[go: up one dir, main page]

SK282893B6 - Sulfonylalkanoylamino hydroxyetylamino sulfónamidová zlúčenina, jej použitie a kompozícia s jej obsahom - Google Patents

Sulfonylalkanoylamino hydroxyetylamino sulfónamidová zlúčenina, jej použitie a kompozícia s jej obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK282893B6
SK282893B6 SK1223-97A SK122397A SK282893B6 SK 282893 B6 SK282893 B6 SK 282893B6 SK 122397 A SK122397 A SK 122397A SK 282893 B6 SK282893 B6 SK 282893B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
radicals
amino
alkyl
methyl
Prior art date
Application number
SK1223-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK122397A3 (en
Inventor
Daniel P. Getman
Gary A. Decrescenzo
John N. Freskos
Michael L. Vazquez
James A. Sikorski
Balekudru Devadas
Srinivasan Nagarajan
Joseph J. Mcdonald
Original Assignee
G. D. Searle & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by G. D. Searle & Co. filed Critical G. D. Searle & Co.
Publication of SK122397A3 publication Critical patent/SK122397A3/sk
Publication of SK282893B6 publication Critical patent/SK282893B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/41—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C07D249/20—Benzotriazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Opisujú sa sulfonylalkanoylamino hydroxyetylamino sulfónamidové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceuticky prijateľné soli, prekurzory liečiva alebo ich estery, kde vo vzorci (I) substituenty R1, R2, R3, R4 a R5 majú svoj význam špecifikovaný v opise a v patentových nárokoch, pričom n a t vo vzorci (I) každé samostatne predstavujú 0, 1 alebo 2. Tieto zlúčeniny sú účinnými inhibítormi retrovírusových proteáz, najmä inhibítormi proteázy HIV. Opisuje sa i použitie uvedených zlúčenín na výrobu liečiva na inhibovanie retrovírusovej proteázy, na výrobu liečiva na liečbu retrovírusovej infekcie alebo na predchádzanie replikácii retrovírusu, ako aj na výrobu liečiva na liečbu AIDS.ŕ

Description

Oblasť techniky
Táto prihláška vynálezu je čiastočne pokračujúcou prihláškou prihlášky v konaní Ser. No. 08/401 838, rovnakého prihlasovateľa, prihlásenej 10. marca 1995. Predkladaná prihláška vynálezu sa týka inhibítorov retrovírusových proteáz a zvlášť nových zlúčenín, ich kompozícií a použití vhodných na inhibíciu retrovírusových proteáz typu proteázy vírusu zníženej imunity (HIV). Táto prihláška sa týka predovšetkým sulfonylalkanoylamino hydroxyletylamino sulfónamidových zlúčenín, ktoré sú inhibítormi retrovírusových proteáz, kompozícií na inhibíciu retrovírusovej proteázy, profylaktický zabraňujúcich retrovírusovej infekcii alebo šíreniu retrovírusu a použitia týchto zlúčenín. Predmet prihlášky sa týka prípravy takých zlúčenín ako aj ich intermediátov, ktoré sú vhodné na ich prípravu.
Doterajší stav techniky
Počas replikačného cyklu retrovírusov, gag a gag pol produkty génovej transkripcie sú prenášané ako proteíny. Tieto proteíny sú následne spracované vírusovo zakódovanou proteázou (alebo proteinázou) za vzniku vírusových enzýmov a štrukturálnych proteínov vírusového jadra. Najčastejšie gag prekurzorové proteíny a pol prekurzorové proteíny sú vpravené do jadra proteínov, t. j. reverznej transkriptázy a retrovírusovej proteázy. Ukázalo sa, že správne spracovanie prekurzora proteínov retrovírusovou proteázou je potrebné na zoskupenie infekčných vírusov. Napríklad sa zistilo, že mutácie v usporiadaní v oblasti proteázy pol génov HIV zabraňujú spracovaniu gag prekurzorového proteínu. Rovnako sa ukázalo, že cielenou mutagenézou zvyšku kyseliny asparágovej v aktívnom mieste proteázy HIV sa zabráni spracovaniu gag prekurzorového proteínu. Realizovali sa preto pokusy inhibovať replikáciu vírusu inhibíciou pôsobenia retrovírusových proteáz.
Inhibícia retrovírusových proteáz v sebe typicky zahŕňa mimeticky prechodný stav, pri ktorom je retrovírusová proteáza vystavená mimetickej zlúčenine, ktorá kompetitívne viaže (typicky vratne) na enzým s gag a gag-pol proteínmi, čím sa špecificky inhibuje spracúvanie štrukturálnych proteínov a tým uvoľňovanie samotnej retrovírusovej proteázy. Týmto spôsobom sa môže retrovírusová replikácia proteáz efektívne inhibovať.
Bolo navrhnutých niekoľko tried zlúčenín, zvlášť na inhibíciu proteáz (ako napríklad zabránenie HIV proteázy). WO 92/08701, WO 93/23368, WO 93/23379, WO 94/04493, WO 94/10136 a WO 94/14793 (všetky sú uvedené v plnom znení v tomto dokumente) napríklad opisujú sulfonyl alkanoylamino hydroxyletylamín, sulfonylalkanoylamino hydroxyetylmočovinu, sulfonylalkanoylaminohydroxyetylsulfoamid a sulfonylalkanoylamino v hydroxyetylaminosulfonamid izostéry obsahujúce inhibítory retrovírusovej proteázy. Ďalšie takéto zlúčeniny obsahujú hydroxyetylamínové izostéry a redukované amidové izostéry'. Pozri napríklad EP 0 346 847; EP 0 342,541; Roberts et al, „Rational Design of Peptide-Based Proteinase Inhibitors“, „Science, 248, 358 (1990); a Ericskon et al, „Design Activity, a 2.8A Crystal Structure of a C2 Symetrie Inhibitor Complexed to HIV-1 Protease“, Science, 249, 527 (1990). US 5 157 041, WO 94/04491, WO 94/04492, WO 94/05639 a US Patent Application Seriál No. 08/294 468, prihlásená 23. augusta 1994 (zahrnuté v tomto dokumente) napríklad opisujú hydroxyetylamín, hydroxyetylmočovinu alebo hydroxyetylsulfonamidový izostér obsahujúci retrovírusové inhibítory proteáz.
Niekoľko tried zlúčenín je známych ako inhibítory proteolytického enzýmu renínu. Pozri napríklad U. S. No. 4 599 198; U. K. 2 184 730; G. B. 2 209 752; EP O 264 795; G. B. 2 200 115 a U. S. SIR H725, ktoré uvádzajú močovinou obsahujúcu hydroxetylamínové inhibítory renínu G. B. 2 200 115, GB 2 209 752, EP O 264 795, U. S. SIR H725 a U. S. 4 599 198. EP 468 641 sa zaoberá renínovými inhibítormi a medziproduktmi na prípravu inhibítorov, ktoré zahŕňajú sulfónamid, ktoré majú hydroxyetylamínové komponenty typu 3-(t-butoxykarbonyl)aminocyklohexy!-l-(fenylsulfonyl)amino-2(5)-butanol. G. B. 2 200 115 tiež opisuje sulfamoyl obsahujúci inhibítory hydroxyetylamínorenínu a EP 0264 795 opisuje určité sulfónamidy obsahujúce inhibítory hydroxyetylamínorenínu. I keď je známe, že renín a HIV proteázy sú klasifikované ako aspartylové proteázy - zlúčeniny, ktoré sú účinné reninové inhibítory, vo všeobecnosti nepredpokladá sa ich inhibícia HIV proteázy.
Podstata vynálezu
Táto prihláška vynálezu sa týka vybraných zlúčenín, ktoré majú inhibičný účinok na retrovírusové proteázy, ich analógov a farmaceutický prijateľných solí, esterov a ich prekurzorov liečiv. Zlúčeniny podľa vynálezu sú charakterizované ako sulfonylalkanoylamino hydroxyefylamínové sulfónamidové inhibítory. Zlúčeniny podľa vynálezu priaznivo inhibujú retrovírusové proteázy ako je proteáza vírusu nedostatočnej imunity (HIV). Z uvedeného dôvodu tento vynález zahrnuje aj farmaceutické kompozície a použitie zlúčenín podľa vynálezu na výrobu liečiva na inhibovanie retrovírusovej proteázy, na výrobu liečiva na liečbu retrovírusovej infekcie, na výrobu liečiva na liečbu AIDS alebo na výrobu liečiva na predchádzanie replikácii retrovírusu, a to aj in vitro. Predmet prihlášky sa tiež týka prípravy takýchto zlúčenín ako aj medziproduktov potrebných na ich získanie.
V súlade s predloženým vynálezom je poskytnutá sulfonylalkanoylamino hydroxyefylamino sulfónamidová zlúčenina všeobecného vzorca (I), inhibujúca retrovírusovú proteázu,
jej farmaceutický akceptovateľná soľ, prekurzor liečiva alebo jej ester, pričom n a t každé samostatne predstavujú 0, 1 alebo 2; optimálne n predstavuje 1 at 1 alebo 2;
R1 predstavuje vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, kyanoalkyl, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH, alebo -CH2S(O)2CH3 radikály; pričom R1 predstavuje v optimálnej situácii vodík, alkyly s 1 - 5 atómami uhlíka, alkenyly s 2 - 5 atómami uhlíka, alkynyly s 2 - 5 atómami uhlíka, hydroxyalkyly s 1 - 3 atómami uhlíka, alkoxyalkyly s 1 - 3 alkylmi a 1 - 3 alkoxy atómami uhlíka, kyanoalkyly s 1-3 alkyl atómami uhlíka, radikály -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, -CH2S(Ó)CH3 alebo -CH2S(O)2CH3; ešte lepšie ak R1 predstavuje radikál vodíka, alkylový radikál s 1 - 3-atómami uhlíka, alkenylový radikál s 2 - 3 atómami uhlíka, alkynylové radikály s 2 - 3 atómami uhlíka alebo kyanometylové radikály; ešte lepšie, ak R1 predstavuje vodíkový, metylový alebo etylový radikál; a najvýhodnejšie, ak R1 predstavuje metylový radikál; R2 predstavuje alkyl, aralkyl, alkyltioalkyl, aryltioalkyl alebo cykloalkylalkylový radikál; prednostne, ak R2 predstavuje alkyl s 1 - 5 uhlíkovými a témami, aralkyl s alkylom 1-3 uhlíkovými atómami, alkyltioalkyl s 1 - 3 uhlíkovými atómami, aryltioalkyl s alkylom s 1 - 3 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylalkyl s alkylom s 1 - 3 uhlíkovými atómami a s 3- alebo 6 uhlíkovým kruhom; ešte lepšie, ak R2 predstavuje alkyl s 3 až 5 uhlíkovými atómami, arylmetyl, alkyltioalkyl s alkylom s 1 až 3 uhlíkovými atómami, aryltiometyl alebo cykloalkylmetyl s 5 - 6 článkovým uhlíkovým kruhom, ešte lepši, ak R2 predstavuje izobutyl, n-butyl, CH3SCH2CH2, benzyl, fenyltiometyl, (2-naftyltio)metyl, 4-metoxy fenylmetyl alebo 4-hydroxyfenylmetyl, 4-fluorofenylmetyl alebo cyklohexylmetylové radikály; ešte lepšie, R2 predstavuje benzyl, 4-fluorofenylmetylové alebo cyklohexylmetylové radikály; najlepšie, ak R2 predstavuje benzyl;
R3 predstavuje alkylové, cykloalkylové alebo cykloalkylalkylové radikály; lepšie, ak R3 predstavuje radikály s 1 - 5 uhlíkovými atómami, cykloalkyl s 5 - 8 člennými kruhmi alebo cykloalkylmetylovými 3 - 6 článkovými kruhmi; prednostne, ak R3 predstavuje propyl-, izoamyl-, izobutyl-, butyl-, cyklopentylmetyl-, cyklohexylmetyl-, cyklohexylalebo cykloheptyl- radikály; najlepšie, ak R3 predstavuje izobutyl- alebo cyklopentylmetyl- radikály;
R4 predstavuje heteroarylové alebo heterocyklické radikály, lepšie, ak R4 predstavuje benzokondenzované 5-článkové alebo 6-článkové heteroaryl radikály, alebo benzokondenzované 5 alebo 6-článkové heterocyklické radikály; alebo
R4 predstavuje radikál všeobecného vzorca (IV)
kde A a B každý nezávisle predstavujú O, S, SO alebo SO2; radšej ak A a B každý predstavuje O;
R6 predstavuje deutérium, alkylové alebo halogénové radikály; lepšie, ak R6 predstavuje deutérium, alkyl s 1 - 5 uhlíkovými atómami, fluór alebo chlór radikály; ešte lepšie, ak R6 predstavuje deutérium, metyl, etyl, propyl, izopropyl alebo fluór radikály;
R7 predstavuje radikály vodíka, deutéria, alkylové alebo halogénové radikály; lepšie, ak R7 predstavuje radikály vodíka, deutéria s alkylom s 1 - 3 uhlíkovými atómami, radikály chlóru alebo fluóru; ešte lepšie, ak R7 predstavuje radikály vodíka, deutéria, metylové alebo radikály fluóru; alebo R6 a R7 každý samostatne predstavuje radikály fluóru alebo chlóru; a najlepšie, ak R6 a R7 predstavujú radikály fluóru; alebo
R4 predstavuje radikál všeobecného vzorca (V),
Ο-Λ’ <v) · kde Z predstavuje O, S alebo NH; a R9 predstavuje radikál všeobecného vzorca (VI), (VII) alebo (VIII),
A·”. 0, θ *Z/ 20 A ^r20 N K , H ^r21 0 0 w r” alebo H
(VI) (VII) (VIII)
kde Y predstavuje O, S alebo NH; X predstavuje väzbu, O alebo NR21;
