[go: up one dir, main page]

SK283734B6 - Kryštálové modifikácie 1-(2,6-difluórbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4- karboxamidu, farmaceutické prípravky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie - Google Patents

Kryštálové modifikácie 1-(2,6-difluórbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4- karboxamidu, farmaceutické prípravky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK283734B6
SK283734B6 SK1094-98A SK109498A SK283734B6 SK 283734 B6 SK283734 B6 SK 283734B6 SK 109498 A SK109498 A SK 109498A SK 283734 B6 SK283734 B6 SK 283734B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
weak
light
crystal modification
medium
strong
Prior art date
Application number
SK1094-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK109498A3 (en
Inventor
Robert Portmann
Urs Christoph Hofmeier
Andreas Burkhard
Walter Scherrer
Martin Szelagiewicz
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4209650&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK283734(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK109498A3 publication Critical patent/SK109498A3/sk
Publication of SK283734B6 publication Critical patent/SK283734B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Modifikácie B a C 1-(2,6-difluórbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4- karboxamidu vzorca (I), ich použitie a farmaceutické prípravky, ktoré tieto kryštálové modifikácie obsahujú ako účinnú látku. ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka kryštálových modifikácií l-(2,6-difluórbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu, ich prípravy a použitia.
Doterajší stav techniky
Zlúčenina 1 -(2,6-difluórbenzyl)-1 H-1,2,3-triazol-4-karboxamid vzorca (I)
je opísaná v európskej patentovej prihláške č. 0 199 262 A2 (EP 199 262), napríklad v príklade 4. Tejto zlúčenine sa pripisujú cenné farmakologické vlastnosti, takže sa môže použiť napríklad ako antiepileptikum. Zlúčenina 1 -(2,6-difluórbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamid sa môže podľa EP 199 262 získať tak, že sa z 2,6-difluórbenzylazidu pripraví 1 -(2,6-difluórbenzyl)-1 H-1,2,3 -triazol-4-karboxylo vá kyselina, pričom je tento postup analogický s príkladom 2.
EP 199 262 neuvádza vôbec žiadne informácie o možných získaných kryštálových modifikáciách. Ak sa použije metóda podľa príkladu 4 v spojení s príkladom 2, získaný surový l-(2,6-difluórbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamid sa nakoniec prekryštalizuje z etanolu. EP 199 262 však neuvádza žiadne údaje, ktoré by sa mali na túto rekryštalizáciu špecificky použiť alebo ako by sa mali upraviť zvláštne podmienky.
Podstata vynálezu
Teraz sa s prekvapením zistilo, že sa môžu pripraviť rôzne kryštálové modifikácie (polymorfizmus) charakterizované neskôr, a to voľbou špeciálne vybraných podmienok postupu, napríklad voľbou príslušného rozpúšťadla na rekryštalizáciu alebo času trvania rekryštalizácie.
l-(2,6-Difluórbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamid sa získa v nových kryštálových modifikáciách A, A', B a C. Tieto kryštálové modifikácie sa líšia pokiaľ ide o ich termodynamickú stabilitu vo svojich fyzikálnych parametroch, ako sú absorpčné pásy IČ spektier a Ramanových spektier, pri rontgenovej analýze a pri ich spôsoboch prípravy.
Podstatou vynálezu sú nové kryštálové modifikácie B a C, spôsob ich prípravy a ich použitie vo farmaceutických prípravkoch, ktoré obsahujú túto kryštálovú modifikáciu.
Modifikácia A', v porovnaní s modifikáciou A, má defekty v kryštálovej mriežke. Tie sú detegovateľné napríklad rôntgenovou analýzou, napríklad vykazujú menšiu vzdialenosť čiar s inak prevažne identickými čiarami alebo pásmi.
Kryštálová modifikácia A 1 -(2,6-difluórbenzyl)-1H-l,2,3-triazol-4-karboxamidu sa topí pri teplote 242 °C (239 až 245 °C).
Infračervené spektrum s Fourierovou transformáciou (FT-IR) (KBr peletky - transmisná metóda) modifikácie A alebo A' sa líši od modifikácie B a C prevažne v tvare a relatívnej intenzite mnohých pásov. Charakteristické sú najmä pásy 3412 cm’1 a 3092 cm1 (pozri obr. 1), ktorc nie sú prítomné v FT-IR spektrách modifikácií B a C. V rozsahu 4000 až 600 cm'1 sa pre modifikáciu A okrem iného získajú nasledujúce pásy: 3412, 3189, 3092, 1634, 1560, 1473, 1397, 1325, 1300, 1284, 1235, 1125, 1053, 1036, 1014, 885, 840, 799, 781, 723, 688 a 640 cm'1. Na záznam každého FT-IR spektra sa môže napríklad použiť prístroj IFS 88 (Bruker).
FT Ramanove spektrum (prášok - reflexná metóda 180°) modifikácie A alebo A' sa líši od modifikácií B a C prevažne v tvare a v relatívnej intenzite mnohých pásov. Charakteristický je najmä pás pri 1080 cm'1 (pozri obr. 2), ktorý nie je prítomný v Ramanovom spektre modifikácií B a C. V rozsahu 3400 až 300 cm'1 sa na modifikáciu A získajú medzi iným nasledujúce pásy: 3093, 2972, 1628, 1614, 1558, 1465, 1446, 1393, 1279, 1245, 1147, 1080, 1061, 1036, 1014, 840, 724, 691, 667, 550, 499, 437 a 368 cm-1. Na záznam každého FT Ramanovho spektra sa môže použiť napríklad prístroj RFS 100 (Bruker).
