SK283137B6

SK283137B6 - Farmaceutické kompozície na liečbu poruchy agregácie krvných doštičiek a spôsob jej prípravy

Info

Publication number: SK283137B6
Application number: SK764-99A
Authority: SK
Inventors: Chris Bland; Gerald Steele
Original assignee: Astra Pharmaceuticals Ltd.
Priority date: 1996-12-20
Filing date: 1997-12-11
Publication date: 2003-03-04
Also published as: PT1007094E; TW522015B; ID21635A; FR15C0060I2; EE03857B1; SI1007094T1; JP2001507022A; CN1121875C; HU226616B1; SE9604795D0; IL130449A0; EE9900260A; NO327142B1; FR15C0060I1; CN1240362A; HK1026366A1; BR9713974A; KR100552880B1; SK76499A3; CA2275153A1

Abstract

Farmaceutická kompozícia obsahujúca nukleotidový analóg, manitol a modifikačné aditívum, ktorým je chlorid sodný alebo polyalkohol, ktorá je vhodná na liečbu poruchy agregácie krvných doštičiek a spôsob jej prípravy.ŕ

Description

Oblasť vynálezu

Predložený vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu vhodnú na liečbu poruchy agregácie krvných doštičiek a spôsob prípravy tejto kompozície.

Doterajší stav techniky

Lyofilizácia je známy spôsob používaný na prípravu skladovateľných fomulácií farmaceutických kompozícií, ktoré sú inak poškodzované degradáciou počas skladovania, napríklad v prítomnosti vody, kvôli disproporcionalite a/alebo hydrolýze. Typický lyofilizačný cyklus pozostáva zo štyroch štádií. Zmrazenie kompozície zlúčeniny, ktorá má byť lyofilizovaná, primárny sušiaci cyklus, ktorý zahŕňa použitie vákua a dostatočného tepla na sublimovanie ľadu prítomného v kompozícii, druhý sušiaci cyklus, ktorý odstraňuje akúkoľvek zvyšnú vodu a regeneráciu lyofilizovanej kompozície. Ide o drahý proces, pretože zaberá veľa času a je potrebná nízka teplota a vákuum. Nízka teplota je požadovaná, pretože je potrebné použiť vákuum pri teplote nižšej ako je eutektická teplota pre zmesi kryštálov látok, alebo pri teplote nižšej ako je teplota tranzicie skla alebo kolapsová teplota pre amorfné zmesi. To na zaistenie toho, aby sa prítomná voda odparila bez prechodu cez kvapalné štádium, a teda aby nekolapsovali amorfné zmesi. Kolapsovaná amorfná zmes je v skutočnosti nepoužiteľná, pretože sa dá veľmi ťažko rekonštituovať a môže byť nestabilná.

Kvôli zníženiu nákladov je výhodné, aby kolapsová alebo eutektická teplota neboli veľmi nízke, by sa znížili náklady na chladenie. Vyššia kolapsová alebo eutektická teplota je tiež výhodná, pretože sa urýchľuje evaporácia, čo skracuje čas, v ktorom je potrebné vákuum. Snažili sme sa nájsť kompozície vhodné na lyofilizáciu, ktoré vytvárajú stabilný produkt, a ktorých kolapsová a eutektická teplota nie je príliš nízka.

Podstata vynálezu

V súlade s prvým aspektom vynálezu je poskytnutá farmaceutická kompozícia na liečbu poruchy agregácie krvných doštičiek obsahujúca nukleotidový analóg, manitol a modifikačné aditívum, ktorým je chlorid sodný alebo polyalkohol.

Vynález ďalej poskytuje farmaceutickú kompozíciu vo forme vysušenej sublimáciou, rozprašovaním alebo vákuom a v rekonštituovanej forme.

Podľa vynálezu je ďalej poskytnutý spôsob prípravy kompozície podľa vynálezu, ktorý zahŕňa miešanie zložiek kompozície a buď ich zmrazovanie a sušenie zmrazenej zmesi, alebo ich rozprašovanie (napríklad do teplého vzduchu).