R20 predstavuje vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocykloalkyl, aminoalkyl, N-monosubstituovaný alebo Ν,Ν-disubstituovaný aminoalkyl, pričom uvedené substituenty sú alkylové alebo aralkylové radikály, karboxyalkylové, alkoxykarbonylalkylové, kyanoalkylové alebo hydroxyalkylové radikály; lepšie, ak R20 predstavuje vodík, alkyl s 1 - 5 uhlíkovými atómami, alkenylov s 2 až 5 uhlíkovými atómami, alkynyl s 2 - 5 atómami uhlíka, aralkylov, kde alkyl má 1 až 5 uhlíkových atómov, 5 až 6-článkové heteroarylalkylové radikály s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atómami, 5-6 článkové heterocykloalkylradikály s alkylom 1 - 5 uhlíkovými atómami, aminoalkylov s 2 až 5 uhlíkovými atómami, N-mono-substituovaných alebo Ν,Ν-disubstituovaných aminoalkylov s 2 až 5 alkylovými uhlíkovými atómami, pričom uvedené substituenty sú radikálmi alkylov s 1 až 3 uhlíkovými atómami, aralkylom, kde alkyl má 1 - 3 uhlíky, karboxyalkylom s 1 až 5 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylalkylom s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atómami, kyanoalkylom 1 až 5 uhlíkovými atómami alebo hydroxyalkylom s 2 až 5 uhlíkovými atómami; ešte lepšie, ak R20 predstavuje vodík, alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atómami, fenylalkyl, kde alkyl má 1 až 3 uhlíkové atómy, 5 - 6-článkové heterocykloalkyly, kde alkyl má 1 - 3 uhlíkové atómy alebo N-monosubstituované, alebo N,N-disubstituované aminoalkyly s 2 až 3 uhlíkovými atómami, pričom uvedené substituenty sú alkylové radikály s 1 až 3 uhlíkovými atómami; a najlepšie, R20 predstavuje vodík, metyl, etyl, propyl, izopropyl, izobutyl, benzyl, 2-(l-pyrolidinyl)etyl, 2-(l-piperidinyl)etyl, 2-(l-piperazinyl)etyl, 2-(4-metylpiperazín-l-yl)etyl, 2-(l-morfolinyl)etyl, 2-(l-tiamorfolinyl)etyl alebo 2-(N,N-dimetylamino) etylové radikály;
R21 predstavuje radikály vodíka alebo alkylové radikály; lepšie, ak R21 predstavuje radikály vodíka alebo alkylové radikály s 1 až 3 uhlíkovými atómami; ešte lepšie, ak R21 predstavuje radikály vodíka alebo metylové radikály; a najlepšie, ak R21 predstavuje radikály vodíka; alebo radikál vzorca -NR20 R21 predstavuje heterocyklický radikál; lepšie, ak radikál vzorca -NR20 R21 predstavuje 5 až 6 členný heterocyklický radikál; ešte lepšie, ak radikál vzorca -NR20 R21 predstavuje pyrrolidinylové, piperidinylové, piperazinylové, 4-metylpiperazinylové, 4-benzylpiperazinylové, morfolinylové alebo tiamorfolinylové radikály; a
R22 predstavuje alkyl alebo R20 R2,N-alkylové radikály; lepšie, ak R22 predstavuje alkyl alebo R20 R21N-alkylové radikály, pričom alkyl má 1 až 3 uhlíkové atómy; ešte lepšie, ak R22 predstavuje alkylový radikál s 1 až 3 uhlíkovými atómami; a lepšie, ak R4 predstavuje benzotiazol-5-yl, benzotiazo-6-yl, 2-amino-benzotiazol-5-yl, 2-(metoxykarbonylamino) benzotiazol-5-yl, 2-amino-benzotiazol-6-yl, 2-(metoxykarbonylamino) benzotiazol-6-yl, 5-benzoxazolyl, 6-benzoxazolyl, 6-benzopyranyl, 3,4-dihydrobenzopyran-6-yl, 7-benzopyranyl, 3,4-dihydrobenzopyran-7-yl, 2,3-dihydrobenzofurán-5-yl, benzofurán-5-yl, l,3-benzodioxol-5-yl, 2-metyl-1,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-dimetyl-l ,3-benzodioxol-5-yl,
2.2- dideutcro-l ,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-difluoro-l,3-ben- zodioxol-5-yl, l,4-benzodioxán-6-yl, 5-benzimidazolyl, 2-(metoxykarbonylamino)benzimidazol-5-yl, 6-chinolinyl, 7-chinolinyl, 6-izochinolinyl alebo 7-izochinolinylové radikály; ešte lepšie, R4 predstavuje benzotioazol-5-yl, benzotiazol-6-yl, benzoxazol-5-yl, 2,3-dihydrobenzofurán-5-yl, benzofúrán-5-yl, l,3-benzodioxol-5-yl, 2-metyl-l,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-dimetyl-l,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-dideutero-l,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-difluoro-l,3-benzodioxol-5-yl, 1,4-benzodioxan-6-yl, 2-(metoxykarbonylamino) benzotiazol-5-yl, 2-(metoxykarbonylamino) benzotiazol-6-yl alebo 2-(metoxykarbonylamino) benzimidazol-5-ylové radikály; a najlepšie R4 predstavuje benzotiazol-5-yl, benzotiazol-6-yl, 2,3-dihydrobenzofurán-5-yl, benzofurán-5-yl, l,3-benzodioxol-5-yl, 2-metyl-l,3-benzodioxol-5-yl,
2.2- dimetyl-l,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-dideutero-l,3-ben zodioxol-5-yl, 2,2-difluoro-l,3-benzodioxol-5-yl, 1,4-benzotiazol-6-yl alebo 2-(metoxykarbonylamino) benzimidazol-5-ylové radikály; a
R5 predstavuje alkylové, alkcnylové, alkynylové lebo aralkylové radikály; lepšie, ak R5 predstavuje alkylové radikály s 1 - 5 uhlíkovými atómami, alkenylové radikály s 2 až 5 uhlíkovými atómami, alkynylové radikály s 2 - 5 uhlíkovými atómami alebo aryl substituované alkyly s 1 - 5 uhlíkovými atómami; ešte lepšie R5 predstavuje alkylové radikály s 1 - 5 uhlíkovými atómami, alkenylové radikály s 3 až 4 uhlíkovými atómami, alkynylové radikály s 3 - 4 uhlíkovými atómami alebo aryl substituovaný alkylom s 1 až 4 uhlíkovými atómami; ešte lepšie, ak R5 predstavuje alkylové radikály s 1 - 5 uhlíkovými atómami alebo alkyl s 2 až 4 uhlíkovými atómami substituovaný fenylom; a najlepšie R5 predstavuje radikály metyl-, etyl-, propyl-, izopropyl- alebo 2-fenyletylové radikály.
Optimálne je absolútnou stereochemické usporiadanie uhlíkového atómu -CH(OH)-skupiny (R) a absolútnou stereochemické usporiadanie uhlíkových atómov -CH(R')- a CH(R2)-skupiny je (S).
Skupina zlúčenín, ktoré sú predmetom zvýšeného záujmu vzorca (I) sú zlúčeniny:
alebo farmaceutický prijateľnej soli, prekurzora liečiva alebo jeho esterov, pričom t, R1, R2, R3 R4 a R5 sú definované.
Skupina zlúčenín, ktoré sú predmetom ďalšieho záujmu v rámci vzorca (II) sú zlúčeniny obsiahnuté vo vzorci
O R2 0 o (nn /n x h Ä J
R1 OH R3 alebo farmaceutický prijateľnej soli, prekurzoru liečiva alebo ich esterov, pričom t, t, R1, R2, R3, R4 a R5 sú definované hore.
Preferovanejšou skupinou zlúčenín vzorca (III) je skupina zlúčenín alebo farmaceutický prijateľnej soli, prekurzora liečiva alebo ich esterov, pričom t predstavuje 2;
R1 predstavuje metylové alebo etylové radikály;
R2 predstavuje benzylové, 4-fluorofenylmetylové alebo cyklohexylmetylové radikály;
R3 predstavuje propylové, izoamylové, izobutylové, butylové, cyklohexylové, cykloheptylové, cyklopentylmetylové alebo cyklohexylmetylové radikály;
R4 predstavuje 2,3-dihydrobenzofurán-5-yl, 1,3-benzodioxol-5-yl, 2-metyl-1,3 benzodioxol-5-yl, 2,2-dimetyl-l,3-bcnzodioxol-5-yl, bcnzotiazol-6-yl, 2,2-didcutcro-l,3-bcnzodioxol-5-yl, 2,2-difluoro-l,3-benzodioxol-5-ylové alebo l,4-benzodioxán-6-ylové radikály; a
R5 predstavuje metyl, etyl, propyl, izopropyl alebo 2-fenyletylové radikály. Medzi zlúčeniny, ktoré sú predmetom záujmu, patria:
N-[2R-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)[( 1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl]amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-(metylsulfonyljpropánamid;
N-[2R-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)[( 1,4-benzodioxan-6-yl)sulfonyl]amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-(metylsulfonyl)propánamid;
N-[2R-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)[benzotiazol-6-yl)sulfonyl]amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-(metylsulfonyl) propánamid;
N-[2R-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)[(l,4-benzodioxán-6-yl)sulfonyl]amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-(metylsulfonyl)propánamid;
N-[2R-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)[benzotiazol-6-yl)sulfonyl]amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-(metylsulfonyl) propánamid a
N-[2R-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfonyl]amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-(metylsulfonyl) propánamid.
Pojem „alkyl“, používaný v tomto texte osamote alebo v kombinácii predstavuje nerozvetvený reťazec alebo rozvetvený reťazec alkylových radikálov, obsahujúcich najlepšie 1 až 8 uhlíkových atómov, ešte lepšie od 1 po 5 uhlíkových atómov, najlepšie 1 - 3 uhlíkové atómy. Medzi uvedené radikály napríklad patria: metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek.butyl, terc-butyl, pentyl, izoamyl, hexyl, oktyl a im podobné. Pojem „hydroxyalkyl“, samostatne alebo v kombinácii predstavuje alkylový radikál (pozri uvedenú definíciu), pričom aspoň jeden radikál vodíka je nahradený hydroxylovým radikálom, lepšie ak 1 - 3 radikály vodíka sú nahradené hydroxylovými radikálmi, ešte lepšie ak 1 - 2 radikály vodíka sú nahradené hydroxylovými radikálmi a najlepšie ak jeden radikál vodíka je nahradený hydroxylovým radikálom. Pojem „alkenyl“, samostatne alebo v kombinácii znamená nerozvetvený alebo rozvetvený reťazec uhľovodíkových radikálov, ktoré majú jednu alebo viac dvojných väzieb a obsahujú radšej 2 až 8 uhlíkových atómov, ešte lepšie 2 až 5 uhlíkových atómov a najlepšie 2 až 3 uhlíkové atómy. Príklady vhodných alkenylových radikálov: etenyl, propenyl, 2-metylpropenyl,
1,4-butadienyl a im podobné. Pojem „alkynyl“, samostatne alebo v kombinácii predstavuje nerozvetvený reťazec alebo rozvetvený reťazec uhľovodíkových radikálov, ktoré majú jednu alebo viac trojitých väzieb a obsahujú radšej 2 až 8 atómov uhlíka, ešte lepšie 2 až 5 uhlíkových atómov, najlepšie 2 až 3 uhlíkové atómy. Príklady alkynylových radikálov etynyl, propynyl (propargyl), butynyl a im podobné. Pojem „alkoxy“, samostatne alebo v kombinácii predstavuje alkyl éter radikál, pričom pojem alkyl je definovaný. Príklady vhodných alkyl éter radikálov: metoxy, etoxy, npropoxy, izopropoxy, n-butoxy, izo-butoxy, sek-butoxy, terc-butoxy a im podobné. Pojem „cykloalkyl“, samostatne alebo v kombinácii predstavuje nasýtený alebo čiastočne nasýtený monocyklický, bicyklický alebo tricyklický alkylový radikál, pričom každý cyklus obsahuje optimálne 3 až 8 atómov uhlíka v kruhu, ešte lepšie 3 až 7 atómov uhlíka v kruhu a najlepšie 5 až 6 atómov uhlíka v kruhu, ktorý môže byť benzo prikondenzovaný kruh, ktorý môže byť vhodne substituovaný, v súlade s tu uvedenou definíciou, s ohľadom na definíciu arylu. Príklady takýchto cykloalkylových radikálov: cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, oktahydronaftyl, 2,3-dihydro-lH-indenyl, adamantyl a im podobné. Pojmy „bicyklický“ a „tricyklický“ v rámci tohto dokumentu zahŕňajú aj prikondenzované cyklické systémy ako napríklad naftyl a β-karbolinyl, a substituované cyklické systémy typu bifenyl, fenylpyridyl, naftyl a difenylpiperazinyl. Pojem „cykloalkylalkyl“ predstavuje alkylový radikál, (ako je uvedené), ktorý je substituovaný cykloalkylovým radikálom (ako je uvedené). Príklady takýchto cykloalkylalkylových radikálov: cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl, cyklopentylmetyl, cyklohexylmetyl, 1-cyklopentyletyl, 1-cyklohexyletyl, 2-cyklopentyletyl, 2-cyklohexyletyl, cyklobutylpropyl, cyklopentylpropyl, cyklohexylbutyl a im podobné. Pojem „benzo“ samostatne alebo v kombinácii predstavuje divalentný radikál C6H4 = odvodený z benzénu. Pojem „aryl“, samostatne alebo v kombinácii predstavuje fenylový alebo naftylový radikál, ktorý je ľubovoľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi spomedzi nasledovných: alkyl, alkoxyl, halogén, hydroxy, amino, nitro, kyano, haloalkyl, karboxy, alkoxykarbonyl, cykloalkyl, heterocyklo, alkanoylamino, amido, aminido, alkoxykarbonylamino, N-alkylamidino, alkylamino, dialkylamino, N-alkylamido, N,N-dialkylamido, aralkoxykarbonylamino, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl a im podobné. Príklady arylových radikálov: fenyl, p-tolyl, 4-metoxyfenyl, 4-(terc-butoxy)fenyl, 3-metyl-4-metoxyfenyl, 4-CF3-fenyl, 4-fluorofenyl, 4-chlórofenyl, 3-nitrofenyl, 3-aminofenyl, 3-acetamidofenyl, 4-acetamidofenyl, 2-metyl-3-acetaminofenyl, 2-metyl-3-aminofenyl, 3-metyl-4-aminofenyl, 2-amino-3-metylfenyl, 2,4-dimctyl-3-aminofenyl, 4-hydroxyfenyl, 3-metyl-4-hydroxyfenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 3-amino-l-naftyl, 2-metyl-3-amino-l-naftyl, 6-amino-2-naftyl, 4,6-dimetoxy-2-naftyl, piperazinylfenyl a im podobné. Pojem „aralkyl“ a „aralkoxy“, samostatne alebo v kombinácii predstavuje alkylové alebo alkoxylovc radikály (pozri definíciu), pričom je aspoň atóm vodíka nahradený arylovým radikálom (pozri definíciu), a to napríklad: benzyl, benzyloxy, 2-fenyletyl, dibenzylmetyl, hydroxyfenylmetyl, metylfenylmetyl, difenylmetyl, difenylmetoxy, 4-metoxyfenylmetoxy a im podobné. Pojem „aralkoxykarbonyl“, samostatne alebo v kombinácií predstavuje radikál vzorca aralkyl-O-C(O)-, v ktorom význam pojmu „aralkyl“ je zadefinovaný. Pojem aralkoxykarbonyl je benzyloxykarbonyl a 4-metoxyfenylmetoxykarbonyl. Pojem „aryloxy“ znamená radikál vzorca aryl-Ο-, v ktorom výraz aryl má uvedený význam. Pojem „alkanoyl“, samostatne alebo v kombinácii predstavuje acylové radikály odvodené z alkánkarboxylovej kyseliny. Príklady: acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, 4-metylvaleryl a im podobné. Pojem „cvkloalkánkarbonyl“ predstavuje acylový radikál vzorca cykloalkyl-C(O)- (význam pojmu „cykloalkyl“ je zadefinovaný), ako napríklad: cyklopropylkarbonyl, cyklohexylkarbonyl, adamantylkarbonyl,