Modifikácia A má rontgenový práškový difraktogram s charakteristickými čiarami s interplanámymi vzdialenosťami (d hodnoty) 10,5.10’’° m, 5,14.10’’° m, 4,84.10’’° m, 4,55.10’10 m, 4,34.10’10 m, 4,07.10’10 m, 3,51.101° m, 3,48.10’’° m, 3,25.10’’° m, 3,19.10’’° m, 3,15.10’’° m, 3,07.10’’° m, 2,81.10’’° m, (pozri tabuľka 1). Meranie sa môže uskutočňovať napríklad v transmisnej geometrii na FR 552 Guinierovej kamere od Enraf-Nonius, Delft (Holandsko) s použitím Cu-Κα, radiácie (vlnová dĺžka λ = = 1,54060.10’10 m). Charakteristické rysy na rôntgenovom filme sa merajú s použitím LS-18 snímača čiar od Johannsson, Täby (Švédsko) a vyhodnocujú sa s použitím softvéru Scanpi (P.E. Wemer, University of Stockholm).
Charakteristickým pre modifikáciu A je termograf v diferenčnej skenovacej kalorimetrii. Má endotermický pík v rozsahu od 230 °C do 260 °C. Teplotný pík je 239 až 245 °C a endotermický signál je 209 J/g +/- 10 J/g. Meranie sa uskutočňuje na zariadení Perkin Elmer DSC 7 v uzatvorenej miske s rýchlosťou zohrievania 20 K/min. Typické množstvo vzorky je asi 4 mg. Ako typicky rozlišovací znak v porovnaní s modifikáciami B a C je to, že termogram modifikácie A nemá žiadny ďalší termálny signál.
Kryštály modifikácie A' majú tú istú kryštálovú štruktúru ako modifikácia A. Líšia sa od modifikácie A v rôntgenovom práškovom difŕaktograme v tom, že majú mierne menšiu vzdialenosť čiar medzi špecifickými pármi čiar. Sú to páry čiar s nasledujúcimi interplanámymi vzdialenosťami:
3,68.10’’° m a 3,64.10’’° m, 3,51.10’’° m a 3,48.10’’° m, 3,19.10’’° m a 3,15.10’10 m.
FT-IR spektrum (KBr pelety - transmisná metóda) novej modifikácie B sa líši od modifikácie A alebo A' a C prevažne v tvare a v relatívnej intenzite mnohých pásov. Charakteristický je najmä pás pri 1678 cm’1 (pozri obr. 1), ktorý nebol pozorovaný pri zodpovedajúcom spektre modifikácií A a C. V rozsahu 4000 až 600 cm’1 sa pre modifikáciu B získajú medzi iným nasledujúce pásy: 3404, 3199, 3125, 1678, 1635, 1560, 1475, 1393, 1357, 1322, 1286, 1237, 1051, 1036, 1028, 889, 837, 800, 719, 667 a 645 cm’1. Na záznam každého FT-IR spektra sa môže použiť napríklad prístroj IFS 85 (Bruker).
V FT Ramanovom spektre (prášok - reflexná metóda 180°) sa nová modifikácia B líši od modifikácií A alebo A' a C prevažne v tvare a v relatívnej intenzite mnohých pásov. Charakteristické sú najmä pásy pri 3166 cm’1 a 1086 cm’1 (pozri obr. 2), ktoré nie sú prítomné v Ramanových spektrách modifikácii A a C. V rozsahu 3400 až 300 cm’1 sa pre modifikáciu B získajú medzi iným nasledujúce pásy: 3166, 3089, 2970, 1678, 1628, 1614, 1559,
1464, 1441, 1391, 1275, 1244, 1147, 1086, 1062, 1036, 1014, 839, 773, 724, 690, 668, 595, 549, 500,493,430 a 365 cm'1. Na záznam každého FT Ramanovho spektra sa môže použiť napríklad prístroj RFS 100 (Bruker).
Nová modifikácia B má rôntgenový práškový difraktogram s charakteristickými čiarami s interplanárnymi vzdialenosťami (d hodnoty) 11,0.10’'° m, 8,3.1010 m,
5.18.1010 m, 4,88.10’10 m, 4,80.1010 m, 4,42.10’10m,
4.33.1010 m, 4,19.10 '° m, 4,12.1010 m, 3,81.1010m,
3.50.1010 m, 3,41.1010 m, 3,36.1010 m, 3,32.1010m,
3,28.10’10 m, 3,24.10’10 m, 3,05.1O’10 m, 2,83.1O’10 m (pozri tabuľku 1).
V termograme v diferenčnej skenovacej kalorimetrii má nová modifikácia B okrem endotermického signálu v rozsahu od 230 °C do 260 °C (teplotný pík 239 až 245 °C) slabý termálny signál pri 205 °C (180 až 220 °C) ako typicky rozlišovací znak v porovnaní s modifikáciami A alebo A1 a C.
FT-IR spektrum (KBr pcletky - transmisná metóda) novej modifikácie C sa líši od modifikácií A alebo A’ a B prevažne v tvare a v relatívnej intenzite mnohých pásov. Charakteristický je najmä pás pri 3137 cm'1 (pozri obr. 1), ktorý nebol pozorovaný pri zodpovedajúcich spektrách modifikácií A a B.
V rozsahu 4000 až 600 cm’1 sa pre modifikáciu C získajú medzi iným nasledujúce pásy: 3396, 3287, 3137, 1657, 1631, 1602, 1559, 1475, 1392, 1323, 1287, 1237, 1122, 1104, 1047, 1035, 1012, 876, 839, 797, 773, 729 a 653 cm’1. Na záznam každého FT-IR spektra sa môže použiť napríklad prístroj IFS 85 (Bruker).
V FT Ramanovom spektre (prášok - reflexná metóda 180o) sa modifikácia C líši od modifikácií A alebo A' a B prevažne v tvare a v relatívnej intenzite mnohých pásov. Charakteristické sú najmä pásy pri 3137 cm’1 a 1602 cm’1 (pozri obr. 2), ktoré nie sú prítomné v Ramanových spektrách modifikácií A a B. V rozsahu 3400 až 300 cm’1 sa pre modifikáciu C získajú medzi iným nasledujúce pásy: 3137, 3080, 3012, 2971, 1673, 1629, 1602, 1561, 1436, 1271, 1248, 1105, 1065, 1035, 1013, 839, 800, 767, 726, 690, 672, 593, 549, 500, 492, 435 a 370 cm’1. Na záznam každého FT Ramanovho spektra sa môže použiť napríklad prístroj RFS 100 (Bruker).
