telesná hmotnosť bola pokiaľ možno čo najbližšia. Krysy sa držali o hlade s voľným prístupom k vode aspoň počas šestnásť hodín pred testom. Krysám boli orálne podané dávky (1 ml) zlúčenín rozsuspendovaných vo vehikule obsahujúcom 0,5 % metylcelulózy a 0,025 % tenzidu alebo samotného vehikula. O hodinu neskôr sa podala subplantáma injekcia 0,1 ml 1 % roztoku carrageenan/sterilný 0,9 % soľný roztok a objem injektovanej nohy sal zmeral výtlakovým pletyzmometrom napojeným na tlakový prevodník s digitálnym indikátorom. Tri hodiny po injekciii carrageenanu sa opäť zmeral objem nohy. Priemerný opuch nohy v skupine zvierat podrobených liečivu sa porovnával s priemerným opuchom u skupiny zvierat liečenej placebom a stanovila sa percentuálna inhibícia opuchu (Ottemess a Bliven, Laboratórne modely na testovanie NSAID, v Nesteroidné protizápalové liečivá, (J. Lombardino, ed. 1985)). % inhibície ukazuje % poklesu z kontrolného objemu labky stanoveného v tomto postupe a dáta pre vybrané zlúčeniny podľa vynálezu sú zhrnuté v tabuľke L
Carrageenanom vyvolaný analgetický test u krýs
Carrageenanom vyvolaný analgetický test u krýs sa uskutočnil s látkami, činidlami a postupmi opísanými v podstate Hargreavesom a spol. (Pain, 32, 77 (1988)). Samci
Sprague-Dawleyho krýs sa podrobili pôsobeniu tak, ako je opísané pre test krysieho Carrageenanovho edému spodnej časti nôh. Tri hodiny po injekcii carrageenanu sa krysy umiestnili do špeciálnej plexisklovej nádoby s priehľadným dnom opatrenej lampou s vysokou intenzitou ako radiačný zdroj tepla, nastaviteľný pod dnom. Po počiatočnej dvadsaťminútovej fáze sa začala tepelná stimulácia tak na injektovanú nohu, ako aj na protiľahlú neinjektovanú nohu. Fotoelektrická cela vypla lampu a časomieru, keď bolo svetlo prerušené zdvihnutím labky. Čas sa meral pokiaľ krysa nezačala zdvíhať labku. Latencia zdvíhania v sekundách sa stanovila pre kontrolné a liečivu podrobené skupiny, a stanovila sa percentuálna inhibícia hyperalergického zdvíhania nohy. Výsledky sú ukázané v tabuľke I.
Tabuľka I
Krysí edém labky % inhibície 30 mg/kg telesnej hmotnosti Analgézia % inhibícia 10 mg/kg telesnej hmotnosti
Príklad
13 58 61,5
14 65 41
15 60 33
In vitro konverzia proliečiv
Konverzia proliečiv S9 pečeňovými frakciami sa stanovila nasledujúcim spôsobom. Suspenzia S9 pečeňovej frakcie (HAM) sa rozpustila a miešala. Suspenzia sa zmiešala s 12M močovinou pri pomere 1 : 7, objem : objem, (poskytujúci 10,5M konečnú koncentráciu močoviny) a ďalej premiešavala. Roztok S9 suspenzie sa čiastočne purifikoval extrakciou na pevnej fáze (pristroj Vac-Elut: C]8 kolóny (Varian č.1210/2001)) s elúciou acetónitrilom. Frakcie sa miešali a skoncentrovali do sucha pod dusíkom (bez zahrievania). Frakcie sa rozsuspendovali v 100 μί zmesi acetonitril: fosfátový pufer (8,3 mM, pH 7,2) (20 : 80).
Zlúčeniny sa rozpustili vo vode (0,2 ml, 10 pg/ml) a inkubovali pri 37 °C (pH 7,2, 90 minút) s purifikovanými S9 frakciami (0,2 ml, 3 mg/ml). Konverzia proliečiva na aktívny COX-2 inhibítor bola nasledovaná HPLC (Beckmann Systém Gold, Novapak C18 kolóna (3,9 X 150 mm), acetonitril: fosfátový pufer (8,3 mM, pH 7,2) (20 : 80 - 40 : 60), UV detekcia 240 nm). Kvantifikácia konverzie proliečiva sa stanovila meraním integrovanej plochy HPLC piku. Výsledky analýzy sú uvedené v tabuľke II:
Tabuľka II
Metabolizmus proliečiv
Príklad Zdroj (% zvyšku)
14 63,4
18 3,3
25 0,8
Do tohto vynálezu je zahrnutá trieda farmaceutických zložení zahŕňajúca aktívne zlúčeniny tejto kombinovanej terapie v spojení s jedným alebo viacerými netoxickými, farmaceutický prijateľnými nosičmi a/alebo rozpúšťadlami a/alebo adjuvans (spoločne tu označované ako „nosičové“ látky) a pokiaľ je to požadované, inými aktívnymi zložkami. Aktívne zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané akoukoľvek vhodnou cestou, výhodne vo forme farmaceutickej kompozície prispôsobenej takej ceste, a v dávke účinnej na zámer liečby. Aktívne zlúčeniny a kompozície môžu, napríklad, byť podávané orálne, intravaskuláme (IV), intraperitoneálne, subkutánne, intramuskuláme (IM) alebo miestne.
Na orálne podávanie môže byť farmaceutické zloženie vo forme, napríklad, tablety, mäkkej alebo tvrdej tobolky, pastiliek, rozpustných práškov, suspenzie alebo kvapaliny. Farmaceutické zloženie je výhodne vyrábané vo forme dávkovacej jednotky obsahujúcej špecifické množstvo aktívnej zložky. Príkladmi takýchto dávkovacích jednotiek sú tablety alebo kapsuly.
Aktívna zložka môže byť tiež podávaná injekčné (IV, IM, subkutánne alebo vstrekom) ako kompozícia, kde napríklad, soľný roztok, dextróza, alebo voda môžu byť použité ako vhodný nosič. pH hodnota kompozície môže byť nastavená, ak je to nevyhnutné, vhodnou kyselinou, zásadou, alebo pufrom. Vhodné plnivá, dispergujúce, zvlhčujúce alebo suspendujúce činidlá, zahŕňajúce manitol a PEG 400, môžu byť tiež zahrnuté v zložení. Vhodná parenterálna kompozícia môže tiež zahŕňať zlúčeninu formulovanú ako sterilnú tuhú zložku, zahŕňajúcu lyofilizovaný prášok v injekčných ampulkách. Na rozpustenie zlúčeniny pred injekčným podaním môže byť pridaný vodný roztok.
Množstvo terapeuticky aktívnych zlúčenín, ktoré sú podávané, a dávkovacia diéta na liečbu chorobného stavu zlúčeninami a/alebo kompozíciami podľa vynálezu závisí od radu faktorov vrátane veku, hmotnosti, pohlavia a zdravotného stavu subjektu, závažnosti zápalu alebo zápalu príbuznej poruchy, cesty a frekvencie podávania a konkrétnej upotrebenej zlúčeniny, a môže sa teda široko rôzniť. Kompozícia proliečiv by mala zahŕňať podobné dávkovania ako pre východiskové zlúčeniny. Farmaceutické kompozície môžu obsahovať aktívne zložky v rozmedzí od asi 0,1 do 1000 mg, výhodne v rozmedzí od asi 0,5 do 250 mg a najvýhodnejšie medzi asi 1 a 60 mg. Denná dávka asi 0,01 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne medzi asi 0,05 a asi 20 mg/kg telesnej hmotnosti a najvýhodnejšie medzi asi 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti môže byť vhodná. Denná dávka môže byť podávaná v jednej až štyroch dávkach na deň.
V prípade kožných stavov môže byť výhodné aplikovať topický prípravok zlúčenín podľa vynálezu na postihnutú oblasť dvakrát až štyrikrát denne.
Na ochorenia oka alebo iných vonkajších tkanív, napríklad úst a kože, sú výhodne aplikované formulácie ako topický gél, sprej, masť alebo krém, alebo ako čípok, obsahujúci aktívne zložky v celkovom množstve, napríklad, 0,075 až 30 obj., výhodne 0,2 až 20 objem. % a najvýhodnejšie 0,4 až 15 objem. %. Pri formulácii vo forme masti môžu byť upotrebené aktívne zložky tak s parafínovým, ako aj s vodou miešateľným základom masti. Prípadne môžu byť aktívne zložky formulované v kréme s emulzným základom krému. Pokiaľ je to požadované, vodná fáza základu krému môže zahŕňať, napríklad aspoň 30 objem.% polyhydroxy alkoholov, napríklad propylénglykol, bután-1,3diol, manitol, sorbitol, glycerol, polyetylénglykol, a ich zmesi. Topická formulácia môže vhodne obsahovať zlúčeninu, ktorá zosilňuje absorpciu alebo prenikanie aktívnej zložky cez pokožku alebo iné postihnuté oblasti. Príklady takéhoto zvýšeného kožného prenikania zahŕňajú dimetylsulfoxid a príbuzné analógy. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež podávané pomocou transdermálneho zariadenia. Výhodné topické podávanie bude dosiahnuté s použitím modifikácie buď nádržky a porézneho typu membrány alebo rôznych pevných matríc. V každom prípade je aktívna látka dodávaná nepretržite z nádržky alebo mikrokapsulou cez membránu do spojiva priepustného pre aktívnu látku, ktorá jc v kontakte s pokožkou alebo mukózou prí jemcu. Ak je aktívna látka absorbovaná cez pokožku, kontrolovaný a prednastavený tok aktívnej látky sa podáva príjemcovi. V prípade mikrokapsúl môže enkapsulujúce činidlo tiež pôsobiť ako membrána. Transdermálna modifikácia môže obsahovať zlúčeninu vo vhodnom systéme rozpúšťadiel so spojivovým systémom, ako napríklad akrylová emulzia a polyesterová náplasť.