Bolo zistené, že použitie kombinácie manitolu a modifikačného aditiva v kompozíciách podľa vynálezu neočakávane zlepšuje dlhotrvajúcu skladovateľnosť kompozície po lyofilizácii. Ďalšou výhodou použitia takejto kompozície je, že sa zabráni zlomeniu alebo prasknutiu liekovky počas lyofilizácie.

Nukleotid je zlúčenina obsahujúca purinovú alebo pyrimidínovú bázu pripojenú k pentosacharidu, pričom jeden alebo viacero hydroxy skupín pentosacharidu je fosforylovaných mono- alebo polyfosfátom. Nukleotidovým analógom na použitie podľa vynálezu je vo všeobecnosti zlúčenina, v ktorej jedna alebo viacero z troch častí, z ktorých sa nukleotid skladá, je modifikovaná, napríklad pripojením jedného alebo viacerých substituentov a/alebo zámenou jedného alebo viacerých skeletových atómov.

Nukleotid použitý vo vynáleze je výhodne nukleotid z WO 94/18216, ktorým je zlúčenina vzorca (I):

kde R¹ a R² nezávisle znamenajú vodík alebo halogén, R³ a R⁴ nezávisle znamenajú fenyl alebo CrC6-alkyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z OR⁵, CrC₆-alkyltio, NR^ĎR⁷, fenylu, COOR⁸ a halogénu,

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle znamenajú vodík alebo C,-C₆-alkyl a

X znamená kyslú časť alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu existovať vo forme tautomérov, enantiomérov a v diastereomerickej forme, pričom všetky tieto formy sú zahrnuté v rozsahu definície.

Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín vzorca (I) zahŕňajú soli alkalických kovov, napr. sodné a draselné soli; soli alkalických zemí, napr. soli vápnika a horčíka; soli prvkov III. skupiny, napr. soli hliníka; a amónne soli. Soli s vhodnými organickými zásadami, napríklad soli s hydroxylamínom; nižšími alkylamínmi, napr. metylamínom alebo ctylamínom; so substituovanými nižšími alkylamínmi, napr. hydroxysubstituovanými alkylamínmi; alebo s monocyklickými dusíkovými heterocyklickými zlúčeninami, napr. piperidínom alebo morfolínom; a soli s aminokyselinami, napr. arginínom, lyzínom atď., alebo ich N-alkyl derivátmi; alebo s aminosacharidmi, napr. N-mctyl-D-glukamínom alebo glukózamínom. Výhodnými sú netoxické fyziologicky prijateľné soli, hoci iné soli sú tiež užitočné, napr. pri izolácii alebo purifikácii produktu.

Alkylové skupiny v definíciách zlúčenín vzorca (I) zahŕňajú priame, rozvetvené alebo cyklické, nasýtené alebo nenasýtené alkylové skupiny. Arylové skupiny v definíciách zlúčenín vzorca (I) zahŕňajú tak karbocyklické ako aj heterocyklická skupiny. Skupiny môžu obsahovať kruhy alebo rôzny počet atómov uhlíka a môžu tiež vytvárať spojené kruhové štruktúry. Z karbocyklických arylových skupín možno uviesť najmä fenyl a naftyl. Heteroarylové skupiny zahŕňajú dusíkové, kyslíkové alebo sírové heterocyklické zlúčeniny a môžu obsahovať jeden alebo viacero heteroatómov. Príklady heterocyklických zlúčenín obsahujúcich len jeden heteroatóm zahŕňajú pyrol, furán, tiofén a pyridín. Skupiny obsahujúce viac ako jeden heteroatóm zahŕňajú pyrazol, oxazol, tiazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol atď.

Halogény, ktoré môžu predstavovať R¹ a R² zahŕňajú F, Cl, Br a I. Výhodne sú R¹ a R² rovnaké, a najvýhodnejšie znamenajú Cl.