Nová modifikácia C má rôntgenový práškový difraktogram s charakteristickými čiarami s interplanárnymi vzdialenosťami (d hodnoty) 9,0.101° m, 4,73.1010 m, 4,65.10’10 m, 3, 75.1O10 m, 3,54.1010 m, 3,42.1O’10 m, 3,25.10’10 m (pozri tabuľka 1). V termograme v diferenčnej skenovacej kalorimetrii má modifikácia C okrem endotermického signálu v rozsahu od 230 °C do 260 °C (teplotný pík 239 až 245 °C) veľmi široký, slabý, exotermický signál v oblasti 180 °C v porovnaní s modifikáciami A alebo A1 a B.
Tabuľka 1
Charakterizácia modifikácií A, B a C (rôntgenový práškový difraktogram):
modifikácia A modifikácia B modifikácia C
d(10_1-em) intenzita d(10-aom) intenzita d(10_aeB) intenzita
10,9 slabá 11 stredná 9 stredná
10,5 stredná 8,3 stredná 7 slabá
6,6 slabá 9,1 velmi slabá 5,49 slabá
5,63 slabá 5,68 velmi slabá 5,11 velmi slabá
5,25 slabá 5,1Ô velmi silná 4,8 slabá
5,14 stredná 5,11 slabá 4,73 silná
4,94 slabá 4,88 stredná 4,65 veľmi silná
4,84 velmi silná 4,8 silná 4,47 veľmi slabá
4,55 silná 4,71 volmi slabá 4,19 veľmi slabá
4,42 velmi slabá 4,61 slabá 4,11 veľmi slabá
4,34 stredná 4,45 slabá 3,98 veľmi slabá
4,23 veľmi slabá 4,42 silná 3,83 veľmi slabá
4,16 slabá 4,33 velmi silná 3,75 silná
4,07 stredná 4,19 stredná 3,73 slabá
4,01 slabá 4,12 silná 3,54 stredná
3,68 velmi slabá 4,09 slabá 3,5 slabá
3,64 velmi slabá 3,99 velmi slabá 3,42 silná
3,6 slabá 3,95 velmi slabá 3,25 stredná
3,56 slabá 3,84 slabá 2,88 veľmi slabá
3,51 stredná 3,81 stredná 2,8 veľmi slabá
3,48 stredná 3,65 slabá 2,74 veľmi slabá
3,3B velmi slabá 3,61 velmi slabá 2,67 valmi slabá
3,25 silná 3,58 velmi slabá 2,64 slabá
3,19 stredná 3,54 slabá
3,15 stredná 3,5 stredná
3,11 slabá 3,47 velmi slabá
3,07 stredná 3,41 stredná
2,93 velmi slabá 3,36 velmi silná
2,87 velmi slabá 3,32 silná
2,81 stredná 3,28 stredná
2,76 slabá 3,24 stredná
2,73 velmi slabá 3,1 slabá
2,68 slabá 3,07 slabá
2,62 velmi slabá 3,05 stredná
2,53 slabá 2,93 slabá
2,43 slabá 2,88 slabá
2,4 velmi slabá 2,87 velmi slabá
2,83 stredná
2,66 slabá
2,63 veľmi slabá
2,55 slabá
2,5 slabá
2,46 slabá
2,44 slabá
2,37 slabá
2,35 slabá
Rontgenová analýza monokryštálov:
Kvalita kryštálov a elementárnych buniek modifikácií A, B a C sa overí podľa Weissenberga a fotografiami precesie. Intenzity sa merajú v štvorosovom Nonius CAD-4 difraktomere. Štruktúry sa vypočítajú pomocou SHELXS-97 a upresnia sa pomocou softvéru SHELXL-97.
Modifikácia A
Priestorová grupa: Pna2i - ortorombická Dimenzia buniek:
a = 24,756(5). 1O’10 m b = 23,069(4). 10-1° m c = 5,386(1). 1O10 m v = 3075,9.(10 *° m)3 Z = 12 Dx = 1,543 gem'3 v/formula: Vz = 256,3.(10-10 m)3
9011 jednoznačných reflexií, 2479 z nich signifikantne s I > 2σ(Ι). 557 parametrov upresnených. Poloha všetkých H atómov bola nájdená z rozdielu Fourierových máp a upresnená izotropicky. Index spoľahlivosti Rj:3,65 % (WR2 pre všetkých 9011 reflexií: 11,34 %).
Modifikácia B
Priestorová grupa: ΡΊ - trojklonná Dimenzia buniek: a=5,326(l).10lomb= ll,976(2).10-10mc = 17355(3).10-10 m α = 107,22(3)° 0 = 92,17(3)° γ= 102,11(3)° v = 1027,9.(10·’° m)3 Z = 4 D =1,539 gem ’ v/formula: Vz = 257,0.(101° m)3
4934 jednoznačných reflexií, 834 z nich signifikantne s
I > 2σ(Ι). 232 parametrov upresnených. Poloha všetkých H atómov bola nájdená z rozdielu Fourierových máp a upresnená izotropicky. Index spoľahlivosti Rj :4,20 % (WR2 pre všetkých 4934 reflexií: 7,93 %).
Modifikácia C
Priestorová grupa: P2j/C - jednoklonná Dimenzia buniek:
a= 10,982(2).10-10 mb = 5,350(1).10-10 m c = 17,945(3).1010 m B = 91,59(1)° v = 1053,9.(10-10 m)3 Z = 4 Dx = 1,501 gem'3 v/formula: Vz = 263,5.(10'10 m)3
3073 jednoznačných reflexií, 1071 z nich signifikantne s I > 2σ(Ι). 187 parametrov upresnených. Poloha všetkých H atómov bola nájdená z rozdielu Fourierových máp a upresnená izotropicky. Index spoľahlivosti R : 5,02 % (wR2 pre všetkých 3073 reflexii: 14,55 %).
Modifikácie A, A', B a C majú cenné farmakologické vlastnosti, najmä sa môžu použiť pri ošetrovaní epilepsie.