1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl, 2-acetamido-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl, l-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-6-naftoyl a im podobné. Pojem „aralkanoyl“ predstavuje acylový radikál derivovaný z aryl-substituovanej kyseliny alkánkarboxylovej ako napríklad: fenylacetyl, 3-fenylpropionyl (hydrocinnamoyl), 4-fenylbutyryl, (2-naftyl)acetyl, 4-chlórhydrocinnamoyl, 4-aminohydrocinnamoyl, 4-metoxyhydrocinnamoyl a im podobné. Pojem „aroyl“ predstavuje acylový radikál derivovaný z kyseliny arylkarboxylovej, pričom význam pojmu „aryl“ je zadefinovaný. Príklady takýchto arylkarboxylových radikálov: substituovaný a nesubstituovaný benzoyl alebo naftoyl ako benzoyl, 4-chlórobenzoyl, 4-karboxybenzoyl, 4-(benzyloxykarbonyl)benzoyl, 1-naftoyl, 2-naftoyl, 6-karboxy-2-naftoyl, 6-(benzyloxykarbonyl)-2-naftoyl, 3-(benzyloxy-2-naftoyl, 3-hydroxy-2-naftoyl, 3-(benzyloxyformamido)-2-naftoyl a im podobné. Pojem „heterocyklo“, samostatne alebo v kombinácii, predstavuje nasýtený alebo čiastočne nenasýtený monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklický radikál, obsahujúci aspoň jeden, lepšie 1 až 4, ešte lepšie 1 až 2, atómy dusíka, kyslíka alebo síry v cykle a majú optimálne 3 až 8 členov cyklu, ešte lepšie 3 až 7 členov kruhu v každom cykle a najlepšie 5 až 6 členov v každom cykle. „Heterocyklo“ má zahŕňať sulfóny, sulfoxidy, N-oxidy alebo cyklo s terciárnym dusíkovým atómom a karbocyklické prikondenzované alebo benzokondenzované systémy. Takéto heterocyklické radikály môžu byť ľubovoľne substituované prinajmenšom na jednom až štyroch, ešte lepšie 1 až 2 atómoch uhlíka halogénom, alkylom, alkoxylom, hydroxylom, oxo, arylom, aralkylom, heteroarylom, heteroaralkylom, amidíno, N-alkylamidíno, alkoxykarbonylamínom, al kylsulfonylamínom a im podobnými, a/alebo na sekundárnom atóme dusíka (t. j. -NH-) hydroxylom, alkylom, aralkoxykarbonylom, alkanoylom, heteroaralkylom, fenylom alebo fenylalkylom a/alebo na terciárnom atóme dusíka (t. j. =N)kyslíkom. „Heterocykloalkyl“ predstavuje alkylový radikál (pozri definíciu), v ktorom je aspoň jeden atóm vodíka nahradený heterocyklickým radikálom (pozri definíciu) ako napríklad: pyrolidinylmetylom, tetrahydrotienylmetylom, pyridylmetylom a podobnými. Pojem „heteroaryl“, samostatne alebo v kombinácii predstavuje aromatický heterocyklický radikál (pozri definíciu), ktorý je ľubovoľne substituovaný (pozri definíciu) s prihliadnutím na definície arylu a heterocyklu. Príklady takýchto heterocyklických a heteroarylových skupín sú: pyrolidinyl, piperidinyl, pipcrazinyl, morfolinyl, tiamorfolinyl, pyrolyl, imidazolyl (t. j. imidazol 4-yl, l-benzyloxykarbonylimidazol-4-yl atď.) pyrazolyl, pyridyl, (t. j. 2-( 1 -piperidinyl)pyridyl a 2-(4-benzylpiperazin-l-yl-l-pyridinyl atď.) pyrazinyl, pyrimidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, tienyl, tetrahydrotienyl a jeho sulfoxidové a sulfónové deriváty, triazolyl, oxazolyl, tiazolyl, indolyl (t. j. 2-indolyl atď.) chinolinyl, (t. j. 2-chinolinyl, 3-chinolinyl, l-oxido-2-chinolinyl atď.), izochinolinyl (t. j. 1-izochinolinyl, 3-izochinolinyl atď.), tetrahydrochinolinyl (t. j. l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolyl atď.),
1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl (t. j. 1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-izochinolinyl atď.), chinoxalinyl, β-karbolinyl, 2-benzofurankarbonyl, 1-, 2-, 4-alebo 5-benzimidazolyl, metyléndioxyfén-4-yl, metylendioxyfén-5-yl, etyléndioxyfenyl, benzotiazolyl, benzopyranyl, benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryi, benzooxazolyl, tiofenyl a im podobné. Pojem „heteroaralkyl“, samostatne alebo v kombinácii predstavuje alkylový radikál (pozri definíciu), v ktorom je aspoň jeden atóm vodíka nahradený heteroarylovým radikálom (pozri definíciu), ako: benzofurylmetyl, 3-furylpropyl, chinolinylmetyl, 2-tienyletyl, pyridylmetyl, 2-pyrrolylpropyl, 1-imidazolyletyl a im podobným. Pojem „cykloalkylalkoxykarbonyl“ predstavuje acylovú skupinu odvodenú od kyseliny cykloalkylalkoxykarboxylovej (vzorec cykloalkylalkyl-O-COOH), pričom význam cykloalkylalkylu je zadefinovaný. Pojem „aryloxyalkanoyl“ predstavuje acylový radikál vzorca aryl-O-alkanoyl, pričom význam pojmov aryl a alkanoyl je definovaný. Pojem „heterocykloalkoxykarbonyl“ predstavuje acylovú skupinu odvodenú od hetcrocykloalkyl-O-COOH, pričom pojem „heterocykloalkanoyl“ je definovaný. Pojem „heterocykloalkanoyl“ je acylový radikál odvodený od kyseliny heterocykloalkylkarboxylovej, pričom pojem „heterocyklický zvyšok“ je definovaný. Pojem „heterocykloalkoxykarbonyl“ predstavuje acylový radikál odvodený od heterocykloalkyl-O-COOH, pričom heterocyklický zvyšok má definovaný význam. Pojem „heteroaryloxykarbonyl“ predstavuje acylový radikál odvodený od kyseliny karboxylovej, reprezentovanej heteroaryl-O-C00H, pričom význam pojmu „heteroaryl“ je definovaný. Pojem „aminokarbonyl“, samostatne alebo v kombinácii predstavuje aminosubstituovanú karbonylovú (karbamoylovú) skupinu, pričom amino skupina môže byť primárna, sekundárna alebo terciárna, alebo majúca substituenty spomedzi alkylových, arylových, aralkylových, cykloalkylových, cykloalkylalkylových radikálov a im podobných. Pojem „aminoalkanoyl“ predstavuje acylovú skupinu odvodenú z amino substituovanej kyseliny alkylkarboxylovej, pričom amino skupina môže byť primárna, sekundárna alebo terciárna amino skupina obsahujúca substituenty spomedzi: alkylových, arylových, aralkylových, cykloalkylových, cykloalkylalkylových radikálov a im podobným. Pojem „halogén“ predstavuje fluór, chlór, bróm alebo jód. Pojem „haloalkyl“ predstavuje alkylový radikál (pozri defi níciu významu), pričom jeden alebo dva vodíky sú nahradené halogénom. Príklady takýchto halogénalkylových radikálov: chlórmetyl, 1-brómetyl, fluórmetyl, difluórmetyl, trifúórmetyl, 1,1,1-trifluóretyl a im podobné. Pojem „odstupujúca skupina“ (L alebo W) sa vo všeobecnosti vzťahuje na skupinu práve nahrádzanú nukleofilom, ako napríklad: amínom, tiolom alebo alkoholovým nukleofilom. Takéto odstupujúce skupiny sú v odbore dobre známe. Príklady odstupujúcich skupín zahŕňajú, (ale nie sú limitované na) nasledovné: N-hydroxysukcínimid, N-hydroxybenzotriazol, halogenidy, trifláty, tozyláty a im podobné. V relevantných prípadoch uvádzame odstupujúce skupiny, ktoré odstupujú prednostne.
Postup prípravy zlúčenín vzorca (I) je uvedený v ďalšej časti dokumentu. Treba si uvedomiť, že je uvedený všeobecný postup v súvislosti s prípravou zlúčenín, ktoré majú špecifikovanú stereochémiu, napríklad, keď je absolútna konfigurácia v okolí hydroxylovej skupiny určená ako (R). Takéto postupy sa však vo všeobecnosti používajú pri zlúčeninách opačnej konfigurácie, t. j. pri ktorých stereochémia v oblasti hydroxylovej skupiny je (S). Navyše zlúčeniny, ktoré majú konfiguráciu (R), môžu byť použité na prípravu zlúčenín s konfiguráciou (S). Napríklad, zlúčenina s konfiguráciou (R) môže byť invertovaná známymi spôsobmi na zlúčeninu s (S) konfiguráciou.
Príprava zlúčenín vzorca (I)
Vzorec (I) predstavuje zlúčeniny prihlášky a môžu byť pripravené nasledovnými všeobecnými postupmi, schematicky zachytenými v schéme I a II.
Schéma I
P.1 t
OH P1 \ B*SO;X
ý viazanie
a) odňatie chrániacej skupiny; X = Cl alebo Br
Schéma II
-A ~A~r
OH R’
a) zavedenie chrániacej skupiny;
b) selektívne odstránenie chrániacej skupiny;
c) naviazanie AcSÍCHjnCHÍR'jCOjH;
d) hydrolýza, RSL posun, oxidácia:
e) odstránenie chrániacej skupiny R4SO2X (X = Cl alebo Br).
N-chránený chlórketónový derivát aminokyseliny vzorca:
R2 LÁT0’ H O kde P predstavuje amino chrániacu skupinu, R2 (pozri definíciu) je redukovaný na príslušný alkohol, s použitím príslušného redukčného činidla. Vhodné amino ochranné skupiny sú známe v odbore a patria medzi ne: karbobenzoxy, tbutoxykarbonyl a podobné. Uprednostňovaná chrániaca amino skupina je karboxybenzoxy. Uprednostňovaný N chránený chlóroketón je N-benzyloxykarbonyl-L-fenylalanín chlórmetyl ketón. Uprednostňované redukčné činidlo je nátrium borohydrid. Redukcia sa uskutočňuje za teploty od -10 °C do približne 25 °C, optimálne pri asi 0 °C, vo vyhovujúcom rozpúšťadle ako napríklad: tetrahydrofuráne a podobne. N-chránené chlórketóny sú komerčne dostupné, napr. od Bachem, Inc., Torrance, Califomia. Chlórketóny môžu byť alternatívne pripravené postupom, ktorý uvádza J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, 1037 (1973) a následne chrániť amino skupinu s použitím dobre známych postupov.
Halogenovaný alkohol môže byť použitý priamo (pozri opis dole), lepšie je, ak zreaguje (najlepšie za laboratórnej teploty) s vhodnou zásadou vo vhodnom rozpúšťadle, za vzniku N-chráneného aminoepoxidu vzorca:
R2
H pričom P a R2 sú definované). Vyhovujúce rozpúšťadlo na prípravu aminoepoxidu zahŕňa etanol, metanol, izopropanol, tetrahydrofurán, dioxán a pod., vrátane ich zmesí. Vyhovujúce zásady na prípravu epoxidu z redukovaných chlórketónov zahŕňajú: hydroxid draselný, hydroxid sodný, t-butoxid draselný, DBU a im podobné. Optimálnou zásadou je hydroxid draselný.
Alternatívne chránený aminoepoxid môže byť pripravený ako v pokračovacej prihláške autorov PCT Patent Application Seriál No. PCT/US93/04804 (WO 93/23388) a PCT/US94/12201 a US Patent Application Attomex Docket No. C-2860 (zahrnuté v tomto dokumente). Opisujú sa v nich spôsoby prípravy chirálneho epoxidu, chirálneho kyanohydrínu, chirálneho amínu a iných chirálnych medziproduktov potrebných pri príprave inhibítorov retrovírusových proteáz, počnúc DL-. D- alebo L-aminokyselinou, ktorá reaguje s vhodnou amino chrániacou skupinou vo vhodnom rozpúšťadle za vzniku esteru aminokyseliny s chránenou aminoskupinou. Na ilustráciu: chránená L-amino kyselina s nasledujúcim vzorcom bude použitá na prípravu inhibítorov tohto vzorca:
R2
pričom P3 predstavuje karboxyl chrániacu skupinu, t. j. metyl, etyl, benzyl, terc-butyl, 4-metoxyfenylmetyl a im podobné; definícia R2 je uvedená a P1 a P2, P' sú nezávisle
vybrané zo skupín chrániacich -NH2, vrátane, ale nie s obmedzením na, aralkyl, substituovaný aralkyl, cykloalkenylalkyl a substituovaný cykloalkenylalkyl, alyl, substituovaný alyl, acyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl a silyl. Niektoré príklady aralkylu vrátane, ale nie s obmedzením: benzyl, orto-metylbenzyl, trityl a benzyhydryl, ktoré môžu byť vhodne substituované halogénom, alkylom CrC8, alkoxylom, hydroxylom, nitroskupinou, alkylenylom, amino, alkylamino, acylamino a acylom alebo ich soľami, ako napríklad fosfóniové a amónne soli. Príklady arylových skupín: fenyl, naftyl, indanyl, antracenyl, durenyl, 9-(9-fenylfluorenyl) a fenantrenyl, cykloalkenylalkyl alebo substituované cykloalkylenylalkylové radikály obsahujúce cykloalkyly s C6-Clo atómami. Medzi vyhovujúce acylové skupiny patria: karbobenzoxy, t-butoxykabonyl, izobutoxykarbonyl, benzoyl, substituovaný benzoyl, butyroyl, acetyl, trifluóracetyl, trichlóracetyl, ftaloyl a im podobné. Optimálne sú P1 a P2 nezávisle vyberané z aralkylových a substituovaných aralkylov. Ešte lepšie, každý P1 a P je benzyl.