Výhodne R³ a R⁴ znamenajú C,-C(,-alkyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z OR⁵, C]-C6-alkyltio, NR⁶R⁷, fenylu, COOR⁸ a halogénu. Halogény, ktorými môžu byť substituované R³ a R⁴, zahŕňajú Cl, Br, I a hlavne F.

Najvýhodnejšie sú zlúčeniny, v ktorých R³ znamená CrCí-alkyl voliteľne substituovaný Cj-C₆-alkyltio. Konkrétne alkylové skupiny, ktoré môže predstavovať R³, zahŕňajú propyl a butyl a hlavne etyl. Konkrétne substituované alkylové skupiny, ktoré môže predstavovať R³, zahŕňajú 2-(metyltio)etyl.

Výhodne R⁴ znamená Ci-C₆-alkyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými, napr. troma atómami halogénu. Konkrétne skupiny, ktoré môžu byť reprezentované R⁴, zahŕňajú propyl a 3,3,3-trifluórpropyl.

Kyslé časti, ktoré môže reprezentovať X, zahŕňajú Bronsted-Lowry kyseliny, to znamená časti, ktoré účinkujú ako donory protónov. Kyslé časti môžu byť mono- alebo poly-kyselinové. Špecifické kyslé časti, ktoré možno uviesť, zahŕňajú -P(O)(OH)₂, -SO₃H a -CO₂H. Výhodne X znamená -P(O)(OII)₂.

Najvýhodnejšie je nukleotidovým analógom kyselina N-[2-metyltio)etyl]-2-[(3,3,3-trifluórpropyl)tio]-5'-adenylová, monoanhydrid s kyselinou dichlórmetylénbisfosforečnou alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, pričom zlúčenina má vzorec (la):

Najvýhodnejšie je zlúčenina vzorca (la) vo forme tetrasodnej soli.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť pripravené použitím spôsobov opísaných vo WO 94/18216. Zlúčeniny vzorca (I) sú užitočné, pretože majú farmakologickú aktivitu v cicavcoch. V ďalšom aspekte vynález poskytuje tu definovanú kompozíciu na použitie v terapii, hlavne na prevenciu agregácie krvných doštičiek. Takže kompozície podľa vynálezu účinkujú ako anti-trombotické činidlá.

V ešte ďalšom aspekte vynález poskytuje použitie definovanej farmaceutickej kompozície na výrobu liečiva na liečbu poruchy agregácie krvných doštičiek.

Modifikačným aditívom alebo činidlom je výhodne vhodný polyalkohol. To preto, lebo keď sa použije ako modifikačné činidlo NaCl, je profil nečistôt nepriaznivý.

Polyalkoholom vhodným na použitie vo vynáleze je vo všeobecnosti polyhydrický alkohol s priamym reťazcom alebo cyklická molekula obsahujúca jeden alebo viacero keto alebo aldehydových skupín, ktorá j e výhodne uhľovodík. Polyalkohol použitý v kompozícii podľa vynálezu je výhodne sorbitol, laktóza, sacharóza, inozitol alebo trehalóza. Výhodnejšie je modifikačným činidlom sorbitol, pretože sa s prekvapením zistilo, že dlhotrvajúca skladovateľnosť lyofilizovaných kompozícií obsahujúcich sorbitol je lepšia v porovnaní s takými kompozíciami, ktoré obsahujú iné modifikačné činidlá.

Kompozícia podľa vynálezu výhodne obsahuje manitol ako kryštalizačné činidlo. Vhodné kompozície podľa vynálezu obsahujú približne 1 % hmotn. manitolu alebo viac, napríklad 20 až 40 % hmotn. Ale s manitolom je problém v tom, že počas lyofilizácie, liekovky, ktoré obsahujú zmes bez modifikačného aditíva, majú tendenciu praskať kvôli prechodu amorfnej do kryštalickej fázy. Výhodne je množstvo modifikačného činidla, ktoré je dostatočné na zabránenie tomu, aby nastal tento fázový prechod, napríklad približne 3 až 25 %. Vhodné množstvo možno jednoducho určiť bežnými analytickými metódami, ako napríklad diferenciálnou skenovacou kalorimetriou. Ale množstvo modifikačného činidla by nemalo byť tak vysoké, aby spôsobilo kolaps kompozície.