Modifikácie B a C majú značné výhody v porovnaní s modifikáciou A alebo A1.
Tak sa napríklad zistilo, že modifikácia B má podstatne rýchlejšiu rozpustnosť vo vode a v žalúdočnej kvapaline ako modifikácia A alebo A'. Následkom toho pri terapeutickom použití modifikácie B sa dosiahne rýchly začiatok pôsobenia, čo je obzvlášť výhodné napríklad pri akútnom záchvate epilepsie.
Vynález sa týka modifikácie B l-(2,6-difluórbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu, ktorá má nasledujúce absorpčné infračervené spektrum (KBr peletky - transmisná metóda): pás pri 1678 cm1.
Vynález sa týka modifikácie B 1 -(2,6-difluórbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu, ktorá má charakteristické čiary s interplanámymi vzdialenosťami (d hodnoty) 11,0.10’10 m,
8.3.1010 m, 5,18.10-10 m, 4,88.10-10 m, 4,80.1ο'10 m,
4.42.1010 m, 4,33.10'10 m, 4,19.1010 m, 4,12.1ο'10 m,
3.81.1010 m, 3,50.10-10 m, 3,41.10-1° m, 3,36.10-10 m,
3.32.1010 m, 3,28.10-'° m, 3,24.10-10 m, 3,05.1010 m a
2.83.1010 m, stanovené pomocou rontgenovej práškovej difraktometric.
Vynález sa týka modifikácie B l-(2,6-difluórbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu, ktorá má charakteristické čiary s interplanámymi vzdialenosťami (d hodnoty), ako sú uvedené v tabuľke 1.
Vynález sa týka modifikácie B l-(2,6-difluórbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu, ktorá má termograme v diferenčnej skenovacej kalorimetrii slabý termálny signál pri teplote 205 °C (180 až 220 °C) okrem endotermického signálu v rozsahu od 230 °C do 260 °C (teplotný pík 239 až 245 °C).
Vynález sa ďalej týka kryštálovej modifikácie C 1-(2,6-difluórbenzyl)-1 H-1,2,3 -triazol-4-karboxamidu, ktorá má nasledujúce absorpčné infračervené spektrum (KBr peletky - transmisná metóda): pás pri 3137 cm'1.
Vynález sa týka modifikácie C l-(2,6-difluórbenzyl)-lII-l,2,3-triazol-4-karboxamidu, ktorá má charakteristické čiarv s interplanámymi vzdialenosťami (d hodnoty) 9,0.10 10 m, 4,73.10°0 m, 4,65.10-10 m, 3,75.1ο'10 m, 3,54.10-10 m,
3,42.10-10 m, 3,25.10-10 m, stanovené pomocou rontgenovej práškovej difraktometrie.
Vynález sa týka modifikácie C l-(2,6-difluórbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu, ktorá má charakteristické čiary s interplanámymi vzdialenosťami (d hodnoty), ako sú uvedené v tabuľke 1.
Vynález sa týka modifikácie C l-(2,6-difluórbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu, ktorá má termograme v diferenčnej skenovacej kalorimetrii veľmi široký slabý exotermický signál v oblasti 180 °C okrem endotermického signálu v rozsahu od 230 °C do 260 °C (teplotný pík 239 až 245 °C).
Vynález sa týka v podstate čistých foriem modifikácií B a C l-(2,6-difluórbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu. Výrazom „v podstate čistá forma“ sa myslí čistota > 95 %, najmä > 98 %, prednostne > 99 %, vztiahnuté na modifikácie B a C.
Vynález sa týka farmaceutických prípravkov, obsahujúcich modifikácie B a C l-(2,6-difluórbenzyl)-1 H-l,2,3-triazol-4-karboxamidu. Vynález sa týka najmä zodpovedajúcich farmaceutických prípravkov na liečenie epilepsie a jej subindikácií.
Vynález sa týka použitia modifikácií B a C l-(2,6-difluórbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu na prípravu farmaceutických prípravkov, najmä na liečenie epilepsie a jej subindikácií.
Nové modifikácie B a C l-(2,6-difluórbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu sa môže použiť napríklad vo forme farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstvo účinnej zložky, prípadne s anorganickými alebo organickými, pevnými alebo kvapalnými, farmaceutický použiteľnými nosičmi, pričom tieto prípravky sú vhodné na enterálne, napríklad orálne, alebo parenterálne podanie. Ďalej sa môžu nové modifikácie B a C 1-(2,6-difluórbenzyl)-1 H-1,2,3 -triazol-4-karboxamidu použiť vo forme prípravkov, ktoré sa môžu podávať parenterálne alebo v infúznych roztokoch. Farmaceutické prípravky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať ďalšie látky, napríklad konzervačné prostriedky, stabilizátory, zmáčacie činidlá a/alebo emulgátory, látky uľahčujúce rozpúšťanie, soli na reguláciu osmotického tlaku a/alebo pufre. Tieto ťarmaceutické prípravky obsahujú od asi 0,1 % do 100 %, najmä od asi 1 % do asi 50 %, lyofilizátov až asi 100 % účinnej zložky.
Vynález sa týka tiež použitia modifikácií B a C 1-(2,6-difluórbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu ako liečiva, výhodne vo forme farmaceutických prípravkov. Dávkovanie závisí na rôznych faktoroch, ako sú spôsob podávania, druh, vek a/alebo individuálny stav. Dávky, ktoré sa majú podávať denne, predstavujú medzi asi 0,25 a asi 10 mg/kg v prípade orálneho podávania, a výhodne medzi asi 20 mg a asi 500 mg pre teplokrvné živočíchy s telesnou hmotnosťou asi 70 kg.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 uvádza FT-IR spektrá peletiek KBr kryštálových modifikácií A, B a C. Na osi x je vynesený vlnočet v cm’1.
Obr. 2 uvádza FT-Ramanove spektrá prášku modifikácií A, B a C. Na osi x je vynesený vlnočet v cm’1.