Navyše P1 a/alebo P2, a/alebo P' chrániace skupiny môžu utvoriť heterocyklický kruh s dusíkom, na ktorý sú naviazané, napríklad 1,2-bis(metylén)benzén, ftalimidyl, sukcinimidyl, maleimidyl a podobné a tam, kde tieto heterocyklické skupiny môžu ďalej zahŕňať pripájajúce sa arylové a cykloalkylové kruhy. Heterocyklické skupiny môžu byť okrem toho mono-, di- alebo tri-substituované, t. j. nitroflalimidyl. Pojem silyl sa vzťahuje na atóm kremíka ľubovoľne substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými, arylovými a aralkylovými skupinami.
Medzi vyhovujúce silylové chrániace skupiny patrí: trimetylsilyl, trietylsilyl, tri-izopropylsilyl, terc-butyldimetylsilyl, dimetylfenylsilyl, l,2-bis(dimetylsilyl)benzén, 1,2-bis (dimetylsilyl)etán a difenylmetylsilyl. Silylácia aminoskupiny poskytuje mono alebo bis-disylylamíny, ktoré môžu ďalej poskytnúť deriváty aminoalkoholov, aminokyselín a ich esterov ako aj amidov aminokyselín redukciou karbonylovej skupiny poskytuje požadované mono- alebo bis-silyl aminoalkohol. Silylácia aminoalkoholu môže viesť k Ν,Ν,Ο-tri-silyl derivátu. Odstránenie silylovej skupiny zo silylovej éterovej skupiny sa uskutoční napríklad pôsobením hydroxidov kovov alebo činidlom fluoridu amónneho, jednotlivými krokmi alebo reakciou in situ počas prípravy aminoaldehydu. Vyhovujúce silylačné činidlá sú napríklad: trimetylsilyl chlorid, terc-butyl-dimetylsilylchlorid, fenyldimetylsilylchlorid, difenylmetylsilylchlorid alebo ich kombinácie s imidazolom alebo DMF. Spôsoby silylácie amínov a odstránenie silylových chrániacich skupín sú známe odborníkom v danom odbore. Spôsoby prípravy týchto aminoderivátov z príslušných aminokyselín, amidov aminokyselín alebo esterov aminokyselín sú tiež dobre známe zručným organickým chemikom vrátane chémie amino kyselín/esterov aminokyselín alebo aminoalkoholov.
Ester L-amino kyseliny s chránenou aminoskupinou je následne redukovaný na príslušný alkohol. Napríklad, ester L-aminokyseliny s chránenou aminoskupinou môže byť redukovaný hydridom diizobutylalumíniumhydridom pri -78 °C vo vyhovujúcom rozpúšťadle (napr. toluéne). Medzi uprednostňované redukčné činidlá patria: lítiumalumíniumhydrid, lítiumbórhydrid, nátrium bórhydrid, borán, lítium tri-terc-butoxyaluminiumhydrid, borán/THF komplex. Najlepšie, ak je redukčné činidlo diizobutylaluminiumhydrid (D1BAL-H) v toluéne. Výsledný alkohol je potom konvertovaný napríklad Swemovou oxidáciou na príslušný aldehyd vzorca:
pričom P1, P2 a R2 sú definované. Potom sa dichlórmetánový roztok alkoholu pridá k ochladenému (-75 °C až -68 °C) roztoku oxalylchloridu v dichlórmetáne a DMSO v dichlórmetáne a mieša sa 35 minút.
Medzi vyhovujúce oxidačné činidlá patria: komplex pyridinium sulfotrioxid s DMSO, oxalylchlorid a DMSO, acetylchlorid alebo anhydrid a DMSO, trifluoracetylchlorid alebo anhydrid a DMSO, metánsulfonylchlorid a DMSO alebo tetrahydrotiofén-S-oxid, toluénsufonylbromid a DMSO, trifluórmetánsulfonylanhydrid (triflicanhydrid) a DMSO, chlorid fosforečný a DMSO, dimctylfosforylchlorid a DMSO a izobutylchlórformiát a DMSO. Podmienky oxidácie sú opísané Reetzom et al (Angew Chem. 99. str. 1186, (1987)), Agnew Chem. Int. Ed. Engl. 26. str. 1141, 1987), ktorý použili oxalylchlorid a DMSO pri -78 °C.
Uprednostňované oxidačné činidlo opísané v tomto vynáleze je pyridíniumsulfotrioxidový komplex, trietylamín a DMSO pri laboratórnej teplote. Tento systém poskytuje vynikajúce výsledky požadovaných chirálne chránených amino aldehydov, použiteľných bez čistenia, t. j. nie je nutné čistiť kilogramy medziproduktov chromatografíou a zároveň sa veľké operácie stávajú menej riskantné. Reakcie prebiehajúce za laboratórnej teploty tiež eliminujú potrebu používania reaktora na prácu za nízkych teplôt, čím sa proces stáva prijateľnejší pre komerčnú výrobu.
Reakcia môže prebehnúť v ochrannej atmosfére (ako napríklad dusík alebo argón), alebo v normálnom, alebo suchom vzduchu, za atmosférického tlaku alebo v utesnenej reakčnej nádobe alebo pod pretlakom. Uprednostňuje sa dusíková atmosféra. Alternatívna amínová zásada napríklad zahŕňa tri-butylamín, trí-izopropylamín, N-metylpiperidín, N-metylmorfolín, azabicyklononán, diisopropyletylamín, 2,2,6,6-tetrametylpiperidín, Ν,Ν-dimetylaminopyridín alebo ich zmesi. Ako zásada sa uprednostňuje trietylamín. Alternatíva k čistému DMSO ako rozpúšťadlu sú (napríklad): zmesi DMSO s aprotickými alebo halogenovanými rozpúšťadlami, ako tetrahydrofurán, etylacetát, toluén, xylén, dichlórmetán, chlóretylén a im podobné. Medzi dipoláme aprotické co-rozpúšťadlá patria acetonitril, dimetylformamid, dimetylacetamid, acetamid, tetrametylmočovina a jej cyklický analóg, N-metylpyrolidón, sulfolan a im podobné. Na získavanie príslušných N-monosubstitútov (buď P1, alebo P2 = II) alebo Ν,Ν-disubstituovaných aldehydov možno namiesto Ν,Ν-dibenzylfenylalaninolu ako prekurzora aldehydu používať uvádzané fenylalaninolové deriváty.
Okrem toho sa môže realizovať hydridová redukcia amidu alebo esteru príslušného alanínu s chránenou skupinou, benzyl (alebo iná vhodná chrániaca skupina) dusík chránený vo fenylalaníne, substituovaný fenylalanín alebo cykloalkylové analógy fenylalanínových derivátov, aby sa získali aldehydy. Presun hydridu je doplnkový spôsob syntézy aldehydu za podmienok, keď nedôjde k aldehydovej kondenzácii, cf, Oppenauerova oxidácia.
Aldehydy získané takýmto postupom sa tiež môžu pripraviť redukciou chránených fenylalanínov a analógov fenylalanínu alebo ich amidov, alebo esterov, napr. amalgámom sodíka s HC1 v etanole alebo lítiom, sodíkom alebo draslíkom, vápnikom v amoniaku. Teplota reakcie sa môže pohybovať od približne -20 °C po približne 45 °C. Dva ďalšie spôsoby získania aldehydov s chráneným dusíkom zahŕňajú oxidáciu príslušného alkoholu s odfarbovačom v prítomnosti katalytického množstva 2,2,6,6-tetrametyl-l7
-pyridyloxy voľného radikálu. Pri druhom spôsobe dôjde k oxidácii alkoholu na aldehyd v prítomnosti katalytického množstva tetrapropylamoniakového perrutenátu za prítomnosti N-metylmorfolín-N-oxidu.
Alternatívne môže byť derivát chloridu kyseliny chráneného fenylalanínu alebo fenylalaninového derivátu (ako je to opísané), môže byť redukovaný vodíkom a katalyzátorom, ako napr. Pd na uhličitane bámatom alebo sírane bárnatom, s alebo bez dodatočného katalyzačného dezaktivačného činidla, ako napríklad síry alebo tiolu (Rosenmundova redukcia).
Aldehyd vyplývajúci zo Swernovej oxidácie potom zreaguje s halometvllítiovým reagentom, ktorý je generovaný in situ reakciou alkyllítiových alebo aryllítiových zlúčenín s dihalogénmetánom, ktorý predstavuje vzorec X'CH2X2, pričom X1 a X2 nezávisle predstavujú I, Br alebo Cl. Napríklad roztok aldehydu a chlorojódometánu v THF je ochladený na -78 °C a pridá sa roztok n-butyllítia v hexáne. Výsledný produkt je zmesou diastereomérov príslušných amino-chránených epoxidov, ako uvedené vzorce:
Diastereoméry možno oddeliť t. j. chromatografiou alebo po reakcii v po sebe nasledujúcich krokoch. D-aminokyselinu možno použiť na miesto L-aminokyseliny na prípravu zlúčenín s (S) stereochémiu na uhlíku viazanom na R2.
Adícia chlórmetyllítia alebo brómetyllítia do chirálového amino aldehydu je vysoko diastereoselektívna. Je lepšie, ak sa chlórmetyllítium alebo brómmetyllítium vyrobí in situ z reakcie dihalogénmetánom a n-butyllítia. Medzi akceptovateľné halogénmetány, poskytujúce metylénovú skupinu, patria: chlórjódometán, brómfluormetán a im podobné. Sulfoestery adičných produktov (napríklad brómovodíka na formaldehyd) sú tiež metylenačným činidlom. Tetrahydrofurán je uprednostňovaným rozpúšťadlom, ale alternatívnymi rozpúšťadlami sú toluén, dimetoxyetán, etyléndichlorid, metylchlorid, ktoré sa tiež môžu použiť ako čisté rozpúšťadlá alebo ako zmesi. Dipoláme aprotické rozpúšťadlá (ako napr. acetonitril, DMF, N-metylpyrolidón ) sú vhodné ako rozpúšťadlá alebo ako časť rozpúšťacích zmesí. Reakciu možno previesť v inertnej atmosfére (napr. dusíkovej alebo argónovej). N-butyllitium možno nahradiť iným organokovovým činidlom, ako napr. metyllítiom, tercbutyllítiom, sec-butyllítiom, fenyllítiom, fenylnátriom a pod. Reakciu možno vykonať pri teplote medzi cca -80 °C až 0 °C, ale najlepšie pri teplotách medzi cca -80 °C až -20 °C. Najvhodnejšie reakčné teploty sú medzi -40 °C až -15 °C. Činidlá možno pridávať naraz, ale za určitých podmienok sa uprednostňuje postupné pridávanie po dávkach. Ako tlak reakcie sa uprednostňuje atmosférický tlak, ale pretlak je za určitých podmienok (napr. prostredie s vysokou vlhkosťou) vítaný.
Alternatívne spôsoby konverzie na epoxidy podľa tejto prihlášky sú: substitúcia iných nabitých metylenačných prekurzorov a ich nasledovnou reakciou so zásadou, čo vedie k tvorbe analógových aniónov. Príkladmi týchto druhov sú: trimetylsulfoxoniumtosylát alebo triflát, tetrametylamónium halogenid, metyldifenylsulfoxoniumhalogenid, pričom halogenid je chlór, bróm alebo jód.
Konverziu aldehydov podľa tejto prihlášky na ich epoxidové deriváty možno tiež realizovať vo viacerých krokoch. Napríklad adícia aniónu tioanizolu, ktorý sa získal napríklad butyl- alebo aryllítiovým činidlom na chránený aminoaldehyd, oxidáciou chráneného aminosulfid alkoholu známymi oxidačnými činidlami, ako napr. peroxidom vodíka, terc-butylhypochlómanom, bielidlom alebo nátriumperiodátom za vzniku sulfoxidu. Alkylácia sulfoxidu napríklad s metyljodidom alebo bromidom, metyltozylátom, metylmezylátom, metyltriflátom, etylbromidom, izopropylbromidom, benzylchloridom alebo podobnými, za prítomnosti organickej alebo anorganickej zásady. Alternatívne chránený aminosulfidový alkohol možno alkylovať napríklad s uvedeným alkylačným činidlom za vzniku sulfóniovej soli, ktorá je následne konvertovaná na predmetné epoxidy terciálnymi aminmi alebo zásadami kovov.
Požadované epoxidy vznikajú pri optimálnych podmienkach diastereoselektívne v pomere prinajmenšom 85 : 15 (S : R). Produkt môže byť čistený chromatograficky (aby vznikol diastereoméme a enantioméme čistý produkt), aleje výhodnejšie ho používať priamo bez čistenia, aby sa pripravili retro vírusové inhibítory proteáz. Uvedený proces je možné použiť na zmesi optických izomérov ako aj známych zlúčenín. Ak jc žiadaný určitý konkrétny optický izomér, ten môže byť vyselektovaný výberom počiatočného materiálu, t. j. L-fenylalanínu, D-fenylalanínu, L-fenylalaninolu, D-fenylalaninolu, D-hexahydrofenylalaninolu a im podobným, alebo k rozlíšeniu môže dôjsť v intermateriálnom alebo konečnom stupni. Chirálne pomocné látky (ako napr. jeden alebo dva ekvivalenty kyseliny gáforsulfónovej, kyseliny citrónovej, kyseliny gáfrovej, kyseliny 2-metoxyfenyloctovej a im podobným) možno používať na tvorbu solí, esterov alebo amidov zlúčenín tejto prihlášky. Tieto zlúčeniny alebo deriváty môžu byť kryštalizované alebo oddeľované chromatograficky s použitím chirálnej alebo achirálnej kolóny. Uvedený postup je známy tým, ktorí ovládajú dané postupy.