Obsah vody vo formulácii je výhodne menej ako 5 % hmotn., výhodnejšie menej ako 2 % hmotn. a najvýhodnejšie menej ako 1 % hmotn.

Farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu môže ďalej voliteľne obsahovať farmaceutický prijateľný excipient, napríklad chelatačné alebo oddeľovacie činidlo, antioxidant, činidlo upravujúce tonus, činidlo modifikujúce pH a/alebo tlmiace činidlo, napríklad jeden alebo viacero z tých, ktoré sú opísané v „Review of Excipients and pH's for Parenteral Products used in the United States“ Yu-Chang John Wang a R R Kowal, J Parenteral Drug Association, 34,452-462 (1980).

Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície podľa predloženého vynálezu sa vhodne uskutočňuje použitím akejkoľvek lyofilizačnej techniky, techniky sušenia vákuom alebo sušenia rozprašovaním, ktoré sa bežne používajú vo farmaceutickej oblasti. V ďalšom aspekte vynález poskytuje spôsob prípravy tu definovanej farmaceutickej kompozície, ktorý zahŕňa miešanie nukleotidového analógu, manitolu a chloridu sodného alebo polyalkoholového modifíkačného aditíva a podrobenie zmesi procesu lyofilizácie, vákuového sušenia alebo sušenia rozprašovaním.

Výhodným spôsobom podľa vynálezu je spôsob lyofílizácie liekovky. Takýto spôsob zahŕňa naplnenie sterilných liekoviek sterilným filtrovaným roztokom kompozície podľa vynálezu. Sterilná lyofilizačná zátka sa čiastočne zasunie do liekovky, ktoré sa zamrazuje, napr. pri teplote od -30 do 40 °C, a potom sa v zmrazenom stave vákuovo suší. Po sušení sa zátka úplne zasunie pred vybratím liekovky z lyofilizačnej jednotky.

Pri použití, ale pred podaním sa farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu vo všeobecnosti rekoštituujú vo farmaceutický prijateľnom riedidle. Príklady farmaceutický prijateľných riedidiel zahŕňajú vodu, fyziologický roztok a dextrózu. Výhodne je ako riedidlo použitá voda. V ďalšom aspekte vynález poskytuje spôsob prípravy tu definovanej farmaceutickej kompozície, ktorý zahŕňa miešanie nukleotidového analógu, manitolu a chloridu sodného alebo polyalkoholového modifikačného aditíva s farmaceutický prijateľným riedidlom.

Vhodným roztokom farmaceutickej kompozície podľa predloženého vynálezu, ktorý sa získa po rekonštitúcii a obsahuje manitol, je izotonický roztok.

Vo výhodnom uskutočnení je pH kompozície podľa predloženého vynálezu od 6 do 10, výhodnejšie od 7 do 9.

Farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu je po rekonštituovaní výhodne podávaná injekciou intravenózne, subkutánne alebo intramuskuláme, výhodne intravenózne.

Kompozície podľa vynálezu môžu byť balené vo vhodne prispôsobených farmaceutických aplikačných zariadeniach, napríklad striekačkách, liekovkách alebo ampulkách tak, aby sa pridaním vody umožnila in situ príprava vodného roztoku aktívnej zložky vo forme vhodnej na okamžité podanie pacientovi. Takéto zariadenia predstavujú ďalší aspekt vynálezu.