Olejovitá fáza emulzie podľa vynálezu môže byť tvorená zo známych zložiek známym spôsobom. Zatiaľ čo fáza môže obsahovať iba emulgačné činidlo, môže obsahovať zmes aspoň jedného emulgačného činidla s tukom alebo olejom alebo tak s tukom, ako aj s olejom. Výhodne je zahrnuté hydrofilné emulgačné činidlo spoločne s lipofilným emulgačným činidlom, ktoré pôsobí ako stabilizátor. Je tiež výhodné, pokiaľ je obsiahnutý tak tuk, ako aj olej. Spoločne emulgátor(y) so stabilizátorom alebo bez stabilizátora(ov) vytvárajú takzvaný emulgujúci vosk a vosk spolu s olejom a tukom tvorí takzvaný emulgujúci základ masti, ktorý vytvára olejovitú dispergovanú fázu krémových formulácií. Emulgačné činidlá a stabilizátory emulzie vhodné na použitie vo formulácii podľa vynálezu zahŕňajú Tween 60, Span 80, cetostearyl alkohol, myristyl alkohol, glycerylmonostearát a laurylsulfát sodný, medzi inými.
Voľba vhodných olejov alebo tukov na formuláciu je založená na dosiahnutí požadovaných kozmetických vlastností, teda rozpustnosť aktívnej zlúčeniny vo väčšine olejov s pravdepodobným využitím vo farmaceutických emulzných formuláciách je veľmi nízka. Teda krém by mal výhodne byť nemastný, nezafarbujúci a zmývateľný produkt s vhodnou konzistenciou na zabránenie vytekania zo skúmaviek alebo iných nádob. Môže byť použitý nerozvetvený alebo rozvetvený reťazec, mono- alebo dibázické alkylestery, napríklad diizoadipát, izocetylstearát, etylénglykol diester mastných kyselín z kokosových orechov, izopropylmyristát, decyloleát, izopropylpalmitát, butylstearát, 2-etylhexylpalmitát alebo zmes esterov s rozvetveným reťazcom. Tieto môžu byť použité samotné alebo v kombinácii v závislosti od požadovaných vlastností. Prípadne môžu byť použité lipidy s vysokou teplotou topenia, napríklad biely ľahký parafín a/alebo kvapalný parafín alebo iné minerálne oleje.
Formulácie vhodné na topické podávanie do oka zahŕňajú očné kvapky, kde sú aktívne zložky rozpustené alebo rozsuspendované vo vhodnom nosiči, zvlášť vo vodnom rozpúšťadle pre aktívne zložky. Protizápalové aktívne zložky sú výhodne prítomné v takých formuláciách v koncentrácii 0,5 až 20 objem. %, výhodne 0,5 až 10 objem. % a najvýhodnejšie 1,5 objem. %.
Na terapeutické účely aktívne zlúčeniny podľa tejto kombinácie vynálezu sú bežne spojené s jedným alebo viacerými adjuvans, ktoré sú vhodné na danú cestu podávania. Pri podávaní per os môžu byť zlúčeniny zmiešané spoločne s laktózou, sacharózou, škrobovým práškom, celulózovými estermi alkanových kyselín, celulózovými alkylestermi, mastencom, stearovou kyselinou, stearátom horečnatým, oxidom horečnatým, sodnými a vápenatými soľami kyseliny fosforečnej a sírovej, želatínou, arabskou gumou, alginátom sodným, polyvinylpyrolidónom, a/alebo polyvinylalkoholom, a potom tabletované alebo enkapsulované na bežné podávanie. Také kapsuly alebo tablety môžu obsahovať formulácie s riadeným uvoľňovaním ako môžu byť poskytnuté v disperzii aktívnej zlúčeniny v hydroxypropyl metylcelulóze. Formulácie na parenterálne podávanie môžu byť vo forme vodných alebo nevodných izotonických sterilných injekčných roztokov alebo suspenzii. Tieto roztoky a suspenzia môžu byť pripravené zo sterilných práškov alebo granúl s jedným alebo viacerými nosičmi alebo rozpúšťad lamí zmienenými na použitie vo formuláciách na ústne podávanie. Zlúčeniny môžu byť rozpustené vo vode, polyetylénglykole, propylénglykole, etanole, kukuričnom oleji, oleji zo semien bavlny, podzemnicovom oleji, sezamovom oleji, benzylalkohole, chloride sodnom, a/alebo rôznych pufroch. Iné adjuvans a metódy podávania sú dobre a široko známe v oblasti farmaceutickej techniky.
I keď bol tento vynález opísaný s ohľadom na špecifická uskutočnenia, podrobnosti týchto uskutočnení nie sú obmedzujúce.

Claims (39)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované benzénsulfónamidy všeobecného vzorca (I) kde A je cyklický substituent vybratý z oxazolyl, furyl, pyrolyi, imidazolyl, benzotienyl, izoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, fenyl a pyridyl, kde A je prípadne substituovaný na substituovateľných polohách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými z halogénu, (C]-C10)alkylu, (CrC6)halogénalkylu, oxo, (CrC6)alkoxy, (C1-C10)karboxyalkyl a (Ch-Cfýhydroxyalky];
    kde R1 je vybraný zheterocyklylu a arylu, pričom R1 je prípadne substituovaný na substituovateľných polohách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými z (Ci-C10)alkyl, halogénu, (CrC6)alkoxy, a (C i -CĎ)alkyltio, kde R2 je hydrido; a a kde R3 vybraný z (CpC^jacylu, (C|-C10)alkoxykarbonylu, (Ci-C6)alkoxykarbonyl-(C1-Cf,)alkylkarbonylu, (Cj-Cyalkoxykarbonylkarbonylu, a (C|-Cj0)aminokyselinového zvyšku;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  2. 2. Substituované benzénsulfónamidy podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že A je prípadne substituovaný na substituovateľných polohách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými z (CrC10)alkyl, (CrC6)halogénalkyl, oxo, (CrC6)alkoxy, (C|-C10)karboxyalkyl, a (Ci-C6)hydroxyalkyl;
    kde R1 je vybraný z 5- alebo 6- členných heterocyklyl a fenyl, kde R1 je pripadne substituovaný na substituovateľných polohách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými z (CrCio)alkyl, halogénu, (C|-Cs)alkoxy, a (CrC6)alkyltio, kde R2 je vybraný z hydrido; a kde R3 vybraný z alkanoyl, aroyl, aminokyselinového zvyšku, (CrC6)alkoxykarbonyl, (C|-C6)alkoxykarbonylalkylkarbonyl, a (Cj-Ciojalkoxykarbonylkarbonyl;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  3. 3. Substituované benzénsulfónamidy podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že Aje prípadne substituovaný na substituovateľných polohách jedným alebo viacerými radikálmi vybranými z metyl, trifluórmetyl, difluórmetyl, oxo, hydroxymetyl, a karboxymetyl;
    kde R1 je pyridyl alebo fenyl, kde R1 je prípadne substituovaný na substituovateľných polohách jedným alebo viacerými radikálmi vybranými z metyl, trifluórmetyl, fluoro, chloro, metoxy a metyltio, kde R2 je hydrido; a kde R3 je vybraný z formylu, metylkarbonyl, etylkarbonyl, propylkarbonyl, izopropylkarbonyl, butylkarbonyl, terc.butylkarbonyl, pentylkarbonyl, fenylkarbonyl, benzylkarbonyl, metoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl, metoxylkarbonylmetylkarbonyl, metoxymetylkarbonylkarbonyl, aminometylkarbonyl, a metylkarbonyl-aminometylkarbonyl; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  4. 4. Substituované benzénsulfónamidy podľa nároku 3, vyznačujúce sa tým, že sú vybraté z nasledujúcej skupiny zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí
    N-[[4-[3-(difluórmetyl)-5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-lH-imidazol-1 -ljfenyljsulfonyljpropánamid,
    N-[[4-[3-(difluórmetyl)-5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-lH-imidazol-1 -ljfenyljsulfonyljbutánamid,
    N-[[4-[l,5-dimetyl-3-feny1-1H-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyljacetamid,
    N-[[4-[2-(3-pyridinyl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yljfenyljsulfonyljacetamid,
    N-[[4-[2-(5-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-1 -yljfenyljsulfonyljacetamid,
    N-[[4-[2-(2-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-1 -yljfenyljsulfonyljacetamid,
    N-[[4-[2-(5-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]butánamid,
    N-[[4-[2-(2-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]butánamid,
    N-[[4-[2-(3-chlór-5-metylfenyl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]-acetamid,
    N-[[4-(3-(3-fluórfenyl)-5-metylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyljjacetamid,
    2- metyl-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyljsulfonyljjpropánamid,
    N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid,
    N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]benzamid,
    2,2-dimetyl-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid,
    N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]jbutánamid,
    N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]pentánamid,
    N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]hexánamid,
    3- metoxy-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyljjpropánamid,
    2-etoxy-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyljjacetamid,
    N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    N-[[4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yljfenyljsulfonyl]]- propánamid, N-[[4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl] fenyl] sulfonyljbutánamid,
    N-[[4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-1 H-pyrazol-1 -yl] fenyl] sulfonyljjacetamid,
    N-[[4-[3-(difluórmetyl)-6-fluór-l,5-dihydro-7-metoxy-[2]benzotiopyrano[4,3-c]-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    N-[[4-[6-fluór-l,5-dihydro-7-metoxy-3-(trifluórmetyl)-[2]benzotiopyrano[4,3-c]-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    N-[[4-[3 -(difluórmety 1)-5-(3 -fluór-4-metoxyfenyl)-1H-pyrazol-1 -yljfenyljsulfonyljj- acetamid,
    N-[[4-(2-metyl-4-fenylizoxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, metyl[[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]oxoacetát,
    2-metoxy-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    N-[[4-(5-(difluórmetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid,
    N-[[4-(5-(difluórmetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]butánamid,
    N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]formamid,
    1,1-dimetyletyl N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]karbamát,
    N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]glycín, 2-amino-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
    2-(acetylamino)-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fen y 1] sul fonyl] ] acetamid, metyl 4-[[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-4-oxobutanoát, metyl N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]karbamát, etylesterN-acetyl-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]glycínu,
    N-[[4-[5-(4-metylfenyl)-3-(trifluórmetyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]]acetamid, metyl 3-[[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-3-oxopropanoát,
    N-[[4-(5-(hydroxymetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    N-[[4-(5-(acetoxymctyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    N-[[4-[2-(3-chlór-4-fluórfenyl)cyklopenten-l-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    N-[[4-[3,4-dimetyl-l-fenyl-lH-pyrazol-5-yl]fenyl]sulfonyl]]propánamid,
    N-[[4-[2-(2-metylpyridin-3-yl)-4-trifluórmetylimidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]propánamid,
    N-[[4-[3-fenyi-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid.