Na obidvoch obrázkoch je modifikácia A označená symbolom *, modifikácia B symbolom ** a modifikácia C symbolom ***.
Príprava modifikácií B a C sa uskutočňuje napríklad, ako je uvedené nižšie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1: Modifikácia B
-(2,6-Difluórbenzyl)-1 H-1,2,3-triazol-4-karboxamid (18,29 kg) sa rozpustí za miešania v kyseline mravčej (89,3 kg) pri teplote 58 až 63 °C. Roztok sa vypustí počas asi 30 minút do miešaného metanolu (105,5 1) pri teplote 20 °C až 0 °C, následne sa uskutoční premytie kyselinou mravčou (6,1 kg). Utvorí sa suspenzia. Produkt sa ihneď izoluje filtráciou a premyje sa studeným metanolom (150 1, asi 4 °C). Sušením pri zníženom tlaku pri teplote asi 60 °C sa získa produkt ako modifikácia B vo výťažku asi 94 %.
Príklad 2: Modifikácia C
-(2,6-Difluórbenzyl)-1 H-1,2,3-triazol-4-karboxamid (15,0 g) sa rozpustí za miešania v kyseline octovej (120 ml) pri teplote asi 90 °C. Počas asi 8 minút sa roztok ochladí na 20 °C, čím sa utvorí suspenzia. Produkt sa ihneď izoluje filtráciou, premyje sa toluénom (120 ml) a suší sa pri zníženom tlaku pri teplote asi 60 °C. Získa sa 10,1 g produktu ako modifikácia C. Výťažok 67,3 %.
Formulačný príklad 1
Filmom povlečené tablety, každá obsahujúca napríklad 100, 200 alebo 400 mg modifikácií B alebo C 1 -(2,6-diíluórbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu s nasledujúcim zložením na jednotkovú dávku:
jadro tabletv me mg mg
účinná zložka 100 200 400
bezvodý koloidný oxid kremičitý 0,88 1,75 3,5
mikrokryštalická celulóza 36,62 73,25 146,5
hydroxypropylmetylcelulóza 5 10 20
laktóza 20 40 80
stearát horečnatý 2 4 8
kukričný škrob 10 20 40
sodná soľ karboxymetylcelulózy 5 10 20
laurylsulfát sodný 0,5 1 2
filmový novlak mg mg mg
hydroxypropylmetylcelulóza 3,22 6,43 12,87
železitá červeň 0,04 0,09 0,18
polyetylénglykol 8000, vločky 0,58 1,16 2,32
mastenec 2,33 4,66 9,31
oxid titaničitý 0,83 1,66 3,32
Účinná zložka sa granuluje demineralizovanou vodou. K uvedenej zmesi sa pridá mletá laktóza, kukuričný škrob, Avicel PH 102, celulóza-HP-M-603 a laurylsulfát sodný a granuluje sa demineralizovanou vodou.
Vlhký materiál sa vysuší a rozomelie. Po pridaní zvyšných zložiek sa homogénna zmes vylisuje na jadrá tabliet s daným obsahom účinnej zložky.
Jadrá tabliet sa povlečú filmotvomým povlakom, ktorý sa pripraví z príslušných zložiek, ktoré sa rozpustili alebo suspendovali vo vode alebo v malých množstvách etanolu s 5 % izopropanolu.

Claims (14)

1. Kryštálová modifikácia B l-(2,6-difluórbenzyl)-lH-1,2,3-triazol-4-karboxamidu vzorca (I) o
h,n—\ vyznačujúca sa tým, že má charakteristické čiary s interplanárnymi vzdialenosťami (d hodnoty) 11,0.10-1° m, 8,3.1010 m, 5,18.1010 m, 4,88.1010m,
4.80.10- 10 m, 4,42.10-10 m, 4,33.10-10 m, 4,19.10-10m,
4.12.10- 10 m, 3,81.10-10 m, 3,50.10-1° m, 3,41.10-10m,
3.36.10- 10 m, 3,32.10-10 m, 3,28.10-10 m, 3,24.10-10m,
3,05.10-10 m a 2,83.10-10 m, stanovené pomocou rontgenovej práškovej difraktometrie.
2. Kryštálová modifikácia podľa nároku 1, v y z n a čujúca sa tým, že má rontgenový práškový difraktogramom s nasledujúcimi charakteristickými čiarami s interplanárnymi vzdialenosťami (d hodnoty) 11,0.10-1° m (stredná), 8,3.10-10 m (stredná), 8,1.10-1° m (veľmi slabá),
5.68.10- 10 m (veľmi slabá), 5,18.10-10 m (veľmi silná),
5.11.10- 10 m (slabá), 4,88.10-10 m (stredná), 4,80.10-1° m (silná), 4,71.10-10 m (veľmi slabá), 4,61.10-10 m (slabá),
4.45.10- 10 m (slabá), 4,42.1O-lom (silná), 4,33.10-10 m (veľmi silná), 4,19.10-10 m (stredná), 4,12.10-10 m (silná), 4,09.10-1° m (slabá), 3,99.10-10 m (veľmi slabá), 3,95.1O-lom (veľmi slabá), 3,84.10-10 m (slabá), 3,81.10-10 m (stredná),
3.65.10- 1° m (slabá), 3,61.10 10 m (veľmi slabá), 3,58.10-10 m (veľmi slabá), 3,54.10-10 m (slabá), 3,50.10-10 m (stredná),
3.47.10- 10 m (veľmi slabá), 3,41.10-10 m (stredná), 3,36.10-1° m (veľmi silná), 3,32.10-1° m (silná), 3,28.10-10 m (stredná),
3.24.10- 10 m (stredná), 3,10.10-1° m (slabá), 3,07.10-1° m (slabá), 3,05.10-1° m (stredná), 2,93.10-10 m (slabá), 2,88.10-10 m (slabá), 2,87.10-10 m (veľmi slabá), 2,83.10-1° m (stredná),
2.66.10- 10 m (slabá), 2,63.10-10 m (veľmi slabá), 2,55.10-1° m (slabá), 2,50.10-1° m (slabá), 2,46.10-1° m (slabá), 2,44.10-1° m (slabá), 2,37.10-10 m (slabá), 2,35.10-1° m (slabá).