Vynález bude teraz opísaný podrobnejšie prostredníctvom nasledujúcich príkladov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Lyofllizované kompozície uvedené v tabuľke 1 boli pripravené nasledovne. Pre každú dávku sa naplnili 5 ml alikvoty uvedených roztokov do liekoviek a potom boli umiestnené do Secfroid Lyolab G lyofilizátora. Boli zmrazené na -35 °C, 2 hodiny boli primáme sušené pri 30 °C, nasledovalo 33 hodín primárneho sušenia, pri ktorom teplota vystúpila na 35 °C a potom nasledovalo 12 hodín sekun dárneho sušenia pri 35 °C. Počas primárneho a sekundárneho sušenia sa udržiavalo vákuum na 100 mTorr.

Tabuľka 1

Dávka	Zlúčenina	Množstvo /% hmotn.	Dávka	Zlúčenina	Množstvo /% hmotn.
1	Analóg	2,2	2	Analog	2,4
	Sorbitol	21,1		NaCl	1,4
	Manitol	76,6		Manitol	96,2

Analógom je zlúčenina vzorca (la). Potom boli uskladnené v podmienkach uvedených v tabuľke 2 a boli poškodené degradáciou uvedenou prostredníctvom množstva nečistôt.

Tabuľka 2

Dáta	\| ftdn. usklaiisiia	L· 1 ,Cäs uskladnenia \| Cteltaé nečistoty
1	-20'C/vlhfceť pxBtreäia	12 26	1.23 1.26
1	4°C7 vlhkosť	4	1.51
	prestrelia	S	1.63
		12	1.34
		26	1.36
1	25^eC/60%RH		1.57
		S	1.75
		12	1.51
		26	1.55
I	4O’C/75%RH	4	1.95
		8	2.22
		12	2.44
7	-20°C / vlhtosť	12	1.56
	fxcshredia	26	1.50
2	4°C/ Vlltee	4	1.40
	pxBtuxtia	8	1.57
		12	1.54
		26	1.47
2	25°C/60%RH	4	1.44
		8	1.55
		12	1.61
		26	1.67
2	40°C/75%RH	4 5 12	1.S0 2.10 1.95

Množstvo nečistôt je vyjadrené v hmotnostných percentách a RH znamená relatívnu vlhkosť.

Príklad 2

Lyofilizované kompozície uvedené v tabuľke 3 boli pripravené nasledovne. Pre každú dávku sa naplnili 3 ml alikvoty uvedených roztokov do lickoviek a potom boli umiestnené do Virtis Genesis 25EL lyofilizátora. Boli zmrazené na -35 °C, 2 hodiny boli primárne sušené pri 30 “C, nasledovalo 25 až 28 hodín primárneho sušenia, pri 5 °C a potom 11 hodín sekundárneho sušenia pri 35 °C. Počas primárneho a sekundárneho sušenia sa udržiavalo vákuum na 100 mTorr.

Tabuľka 3

Cávta	Zlúčenina	MTEStXO / % hrotn.	Cááa	Zlúčmira	Mrxstvo / % hrotn.
3	Analdg	21	8	Analdg	38.3
	Sorbitol	19.8		Sorbitol	12
	ŕfenitol	59.2		Ntnítol	49.7
4	Analog.	20.9	9	Analog	37.1
	Inositol	20.4		Schazcza	6.1
	tenitol	58.7		ŕfeltnl	56.8
5	Analog	18.8	10	Analog	35.1
	fednarcea	22.6		Sorbitol	18.1
		58.6		l^nitcil	46.S
6	Analog	18.8	II	Analog	48.2
	Ttetalóra	22.6		Sorbitol	16.6
	htenitd	58.6		bfcnitol	35.2
7	Analog	38.3	12	Analog	58.9
	Sorbitol	3		Sorbitol	15.2
	ŕfenitcl	58.7 1		ŕtnitd	25.9 \|

Analógom je zlúčenina vzorca (la).