  5. 5. Substituované benzénsulfónamidy všeobecného vzorca (II) kde A je cyklický substituent vybraný z z oxazolyl, furyl, pyrolyl, imidazolyl, benzotienyl, izoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, fenyl a pyridyl, kde A je prípadne substituovaný na substituovateľných polohách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými z halogénu, (Cj-Cmjalkylu, (CrC6)halogénalkylu, oxo, (CrC6)alkoxy, karboxy(Cr -C10)alkyl a (CrC6)hydroxyalkyl kde R4 je vybraný z heterocyklyl alebo fenyl, kde R4 je prípadne substituovaný na substituovateľných polohách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými zo skupiny obsahujúcej halogén, (CrC6)alkoxy a (CrC6)alkyltio; a kde R5je vybraný z hydrido, (CI-CI0)alkyl, (C|-Ci0)alkoxy, (CrC10)alkoxyalkyl, fenyl, karboxy(C|-C10)alkyl, (CrC6)alkoxykarbonylalkyl, (CrC6)alkoxykarbonyl, amino(Cr -C|0)alkyl, a (C|-C|0)alkylkarbonylaminoalkyl, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  6. 6. Substituované benzénsulfónamidy podľa nároku 5, vyznačujúce sa tým, že A je cyklický substituent vybraný z oxazolyl, furyl, pyrolyl, imidazolyl, benzotienyl, izoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, fenyl a pyridyl, kde A je prípadne substituovaný na substituovateľných polohách jedným alebo viacerými radikálmi vybranými z halogén, (CrC'n)alkyl, (C|-C6)halogénalkyl, oxo, (Cj-CJalkoxy, karboxy(CrCl0)alkyl, (Ci-C6)hydroxyalkyl; kde R4 je vybraný z 5- až 6- členného heteroarylu alebo fenylu, kde R4 je pripadne substituovaný na substituovateľných polohách jedným alebo viacerými radikálmi vybranými z halogénu, (CJ-Ciojalkylu, (C|-C6)alkoxy a (CrC6)alkyltio;
    kde R3 je vybraný z hydrido, (CrQojalkylu, (CrC6)alkoxy, (C,-C 10)alkoxyalkylu, fenylu, (CrC6)alkoxykarbonylalkylu, (CrC6)alkoxykarbonylu, amino(CrC10)alkylu, a (C,-C ! o)alkylkarbonyl aminoalky 1 u;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  7. 7. Substituované benzénsulfónamidy podľa nároku 6, vyznačujúce sa tým, že A je cyklický substituent vybraný z oxazolyl, furyl, pyrolyl, imidazolyl, benzotienyl, izoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, fenyl a pyridyl, kde A je pripadne substituovaný na substituovateľných polohách jedným alebo viacerými radikálmi vybranými z formyl, fluoro, chloro, metyl, difluórmetyl, trifluórmetyl, karboxymetyl, a hydroxymetyl, kde R4 je pyridyl alebo fenyl, kde R4 je prípadne substituovaný na substituovateľných polohách jedným alebo viacerými radikálmi vybranými zo skupiny obsahujúcej metyl, hydroxyl, fluoro, chloro, metoxy a metoxytio, kde R3 je vodík, metyl, etyl, izopropyl, propyl, terc.butyl, butyl, pentyl, metoxy, terc.butoxy, metoxyetyl, etoxymetyl, metoxymetyl, fenyl, karboxyetyl, metoxykarbonylmetyl, metoxykarbonyl, aminometyl a mctylkarbonylaminometyl; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  8. 8. Substituované benzénsulfónamidy podľa nároku 7, vyznačujúce sa tým, že sú vybraté z nasledujúcej skupiny zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí
    N-[[4-[3-(difluórmetyl)-5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-lH-imidazol-1-ljfenyljsulfonyljpropánamid,
    N-[[4-[3-(difluórmetyl)-5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-lH-imidazol-l-l]fenyl]sulfonyl]butánamid,
    N-[[4-[ 1,5 -dimetyl-3 -fenyl-1 H-imidazol-1 -yljfenyl] sulfonyl] acetamid, N-[[4-[2-(3-pyridinyl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-yl]fcnyl]sulfonyl]acetamid, N-[[4-[2-(5-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, N-[[4-[2-(2-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,
    N-[[4-[2-(5-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórrnetyl)-lH-imidazol-1 -yljfenyl] sulfonyl]butánamid,
    N-[[4-[2-(2-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]butánamid, N-[[4-[2-(3-chlór-5-metylfenyl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]-acetamid, N-[[4-(3-(3-fIuórfenyl)-5-metylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, 2-metyl-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazoI-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid, N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid, N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]benzamid,
    2,2-dimetyl-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid, N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]butánamid,
    N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]-pentánamid,
    N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]hexánamid,
    3- metoxy-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid,
    2-etoxy-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    N-[[4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]]propánamid, N-[[4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]]butánamid,
    N-[[4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-1 H-pyrazol-1 -y 1 ] fen y I ] sulfonyl]] acetamid, N-[[4-[3-(difluórmetyl)-6-fluór-1,5-dihydro-7-metoxy-[2]benzotiopyrano[4,3-c]-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    N-[[4-[6-fluór-l,5-dihydro-7-metoxy-3-(trifluórmetyl)-[2]benzotiopyrano[4,3-c]-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    N-[[4-[3-(difluórmetyl)-5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-lH-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]]acetamid, N-[[4-(2-metyl-4-fenylizoxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, metyl[[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]oxoacetát, 2-metoxy-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    N-[[4-(5-(difluórmetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid,
    N-[[4-(5-(difluórmetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]butánamid,
    4- [[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-4-oxobutánová kyselina,
    N - [[4-(5-metyl-3 -fenylizoxazol-4-yl)fenyl] sulfonyl]]formamid,
    1,1 -dimetyletyl N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]karbamát,
    N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]glycín, 2-amino-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyljjacetamid, 2-(acetylamino)-N-[[4-(5-mctyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyljsulfonyl]] acetamid, metyl 4-[[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-4-oxobutanoát, metyl N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]karbamát,
    N-[[4-[5-(4-metylfenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]acetamid, metyl 3-[[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-3-oxopropanoát,
    N-[[4-(5-(hydroxymetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
    N-[[4-(5-(acetoxymetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    1,1-dimetyletyl N-[2-[[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yljfenyl]sulfonyl]amino]-2-oxoetyl]karbamát, N-[[4-[3,4-dimetyl-1 -fenyl-1 H-pyrazol-5-yl]fenyl] sulfonyl]]propánamid,
    N-[[4-[2-(2-metylpyridin-3-yl)-4-trifluórmetylimidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]propánamid, N-[[4-[2-(3-chlór-4-fluórfenyl)cyklopenten-l-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, a
    N-[[4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid.
  9. 9. Substituované benzénsulfónamidy podľa nároku 5, vyznačujúce sa tým, že farmaceutický prijateľné soli sú soli kovov.
  10. 10. Substituované benzénsulfónamidy podľa nároku 9, vyznačujúce sa tým, že farmaceutický prijateľné soli sú vybrané zo solí alkalických kovov a kovov alkalických zemín.
  11. 11. Substituované benzénsulfónamidy podľa nároku 10, vyznačujúce sa tým, že farmaceutický prijateľné soli sú zvolené zo skupiny obsahujúcej soli sodíka a draslíka.
  12. 12. Substituované benzénsulfónamidy podľa nároku 11, vyznačujúce sa tým, že sú vybraté z nasledujúcej skupiny zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí, ako sú:
    sodná soľ N-[[4-[3-(difluórmetyl)-5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-1 H-imidazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]-propánamidu, sodná soľ N-[[4-[3-(difluórmetyl)-5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-1 H-imidazol-1 -yljfenyljsulfonylj-butánamidu, sodná soľ N-[[4-[l,5-dimetyl-3-fenyl-lH-imidazol-l-yl]fenyljsulfonyljacetamidu, sodná soľ N-[[4-[2-(3-pyridinyl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu, sodná soľ N-[[4-[2-(5-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yl] fenyl] sulfonyljacetamidu, sodná soľ N-[[4-[2-(2-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yl] fenyl] sulfonyljacetamidu, sodná soľ N-[[4-[2-(5-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yl] fenyl] sulfonyl]butánamidu, sodná soľ N-[[4-[2-(2-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yl] fenyl] sulfonyljbutánamidu, sodná soľ N-[[4-[2-(3-chlór-5-metylfenyl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu, sodná soľ N-[[4-(3-(3-fluórfenyl)-5-metylizoxazol-4-yl)fenyl] sulfonyl] ] acetamidu, sodná soľ 2-metyl-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl] sulfonyl]]propánamidu, sodná soľ N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamidu, sodná soľ N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]benzamidu, sodná soľ 2,2-dimetyl-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamidu, sodná soľ N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]butánamidu, sodná soľ N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]pentánamidu, sodná soľ N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]hexánamidu, sodná soľ 3-metoxy-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamidu, sodná soľ 2-etoxy-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl] sulfonyl]]acetamidu, sodná soľ N-[[4-(5-metyl-3-feny!izoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamidu, draselná soľ N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamidu, sodná soľ N-[[4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]]propánamidu, sodná soľ N-[[4-[5-(4-chlórfenylj-3-(trifluórmetyl)-l H-pyrazol-1 -l]fenyl]sulfonyl]]-butánamidu, sodná soľ N-[[4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]acetamidu, sodná soľ N-[[4-[3-(difluórmetyl)-6-fluór-l,5-dihydro-7-metoxy-[2]benzotiopyrano[4,3-c]-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]acetamidu, sodná soľ N-[[4-[6-fluór-1 ,5-dihydro-7-metoxy-3-(trifluórmetyl)-[2]benzotiopyrano[4,3-c]-pyrazol-1 -yl] fenyl] sulfonyljjacetamidu, sodná soľ N-[[4-[3-(difluórmetyl)-5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]- acetamidu, sodná soľ N-[[4-(2-metyl-4-fenylizoxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamidu, sodná soľ metyl[[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]oxoacetátu, sodná soľ 2-metoxy-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]-acetamidu, sodná soľ N-[[4-(5-(difluórmetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)feny l]su Ifony 1]] -propán amidu, sodná soľ N-[[4-(5-(difluórmetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]bután-amidu, sodná soľ 4-[[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-4-oxobutánovej kyseliny, sodná soľ N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazoi-4-yl)fenyl]sulfonyl]]formamidu, sodná soľ 1,1-dimetyletyl N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]karbamátu, sodná soľ N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]glycínu, sodná soľ 2-amino-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamidu, sodná soľ 2-(acetylamino)-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamidu, sodná soľ metyl 4-[[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amín]-4-oxobutanoátu, sodná soľ metyl N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]karbamátu, sodná soľ N-[[4-[5-(4-metylfenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]]acetamidu, sodná soľ metyl 3-[[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-3-oxopropanoátu, sodná soľ N-[[4-(5-(hydroxymetyl)-3-fcnylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamidu sodná soľ N-[[4-(5-(acetoxymetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamidu sodná soľ N-[[4-[3,4-dimetyl-l -fenyl-1 H-pyrazol-5-yl]fenyl] sulfonyl]]propánamidu sodná soľ N-[[4-[2-(2-metylpyridin-3-yl)-4-trifluórmetylimidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]-propánamidu, sodná soľ N-[[4-[2-(3-chlór-4-fluórfenyl)cyklopenten-l-yl)fenyl]sulfonyl]]-acetamidu, a sodná soľ N-[[4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]]-propánamidu.