3. Kryštálová modifikácia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že má nasledujúcu absorpciu v FT-IR spektre (KBr peletky - transmisná metóda): 1678 cm-1.
4. Kryštálová modifikácia podľa nároku 3, v y z n a čujúca sa tým, že má nasledujúce absorpcie v FT-IR spektre (KBr peletky - transmisná metóda): 3404, 3199, 3125, 1678, 1635, 1560, 1475, 1393, 1357, 1322, 1286, 1237, 1051, 1036, 1028, 889, 837, 800, 719, 667 a 645 cm-1.
5. Kryštálová modifikácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 4, vyznačujúca sa tým,že má nasledujúce absorpcie v FT-Ramanovom spektre (prášok - reflexná metóda 180°): 3166, 3089, 2970, 1678, 1628, 1614, 1559, 1464, 1441, 1391, 1275, 1244, 1147, 1086, 1062, 1036, 1014, 839, 773, 724, 690, 668, 595, 549, 500, 493, 430 a 365 cm-1.
6. Kryštálová modifikácia B podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 5, vyznačujúca sa tým, že má v termograme v diferenčnej skenovacej kalorimetrii slabý termický signál pri 205 °C (180 až 220 °C) okrem cndotermického signálu v rozsahu od 230 °C do 260 °C (teplotný pík je 239 až 245 °C).
7. Kryštálová modifikácia C l-(2,6-difluórbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu vzorca (I) □
H,N--\
15. Kryštálová modifikácia B alebo C l-(2,6-difluórbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 na použitie ako liečivo.
16. Použitie kryštálovej modifikácie B alebo C 1-(2,6-difluórbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 na prípravu farmaceutického prípravku na liečenie epilepsie a jej subindikácií.
2 výkresy vyznačujúca sa tým, že má charakteristické čiary s interplanámymi vzdialenosťami (d hodnoty) 9,0.1010 m, 4,73.1O’10 m, 4,65.10-10 m, 3,75.1010 m, 3,54.10 10 m,
3.42.10- 1° m, 3,25.10-10 m, stanovené pomocou rontgenovej práškovej difraktometrie.
8. Kryštálová modifikácia podľa nároku 7, v y z n a čujúca sa tým, že má róntgenový práškový difraktogram s nasledujúcimi charakteristickými čiarami s interplanámymi vzdialenosťami (d hodnoty): 9,0.10'10 m (stredná), 7,0.10'10 m (slabá), 5,49.1010 m (slabá), 5,11.10-l° m (veľmi slabá), 4,80.10-1° m (slabá), 4,73.10-10 m (silná),
4.65.10- 10 m (veľmi silná), 4,47.10-10 m (veľmi slabá),
4.19.10- 1° m (veľmi slabá), 4,11.10-10 m (veľmi slabá),
3.98.10- 10 m (veľmi slabá), 3,83.10’° m (veľmi slabá),
3.75.10- 10 m (silná), 3,73.10-10 m (slabá), 3,54.10-10 m (stredná), 3,50.10-1° m (slabá), 3,42.10-10 m (silná), 3,25.10-10 m (stredná), 2,88.10-10 m (veľmi slabá), 2,80.10-1° m (veľmi slabá), 2,74.10-10 m (veľmi slabá), 2,67.10-1° m (veľmi slabá), 2,64.10-1° m (slabá).
9. Kryštálová modifikácia podľa nároku 7 alebo 8, vyznačujúca sa tým, že má nasledujúcu absorpciu v infračervenom spektre (KBr peletky - transmisná metóda): 3137 cm-1.
10. Kryštálová modifikácia podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že má nasledujúce absorpcie v infračervenom spektre (KBr peletky - transmisná metóda): 3396, 3287, 3137, 1657, 1631, 1602, 1559, 1475, 1392, 1323, 1287, 1237, 1122, 1104, 1047, 1035, 1012, 876, 839, 797, 773, 729 a 653 cm-1.
11. Kryštálová modifikácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 7až 10, vyznačujúca sa tým, že má nasledujúce absorpcie v FT-Ramanovom spektre (prášok -reflexná metóda 180°): 3137, 3080, 3012, 2971, 1673, 1629, 1602, 1561, 1436, 1271, 1248, 1105, 1065, 1035, 1013, 839, 800, 767, 726, 690, 672, 593, 549, 500, 492, 435 a 370 cm-1.
12. Kryštálová modifikácia C podľa ktoréhokoľvek z nárokov 7ažll,vyznačujúca sa tým, že má v termograme v diferenčnej skenovacej kalorimetrii veľmi široký, slabý, exotermický signál v oblasti 180 °C okrem endotermického signálu v rozsahu od 230 °C do 260 °C (teplotný pík je 239 až 245 °C).
13. Kryštálová modifikácia B alebo C podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, ktorá má čistotu vyššiu ako 95 %.
14. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje kryštálovú modifikáciu B alebo C l-(2,6-difluórbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 a farmaceutický použiteľné nosiče a prísady.