Amino epoxid potom zreaguje vo vyhovujúcom rozpúšťadle s rovnakým množstvom, alebo ešte lepšie s prebytkom požadovaného amínu vzorca R3NH2, pričom R3 je vodík alebo tak, ako je uvedené. Reakciu možno realizovať pri rozsiahlej škále teplôt, t. j. od cca 10 °C po cca 100 °C. Je vhodnejšie, ale nie nutné, aby reakcia prebiehala za refluxu rozpúšťadla. Vyhovujúce rozpúšťadlá sú napríklad: protické, aprotické a dipoláme aprotické organické rozpúšťadlá typu: metanol, etanol, izopropanol a im podobné, étery ako napr. tetrahydrofúrán, dioxán a im podobné, toluén, Ν,Ν-dimetylformamid, dimetylsulfoxid a ich zmesi. Najvhodnejším rozpúšťadlom je izopropanol. Výsledný produkt je derivát 3-(N-chránený amino)-3-(R2)-l-(NHR3)-propán-2-ol derivát (ďalej už len amino alkohol), ktorý možno vyjadriť nasledovnými vzorcami:
r* r2
OH R3 OH Rj pričom P, P1, P2, R3 sú opísané. Alternatívne môže byť namiesto amino epoxidu použitý’ halogénovaný alkohol.
Amino alkohol (pozri definíciu) potom zreaguje vo vyhovujúcom rozpúšťadle so sulfonylchloridom R4SO2C1, sulfonylbromidom R4SO2Br alebo príslušným anhydridom, optimálne za prítomnosti zlúčenín viažucich kyselinu. Vyhovujúce rozpúšťadlá, v ktorých možno realizovať reakciu, sú napríklad chlórmetán, tetrahydrofúrán a im podobné. Vyhovujúce zlúčeniny viažuce kyseliny sú: trietylamín, pyridín a im podobné. Výsledný sulfonamidový derivát možno vyjadriť v závislosti od použitého epoxidu vzorcami:
SK 282893 Β6
OH r’ oh r, pričom P, P1, P2, R3 a R4 sú tiež definované. Medziprodukty sú užitočné na prípravu inhibítorových zlúčenín tohto vynálezu.
Alternatívne, chránený amino alkohol, ktorý vznikol otvorením epoxidového kruhu, môže byť ďalej chránený novozavedenou amino skupinou chrániacou skupinou P', ktorá sa neodstráni pri odstraňovaní amino chrániacich skupín P alebo P1 a P2, t. j. P’, t. j. dá sa odstrániť selektívne. Zručný experimentátor si môže zvoliť vhodnú kombináciu P', P, P'a P2. Napríklad vhodné kombinácie sú P = = Cbz a P' = Boe; P' = Cbz a P = Boe; P1 = Cbz, P2 = benzyl a P' = Boe; a P1 = P2 = benzyl a P' = Boe. Vzorec výslednej zlúčeniny je:
v ďalších stupňoch syntézy poskytne zlúčeninu vzorca:
o R2
pričom n, t, P', R1, R2, R3 a R5 sú definované. Posledný stupeň tejto syntézy sa môže uskutočniť žiaducim smerom buď adíciou požadovaného zvyšku alebo skupiny postupne alebo na modifikovanej molekule upravenej pre viac než jeden zvyšok alebo skupinu v jednom stupni. Prvý uvedený prístup je spôsob sekvenčnej syntézy a druhý je spôsob konvergentnej syntézy. Syntetické transformácie sú v tomto stupni tiež možné. Chrániaca skupina P' je potom selektívne odstránená a výsledný amín zreaguje so sulfonylchloridom R4SO2C1, sulfonylbromidom R4SO2Br alebo príslušným sulfonylanhydridom, optimálne za prítomnosti zlúčenín viažucich kyseliny, za tvorby zlúčeniny predloženého vynálezu.
pričom n, t, R1, R2, R3 R4 a R5 sú definované. Selektívne odstránenie chrániacich skupín a konverzia na sulfonamid sa môže dosiahnuť na konci syntézy alebo v ktoromkoľvek vhodnom medzistupni - podľa potreby. Príklad je uvedený v schéme II.
Sulfonylovú halogenidy vzorca R4SO2X možno pripraviť reakciou vhodného arylu, heteroarylu a benzo kondenzovaného heterocyklického Grinardového alebo lítiového činidla so sulfurylchloridom alebo oxidom siričitým. Potom nasleduje oxidácia s halogénom, najlepšie chlórom. Aryl, heteroaryl a benzo kondenzované heterocyklická Grinardove alebo lítiové činidlá môžu byť pripravené z ich príslušných komerčne dostupných halogenidov (typu chlór alebo bróm), alebo sa dajú pripraviť z komerčne dostupných východiskových materiálov, známymi postupmi v odbore. Tioly môžu byť tiež oxidované na sulfonylchloridy s použitím chlóru v prítomnosti vody a prísne kontrolovaných podmienok. Dodatočne môžu byť kyseliny sulfónové (napr. kyselina arylsufónová) konvertované na sulfonyl halogenidy s použitím reagentov, ako napr. PC15, SOC12, C1C(O)C(O)C1 a im podobné a tiež anhydridy s použitím vyhovujúcich dehydratačných činidiel. Kyselina sulfónová môže byť pripravená postupmi, metodicky dobre známymi. Niektoré kyseliny sulfónové sú komerčne dostupné. Namiesto sulfonyi halogenidov, sulfinyl halogenidov (R4SOX) alebo sulfenyl halogenidov (R4SX) môžu byť použité na prípravu zlúčenín, pričom - SO2- skupina je nahradená -SO- alebo -S- skupinou. Arylsulfónové kyseliny, sulfónové kyseliny benzokondenzovaných heterocyklov alebo heteroaryl sulfónové kyseliny možno pripraviť sulfonáciou aromatických kruhov (dobre známymi spôsobmi), napríklad reakciou s kyselinou sírovou, SO3, SO3 komplexmi, ako napr. DMF (SO3), pyridín (SO3), N,N-dimetylacetamid (SO3) a im podobné. Optimálne sú arylsulfonylhalogenidy pripravované z aromatických zlúčenín reakciou s DMF (SO3) a SOC1 alebo C1C(O)C(O)C1. Reakcie môžu prebehnúť v jednotlivých stupňoch alebo jednorazovo.
Kyselina arylsulfónová, benzokondenzovaná heterocyklická sulfónová kyselina, arylmerkaptány, benzokondenzované heterocyklické merkaptány, heteroarylmerkaptány, arylhalogenídy, benzokondenzovaná heterocyklické halogenidy, heteroarylhalogenidy a podobné sú komerčne dostupné alebo ich možno pripraviť z komerčne dostupných východiskových materiálov, s použitím dobre známych štandardných spôsobov. Napríklad, množstvo kyselín sulfónových (R4SO3H) vyjadrujú vzorce:
pričom A, B, Z, R6, R7 a R9 sú definované, bolo pripravených z 1,2-benzenzoditiiolu, benzotiazolu, 2-aminobenzimidazolu, benzimidazolu, benzotiazolu, 2-aminobenzimidazolu, benzimidazolu a podobných, ktoré sú komerčne dostupné, podľa Cartera, US Patent 4 595 407; Ehrenfŕeud et. al., US Patent 4 634 465; Yodcr et al.. J. Heterocykl. Chem. 4: 166 - 167 (1967); Cóle et al., Aust. J. Chem. 33: 675 - 680 (1980); Cabiddu eta I., Synthesis 797 - 798 (1976); Ncube et al., Tet. Letters 255 - 256 (1977); Ansink & Cerofontain, Rec. Tráv. Chim. Pays-Bas 108: 395 - 403 (1989); a Kajihara & Tschiya, EP 638564 Al, ktoré sú v patente citované. Napríklad, 1,2-benzeneditiol, 2-merkaptofenol alebo 1,2-benzenediol môžu reagovať s R6R7C(ľ)2, pričom Ľ je definovaná, optimálne Br alebo I, za prítomnosti bázy, ako napríklad hydroxidu alebo R6R7C=O za prítomnosti kyseliny, ako napríklad kyseliny toulensulfónovej alebo P2O5, na prípravu substituovaných benzokondenzovaných heterocyklov vzorca
ktorý potom môže byť sulfonylovaný na kyselinu sulfónovú. Napríklad CF2Br2 alebo CD2Br2 môže reagovať s 1,2-benzénditiolom, 2-merkaptofenolom alebo 1,2-benzéndiolom za prítomnosti zásady, aby sa získali zlúčeniny
pričom A a B sú O alebo S a D je atóm deutéria. Keď A a/alebo B predstavujú S, síra môže byť oxidovaná s použitím opísaných spôsobov na sulfónový alebo sulfoxidový derivát.
Nasledujúce prípravy sulfónamínových drivátov, chrániace aminoskupinou P alebo P1, P2 amino ochranné skupi ny sú odstránené za podmienok, ktoré neovplyvnia zvyšnú časť molekuly. Tieto spôsoby sú v odbore dobre známe a zahŕňajú hydrolýzu kyselín, hydrogenolýzu a podobné. Uprednostňovaný spôsob zahŕňa odstránenie chrániacej skupiny, t. j. odstránenie karboxybenzoxy skupiny hydrogenolýzou, na katalyzátore Pd/C vo vhodnom rozpúšťadle typu alkohol, kyselina octová a podobné, alebo ich zmesi. Ak je ochranná skupina t-butoxykarbonylová skupina, môže byť odstránená anorganickou alebo organickou kyselinou, t. j. HC1 alebo trifluorooctovou kyselinou, vo vhodnom rozpúšťadle, t. j. dioxán alebo metylchlorid. Výsledný produkt je derivát amóniovej soli.
Nasledujúcou neutralizáciou soli sa naviaže amín na sulfón/sulfoxidealkanoylovú zlúčeninu alebo jej optický izomér (ako napríklad, kde je skupina -CH(R')- je R alebo S), zodpovedajúca vzorcu:
pričom n, t a R5 sú definované, L je odstupujúca skupina ako halogenid, anhydrid, aktívny ester a im podobné. Alternatívne môže byť sulfón/sulfoxid alkanoylová zlúčenina alebo jej optický izomér môže byť viazaný na chránený amin
R2
s odstránením chrániacich skupín na R4SO2X, kde X je Cl alebo Br a P', R2, R3 R4 sú definovane.
Takéto sulfónové/sulfoxidalkanoylové zlúčeniny, kde n je 1, možno pripraviť reakciou merkaptánu vzorca Ŕ5SH so substituovaným metakrylátom vzorca:
R1 získaných Michaelovou adíciou. Takto substituované metakryláty sú komerčne dostupné alebo pripravené z komerčne dostupných východiskových surovín, s použitím štandardných spôsobov. Michaelova adícia sa vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle a za prítomnosti vhodnej zásady na výrobu príslušného tiolového derivátu, ktorý je vyjadrený vzorcom:
R1 pričom P3 R1 a R5 sú definované. Vhodné rozpúšťadlo, v ktorom možno realizovať Michaelovu adíciu je napr. alkohol (metanol, etanol, butanol a im podobné), ako aj étery, t. j. THF a acetonitril, DMF, DMSO a im podobné, vrátane ich zmesí. Vhodné zásady sú napríklad: alkoholáty kovov prvého stupňa (metanolát sodný, etanolát sodný, butanolát sodný a podobné) ako aj skupina prvého stĺpca kovových hydridov (hydrid nátria, vrátane ich zmesí). Derivát tiolu sa prevedie na príslušný sulfón alebo sulfoxid vyjadrený vzorcom.
oxidáciou tiolového derivátu s vyhovujúcim oxidačným činidlom vo vhodnom rozpúšťadle. K vyhovujúcim oxidačným činidlám napríklad patria peroxid vodíka, natrium metá- perborát, oxón (peroxymonosulfátdraselný) kyselina meta-chlórperoxvbenzoová, kyselina jodistá a im podobné, vrátane ich zmesí. Vyhovujúce rozpúšťadlá sú napríklad: kyselina octová (pre nátrium meta-perborát) a pre ostatné peroxykyseliny, étery ako THF a dioxán a acetonitril, DMF a im podobné, vrátane ich zmesí.
Sulfón/sulfoxid je potom konvertovaný na príslušnú voľnú kyselinu vzorca
s použitím vhodnej zásady, t. j. hydroxidu lítneho, hydroxidu sodného a podobne, vrátane ich zmesí vo vhodnom rozpúšťadle, ako napríklad THF, acetonitril, DMF, DMSO, metylchlorid a podobne, vrátane ich zmesí. Voľná kyselina môže byť potom konvertovaná na sulfón/sulfoxidalkanoylovú zlúčeninu
O
pričom n, t a R5 sú definované a L je odstupujúca skupina ako halogenid, anhydrid, aktívny ester a im podobné. Alternatívne môžu byť voľné kyseliny rozdelené na svoje optické izoméry (kde skupina -CH(R')- je R alebo S), s použitím známych spôsobov, napríklad: tvorba diastereoizomérnych solí alebo esterov, kryštalizáciou alebo chromatograficky, a nasledovnou konverziou na sulfón/sulfoxidalkanolyovú zlúčeninu.
Alternatívne, tioéter alebo príslušný chránený tiol vzorca:
R1 alebo R1 , pričom n, L, R1 R5 sú definované, môžu byť viazané s jedným z uvedených amínov:
s nasledovnou konverziou na inhibítory proteáz predloženého vynálezu. P4 je síru chrániaca skupina, ako napr. acetyl, benzoyl a im podobné. Acetyl a benzoylové skupiny môžu byť odstránené anorganickou zásadou alebo amínom, najlepšie amoniakom, vo vhodnom rozpúšťadle ako metanol, etanol, izopropanol, toluén alebo tetrahydrofurán. Najvodnejším rozpúšťadlom je metanol.