  13. 13. Substituované benzénsulfónamidy všeobecného vzorca (III), kde R6 je vybraný zo skupiny obsahujúcej hydroxy, (Ci-C10)alkyl, halogén, karboxy(CrCio)alkyl, (Ci-C6)halogénalkyl a (Ci-C6)hydroxyalkyl;
    kde R7 je jeden alebo viac radikálov vybraných zo skupiny obsahujúcej (C|-C10)alkyl, halogén, (CrC6)alkoxy a (Cr C6)alkyltio; a kde R8 je vybraný zo skupiny obsahujúcej hydrido, (Cr -C|0)alkyl, (C|-C6)alkoxy, (CrC10)alkoxyalkyl, fenyl, karboxyl(C|-C|O)alkyí, (C|-C6)alkoxykarbonylalkyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, amino(Ci-C10)alkyl a (Ci-C10)alkylkarbonylaminoalkyl;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  14. 14. Substituované benzénsulfónamidy podľa nároku
    13, v y z n a í u j ú c e sa t ý m , že R6 je vybraný zo skupiny obsahujúcej (CrC|0)alkyl, (Cý-CJhalogénalkyl a (C]-C6) hydroxy alkyl; kde R7 je jeden alebo viac radikálov vybraných zo skupiny obsahujúcej hydrido, (Cr Cio)alkyl, halogén a (CrC6)alkoxy, a kde R8 je vybraný zo skupiny obsahujúcej (C|-C10)a1ky1, fenyl aamino(CI-C|o)alkyl;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  15. 15. Substituované benzénsulfónamidy podľa nároku
    14, vyznačujúce sa tým, že R6 je vybraný zo skupiny obsahujúcej metyl, difluórmetyl metylkarboxymetyl a hydroxymetyl, kde R7 je jeden alebo viac radikálov vybraných zo skupiny obsahujúcej hydrido, metyl, fluoro, chloro a metoxy, a kde R8 je vybraný zo skupiny obsahujúcej metyl, etyl, izopropyl, propyl, terc.-butyl, butyl, pentyl, fenyl, a aminometyl;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  16. 16. Substituované benzénsulfónamidy podľa nároku 15, vyznačujúce sa tým, že sú vybraté z nasledujúcej skupiny zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí, ako sú: N-[[4-(3-(3-fluórfenyl)-5-metylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyljjacetamid, 2-metyl-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyljjpropánamid, N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid, N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]benzamid,
    2,2-dimetyl-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyljjpropánamid, N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]butánamid, N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]pentánamid, N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]hexánamid, N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, N-[[4-(5-(hydroxymetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyljjpropánamid, N-[[4-(5-(difluórmetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyljjpropánamid, N-[[4-(5-(difluórmetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyljjbutánamid, N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]glycín, a
    N- [ [4-(5 -(hydroxymetyl)-3 -fenyl izoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl]]acetamid.
  17. 17. Substituované benzénsulfónamidy podľa nároku 13, vyznačujúce sa tým, že farmaceutický prijateľné soli sú zvolené zo solí alkalických kovov a kovov alkalických zemín.
  18. 18. Substituované benzénsulfónamidy podľa nároku 17, vyznačujúce sa tým, že farmaceutický prijateľné soli sú zvolené zo skupiny obsahujúcej soli sodíka a draslíka.
  19. 19. Substituované benzénsulfónamidy podľa nároku 18, vyznačujúce sa tým, že sú vybraté z nasle dujúcej skupiny zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí, ako sú:
    draselná soľ N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenylJsulfonyl]]acetamidu, sodná soľ N-[[4-(3-(3-fluórfenyl)-5-metylizoxazol-4-yl)fenyl] sulfonyl]] acetamidu, sodná soľ 2-metyl-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]-propánamidu, sodná soľ N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyljjpropánamidu, sodná soľ N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyljjbenzamidu, sodná soľ 2,2-dimetyl-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]-propánamidu, sodná soľ N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl] jbutánamidu, sodná soľ N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl] ] pentánamidu, sodná soľ N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyljjhexánamidu, sodná soľ N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamidu, sodná soľ N-[[4-(5-(hydroxymetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenylsulfonyl]]-propánamidu, sodná soľ N-[[4-(5-(diŕluórmetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]-propánamidu, sodná soľ N-[[4-(5-(difluórmetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]butánamidu sodná soľ N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyljjglycínu, a sodná soľ N-[[4-(5-(hydroxymetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyljsulfonyljjacetamidu.
  20. 20. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vybranej zo zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 19.
  21. 21. Spôsob prípravy substituovaných benzénsulfónamidov všeobecného vzorca (II) kde A je cyklický substituent vybraný z oxazolyl, furyl, pyrolyl, imidazolyl, benzotienyl, izoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, fenyl a pyridyl, kde A je prípadne substituovaný na substituovateľných polohách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými z halogénu, (Q-Ciojalkylu, (C -C6)halogénalkylu, oxo, (CrC6)alkoxy, karboxy(C|-C|0)alkyl a (C|-C6)hydroxyalkyl, kde R4 je vybraný z heterocyklyl alebo fenyl, kde R4 je prípadne substituovaný na substituovateľných polohách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými zo skupiny obsahujúcej halogén, (CrC6)alkoxy a (Ci-C6)alkyltio; a kde R3 je vybraný z hydrido, (CrCio)alkyl, (Ci-Cio)alkoxy, (CrC10)alkoxyalkyl, fenyl, karboxy(C|-C10)alkyl. (C|-C6)alkoxykarbonylalkyl, (Cj-Cgjalkoxykarbonyl, amino(C|-C10)alkyl, a (C rC|o)alkylkarbonylaminoalkyl, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, vyznačujúci sa t ý m , že sa nechá reagovať nesubstituovaný sulfónamid s acylačným činidlom za prítomnosti bázy a rozpúšťadla.
  22. 22. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa t ý m , že acylačné činidlo je vybraté zo skupiny ob sahujúcej anhydridy, chloridy kyselín, acylimidazoly a aktívne estery.
  23. 23. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa t ý m , že acylačné činidlo je vybraté zo skupiny obsahujúcej anhydrid kyseliny octovej, anhydrid kyseliny propiónovej a anhydrid kyseliny butánovej.
  24. 24. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa t ý m , že rozpúšťadlom je tetrahydrofurán.
  25. 25. Spôsob prípravy substituovaných benzénsulfónamidov všeobecného vzorca (III) kde R6 je vybraný zo skupiny obsahujúcej hydroxy, (Cr -C1())alkyl, halogén, karboxy(C1-C10)alkyl, (C|-C6)halogénalkyl a (CrC6)hydroxyalkyl;
    kde Ryje jeden alebo viac radikálov vybraných zo skupiny obsahujúcej (CrC10)alkyl, halogén, (Ci-C6)alkoxy a (Cr -C6)alkyltio; a kde R8 je vybraný zo skupiny obsahujúcej hydrido, (Cr -Ciojalkyl, (CrC6)alkoxy, (CrCl0)alkoxyalkyl, fenyl, karboxyl(Ci-C10)alkyl, (C,-C6)alkoxykarbonylalkyl, (CpCôjalkoxykarbonyl, aminofCľCiojalkyl a (Ci-C10)alkylkarbonylaminoalkyl;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať nesubstituovaný izoxazolyl benzénsulfónamid s acylačným činidlom za prítomnosti bázy a rozpúšťadla.
  26. 26. Spôsob prípravy farmaceutický prijateľných solí substituovaných benzénsulfónamidov všeobecného vzorca (Π) kde A je cyklický substituent vybraný z oxazolyl, furyl, pyrolyl, imidazolyl, benzotienyl, izoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, fenyl a pyridyl, kde A je prípadne substituovaný na substituovateľných polohách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými z halogénu, (Ci-Co)alkylu, (Cr -C6)halogénalkylu, oxo, (CrC6)alkoxy, karboxy(CrC10)alkyl a (CrC6)hydroxyalkyl kde R4 je vybraný z heterocyklyl alebo fenyl, kde R4 je pripadne substituovaný na substituovateľných polohách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými zo skupiny obsahujúcej halogén, (CrC6)alkoxy a (C1-Ce)alkyltio; a kde R5 je vybraný z hydrido, (CpCjojalkyl, (CrC10)alkoxy, (Cj-C10)alkoxyalkyl, fenyl, karboxy(C|-Cl0)alkyl, ÍC|-C6)alkoxykarbonylalkyl, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, amino(C!-C10)alkyl, a (C^CmJalkylkarbonylaminoalkyl, vyznačujúci sa tým, že sa pripraví bis(N-acylovanéhojsulfónamid a to tak, že sa nechá reagovať nesubstituovaný sulfónamid s nadbytkom anhydridu, chloridom kyseliny alebo karbamylchloridom za prítomnosti terciámej amino bázy a pôsobením bis(N-acylovaného)sulfónamidu na dva ekvivalenty silnej bázy za vzniku soli.