SK1094-98A 1997-06-10 1998-06-08 Kryštálové modifikácie 1-(2,6-difluórbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4- karboxamidu, farmaceutické prípravky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie SK283734B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH140497 1997-06-10
PCT/EP1998/003428 WO1998056773A1 (en) 1997-06-10 1998-06-08 Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3-triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK109498A3 SK109498A3 (en) 1998-12-02
SK283734B6 true SK283734B6 (sk) 2003-12-02

Family

ID=4209650

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1093-98A SK283685B6 (sk) 1997-06-10 1998-06-08 Kryštálová modifikácia 1-(2,6-difluórbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4- karboxamidu, farmaceutické prípravky, ktoré ju obsahujú, a jej použitie
SK1094-98A SK283734B6 (sk) 1997-06-10 1998-06-08 Kryštálové modifikácie 1-(2,6-difluórbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4- karboxamidu, farmaceutické prípravky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1093-98A SK283685B6 (sk) 1997-06-10 1998-06-08 Kryštálová modifikácia 1-(2,6-difluórbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4- karboxamidu, farmaceutické prípravky, ktoré ju obsahujú, a jej použitie

Country Status (37)

Country Link
US (6) US6740669B1 (sk)
EP (2) EP0994863B1 (sk)
JP (2) JP3672575B2 (sk)
KR (2) KR100409168B1 (sk)
CN (3) CN1298708C (sk)
AR (4) AR012946A1 (sk)
AT (2) ATE232852T1 (sk)
AU (2) AU725517B2 (sk)
BR (2) BR9804947A (sk)
CA (3) CA2256015C (sk)
CO (2) CO4940452A1 (sk)
CY (1) CY2007014I2 (sk)
CZ (2) CZ292481B6 (sk)
DE (3) DE69813560T2 (sk)
DK (2) DK0994864T3 (sk)
ES (2) ES2197485T3 (sk)
FR (1) FR07C0037I2 (sk)
HK (3) HK1028242A1 (sk)
HU (2) HU226107B1 (sk)
ID (2) ID27660A (sk)
IL (2) IL125733A (sk)
LU (1) LU91345I2 (sk)
MY (2) MY125854A (sk)
NL (1) NL300284I2 (sk)
NO (2) NO329314B1 (sk)
NZ (2) NZ331370A (sk)
PE (2) PE79799A1 (sk)
PL (2) PL191943B1 (sk)
PT (1) PT994864E (sk)
RU (2) RU2198167C2 (sk)
SI (2) SI0994863T1 (sk)
SK (2) SK283685B6 (sk)
TR (2) TR199801630T1 (sk)
TW (2) TW403740B (sk)
UY (1) UY25844A1 (sk)
WO (2) WO1998056773A1 (sk)
ZA (2) ZA984966B (sk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW403740B (en) * 1997-06-10 2000-09-01 Novartis Ag Novel crystal modifications of the compound 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide
DE60319980T2 (de) * 2002-05-31 2009-04-16 Schering Corporation Xanthin-phosphodiesterase-v-hemmer polymorphe
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
US7875284B2 (en) * 2006-03-10 2011-01-25 Cook Incorporated Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices
US20090069390A1 (en) * 2007-09-12 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched rufinamide
CA2736703A1 (en) * 2008-10-13 2010-04-22 Cipla Limited Process for the preparation of rufinamide
CN101768124B (zh) * 2008-12-30 2012-01-04 北京本草天源药物研究院 一种药物晶体及其制备方法和用途
IT1395736B1 (it) * 2009-08-04 2012-10-19 Dipharma Francis Srl Forme cristalline di rufinamide
WO2011028288A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Tactical Therapeutics, Inc Novel compositions and processes for preparing 5-amino or substituted amino 1,2,3-triazoles and triazole orotate formulations
EP2465853A1 (en) * 2010-12-14 2012-06-20 Laboratorios Lesvi, S.L. Polymorph of rufinamide and process for obtaining it
ES2498267T3 (es) 2010-04-30 2014-09-24 Laboratorios Lesvi, S.L. Procedimiento mejorado para la preparación de un intermedio de rufinamida
ITMI20110718A1 (it) * 2011-04-29 2012-10-30 Dipharma Francis Srl Procedimento per la purificazione di rufinamide
WO2014013511A2 (en) * 2012-07-20 2014-01-23 Hetero Research Foundation Rufinamide solid dispersion
WO2021099481A1 (en) 2019-11-20 2021-05-27 Medichem, S.A. Solid composition containing rufinamide

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3992378A (en) 1973-12-26 1976-11-16 Eli Lilly And Company Fluoralkyl quinoxadinediones
US4156734A (en) 1976-02-13 1979-05-29 Merck & Co., Inc. Antihypertensive compositions containing an aryl-substituted alanine azo and an arylhydrazino-propionic acid
GB1511195A (en) 1976-10-18 1978-05-17 Ici America Inc Triazole derivatives
US4536518A (en) 1979-11-01 1985-08-20 Pfizer Inc. Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
US4346097A (en) * 1980-09-30 1982-08-24 Warner-Lambert Company Method for treating convulsions with pyrazole-4-carboxamide derivatives
US4789680A (en) * 1982-12-23 1988-12-06 Ciba-Geigy Corporation Aralkyltriazole compounds
FI834666A (fi) 1982-12-23 1984-06-24 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av nya aralkyltriazolfoereningar.