Napríklad je možné viazať komerčne dostupnú kyselinu o
CH, s jedným z uvedených amínov
redukovaný produkt, výrazne obohatený o žiadanejší izomér, ktorý predstavuje jeden zo vzorcov s nasledovnou konverziou na inhibítor proteáz predloženého vynálezu. Odstrániť acetylovú skupinu zo síry napr. hydrolýzou vhodnou zásadou ako hydroxydom alebo amínom, alebo amoniakom a výsledný tiol sa nechá reagovať s RSĽ činidlom, pričom R3 a L' sú definované, pričom sa získajú zlúčeniny nasledovných štruktúr:
alebo ich špecifické diastereoizoméry. Síru potom možno oxidovať na príslušný sulfón alebo sulfoxid, s použitím vhodných oxidačných činidiel (pozri hore), aby sa získal požadovaný medziprodukt, ktorý nasledovnými reakciami poskytne sulfonamidový inhibítor alebo priamo sulfonamidový inhibítor. Alternatívne, kyselina alebo P3 chránená kyselina môže byť deacetylovaná, nechá sa reagovať s R5Ľ činidlom, zbaví sa chrániacej skupiny a oxiduje sa na príslušný sulfón alebo sulfoxid, s použitím vhodného oxidačného činidla (pozri hore), čím sa získa vzorec
pričom t a R5 sú definované. Táto sulfón/sulfoxykarboxylová kyselina sa môže naviazať na amínový medziprodukt (pozri hore) a nasledovnou reakciou sa získa sulfonamidový inhibítor alebo sulfónanmid-aminová zlúčenina, z ktorej sa priamo získa sulfonamidový inhibítor. Skupina Ľ činidla R5Ľ je odstupujúca skupina ako napr. halogenid (chlór, bróm, jód), mezylát, tozylát alebo triflát. Reakcia merkaptánu s R5Ľ prebehne za prítomnosti vyhovujúcej zásady ako tiretylamínu, diizopropylamínu, l,8-diazobicyklo(5.4.0)undecán-7-énu (DBU) a im podobné, vo vhodnom rozpúšťadle typu toluén, tetrahydrofurán alebo chlór metán. Uprednostňovanou zásadou je DBU a preferovaným rozpúšťadlom je toluén. Ak je R5 metylová skupina, R3Ľ môže byť metylchlorid, metylbromid, metyljodid alebo dimetylsulťát a najlepšie metyljodid.
Alternatívne, substituovaný metakrylát vzorca
pričom Ľ predstavuje odstupujúcu skupinu (pozri predchádzajúcu definíciu), P3 je definované a R10 predstavuje radikál R1, ktorý po redukcii násobnej väzby poskytne radikál R1, ktorý zreaguje s R5SM, nasledovne sa oxiduje (pozri hore) vhodným sulfonačným činidlom, ako napríklad sulfinová kyselina vzorca R5SO2M, pričom R5 je definované a M je kov spôsobilý tvoriť soli kyseliny, t. j. sodík, za vzniku príslušného sulfónu vzorca
pričom P3, R5, R10 sú definované. Po odstránení chrániacich skupín zo sulfónu sa získa príslušná karboxylová kyselina. Napríklad ak P3 je terciáma-butylová skupina, môže byť odstránená pôsobením kyseliny ako napríklad kyseliny chlorovodíkovej alebo trifluóroctovej. Uprednostňovaným spôsobom je použitie 4N kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne.
Získaná karboxylová skupina je potom asymetricky hydrogenovaná, s použitím asymetrického hydrogenačného katalyzátora typu ruténium-BINAP komplexu, čím sa získa
pričom R1 a R5 sú definované. Keď má účinnejší izomér R-konfiguráciu, môže sa použiť Ru(R-BINAP) asymetrický hydrogenačný katalyzátor. Naopak, ak má aktívnejší izomér S-konfiguráciu, môže sa použiť Ru(S-BINAP) katalyzátor. Ak sú účinné obidva izoméry, alebo tam, kde je žiaduce mať zmes uvedených dvoch diastereoizomérov, môže sa použiť hydrogenačný katalyzátor ako platina, Pd/C na redukciu uvedených zlúčenín. Redukovaná zlúčenina sa potom naviaže na amín, ako je opísané.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Uvedené chemické reakcie sú vo všeobecnosti opísané v zmysle ich najširšej aplikácie na prípravu zlúčenín tohto vynálezu. V niektorých prípadoch nemožno reakcie aplikovať na každú zlúčeninu v opísanom rozsahu. Ak je človek dobrým odborníkom, nebude preň problém uvedené zlúčeniny identifikovať. Vo všetkých takýchto prípadoch je možné buď úspešne realizovať reakcie konvenčnými modifikáciami (ktoré sú známe erudovaným jednotlivcom v odbore), t. j. patričnou ochranou interferujúcich skupín, zmenou bežných konvenčných činidiel, bežnými úpravami reakčných podmienok atď., alebo na prípravu príslušných zlúčenín tohto vynálezu budú aplikovateľné iné tu opísané reakcie alebo iné konvenčné reakcie. Vo všetkých preparačných spôsoboch sú všetky východiskové suroviny známe alebo pripravené zo známych východiskových surovín.
Domnievame sa, že odborník v oblasti môže bez ďalšieho rozvádzania problematiky s použitím uvedených informácií použiť predložený vynález v plnom rozsahu. Účel nasledovných uprednostňovaných špecifických formulácií je preto čisto ilustratívny a nie obmedzujúci.
Všetky činidlá sa použili tak, ako sa získali, bez predchádzajúceho čistenia. Všetky protónové a uhlíkové spektrá boli namerané na NMR (Nukleárny magnetický rezonančný spektrometer) typu Varian VXR-300 alebo VXR-400.
Nasledovný príklad ilustruje prípravu inhibítorových zlúčenín predloženého vynálezu a medziproduktov potrebných pri príprave inhibítorových zlúčenín predloženého vynálezu.
Príklad 1
Príprava 2S-[bis(fenylmetyl)amino]benzénpropanolu
Spôsob 1:
2S-[bis(Fenylmetyl)amino]benzénpropanolu získaný redukciou fenylmetyl esteru N,N-bis(fenylmetyl)-L-fenylalanínu DIBALom
Krok 1:
Roztok L-fenylalanínu (50,0 g, 0,302 mol), hydroxidu sodného (24,2 g, 0,605 mol) a uhličitanu draselného (83,6 g, 0,605 mol) vo vode (500 ml) bol zahriaty na 97 °C. Benzylbromid (108,5 ml, 0,605 mol) sa následne pomaly pridal (čas pridávania - 25 min). Zmes sa miešala pri 97 °C počas minút v dusíkovej atmosfére. Roztok sa schladil na laboratórnu teplotu a extrahoval sa toluénom (2 x 250 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli vodou a soľankou, vysušili nad síranom horečnatým, odfiltrovali a zahustili na olej. Identita produktu bola potvrdená nasledovne: Analýzou TCL na silikagéli (10 % etylacetát/hexán) sa potvrdilo, že hlavná zložka má Rf = 0,32, čo je tribenzylovaná zlúčenina fenylmetyl esteru N,N-bis(fenylmetyl)-L-fenylalanín. Táto zlúčenina sa môže prečistiť stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 15 % etylacetát/hexán). Produkt je obyčajne dostatočne čistý na to, aby sa použil priamo v ďalšom kroku bez ďalšieho čistenia. Spektrum ’H NMR bolo v súlade s publikovanou literatúrou. ’H NMR (CDCL,) d, 3,00 a 3,14 (ABX-systém, 2H, JAB = 14,1 Hz, JAX = 7,3 Hz a JBX = 5,9 Hz), 3,54 a 3,92 (AB-Systém, 4 H, JAb =13,9 Hz), 3,71 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 5,11 a 5,23 (AB-Systém, 2H, JAD = 12,3 Hz) a 7,18 (m, 20 H). EIMS: m/z 434 (M-l).
Krok 2:
Fenylmetyl ester benzylovaného fenylalanínu (0,302 mol) z predchádzajúcej reakcie sa rozpustil v toluéne (750 ml) a ochladil na -55 °C. 1,5 M roztok DIBALu v toluéne (443,9 ml, 0,666 mol) sa pridal tak, aby sa udržala teplota medzi -55 “C až -50 °C (čas pridávania: 1 hodina). Zmes sa miešala 20 minút v atmosfére dusíka, potom sa reakcia ukončila pri 55 °C pomalým pridávaním metanolu (37 ml). Chladný roztok sa potom nalial do studeného roztoku (5 °C) 1,5N HCI (1,8 1). Vyzrážaný tuhý produkt (cca 138 g) sa odfiltroval a premyl toluénom. Tuhý produkt sa suspendoval do zmesi toluénu (400 ml) a vody (100 ml). Zmes sa ochladila na 5 °C a pridalo sa k nej 2,5 N NaOH (186 ml) a potom miešala za laboratórnej teploty, pokiaľ sa tuhá látka nerozpustila. Toluénová vrstva sa oddelila od vodnej vrstvy, premyla sa vodou, soľankou, vysušila nad síranom horečnatým, odfiltrovala a zahustila na objem 75 ml (89 g). Etylacetát (25 ml) a hexán (25 ml) sa pridali k zvyšku, pričom začal kryštalizovať požadovaný alkohol. Po 30 min. sa pridalo ďalších 50 ml hexánu, aby sa urýchlila ďalšia kryštalizácia. Tuhá látka sa odfiltrovala, premyla 50 ml hexánu, získalo sa 34,9 g prvej časti produktu. Druhá časť produktu (5,6 g) sa izolovala z materských lúhov. Obe časti produktu sa spojili a prekryštalizovali z etylacetátu (20 ml) a hexánu (30 ml), získalo sa 40 g pS-2-[bis(fenylmetyl)amino]benzénpropanolu, t. j. 40 % výťažok počítaný na L-fenylalanín. Zvyšných 7 g (7 %) produktu sa môže získať zahustených materských lúhov. TLC produktu: Rf = 0,23 (10 % etyl acetát/hexán, silikagél); *H NMR (CDCL3) 3, 2,44 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,48 a 3,92 (AB-Systém, 4H, JAB = 13,3 Hz), 3,52 (m, 1H) a 7,23 (m, 15H); [a]D25 + + 42,4 (c 1,45, CH2C12); DSC 77,67 C; Anál. Vypoč. pre C23H25ON: C, 83,34; H, 7,60; N, 4,23. Nájdené: C, 83,43; H, 7,59; N, 4,22. HPLC na chirálnej stacionárnej fáze: Cyklobond I SP kolóna (250 x 4,6 mm I. D.), mobilná fáza: metanol/trietylamóniumacetátový tlmivý roztok pH 4,2 (58 : 42, v/v), prietoková rýchlosť 0,5 ml/min., detekcia detektorom pri 230 nm a teplote 0 °C. Retenčný čas: 11,25 min., retenčný čas požadovaného enatiomémeho produktu:
12,5 min.
Spôsob 2:
Príprava pS-2-[bis(fenylmetyl)amino]benzénpropanolu ζΝ,Ν-dibenzylácie L-fenylalaninolu
L-fenylalaninol (176,6 g, 1,168 mol) sa pridal k miešanému roztoku uhličitanu draselného (484,6 g, 3,506 mol) v 710 ml vody. Zmes sa zahriala na 65 °C v dusíkovej atmosfére. Roztok benzylbromidu (400 g, 2,339 mol) v etanole sušenom molekulovým sitom 3A (305 ml) sa pridal tak, a by sa teplota udržiavala medzi 60 - 68 °C. Dvojfázový roztok sa miešal pri 65 °C 55 minút a potom sa ochladil na 10 °C za intenzívneho miešania. Olejovitý produkt stuhol do malých granúl. Produkt sa rozpustil v 2,0 l vody a miešal sa 5 minút, aby sa rozpustili anorganické produkty. Produkt sa odfiltroval za zníženého tlaku, premyl sa vodou, až do neutrálnej reakcie (pH = 7). Surový produkt sa vysušil na vzduchu cez noc a polosuchá tuhá látka (407 g) sa rekryštalyzovala z 1,1 1 etyl acetát/heptán (1 : 10 v/v). Produkt sa odfiltroval pri -8 °C, premyl 1,6 1 chladnej zmesi (-10 °C) etylacetát/heptánu (1:10 v/v), vysušil sa na vzduchu, získalo sa 339 g (88 % výťažok). pS-2-[bis(Fentyl)amino]benzénpropanol, t. t. = 71,5 - 73,0 °C. Väčšie množstvo produktu je možné získať z materského lúhu. Ostatné analytické charakteristiky sú identické ako pri zlúčenine pripravenej podľa spôsobu 1.
Príprava 2S-[bis(fenylmetyl)amino]benzénpropánaldehydu
Spôsob 1:
2S-[bis(Fenylmetyl)amino]benľénpropanol (200 g, 0,604 mol) sa rozpustilo v trietylamíne (300 ml, 2,15 mol). Zmes sa ochladila na 12 °C a roztok pyridíniumsulfotrioxidu (380 g, 2,39 mol) v DMSO (1,6 1) sa pridalo tak, aby sa teplota udržiavala medzi 8 - 17 °C (čas pridávania - 1 hodina). Roztok sa miešal za laboratórnej teploty, v dusíkovej atmosfére 1,5 hodín, po tomto čase sa reakcia ukončila, čo bolo potvrdené TCL analýzou (33 % etyl acetát/hexán, silikagél). Reakčná zmes sa ochladila ľadovou vodu a ukončila pridaním 1,6 1 studenej vody (10 - 15 °C) počas 45 minút. Výsledný roztok sal extrahoval etylacetátom (2,0 1), premyl 5 % kyselinou citrónovou (2,0 1) a soľankou (2,2 1), vysušil nad MgSO4 (280 g) a prefiltroval. Rozpúšťadlo sa odstránilo na rotačnej odparke pri 35 - 40 °C a potom sa produkt vysušil za vákua. Získalo sa 198,8 g 2S-[bis-(fenylmetyl)amino]-benzénpropánaldehydu ako bledožltého oleja (99,9 %). Získaný surový produkt bol dostatočne čistý, aby sa mohol použiť v ďalšom stupni bez čistenia. Analytické údaje zlúčeniny sú v súlade s údajmi publikovanými v literatúre. [a]D 25 = -92,9° (c 1,87, CH2C12); ‘H NMR (400 Mhz, CDC13) d, 2,94 a 3,15 (ABX-Systém, 2H, ιΛ„= 13,9 Hz, JAX = 7,3 Hz a JBX= 6,2 Hz), 3,56 (t, 1H, 7,1 Hz), 3,69 a 3,82 (AB Systém, 4H, JAB- 13,7 Hz), 7,25 (m, 15 H) a 9,72 (s, 1H); HRMS Vypoč. pre (M + 1) C23H24NO 330,450, nájdené: 330,1836. Anál. Vypoč. pre C23H23ON: C 83,86; H 7,04; N 4,25. Nájdené: C 83,64; H 7,42; N 4,19. HPLC na chirálnej stacionárnej fáze: (S,S) Pirkle-Whelk-0 1, kolóna (250 x 4,6 mm 1. D.), mobilná fáza: hexán/izopropanol (99,5 : 0,5, v/v), prietoková rýchlosť: 1,5 ml/min., detekcia UV detektorom pri 210 nm. Retenčný čas požadovaného Sizoméru: 8,75 min., retenčný čas R-enantioméru 10,62 min.