  27. 27. Spôsob prípravy substituovaných benzénsulfónamidov všeobecného vzorca (II) kde A je cyklický substituent vybraný z oxazolyl, furyl, pyrolyl, imidazolyl, benzotienyl, izoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, fenyl apyridyl, kde A je prípadne substituovaný na substituovateľných polohách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými z halogénu, (CrC10)alkylu, (Cr -C6)halogénalkylu, oxo, (CrC6)alkoxy, karboxy(CrC 0)alkyl a (CrC6)hydroxyalkyl, kde R4 jc vybraný z heterocyklyl alebo fenyl, kde R4 je prípadne substituovaný na substituovateľných polohách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými zo skupiny obsahujúcej halogén, (C|-C6)alkoxy a (Ci-C6)alkyltio; a kde R5je vybraný z hydrido, (CrC10)a)kyl, (CrC]0)alkoxy, (CrC|o)alkoxyalkyl, fenyl, karboxyfCj-C^jalkyl, (CrC6)alkoxykarbonylalkyl, (C]-C6)alkoxykarbonyl, amino(Cr -Cio)alkyl, a (C|-C(;)alkylkarbonylaminoalkyl, v y z n ä í u j ú t i sa tým, že sa nesubstituovaný sulfónamid nechá reagovať s acylačným činidlom za prítomnosti bázy a rozpúšťadla.
  28. 28. Spôsob podľa nároku 27, vyznačujúci sa t ý m , že acylačné činidlo je vybraté zo skupiny obsahujúcej anhydridy a chloridy kyselín.
  29. 29. Spôsob podľa nároku 28, vyznačujúci sa t ý m , že acylačné činidlo je vybraté zo skupiny obsahujúcej acetyl chlorid, anhydrid kyseliny octovej, anhydrid kyseliny propiónovej a anhydrid kyseliny butánovej.
  30. 30. Spôsob podľa nároku 27, vyznačujúci sa t ý m , že A je vybraté zo skupiny obsahujúcej oxazolyl, furyl, imidazolyl, benzofuryl, izoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, fenyl, a pyridyl.
  31. 31. Spôsob podľa nároku 30, vyznačujúci sa t ý m , že A je vybraté zo skupiny obsahujúcej imidazolyl, izoxazolyl a pyrazolyl.
  32. 32. Použitie substituovaného benzénsulfónamidu podľa niektorého z nárokov 1 až 19 na prípravu liečiva na liečbu zápalu alebo so zápalom spojených porúch.
  33. 33. Použitie podľa nároku 32, kde uvedeným stavom je zápal.
  34. 34. Použitie podľa nároku 32, kde uvedeným stavom je so zápalom spojená porucha.
  35. 35. Použitie podľa nároku 34, kde uvedenou so zápalom spojenou poruchou je bolesť.
  36. 36. Použitie podľa nároku 35, kde bolesť súvisí s rakovinou.
  37. 37. Použitie podľa nároku 35, kde bolesť je bolesť zubov.
  38. 38. Substituované benzénsulfónamidy podľa nároku 16, vyznačujúce sa tým, že je to N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl]]sulfonyl]propánamid, alebo jeho farmaceutický prijateľné soli.
  39. 39. Použitie substituovaného benzénsulfónamidu podľa nároku 38, na prípravu liečiva na liečbu zápalu alebo so zápalom spojených porúch.
SK1242-98A 1996-04-12 1997-04-11 Substituované benzénsulfónamidy ako proliečivá COX-2 inhibítorov, farmaceutická kompozícia a spôsobich prípravy a použitia SK285353B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63151496A 1996-04-12 1996-04-12
PCT/US1997/005497 WO1997038986A1 (en) 1996-04-12 1997-04-11 Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of cox-2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK124298A3 SK124298A3 (en) 1999-04-13
SK285353B6 true SK285353B6 (sk) 2006-11-03

Family

ID=24531540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1242-98A SK285353B6 (sk) 1996-04-12 1997-04-11 Substituované benzénsulfónamidy ako proliečivá COX-2 inhibítorov, farmaceutická kompozícia a spôsobich prípravy a použitia

Country Status (40)

Country Link
US (4) US5932598A (sk)
EP (2) EP1288206B1 (sk)
JP (2) JP3382624B2 (sk)
KR (1) KR100387658B1 (sk)
CN (1) CN1098256C (sk)
AP (1) AP1009A (sk)
AT (2) ATE233743T1 (sk)
AU (1) AU734275C (sk)
BG (2) BG109057A (sk)
BR (2) BR9708574A (sk)
CA (1) CA2249009C (sk)
CU (1) CU23116A3 (sk)
CZ (1) CZ297430B6 (sk)
DE (2) DE69719496T2 (sk)
DK (2) DK0892791T3 (sk)
EA (1) EA003319B1 (sk)
EE (1) EE03685B1 (sk)
ES (2) ES2311571T3 (sk)
GE (1) GEP20032998B (sk)
HK (1) HK1019741A1 (sk)
HU (1) HU225473B1 (sk)
IL (3) IL153738A (sk)
IS (2) IS2156B (sk)
LT (1) LT4586B (sk)
LV (1) LV12239B (sk)
ME (1) ME00768B (sk)
NO (1) NO314184B1 (sk)
NZ (1) NZ331542A (sk)
OA (1) OA11015A (sk)
PL (1) PL195955B1 (sk)
PT (2) PT1288206E (sk)
RO (1) RO121338B1 (sk)
RS (1) RS50019B (sk)
SI (2) SI22713B (sk)
SK (1) SK285353B6 (sk)
TR (1) TR199802049T2 (sk)
TW (1) TW585857B (sk)
UA (1) UA47475C2 (sk)
WO (1) WO1997038986A1 (sk)
ZA (1) ZA973146B (sk)

Families Citing this family (283)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5886296A (en) 1995-06-02 1996-12-18 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclo oxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
SI22713B (sl) * 1996-04-12 2009-12-31 Searle & Co Substituirani benzensulfonamidni derivati kot predzdravila COX-2 inhibitorjev
US6586458B1 (en) 1996-08-16 2003-07-01 Pozen Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US8022095B2 (en) 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
PT971714E (pt) * 1997-04-03 2002-12-31 Searle & Co Metodo utilizando inibidores ciclooxigenase-2 no tratamento e prevencao da demencia
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6887893B1 (en) 1997-12-24 2005-05-03 Sankyo Company, Limited Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia
US6136804A (en) * 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
CA2322824A1 (en) * 1998-03-13 1999-09-16 Merck & Co., Inc. Combination therapy and composition for acute coronary ischemic syndrome and related conditions
US6395724B1 (en) 1998-06-08 2002-05-28 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of cyclooxygenase-2
AR024222A1 (es) * 1998-10-16 2002-09-25 Palau Pharma Sa Imidazoles con actividad antiinflamatoria un procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen
ES2234324T3 (es) * 1998-11-02 2005-06-16 MERCK & CO., INC. Combinaciones de un agonista 5ht1b/1d y un inhibidor selectivo de cox-2 para el tratamiento de la migraña.
AU1398899A (en) * 1998-11-12 2000-06-05 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with centrally acting analgesics
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US6649645B1 (en) * 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
US20030119895A1 (en) * 1998-12-23 2003-06-26 Pharmacia Corporation Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia
AU3596500A (en) * 1999-02-19 2000-09-04 Pozen, Inc. Formulation of 5-ht agonists with cox-2 inhibitors
US20010024664A1 (en) * 1999-03-19 2001-09-27 Obukowicz Mark G. Selective COX-2 inhibition from edible plant extracts
AU8026200A (en) * 1999-10-19 2001-04-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment of heart disease with cox-2 inhibitors
PL351944A1 (en) * 1999-12-08 2003-07-14 Pharmacia Corp Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect
WO2001045706A1 (en) * 1999-12-22 2001-06-28 Pharmacia Corporation Dual-release compositions of a cyclooxygenase-2- inhibitor
NZ519781A (en) 1999-12-23 2004-04-30 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
CN1951899B (zh) 2000-02-16 2012-02-01 布里格姆及妇女医院股份有限公司 阿司匹林触发的脂质介体
BR0108908A (pt) * 2000-03-03 2002-12-24 Pfizer Prod Inc Derivados de éteres de pirazol como agentes antiinflamatórios/analgésicos
US20070072861A1 (en) * 2000-03-27 2007-03-29 Barbara Roniker Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders
AU2001253749A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-07 Pharmacia Corporation 2-fluorobenzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
ES2166710B1 (es) * 2000-04-25 2004-10-16 J. URIACH & CIA, S.A. Nuevos compuestos heterociclicos con actividad antiinflamatoria.