Každá vzorka bola uskladnená pri 40 °C a 75 % relatívnej vlhkosti a bola degradovaná ako je uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4

Dávte		ii t ŕtečastota 7	k tteSástota B	OéBové nečistoty
3	0	<0.05	0.06	0.63
	4	0.06	0.06	0.77
	12	0.03	0.07	0.75
	26	0.12	0.08	0.76
4	0	<0.05	0.07	0.63
	4	0.07	0.09	0.83
	12	0.24	0.32	1.17
	26	0.17	0.08	0.90
5	0	0.07	0.07	0.74
	4	0.10	0.08	0.86
	12	0.14	0.07	0.32
	26	0.24	0.08	0.99
6	0	<0.05	0.06	0.69
	4	0.14	0.08	1.00
	12	0.26	0.08	0.96
	26	0.46	0.10	1.15
7	0	0.06	0.11	0.81
	4	0.16	0.16	0.89
	12	0.29	0.22	l.!0
S	0	<0.05	0.09	0.68
	4	0.08	0.09	0.73
	12	0.12	0.11	0.83
9	0	0.05	0.10	0.74
	4	0.18	0.16	0.89
	12	0.30	0.18	1.02
10	0	<0.05	0.06	0.32
	4	0.05	0.07	0.39
	12	0.08	0.07	0.43
11	0	<0.05	0.06	0.32
	4	0.05	0.06	0.38
	12	0.08 1	0.07	0.48
12	0	<0.05	0.06	0.33
	4	<0.05	0.07	0.33
-	12	0.05	0.06	0.38

Množstvo každej nečistoty je vyjadrené v hmotnostných % a nečistota A je zlúčenina vzorca (lb), ktorou je

HO / ^XQQ OH (jb) a nečistotou B je zlúčenina vzorca (lc)

kde Q znamená

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozícia na liečbu poruchy agregácie krvných doštičiek, vyznačujúca sa tým, že obsahuje nukleotidový analóg, manitol a modifikačné aditívum, ktorým je chlorid sodný alebo polyalkohol.
2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že nukleotidom je zlúčenina vzorca (I) substituovaný halogénom a X predstavuje -P(O)(OH)₂, -SO₃Ha-CO₂H.

4. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 3, vyznačujúca sa tým, že nukleotidom je kyselina N-[2-metyltio)etyl]-2-[(3,3,3-trifluórpropyl)tio]-5'-adenylová, monoanhydrid s kyselinou dichlórmetylénbisfosforečnou.

5. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 4, vyznačujúca sa tým, že modifikačným aditívomje polyalkohol.

6. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúca sa tým, že modifikačným aditívomje sorbitol.

7. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje 1 % hmotn. alebo viac manitolu.

8. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 7, vyznačujúca sa tým, že je vo forme vysušenej sublimáciou, rozprašovaním alebo vákuom.

9. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že je v rekonštituovanej forme.

10. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 9, vyznačujúca sa tým, že jej pH je od 6 do 10.

11. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 10, vyznačujúca sa tým, že obsah vody v nej je menej ako 5 % hmotn.

12. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa miešanie zložiek kompozície, a buď ich zmrazenie a vysušenie zmrazenej zmesi, alebo ich rozprášenie.

13. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov lažll, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa miešanie nukleotidového analógu, manitolu a chloridu sodného alebo polyalkoholového modifikačného aditíva a lyofilizáciu zmesi, vákuové sušenie alebo sušenie rozprašovaním.

Koniec dokumentu kde R¹ a R² nezávisle znamenajú vodík alebo halogén,

R³ a R⁴ nezávisle znamenajú fenyl, alebo C!-C6-alkyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z OR⁵, C|-C6-alkyltio, NR⁶R⁷, fenylu, COOR⁸ a halogénu,

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle znamenajú vodík alebo C_rC₆-alkyl a

X znamená kyslú časť alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že R¹ a R² znamenajú halogén, R³ znamená C|-C6-alkyl voliteľne substituovaný C|-C6-alkyltio, R⁴ znamená C|-C6-alkyl voliteľne