Spôsob 2:
Roztok oxalylchloridu (8,4 ml, 0,096 mol) v dichlórmetáne (240 ml) sa ochladil na -74 °C. Roztok DMSO (12,0 ml, 0,155 mol) v dichlórmetáne (50 ml) sa potom pomaly pridával tak, aby sa udržala teplota na -74 °C (čas pridávania cca -1,25 hod). Zmes sa miešala 5 minút, následne sa pridal roztok pS-2-[bis(fenylmetyl)ammo]benzénpropanolu (0,074 mol) v 100 ml dichlórmetánu (čas pri dávania cca 20 min., teplota -75 °C až -68 °C). Roztok sa miešal pri -78 °C počas 35 minút v dusíkovej atmosfére. Trietylamín (41,2 ml, 0,295 mol) sa následne pridal po 10 min. (teplota -78 °C až -68 °C) pričom vypadla amóniová soľ. Ochladená zmes sa miešala 30 min., potom sa pridala voda (225 ml). Dichlôrmetánová vrstva sa oddelila od vodnej vrstvy, premyla vodou, soľankou vysušila nad síranom horečnatým, odfiltrovala a zahustila.
Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a hexáne, potom sa prefiltroval, aby sa odstránila amóniová soľ. Filtrát sa zahustil, získalo sa aS-[bis(fenylmetyl)amino]benzénpropánaldehydu. Aldehyd sa použil v ďalšom stupni bez čistenia.
Spôsob 3:
Zmesi 1,0 g (3,0 mmólov) pS-2-[bis(fcnylmetyl)aminojbenzénpropanolu 0,531 g (4,53 mmólov) N-metylmorfolinu, 2,27 g molekulárneho sita (4A) a 9,1 ml acetonitrilu sa pridalo k 53 mg (0,15 mmólov) tetrapropylamóniumperrutenátu (TPAP). Zmes sa miešala 40 minút za laboratórnej teploty a zahustila za zníženého tlaku. Zvyšok sa suspendoval v 15 ml etylacetátu, filtrovaný cez stĺpec silikagélu. Filtrát sa zahustil za zníženého tlaku, získal sa produkt s cca 50 % obsahom aS-2-[bis(fenylmetyl)amino]benzénpropánaldehydu ako bledožltého oleja.
Spôsob 4:
K roztoku 1,0 g (3,02 mmólu pS-2-[bis(fenylmetyl)aminojbenzénpropanolu v 9,0 ml toluénu sa pridalo 4,69 mg (0,03 mmol) 2,2,6,6-tetrametyl-l-piperidinyloxy voľného radikálu (TEMPO), 0,32g (3,11 mmólov) bromidu sodného, 9,0 ml etylacetátu a 1,5 ml vody. Zmes sa ochladila na 0 °C a vodný roztok 2,87 ml 5 % domáceho bielidla s obsahom 0,735 g (8,75 mmólov) sódium bikarbonátu a 8,53 ml vody sa pomaly pridávalo počas 25 minút. Zmes sa miešala pri 0 °C 60 minút. Pridali sa dva ďalšie podiely bielidla (po 1,44 ml) a miešalo sa ešte 10 minút. Dvojfázová zmes sa nechala oddeliť. Vodná vrstva sa extrahovala dvakrát 20 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa premyli 4,0 ml roztoku s obsahom 25 mg jodidu draselného a vody (4,0 ml), 20 ml 10 % vodného roztoku tiosulfátu sodného a roztokom soľanky. Organický roztok sa vysušil nad síranom horečnatým, odfiltroval a zahustil za zníženého tlaku, získalo sa 1,34 g surového oleja s obsahom malého množstva požadovaného produktu aldehydu, aS-[bis(fenylmetyl)amino]benzénpropánaldehydu.
Spôsob 5:
Postupujúc podľa rovnakého postupu ako v spôsobe 1 tohto príkladu (mimo troch ekvivalentov pyridíniumsulfotrioxidu) sa použilo aS-[bis(fenylmetyl)amino]benzénpropánaldehyd sa získal v porovnateľných výťažkoch.
Príklad 3
Príprava N,N-dibenzyl-3(S)-amino-l,2-(S)-epoxy-4-fenylbutánu
Spôsob 1:
Roztok aS-[bis(fenylmetyl)amino]benzénpropánaldehydu (191,7 g, 0,58 mol) a chlorojódometánu (56,4 ml, 0,77 mol) v tetrahydrofuráne (1,8 1) sa ochladilo na -30 °C až -35 “C (nižšia teplota ako -70 °C sa ukázala tiež vhodnou, ale vyššie teploty sa ľahšie dosiahnu v prípade postupov s väčšími objemami) v reaktore z nehrdzavejúcej ocele pod dusíkovou atmosférou. Roztok n-butyllitia v hexáne (1,6 M, 365 ml, 0,58 mol) sa potom pridal tak, aby sa udržiavala teplota pod -25 °C. Po pridaní sa zmes miešala pri -30 °C až -35 °C 10 minút. Ďalšie činidlá sa pridávali nasledovným spôsobom:
(1) pridal sa dodatočný chlórjódmetán (17 ml), následne nbutyllítium (110 ml) pri <-25 °C. Po pridaní sa zmes miešala pri -30 až -35 °C 10 minút. Tento postup sa zopakoval raz.
(2) Pridal sa dodatočný chlórjódmetán (8,5 ml, 0,11 mol), následne n-butyllítium (55 ml, 0,088 mol) pri <-25 °C. Po pridaní sa zmes miešala pri -30 °C až -35 °C 10 minút. Tento postup sa zopakoval päťkrát. (3) Pridal sa dodatočný chlórjódmetán (8,5 ml, 0,11 mol), následne n-butyllítium (37 ml, 0,059 mol) pri <-25 °C. Po pridaní sa zmes miešala pri -30 až -35 °C 10 minút. Tento postup sa zopakoval raz. Zmes sa prestala chladiť a zahriala sa na laboratórnu teplotu v priebehu 4 až 16 hodín, keď TLC analýza (silikagél, 20 % etylacetát/hexán) potvrdila, že reakcia sa ukončila. Reakčná zmes sa ochladila na 10 °C a pridaním 1452 g 16 % roztoku chloridu amónneho (pripraveného rozpustením 232 g chloridu amónneho v 1220 ml vody), teplota sa udržiavala pod 23 °C. Zmes sa miešala 10 minút a organické a vodné vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (2 x 500 ml). Etylacetátová vrstva sa spojila s tetrahydrofuránovou vrstvou. Spojené roztoky sa vysušili nad síranom horečnatým (220 g), odfiltrovali a zahustili na rotačnej odparke pri 65 °C. Zvyšok hnedého oleja sa vysušil pri 70 °C in vacuo (0,8 bar) jednu hodinu, čim sa získalo 222,8 g surového produktu. (Hmotnosť surového produktu bola >100 %. Vzhľadom na relatívnu nestálosť produktu na silikagéli, surový produkt sa spravidla používa priamo v nasledujúcom stupni bez čistenia.) Diastereomémy pomer surovej zmesi bol stanovený protónovou NMR: (2S)/(2R): 86 : 14. Minoritné a majoritné epoxidové diastereoméry boli charakterizované v tejto zmesi TLC analýzou (silikagél, 10 % etylacetát/hexán), Rf = 0,29 & 0,32. Analytická vzorka každého z týchto diastereomérov sa získala čistením, chromatografiou na silikagéli (3 % etylacetát/hexán) a charakterizuje sa nasledovne:
N,N,aS-tris(fenylmetyl)-2S-oxyránmetánamín ‘H NMR (400 Mhz, CDC13) d 2,49 a 2,51 (AB-Systém, 1H, JAB = 2,82), 2,76 a 2,77 (AB-Systém, 1H, JAB = 4,03), 2,83 (m, 2H), 2,99 & 3,03 (AB-Systém, 1H, JAB = 10,1 Hz), 3,15 (m, 1H), 3,73 & 3,84 (AB-Systém, 4H, JAB = = 14,00), 7,21 (m, 15H); 13C NMR (400 Mhz, CDC13) ô 139,55; 129,45; 128,42; 128,14; 128,09; 126,84; 125,97; 60,32; 54,23; 52,13; 45,99; 33,76; HRMS Vypoč. pre C24H26NO (M + 1) 344,477, nájdené 344,2003.
N,N,aS-tris(fenylmetyl)-2R-oxyránmetánamín ’H NMR (300 Mhz, CDC13) ô 2,20 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,97 (m, 1 H), 3,14 (m, 1H), 3,85 (AB-Systém, 4H), 7,25 (m, 15H). HPLC na chirálnej stacionárnej fáze: Pirkle-Whelk-0 1 kolóna (250 x 4,6 mm I. D.), mobilná fáza: hexán/izopropanol (99,5 : 0,5, v/v), prietok:
1,5 ml/min., detekcia UV detektorom pri 210 nm. Retenčný čas (8): 9,38 min., retenčný čas enantioméru (4): 13,75 min.
Spôsob 2:
Roztok surového aldehydu 0,074 mol a chlórjódmetánu (7,0 ml, 0,096 mol) v tetrahydrofuráne (285 ml) sa ochladil na -78 °C, v dusíkovej atmosfére. 1,6 M roztok n-butyllítia v hexáne (25 ml, 0,040 mol) sa pridal tak, aby sa udržala teplota na -75 °C (čas pridávania -15 min.). Po prvom pridaní sa opäť pridal dodatočný chlórjódmetán (1,6 ml, 0,022 mol), následne n-butyllitium (23 ml, 0,037 mol), pričom sa teplota udržiavala na -75 °C. Zmes sa miešala 15 minút. Každé z činidiel, chlórjódmetán (0,70 ml, 0,010 mol) a n-butyllítium (5 ml, 0,008 mol) sa pridalo ešte štyrikrát počas 45 min. pri -75 °C. Chladiaci kúpeľ sa potom odstránil a roztok zahrial na 22 °C počas 1,5 hod. Zmes sa vyliala do 300 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Oddelila sa tetrahydrofiiránovná vrstva. Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (1 x 300 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili nad síranom horečnatým, odfiltrovali a zahustili, čim sa získal hnedý olej (27,4 g). Produkt je možné použiť v ďalšom stupni bez čistenia. Požadovaný diastereomér sa môže prečistiť rekryštalizáciou v nasledujúcom stupni. Produkt sa tiež môže čistiť chromatograficky.
Spôsob 3:
Roztok aS-[bis(fenylmetyl)amino]benzénpropánaldehydu (178,84 g, 0,54 mol) a brómchlórmetánu (46 ml, 0,71 mol) v tetrahydrofuráne (1,8 1) sa ochladil na -30 až -35 °C (nižšie teploty ako napríklad -70 °C sú tiež vyhovujúce, ale vyššie teploty je možné ľahšie dosiahnuť v prípade spracovania väčších objemov) v reaktore z nehrdzavejúcej ocele pod dusíkovou atmosférou. Roztok n-butyllítia v hexáne (1,6 M, 340 ml, 0,54 mol) sa následne pridal tak, aby sa teplota udržala pod -25 °C. Po pridaní sa zmes miešala pri -30 až -35 °C 10 minút. Ďalšie pridávanie činidiel sa realizovalo nasledovným spôsobom: (1) Pridal sa dodatočný brómchlórmetán (14 ml), následne n-butyllítium (102 ml) pri <-25 °C, Po pridaní sa zmes miešala pri -30 až -35 °C 10 minút. Tento postup sa zopakoval raz, (2) pridal sa dodatočný brómchlórmetán (7 ml, 0,11 mol), následne n-butyllítium (51 ml, 0,082 mol) pri <-25 °C. Po pridaní sa zmes miešala pri -30 °C až -35 °C 10 minút. Tento postup sa zopakoval päťkrát. (3) Pridal sa dodatočný brómchlórmetán (7 ml, 0,11 mol), následne n-butyllítium (51 ml, 0,082 mol) pri <-25 °C. Po pridaní sa zmes miešala pri -30 °C až -35 °C 10 minút. Tento postup sa zopakoval jedenkrát. Vonkajšie chladenie sa ukončilo a zmes zahriata na laboratórnu teplotu počas 4 až 16 hodín, keď TLC (silikagél, 20 % etylacetát/hexán) potvrdil, že reakcia bola ukončená. Reakčná zmes sa ochladila na 10 °C a ukončila 1452 g 16 % roztoku chloridu amónneho (pripraveného rozpustením 232 g chloridu amónneho v 1220 ml vody), zachovávajúc teplotu pod 23 °C. Zmes sa miešala 10 minút a oddelili sa organické a vodné vrstvy. Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (2 x 500 ml). Etylacetátová vrstva sa spojila s tetrahydrofuránovou vrstvou. Spojené roztoky sa vysušili nad síranom horečnatým (220 g), odfiltrovali a zahustili na rotačnej odparke pri 65 °C. Zvyšok hnedého oleja sa vysušil pri 70 °C in vacuo (0,8 bar) počas jednej hodiny, čím vzniklo 222,8 g surového produktu.
Spôsob 4:
Dodržiavajúc rovnaké postupy ako v spôsobe 3 tohto príkladu, s výnimkou toho, že reakčné teploty boli -20 °C. Výsledný N,N,aS-tris(fenylmetyl)-2S-oxiránmetánamín bola diastereoizoméma zmes nižšej čistoty, než produkt získaný podľa spôsobu 3.
Spôsob 5:
Dodržiavajúc rovnaké postupy ako v spôsobe 3 tohto príkladu, s výnimkou toho, že reakčné teploty boli -70 °C -78 °C. Výsledný N,N,aS-tris(fenylmetyl)-2S-oxiránmetánamín bola diastereoizoméma zmes, ktorá sa použila priamo v nasledovných stupňoch bez čistenia.