CA2414674A1 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders
CA2415577C (en) 2000-07-20 2010-10-19 Lauras As Use of cox-2 inhibitors for preventing immunodeficiency
US20030219461A1 (en) * 2000-09-12 2003-11-27 Britten Nancy J. Parenteral combination therapy for infective conditions
AU2001295038A1 (en) * 2000-09-18 2002-03-26 Merck & Co., Inc. Treatment of inflammation with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and an integrin alpha-V antagonist
AU2002213467A1 (en) * 2000-10-11 2002-04-22 Chemocentryx, Inc. Modulation of ccr4 function
WO2002047707A2 (en) * 2000-12-15 2002-06-20 Pharmacia Corporation Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
WO2002047706A2 (en) * 2000-12-15 2002-06-20 Pharmacia Corporation Selective cox-2 inhibition from plant extracts
CA2432642A1 (en) 2000-12-21 2002-08-08 Subhash P. Khanapure Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
EP1363669A2 (en) * 2001-02-02 2003-11-26 Pharmacia Corporation Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea
AU2002306868A1 (en) * 2001-03-28 2002-10-15 Pharmacia Corporation Therapeutic combinations for cardiovascular and inflammatory indications
US7695736B2 (en) * 2001-04-03 2010-04-13 Pfizer Inc. Reconstitutable parenteral composition
ITMI20010733A1 (it) 2001-04-05 2002-10-05 Recordati Chem Pharm Uso di inibitori dell'isoenzina cox-2 per il trattamento dell'incontinenza urinaria
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
US7144903B2 (en) * 2001-05-23 2006-12-05 Amgen Inc. CCR4 antagonists
US20030153801A1 (en) * 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
OA12613A (en) * 2001-05-31 2006-06-09 Pharmacia Corp Skin-permeable composition comprising a selective cyclooxygenase-2 inhibitor a monohydric alcohol.
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
AU2002331050A1 (en) * 2001-08-10 2003-02-24 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitors
US20040067992A1 (en) * 2001-08-10 2004-04-08 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia
US20050101563A1 (en) * 2001-08-14 2005-05-12 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation
US20030114416A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
MXPA04002242A (es) * 2001-09-10 2005-03-07 Sugen Inc Derivados de 3-(4,5,6,7,-tetrahidroindol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de cinasa.
US20030114483A1 (en) * 2001-09-18 2003-06-19 Pharmacia Corporation Compositions of chromene cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
WO2003024958A2 (en) * 2001-09-18 2003-03-27 Onconova Therapeutics, Inc. Processes for the preparation of 1,5-diaryl-3-substituted-pyrazoles
WO2003024400A2 (en) 2001-09-18 2003-03-27 Onconova Therapeutics, Inc. Process for the preparation of 1,5-diarylpyrazoles
US20030236308A1 (en) * 2001-09-18 2003-12-25 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
BR0212617A (pt) 2001-09-19 2005-02-09 Pharmacia Corp Compostos de pirazolila substituìdo para o tratamento de inflamação
RU2284324C2 (ru) * 2001-10-02 2006-09-27 Фармация Корпорейшн Способ получения бензолсульфонилов
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
WO2003031404A2 (en) * 2001-10-12 2003-04-17 Onconova Therapeutics, Inc. Processes for the preparation of substituted isoxazoles and 2-isoxazolines
US20030162824A1 (en) * 2001-11-12 2003-08-28 Krul Elaine S. Methods of treating or preventing a cardiovascular condition using a cyclooxygenase-1 inhibitor
EP1446118B1 (en) * 2001-11-13 2008-01-09 Pharmacia Corporation Oral dosage form of parecoxib
US20050107404A1 (en) 2001-12-06 2005-05-19 Fraley Mark E. Mitotic kinesin inhibitors
US20040126438A1 (en) * 2001-12-13 2004-07-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from plant extracts
US20040062823A1 (en) * 2001-12-13 2004-04-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
EP1463505A2 (en) * 2001-12-13 2004-10-06 Abbott Laboratories 3-(phenyl-alkoxy)-5-(phenyl)-pyridine derivatives and related compounds as kinase inhibitors for the treatment of cancer
US20030211163A1 (en) * 2002-01-10 2003-11-13 Chong Kong Teck Combination antiviral therapy
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
TW200403072A (en) * 2002-01-23 2004-03-01 Upjohn Co Combination therapy for the treatment of bacterial infections
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
WO2004026235A2 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
EP1915992A1 (en) 2002-02-19 2008-04-30 Pharmacia Corporation Use of cyclooxygenase inhibitors and antimuscarinic agents for the treatment of incontinence
IL163846A0 (en) * 2002-03-01 2005-12-18 Univ South Florida Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
WO2003078408A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Pharmacia Corporation Crystalline parecoxib sodium
US8481772B2 (en) 2002-04-01 2013-07-09 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid derivatives
US7902257B2 (en) * 2002-04-01 2011-03-08 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid
WO2003084917A1 (en) 2002-04-08 2003-10-16 Glaxo Group Limited (2-((2-alkoxy) -phenyl) -cyclopent-1-enyl) aromatic carbo and heterocyclic acid and derivatives
MXPA04009352A (es) * 2002-04-18 2005-01-25 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento de la enfermedad de parkinson con inhibidores de ciclooxigenasa-2 (cox2).
WO2003088959A2 (en) * 2002-04-18 2003-10-30 Pharmacia Corporation Treatment of parkinson's disease with cyclooxygenase-2 (cox 2) inhibitor(s)
WO2003095623A2 (en) * 2002-05-10 2003-11-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Genetically engineered cell lines and systems for propagating varicella zoster virus and methods of use thereof
CN100360117C (zh) * 2002-06-21 2008-01-09 转化医药公司 具有提高的溶出度的药物组合物
JP2005535644A (ja) * 2002-06-26 2005-11-24 ファルマシア コーポレイション 安定な非経口パレコキシブ液体製剤
US7087630B2 (en) 2002-06-27 2006-08-08 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase 2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US7211598B2 (en) 2002-06-28 2007-05-01 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrozone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
CA2491479A1 (en) * 2002-07-02 2004-01-15 Pharmacia Corporation Use of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thrombolytic agents for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
US7759395B2 (en) 2002-08-12 2010-07-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Use of docosatrienes, resolvins and their stable analogs in the treatment of airway diseases and asthma
DK2216318T3 (en) * 2002-08-12 2018-12-10 Brigham & Womens Hospital Resolvins: Bio templates for therapeutic interventions
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
KR100484525B1 (ko) * 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US20040092566A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-13 Graneto Matthew J. Celecoxib prodrug
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
US20040126415A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Dermal delivery of a water-soluble selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US20040127531A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Adhesive coated sheet for dermal delivery of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US20050020658A1 (en) * 2002-11-21 2005-01-27 Katsuyuki Inoo Selective cyclooxygenase-2 inhibitor patch
PT1572173E (pt) 2002-12-13 2010-05-10 Warner Lambert Co Ligando alfa-2-delta para tratar sintomas do tracto urinário inferior
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20040235925A1 (en) * 2002-12-17 2004-11-25 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20080153894A1 (en) * 2002-12-19 2008-06-26 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis
JP2006512367A (ja) * 2002-12-19 2006-04-13 ファルマシア・コーポレーション シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤又はシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を抗ウイルス剤と組み合わせて使用する、ヘルペス・ウイルス感染症の治療の方法及び組成物
US20040171664A1 (en) * 2002-12-20 2004-09-02 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
ES2215474B1 (es) * 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH & CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
ATE546134T1 (de) 2002-12-26 2012-03-15 Pozen Inc Mehrschichtige dosierformen enthaltend naproxen und triptane
WO2004060367A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazole and triazole derivatives useful as selective cox-1 inhibitors
US8183290B2 (en) * 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
US20050026902A1 (en) * 2003-01-31 2005-02-03 Timothy Maziasz Methods and compositions for the treatment or prevention of human immunodeficiency virus and related conditions using cyclooxygenase-2 selective inhibitors and antiviral agents
US20040176378A1 (en) * 2003-02-12 2004-09-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an amphetamine for the treatment of reduced blood flow to the central nervous system
WO2004078143A2 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 The Brigham And Women's Hospital Inc. Methods for identification and uses of anti-inflammatory receptors for eicosapentaenoic acid analogs
US20040214753A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
JP2006520779A (ja) * 2003-03-20 2006-09-14 ファルマシア コーポレイション 抗炎症薬の分散性処方物
US20050009931A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-13 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20050004098A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-06 Britten Nancy Jean Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
US20040214861A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-28 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitors and 5-HT1B1D antagonists for the treatment and prevention of migraine
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
US20050143431A1 (en) * 2003-04-04 2005-06-30 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of parecoxib sodium
US20040248937A1 (en) * 2003-04-14 2004-12-09 The Institute For Pharmaceutical Discovery Llc Substituted phenylalkanoic acids for the treatment of diabetes
US20060135506A1 (en) * 2003-04-22 2006-06-22 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20050009733A1 (en) * 2003-04-22 2005-01-13 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2004093814A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium channel blocker
US20040229803A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-18 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20050159403A1 (en) * 2003-04-22 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of central nervous system damage
WO2004093811A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of central nervous system damage
MXPA05011524A (es) 2003-04-30 2006-03-21 Inst For Pharm Discovery Inc Acidos carboxilicos sustituidos.