US4511572A (en) * 1983-03-18 1985-04-16 The University Of Kentucky Research Foundation Triazoline anticonvulsant drugs
FI93544C (fi) * 1985-04-18 1995-04-25 Ciba Geigy Ag Menetelmä fluorattujen, antikonvulsiivisesti vaikuttavien 1-bentsyyli-1H-1,2,3-triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi
CA2002864C (en) 1988-11-29 1999-11-16 Eddy J. E. Freyne (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
JPH02214504A (ja) 1989-02-15 1990-08-27 Nissan Chem Ind Ltd 光学活性キノキサリン化合物の晶析法
EP0484437A4 (en) 1989-07-27 1994-06-01 Searle & Co Renal-selective prodrugs for the treatment of hypertension
IL96507A0 (en) 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
WO1992007847A1 (en) 1990-11-06 1992-05-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrazine derivative
JP2753911B2 (ja) 1991-12-06 1998-05-20 キッセイ薬品工業株式会社 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多形およびその製造方法
DE4217952A1 (de) 1992-05-30 1993-12-02 Basf Ag Chinoxalin-2,3(1H,4H)-dione
US5248699A (en) 1992-08-13 1993-09-28 Pfizer Inc. Sertraline polymorph
US5631373A (en) 1993-11-05 1997-05-20 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon Alkyl, azido, alkoxy, and fluoro-substituted and fused quinoxalinediones
GB9418443D0 (en) 1994-09-13 1994-11-02 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9419318D0 (en) 1994-09-24 1994-11-09 Pfizer Ltd Therapeutic agents
ATE194607T1 (de) 1995-02-22 2000-07-15 Hoechst Japan Amorph piretanide, polymorphe davon, verfahren zur dessen herstellung und ihre verwendung
EP0918758B1 (en) * 1996-07-11 2002-05-02 Novartis AG Process for preparing 1-substituted 4-cyano-1,2,3-triazoles
TW403740B (en) 1997-06-10 2000-09-01 Novartis Ag Novel crystal modifications of the compound 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

Also Published As

Publication number Publication date
HU225153B1 (en) 2006-07-28
PL192114B1 (pl) 2006-08-31
ID27660A (id) 2001-04-19
JP3672575B2 (ja) 2005-07-20
NO983666D0 (no) 1998-08-11
AU725517B2 (en) 2000-10-12
AR061004A2 (es) 2008-07-30
DE69813560T2 (de) 2004-02-05
BR9804947A (pt) 1999-08-24
WO1998056772A1 (en) 1998-12-17
HUP0000798A2 (hu) 2000-10-30
HK1028242A1 (en) 2001-02-09
TW526195B (en) 2003-04-01
UY25844A1 (es) 2001-08-27
US20040167186A1 (en) 2004-08-26
CA2256013C (en) 2007-10-16
JP2000516258A (ja) 2000-12-05
CN1572789A (zh) 2005-02-02
HK1028241A1 (en) 2001-02-09
CZ253498A3 (cs) 1999-04-14
PE79799A1 (es) 1999-09-03
HU226107B1 (en) 2008-04-28
CN1132820C (zh) 2003-12-31
DE122007000051I2 (de) 2009-02-19
SK283685B6 (sk) 2003-12-02
SK109498A3 (en) 1998-12-02
AR061005A2 (es) 2008-07-30
DK0994864T3 (da) 2003-07-21
DK0994863T3 (da) 2003-05-26
US8076362B2 (en) 2011-12-13
IL125732A0 (en) 1999-04-11
DE122007000051I1 (de) 2007-11-08
FR07C0037I1 (sk) 2007-08-17
US6740669B1 (en) 2004-05-25
EP0994864B1 (en) 2003-04-16
HUP0000798A3 (en) 2000-10-30
IL125732A (en) 2002-12-01
CO4940448A1 (es) 2000-07-24
PT994864E (pt) 2003-07-31
CY2007014I1 (el) 2009-11-04
HUP0002113A2 (hu) 2001-02-28
DE69811500T2 (de) 2004-04-01
IL125733A (en) 2002-12-01
AU8437298A (en) 1998-12-30
AR012946A1 (es) 2000-11-22
NZ331371A (en) 2000-08-25
ATE232852T1 (de) 2003-03-15
AU8437198A (en) 1998-12-30
EP0994863A1 (en) 2000-04-26
AR012945A1 (es) 2000-11-22
CA2256015A1 (en) 1998-12-17
KR100425656B1 (ko) 2004-05-17
CA2614926C (en) 2010-02-09
ATE237599T1 (de) 2003-05-15
US6455556B2 (en) 2002-09-24
US20060116520A1 (en) 2006-06-01
ES2192779T3 (es) 2003-10-16
DE69813560D1 (de) 2003-05-22
CZ292260B6 (cs) 2003-08-13
ES2197485T3 (es) 2004-01-01
JP3672574B2 (ja) 2005-07-20
SK109398A3 (en) 1998-12-02
NO983667L (no) 1998-12-17
NZ331370A (en) 2000-08-25
ID21014A (id) 1999-04-08
CA2614926A1 (en) 1998-12-17
TW403740B (en) 2000-09-01
DE69811500D1 (de) 2003-03-27
PL330798A1 (en) 1999-06-07
KR19990087836A (ko) 1999-12-27
NL300284I1 (nl) 2007-10-01
NO983667D0 (no) 1998-08-11
CN1217716A (zh) 1999-05-26
KR19990087835A (ko) 1999-12-27
US7750028B2 (en) 2010-07-06
RU2198167C2 (ru) 2003-02-10
PL330764A1 (en) 1999-05-24
US20100310655A1 (en) 2010-12-09
SI0994863T1 (en) 2003-08-31
EP0994864A1 (en) 2000-04-26
LU91345I9 (sk) 2018-12-31
BR9804946A (pt) 1999-08-24
RU2194041C2 (ru) 2002-12-10
CZ292481B6 (cs) 2003-09-17
CY2007014I2 (el) 2009-11-04
HK1028031A1 (en) 2001-02-02
JP2000516259A (ja) 2000-12-05
IL125733A0 (en) 1999-04-11
CZ253398A3 (cs) 1999-04-14
MY120156A (en) 2005-09-30
CA2256015C (en) 2008-06-03
EP0994863B1 (en) 2003-02-19
US20030125568A1 (en) 2003-07-03
US20010037029A1 (en) 2001-11-01
FR07C0037I2 (sk) 2008-05-16
NL300284I2 (nl) 2007-11-01
ZA984966B (en) 1999-01-11
KR100409168B1 (ko) 2004-01-31
PE80999A1 (es) 1999-09-06
NO329314B1 (no) 2010-09-27
LU91345I2 (fr) 2007-09-04
SI0994864T1 (en) 2003-10-31
CN1298708C (zh) 2007-02-07
CN1159300C (zh) 2004-07-28
PL191943B1 (pl) 2006-07-31
TR199801630T1 (xx) 1999-06-21
MY125854A (en) 2006-08-30
HUP0002113A3 (en) 2002-09-30
NO983666L (no) 1998-12-17
CN1259127A (zh) 2000-07-05
CO4940452A1 (es) 2000-07-24
CA2256013A1 (en) 1998-12-17
TR199801631T1 (xx) 1999-06-21
WO1998056773A1 (en) 1998-12-17
AU725528B2 (en) 2000-10-12
NO329315B1 (no) 2010-09-27
ZA984967B (en) 1999-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7750028B2 (en) Crystal modifications of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1, 2,3-triazole-4-carboxamide
MXPA98006951A (en) Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3--triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic
MXPA98006950A (en) Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3-triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20180608