US20040220167A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Nasrollah Samiy Methods of treating neuralgic pain
DK1534305T3 (da) 2003-05-07 2007-02-05 Osteologix As Behandling af brusk-/knoglelidelser med vandoplöselige strontiumsalte
US20050107387A1 (en) * 2003-05-13 2005-05-19 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
JP2006528245A (ja) * 2003-05-14 2006-12-14 ファルマシア コーポレイション 中枢神経系への減少した血流又は外傷の治療のためのフェニル酢酸シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及びコリン作動性剤の組成物
WO2004103283A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a central nervous system stimulant for the treatment of central nervous system damage
CA2525571A1 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Pharmacia Corporation Compositions of a benzenesulfonamide or methylsulfonylbenzene cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholinergic agent for the treatment of reduced blood flow or trauma to thecentral nervous system
US20050026919A1 (en) * 2003-05-14 2005-02-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholinergic agent for the treatment of reduced blood flow or trauma to the central nervous system
WO2004110456A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-23 Pharmacia Corporation Fcompositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor, a xanthine compound and an alcohol for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20060160776A1 (en) * 2003-05-28 2006-07-20 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
EA009646B1 (ru) 2003-05-30 2008-02-28 Рэнбакси Лабораториз Лтд. Замещённые производные пиррола и их применение в качестве ингибиторов hmg-coa
WO2005016243A2 (en) * 2003-06-09 2005-02-24 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an antioxidant agent for the treatment of central nervous system disorders
JP2007522084A (ja) * 2003-06-24 2007-08-09 ファルマシア・コーポレーション 悪心を伴う片頭痛の治療
WO2005007156A1 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an angiotensin ii receptor antagonist for the treatment of central nervous system damage
US20050101597A1 (en) * 2003-07-10 2005-05-12 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitior and a non-NMDA glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
US20050080084A1 (en) * 2003-07-11 2005-04-14 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a serotonin-modulating agent for the treatment of central nervous system damage
WO2005016249A2 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 Pharmacia Corporation Compositions of a chromene or phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ace inhibitor for the treatment of central nervous system damage
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20050075341A1 (en) * 2003-07-17 2005-04-07 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an IKK inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
EP1650199A4 (en) * 2003-07-30 2008-11-19 Shionogi & Co SULPHONAMIDE DERIVATIVE WITH ISOXAZOL RING
AU2004266705A1 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
WO2005018569A2 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a serotonin modulating agent for the treatment of neoplasia
US20050130971A1 (en) * 2003-08-22 2005-06-16 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and phosphodiesterase inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
WO2005018564A2 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a low-molecular-weight heparin for the treatment of central nervous system damage
US20050085479A1 (en) * 2003-08-27 2005-04-21 Pharmacia Corporation Mediated central nervous system compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a corticotropin releasing factor antagonist for the treatment of ischemic disorders or injury
EP1668008A4 (en) * 2003-08-28 2009-02-25 Nitromed Inc NITROSED AND NITROSYLATED DIETETIC COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND APPLICATION METHODS
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US20050113409A1 (en) * 2003-09-03 2005-05-26 Pharmacia Corporation Method for the prevention or treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders with a Cox-2 selective inhibitor in combination with a nitric oxide-donating agent and compositions therewith
JP2007511468A (ja) * 2003-10-03 2007-05-10 ファルマシア コーポレイション 虚血仲介中枢神経系障害又は損傷の治療のための低体温状態下で投与されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の組成物
WO2005046615A2 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Pharmacia & Upjohn Company Llc Compositions for treatment of central nervous system mediated disorders
WO2005065684A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-21 Pharmacia Corporation Metal salts of parecoxib as prodrugs of the cox-2 inhibitor valdecoxib for the treatment of inflammation, pain and/or fever
BRPI0506994A (pt) 2004-01-22 2007-07-03 Pfizer derivados de triazol que inibem a atividade antagonista da vasopressina
WO2005105025A1 (en) * 2004-04-14 2005-11-10 Boston University Methods and compositions for preventing or treating periodontal diseases
EP1742932A1 (en) * 2004-04-28 2007-01-17 Pfizer Limited 3-heterocyclyl-4-phenyl-triazole derivatives as inhibitors of the vasopressin v1a receptor
CN1980938B (zh) 2004-07-01 2010-11-03 默沙东公司 有丝分裂驱动蛋白抑制剂
ES2257929B1 (es) * 2004-07-16 2007-05-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de pirazolina, procedimiento para su obtencion y utilizacion de los mismos como agentes terapeuticos.
AU2005266088A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-02 Pharmacia Corporation Compositions for treatment of inflammation and pain using a combination of a COX-2 selective inhibitor and a LTB4 receptor antagonist
US8067464B2 (en) 2004-10-04 2011-11-29 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
US20080300292A1 (en) * 2004-11-08 2008-12-04 Nitromed, Inc Nitrosated and Nitrosylated Compounds, Compositions and Methods for the Treatment of Ophthalmic Disorders
EA200801909A1 (ru) 2004-12-23 2009-06-30 Глэксо Груп Лимитед Соединения пиридина для лечения заболеваний, опосредованных действием простагландина
AU2006206249A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Nicox S.A. Cardiovascular compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor group compositions and methods of use
AU2006336387A1 (en) * 2005-02-16 2007-08-02 Nicox S.A. Organic nitric oxide donor salts of antimicrobial compounds, compositions and methods of use
US7521435B2 (en) 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
JP2008531697A (ja) * 2005-02-28 2008-08-14 ニトロメッド インコーポレーティッド 酸化窒素増強基を含む心血管化合物、組成物および使用法
EA012970B1 (ru) 2005-04-26 2010-02-26 Пфайзер Инк. Антитела против р-кадгерина
WO2006121887A2 (en) * 2005-05-05 2006-11-16 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
ES2382814T3 (es) 2005-05-17 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer
WO2006123242A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Pfizer Limited 1, 2, 4 -triazole derivatives as vasopressin antagonists
EP1883614A4 (en) * 2005-05-23 2010-04-14 Nicox Sa ORGANIC NITRIC OXIDES IMPROVING SALTS FROM NON-SUBSTITUTE INFLAMMATORY COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND USES THEREOF
HUP0500730A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-28 Richter Gedeon Vegyuszeti Gyar 1,2-diaryl-heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
US20090018091A1 (en) * 2005-08-02 2009-01-15 Nitromed, Inc. Nitric Oxide Enhancing Antimicrobial Compounds, Compositions and Methods of Use
PE20070427A1 (es) * 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas
JP5161777B2 (ja) 2005-09-07 2013-03-13 アムジェン フレモント インク． アクチビン受容体様キナーゼ−１に対するヒトモノクローナル抗体
US8273792B2 (en) 2005-10-03 2012-09-25 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Anti-inflammatory actions of neuroprotectin D1/protectin D1 and it's natural stereoisomers
EP1942909A4 (en) * 2005-10-04 2010-01-06 Nitromed Inc METHODS OF TREATING RESPIRATORY DISORDERS
EP1948599A1 (en) 2005-11-08 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
WO2007059311A2 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 Nitromed, Inc. Furoxan compounds, compositions and methods of use
EP1954291A1 (en) 2005-11-18 2008-08-13 Trustees Of Boston University Treatment and prevention of bone loss using resolvins
US20090053328A1 (en) * 2005-12-20 2009-02-26 Nitromed, Inc. Nitric Oxide Enhancing Glutamic Acid Compounds, Compositions and Methods of Use
EP1971340A2 (en) * 2005-12-22 2008-09-24 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing pyruvate compounds, compositions and methods of use
NL2000351C2 (nl) 2005-12-22 2007-09-11 Pfizer Prod Inc Estrogeen-modulatoren.
EP1978964A4 (en) 2006-01-24 2009-12-09 Merck & Co Inc JAK2 tyrosine kinase Inhibition
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US8067414B2 (en) * 2006-03-29 2011-11-29 Nicox S.A. Nitric oxide enhancing prostaglandin compounds, compositions and methods of use
HUE035654T2 (en) 2006-04-19 2018-05-28 Novartis Ag 6-o-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods for inhibiting CSF-1R signaling
US8604031B2 (en) 2006-05-18 2013-12-10 Mannkind Corporation Intracellular kinase inhibitors
WO2008033931A1 (en) * 2006-09-13 2008-03-20 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Para-xylylene carboxylic acids and isothiazolones useful as protein tyrosine phosphatases (ptps) in particular ptp-ib
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
KR20090092307A (ko) 2006-12-22 2009-08-31 레코르다티 아일랜드 리미티드 하요도 장애에 대한 α2δ 리간드 및 ＮＳＡＩＤｓ의 복합 치료
AU2008204380B2 (en) 2007-01-10 2013-08-15 Msd Italia S.R.L. Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors
KR100843351B1 (ko) * 2007-01-30 2008-07-03 한국과학기술연구원 중추신경계 질환 치료제로 유효한ｎ-벤질-ｎ-(2-디메틸아미노-에틸)-벤젠술폰아미드 화합물
WO2008106692A1 (en) 2007-03-01 2008-09-04 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Pim kinase inhibitors and methods of their use
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
KR20100017866A (ko) 2007-05-21 2010-02-16 노파르티스 아게 Ｃｓｆ－１ｒ 억제제, 조성물 및 사용 방법
JP5501227B2 (ja) 2007-06-27 2014-05-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体
JP2010533205A (ja) 2007-07-12 2010-10-21 トラガラ ファーマシューティカルズ，インク． 癌、腫瘍、および腫瘍関連障害を治療するための方法および組成物
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
EP2200607A4 (en) 2007-09-10 2012-02-22 Calcimedica Inc COMPOUNDS MODULATING INTRACELLULAR CALCIUM
JP2011515343A (ja) 2008-03-03 2011-05-19 タイガー ファーマテック チロシンキナーゼ阻害薬
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
BRPI0917719A2 (pt) 2008-08-27 2019-11-19 Calcimedica Inc compostos que modulam cálcio intracelular
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
JP5212177B2 (ja) * 2009-02-27 2013-06-19 東レ株式会社 γ−ケトアセタール化合物及びピロール誘導体の製造方法
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
KR101069175B1 (ko) 2009-04-19 2011-09-30 중앙대학교 산학협력단 신규 아미노설포닐아릴이소옥사졸계 화합물 및 이를 포함하는 다약제내성 억제용 약제학적 조성물
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
MY174452A (en) 2009-10-14 2020-04-19 Schering Corp Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN101805290A (zh) * 2010-04-01 2010-08-18 中国人民解放军第四军医大学 氨基磺酰吡唑类化合物及其用途
AU2011248877B9 (en) 2010-04-27 2015-11-05 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
AU2011248579A1 (en) 2010-04-27 2012-11-29 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
EP2571860A1 (en) 2010-05-21 2013-03-27 Pfizer Inc 2-phenyl benzoylamides
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
US9115132B2 (en) 2010-07-09 2015-08-25 Convergence Pharmaceuticals Limited Tetrazole compounds as calcium channel blockers
WO2012018754A2 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
AU2011292261B2 (en) 2010-08-17 2015-05-14 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of Hepatitis B virus (HBV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
KR20130092579A (ko) * 2010-08-20 2013-08-20 알러간, 인코포레이티드 일반적 항-염증성 반응을 부여하는 다중 프로스타글란딘 수용체에서 작용하는 화합물
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012027710A2 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012036997A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Schering Corporation Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
DK2632472T3 (en) 2010-10-29 2018-03-19 Sirna Therapeutics Inc RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
US8933132B2 (en) 2011-01-19 2015-01-13 Convergence Pharmaceuticals Limited Tricyclic substituted benzenesulfonamide piperazine derivatives as CAV2.2 calcium channel blockers
CA2828343A1 (en) 2011-03-04 2012-09-13 The Scripps Research Institute Edn3-like peptides and uses thereof
IN2013MN02170A (sk) 2011-04-21 2015-06-12 Piramal Entpr Ltd
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US9221809B2 (en) 2011-10-31 2015-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
EP2780009A4 (en) * 2011-11-17 2015-05-06 Univ Colorado Regents METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVED DRUG RELEASE INTO EYE AND FORMULATIONS WITH EXTENDED RELEASE
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
EP2844261B1 (en) 2012-05-02 2018-10-17 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
AU2013323508B2 (en) 2012-09-28 2017-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are ERK inhibitors
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
AU2013352568B2 (en) 2012-11-28 2019-09-19 Merck Sharp & Dohme Llc Compositions and methods for treating cancer
US8846657B2 (en) 2012-12-20 2014-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as HDM2 inhibitors
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
ES2834430T3 (es) 2013-03-15 2021-06-17 Univ Southern California Procedimientos, compuestos y composiciones para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la angiotensina
WO2015006181A1 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases (irak-4)
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
CN104418818B (zh) * 2013-09-04 2017-01-11 天津汉瑞药业有限公司 帕瑞昔布钠无水化合物
US9611263B2 (en) 2013-10-08 2017-04-04 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN105085425B (zh) * 2014-05-23 2018-01-30 昆药集团股份有限公司 一种制备帕瑞昔布的方法
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
CN104557754A (zh) * 2015-01-04 2015-04-29 成都克莱蒙医药科技有限公司 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法
WO2016144849A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Thienopyrazine inhibitors of irak4 activity
US10155765B2 (en) 2015-03-12 2018-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Carboxamide inhibitors of IRAK4 activity
US10329294B2 (en) 2015-03-12 2019-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of IRAK4 activity
SI3328827T1 (sl) * 2015-07-31 2023-11-30 The Johns Hopkins University Predzdravila glutamin analogov
US9598361B1 (en) * 2016-04-12 2017-03-21 King Saud University Amino substituted acetamide derivative
US11096924B2 (en) 2016-09-07 2021-08-24 Trustees Of Tufts College Combination therapies using immuno-dash inhibitors and PGE2 antagonists
EP3525785A4 (en) 2016-10-12 2020-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 INHIBITORS
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2019094312A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
CN108164521B (zh) * 2018-03-02 2020-11-13 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠降解杂质及其制备、检测方法和应用
CN108299331A (zh) * 2018-03-02 2018-07-20 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠光降解杂质及其制备、检测方法和应用
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US12173026B2 (en) 2018-08-07 2024-12-24 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
CN110305071A (zh) * 2019-07-23 2019-10-08 成都通德药业有限公司 一种帕瑞昔布钠中间体帕瑞昔布的合成方法
MX2022007535A (es) 2019-12-17 2022-09-23 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibidores de prmt5.
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases
CN115784991B (zh) * 2022-11-22 2025-01-24 合肥医工医药股份有限公司 N-(苯磺酰基)酰胺衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US538738A (en) 1895-05-07 Measuring-faucet
GB911204A (en) 1960-07-28 1962-11-21 Unilever Ltd Bleaching compositions
US4146721A (en) 1969-09-12 1979-03-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyrazol-4-acetic acid compounds
US3984431A (en) 1972-03-15 1976-10-05 Claude Gueremy Derivatives of pyrazole-5-acetic acid
DE3321082C2 (de) 1982-06-10 1996-08-22 Kao Corp Bleich-Reinigungsmittel
JPS59145300A (ja) 1983-02-07 1984-08-20 日本パ−オキサイド株式会社 漂白洗剤
JPS6015500A (ja) 1983-07-08 1985-01-26 ライオン株式会社 高嵩密度洗剤組成物
JPS60118606A (ja) 1983-11-28 1985-06-26 Mitsubishi Gas Chem Co Inc 安定化された過炭酸ナトリウム粒状物
US5051518A (en) 1987-05-29 1991-09-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-N-hydroxypropanamides
JP2590124B2 (ja) * 1987-08-12 1997-03-12 国際試薬株式会社 水溶性テトラゾリウム化合物およびその化合物を用いる還元性物質の測定方法
JPS6445374U (sk) 1987-09-10 1989-03-20
DE3903993A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-16 Basf Ag Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus
JPH04277724A (ja) * 1991-03-06 1992-10-02 Sumitomo Electric Ind Ltd 有機非線形光学材料
GB9113628D0 (en) * 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic derivatives
US5219856A (en) * 1992-04-06 1993-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles
US5334991A (en) 1992-05-15 1994-08-02 Reflection Technology Dual image head-mounted display
JPH05323522A (ja) * 1992-05-20 1993-12-07 Fuji Photo Film Co Ltd 黒白ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
US5604260A (en) * 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
CA2297592A1 (en) * 1993-01-15 1994-07-21 G.D. Searle & Co. Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
US5409944A (en) * 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
CA2161789A1 (en) * 1993-05-13 1994-11-24 Jacques Yves Gauthier 2-substituted-3,4-diarylthiophene derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5344991A (en) * 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
US5434178A (en) 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
PT731795E (pt) * 1993-11-30 2000-05-31 Searle & Co Pirazolilbenzenossulfonamidas para o tratamento de inflamacoes
US5401765A (en) 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
US5393790A (en) * 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
CA2182950A1 (en) * 1994-02-10 1995-08-17 David B. Reitz Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
US5556019A (en) * 1994-07-25 1996-09-17 Sealed Air Corporation Bag separator and dispenser
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
JP3181190B2 (ja) * 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
SI22713B (sl) * 1996-04-12 2009-12-31 Searle & Co Substituirani benzensulfonamidni derivati kot predzdravila COX-2 inhibitorjev
JPH1045374A (ja) 1996-08-01 1998-02-17 Nittetsu Mining Co Ltd ドラム缶吊り上げ装置
US20030105144A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
AP1009A (en) 2001-09-21
EA003319B1 (ru) 2003-04-24
JP4049307B2 (ja) 2008-02-20
BR1100403A (pt) 2000-07-25
CA2249009A1 (en) 1997-10-23
TW585857B (en) 2004-05-01
ZA973146B (en) 1998-04-14
BR9708574A (pt) 1999-08-03
EP0892791B1 (en) 2003-03-05
PL329276A1 (en) 1999-03-15
LT98142A (en) 1999-07-26
AU734275B2 (en) 2001-06-07
YU44398A (sh) 1999-12-27
OA11015A (en) 2003-03-12
WO1997038986A1 (en) 1997-10-23
JP2003160554A (ja) 2003-06-03
SI22713B (sl) 2009-12-31
IL153738A0 (en) 2003-07-06
IL153738A (en) 2007-10-31
CZ297430B6 (cs) 2006-12-13
US6436967B1 (en) 2002-08-20
DE69719496T2 (de) 2004-04-08
US20030069287A1 (en) 2003-04-10
ES2311571T3 (es) 2009-02-16
US6815460B2 (en) 2004-11-09
EP0892791A1 (en) 1999-01-27
KR100387658B1 (ko) 2003-08-19
PT892791E (pt) 2003-06-30
DK0892791T3 (da) 2003-06-23
DK1288206T3 (da) 2008-11-24
SI9720035A (sl) 1999-06-30
SI9720035B (sl) 2009-10-31
US20050032851A1 (en) 2005-02-10
HUP9901807A3 (en) 2000-08-28
CN1216043A (zh) 1999-05-05
GEP20032998B (en) 2003-06-25
DE69739003D1 (de) 2008-10-30
DE69719496D1 (de) 2003-04-10
BG64531B1 (bg) 2005-06-30
SI22713A (sl) 2009-08-31
EE03685B1 (et) 2002-04-15
IS2156B (is) 2006-11-15
BG109057A (bg) 2005-10-31
ATE233743T1 (de) 2003-03-15
HU225473B1 (en) 2006-12-28
IL125849A (en) 2003-10-31
AP9801355A0 (en) 1998-12-31
RO121338B1 (ro) 2007-03-30
JP3382624B2 (ja) 2003-03-04
NO984727D0 (no) 1998-10-09
ES2194195T3 (es) 2003-11-16
SK124298A3 (en) 1999-04-13
RS50019B (sr) 2008-09-29
LT4586B (lt) 1999-12-27
AU2722797A (en) 1997-11-07
BG102916A (en) 1999-08-31
LV12239A (lv) 1999-03-20
ATE408607T1 (de) 2008-10-15
EE9800351A (et) 1999-04-15
CZ271098A3 (cs) 1999-01-13
NO984727L (no) 1998-12-14
LV12239B (en) 1999-08-20
JP2000509029A (ja) 2000-07-18
PL195955B1 (pl) 2007-11-30
TR199802049T2 (xx) 1999-01-18
AU734275C (en) 2006-09-14
EP1288206B1 (en) 2008-09-17
PT1288206E (pt) 2008-11-14
IL125849A0 (en) 1999-04-11
UA47475C2 (uk) 2002-07-15
ME00768B (me) 2011-10-10
CU23116A3 (es) 2006-03-29
CA2249009C (en) 2003-09-16
EP1288206A1 (en) 2003-03-05
US5932598A (en) 1999-08-03
KR20000005395A (ko) 2000-01-25
IS7292A (is) 2004-06-02
HUP9901807A2 (hu) 1999-09-28
IS4863A (is) 1998-10-09
NZ331542A (en) 1999-07-29
NO314184B1 (no) 2003-02-10
CN1098256C (zh) 2003-01-08
HK1019741A1 (en) 2000-02-25
US7420061B2 (en) 2008-09-02
EA199800919A1 (ru) 1999-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285353B6 (sk) Substituované benzénsulfónamidy ako proliečivá COX-2 inhibítorov, farmaceutická kompozícia a spôsobich prípravy a použitia
US6613790B2 (en) Prodrugs of COX-2 inhibitors
ES2205035T3 (es) Sulfonilfenilheterociclos substituidos como inhibidores de la ciclooxigenasa-2 y de la 5-lipoxigenasa.
AU2003252266B2 (en) Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of COX-2 inhibitors
AU762721B2 (en) Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of COX -2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20170411