Spôsob 6:
Dodržiavajúc rovnaké postupy ako v spôsobe 3 tohto príkladu, s výnimkou toho, že brómchlórmetán a n-butyllítium sa kontinuálne pridávali pri -30 až 35 °C. Po reakcii a jej spracovaní (pozri opis v spôsobe 3) tohto príkladu, získaný N,N,aS-tris(fenylmetyl)-2S-oxiránmetánamín sa izoloval v porovnateľných výťažkoch a čistote.
Spôsob 7:
Dodržiavajúc rovnaké postupy ako v spôsobe 2 tohto príkladu, s výnimkou toho, že namiesto chlórjódmetánu sa použil dibrómmetán. Po reakcii a jej spracovaní (podľa opisu v spôsobe 2) tohto príkladu sa izoloval požadovaný N,N,aS-tris(fenylmetyl)-2S-oxiránmetánamín.
Príklad 4
Príprava N-[3(S)-[N,N-bis (fenylmetyl)amino]-2-(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-izobutylamínu
K roztoku surového N,N-dibenzyl-3(S)-amino-l,2(S)-epoxy-4-fenylbutánu (388,5 g, 1,13 mol) v izopropanole (2,7 1) (alebo etylacetáte) sa pridalo izobutylamín (1,7 kgm, 23,1 mol) za 2 minúty. Teplota sa zvýšila z 25 °C na 30 °C. Roztok sa ohrial na 82 °C a pri tejto teplote sa miešal 1,5 hodiny. Teplý roztok sa zahustil pri zníženom tlaku pri 65 °C. Zvyšok hnedého oleja sa preniesol do 3 I banky a vysušil in vacuo (0,8 mm Hg) počas 16 hodín, čím vzniklo 450 g 3S-[N,N-bis(fenylmetyl)amino-4-fenylbután-2R-olu ako surového oleja.
Analytická vzorka požadovaného majoritného diastereoizomémeho produktu sa získala prečistením malej vzorky surového produktu chromatografiou na silikagéli (40 % etylacetát/hexán). TLC analýza: silikagél, 40 % etylacetát/hexán; Rf = 0,28; HPLC analýza: ultrasféra ODS kolóna, 25 % trietylamino/fosfátový tlmivý roztok pH 3-acetonitril, prietok 1 ml/min., UV detektor; retenčný čas 7,49 min.; HRMS Vypoč. pre C28H27N2O (M + 1) 417,616, nájdené: 417,2887. Analytická vzorka minoritného diastereoizomémeho produktu, 3S-[N,N-bis(fenylmetyl)amino]l-(2-metylpropyl)amino-4-fenylbután-2S-olu sa tiež získala prečistením malej vzorky surového produktu chromatografiou na silikagéli (40 % etylacetát/hexán).
Príklad 5
Príprava N-[3(S)-[N,N-bis(fenylmetyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-izobutylamínovej soli kyseliny oxálovej
K roztoku kyseliny oxálovej (8,08 g, 89,72 mmol) v metanole (76 ml) sa pridal roztok surového 3(S)-[N,N-bis(fenylmetyl)amino]-1 -(2-metylpropy l)amino-4-feny lbután-2-(R)-olu (39,68 g), ktorý obsahoval cca 25,44 g (61,06 mmol) 3(S), 2(R) izoméru a cca 4,49 g (10,78 mmol) 3(S), 2(S) izoméru) v etylacetáte (90 ml) počas 15 minút. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cca 2 hodín. Pevný produkt sa izoloval filtráciou, premyl etylacetátom (2 x 20 ml) a vysušil in vacuo cca 1 hodinu, s výťažkom 21,86 g (70,7 % vý ťažkú izoméru) 97 % diastereoizomémej čistej soli (vzťahujúc na HPLC plochy píkov). HPLC analýza: použitá kolóna: Vydec-peptid/proteín C-l 8 kolóna, UV detektor 254 nm, prietoková rýchlosť 2 ml/min., gradient (A = 0,05 % kyseliny trifluoroctovej vo vode, B = 0,05 % kyseliny trifluóroctovej v acetonitrile, 0 min. 75 % A/25 % B, 30 min., 10 % A/90 %, B, 35 min. 10 % A/90= B, 37 min. 75 % A/25 % B); retenčný čas 10,68 min., (3(S), 2(R) izomér) a 9,73 min. (3(S), 2(S) izomér); t. t = 174,99 °C; Mikroanalýza.· Vypoč.: C 71,05 %, H 7,50 %, N 5,53 %; nájdené: C 71,71 %, H 7,75 %, N 5,39 %.
Alternatívne, dihydrát kyseliny oxálovej (119 g, 0,94 mol) sa pridal do 5000 okrúhlej banky, opatrenej mechanickým miešadlom a prikvapkávajucim lievikom. Metanol (1000 ml) sa pridal a zmes sa miešala až do úplného rozpustenia. Roztok surového 3(S)-[N,N-bis(fenylmetyl)amino]-l-(2-metylpropyl)amino-4-fenylbután-2(R)-olu v etylacetáte (1800 ml, 0,212 g izomérov aminoalkoholu/ml, 09160 mol) sa pridalo počas 20 minút. Zmes sa miešala 18 hodín a pevný produkt sa izoloval centrifugáciou v šiestich častiach pri 400 G. Každá časť bola premytá 120 ml etylacetátu, soli sa spojili, vysušili cez noc in vacuo (1 torr), výťažok bol
336,3 g produktu (71 % počítané na celkové množstvo aminoalkoholu). HPLC/MS (elektrospray) súhlasil s požadovaným produktom (m/z 417 [M + H]+).
Alternatívne, surový 3(S)-[N,N-bis(fenylmetyl)ami no]-l-(2-metylpropyl)amino-4-fenylbután-2(R)-ol (5 g) sa rozpustil v metyl-terc-butyléteri (MTBE 10 ml) a pridala sa kyselina oxálová (1 g) v metanole (4 ml). Zmes sa miešala 2 hodiny. Tuhá zmes sa ešte miešala 2 hodiny. Výsledný pevný produkt sa odfiltroval, premyl studeným MTBE a vysušil, výťažok bol 2, 1 g bielej pevnej látky, t. j. 98,8 % diastereomémej čistoty (vzťahované na plochu HPLC píkov.)
Príklad 6
Príprava N-[3(S)-(N,N-bis(fenylmetyl)amino]-2-(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-izobutylamóniovej soli kyseliny octovej
Do roztoku surového 3(S)-[N,N-bis(fenylmetyl)amino]-l-(2-mctylpropyl)amino-4-fenylbután-2(R)-olu v metyl-terc-éteri MBTE (45 ml, 1,1 g izomémeho aminoalkoholu/ml) sa po kvapkách pridala kyselina octová (6,9 ml). Zmes sa miešala približne 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparilo za vákua, získal sa hnedý olej, približne 85 % diastereomémej čistoty (vzťahujúc na plochy píkov HPLC). Hnedý olej sa kryštalizoval nasledovne: 0,2 g oleja sa za horúca rozpustilo v prvom rozpúšťadle, získal sa číry roztok, pridalo sa druhé rozpúšťadlo, pokiaľ sa roztok nezakalil, zmes sa potom zahriala do vyčírenia, naočkovala s 99 % diastereomericky čistým produktom, ochladila na laboratórnu teplotu a na noc vložila do chladničky. Kryštály sa odfiltrovali, premyli druhým rozpúšťadlom a vysušili. Diastereoizoméma čistota kryštálov sa vypočítala z plôch píkov HPLC. Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
Prvé rozpúšťadlo Druhé rozpúšťadlo Pomer rozpúšťadiel Výťažok Hmotnosť v (g) Diastereoizomérna čistota (%)
MTBE Heptán 1 : 10 0,13 98,3
MTBE Hexán 1 : 10 0,03 99,6
Metanol voda 1 : 1,5 0,05 99,5
Toluén Heptán 1 : 10 0,14 98,7
Toluén Hexán 1 : 10 0,10 99,7
Alternatívne, k surovému 3(S)-[N,N-bis(fenylmetyl)amino]-l-(2-metylpropyl)amino-4-fenylbután-2(R)-olu (50 g, ktorý obsahuje cca 30,06 g (76,95 mmol) 3(S), 2(R) izoméru a 5,66 g (13,58 mmol) 3(S), 2(S) izoméru sa rozpustilo v metyl-terc-butyléteri (45 ml). K tomuto roztoku sa pridala kyselina octová (6,90 ml, 120,6 mmol) počas 10 minút. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote približne hodinu a zahustila sa za zníženého tlaku. Olejovitý zvyšok sa prečistil «kryštalizáciou z metyl-terc-butyléteru (32 ml) a heptánu (320 ml). Pevný zvyšok sa odfiltroval, premyl studeným heptánom, vysušil za vákua (cca 1 hodinu) a získalo sa 21,34 g (58,2 % izoméru), 96 %-nej diastereomémej čistoty soli kyseliny monooctovej (analýza založená na ploche píkov HPLC). 1.1. = 105 - 106 °C, Mikroanalýza: Výpoč.: C 75,53 %; H 8,39 %; N 5,87 %; nájdené: C 75, 05 %, H 8, 75%, N 5,71 %.
Príklad 7
Príprava N-[3(S)[N,N-bis(fenylmetyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-izobutylamín · L soli kyseliny vínnej
Surový 3(S)-[N,N-bis(fenylmetyl)amino]-l-(2-metylpropyl)amino-4-fenylbután-2(R)-ol (10,48 g), ktorý obsahuje cca 6,72 g (16,13 mmol) 3(S), 2(R) izoméru a približne 1,19 g (2,85 mmol) 3(S), 2(S) izoméru) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (10 ml). K tomuto roztoku sa pridal roztok kyseliny L-vínnej (2,89 g, 19 mmol) v metanole (5 ml) počas 5 minút. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote asi 10 minút a zahustila sa za zníženého tlaku. Metyl-terc-butyléter (20,0 ml) sa pridal k olejnatému zvyšku a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cca 1 hodinu. Tuhý podiel sa izoloval filtráciou, získalo sa 7,50 g surovej soli. Surová soľ sa prečistila «kryštalizáciou z etylacetátu a heptánu za laboratórnej teploty, výťažok 4,13 g (45,2 % výťažku izoméru) o 95 % diastereoizomérne čistoty soli kyseliny L-vínnej (vychádzajúc z plochy HPLC píkov). Mikroanalýza: Výpoč.: C 67,76 %; H 7,41 %; N 4,94 %; nájdené: C 70,06 %; H 7,47 %; N 5,07 %;
Príklad 8
Príprava N-[3(S)-[N,N-bis(fenylmetyl)amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]-N-izobutylamín dihydrochloridu
Surový 3(S)-[N,N-bis(fenylmetyl)amino]-l-(2-metylpropyl)amino-4-fenylbután-2(R)-ol (10,0 g), ktorý obsahuje cca 6,41 g (15,39 mmol) 3(S), 2(R) izoméru a cca 1,13 g (2,72 mmol) 3(S), 2(S) izoméru) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (20,0 ml). K tomuto roztoku sa pridala kyselina chlorovodíková (20 ml, 6,0 N) počas 5 minút. Zmes sa miešala za laboratórnej teploty 1 hodinu a zahustila sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa «kryštalizoval z etanolu pri 0 °C, výťažok 3,20 g (42,7 % výťažku izoméru) 98 % diastereoizomérne čistej dihydrochloridu uvedenej zlúčeniny, (vychádzajúc z plochy píkov HPLC). Mikroanalýza; Vypoč. C 68,64 %, H 7,76 %; N 5,72 %; nájdené: C 68,79 %; H 8,07 %; N 5,55 %.
Príklad 9
Príprava N-[3-(S)-[N,N-bis(fenylmetyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-izobutylamín · soľ kyseliny toluénsulfónovej
Surový 3(S)-[N,N-bis(fenylmetyl)amino]-l-(2-metylpropyl)amino-4-fenylbután-2(R)-ol (5,0 g), ktorý obsahuje cca 3,18 g (7,63 mmol) 3(S), 2(R) izoméru a približne 0,56 g (1,35 mmol) 3(S), 2(S) izoméru sa rozpustilo v metyl-terc-butyléteri (10,0 ml). K tomuto roztoku sa pridal roztok kyseliny toluénsulfónovej (2,28 g, 12 mmol) metyl-terc-butyléteri (2,0 ml) a metanolu (2,0 ml) počas 5 minút. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 2 hodiny a zahus15 tila sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa rekryštalizoval z metyl-terc-butyléteru a heptánu pri 0 °C, odfiltroval, premyl studeným heptánom a vysušil za vákua, výťažok bol 1,85 g (40,0 % výťažku izoméru), 97 % diastereoizoméme čistej soli monotoluénsulfónovej kyseliny (vychádzajúc z plochy píkov HPLC).
Príklad 10
Príprava N-[3(S)-[N,N-bis(fenylmetyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-izobutylamín · soľ kyseliny metánsulfónovej
Surový 3(S)-[N,N-bis(fenylmetyl)amino]-l-(2-metylpropyl)amino-4-fenylbután-2-(R)-olu (10,68 g, s obsahom cca 6,85 g (16,44 mmol) 3(S), 2(R) izomér a cca 1,21 g (2,90 mmol) 3(S), 2(S) izomér) sa rozpustil v tetrahydroŕúráne (10,0 ml). Do tohto roztoku sa pridala kyselina metánsulfónová (1,25 ml, 19,26 mmol). Zmes sa premiešavala za laboratórnej teploty cca 2 hodiny a zahustila za zníženého tlaku. Olejovitý zvyšok sa rekryštalizoval z metanolu a vody pri 0 °C. Odfiltroval, premyl studeným metanolom/vodou (1 : 4) a vysušil za vákua, výťažok bol 2,40 g (28,5 % výťažku izoméru) 98 % diastereoizoméme čistej soli monometánsulfónovej kyseliny (vychádzajúc z plochy píkov HPLC).
Príklad 11
Príprava N-benzyl-L-fenylalaninolu
Spôsob 1:
L-fenylalaninol (89,51 g, 0,592 mólov) sa rozpustilo v 375 ml metanolu pod inertnou atmosférou, pridalo sa 35,52 g (0,592 mólov) bezvodej octovej kyseliny a 50 ml metanolu, ďalej sa rozpustilo 62,83 g (0,592 mólov) benzaldehydu v 100 ml metanolu. Zmes sa schladila na cca 15 °C a roztok 134,6 g (2,14 mólov) kyanobórhydrid sodného v 700 ml metanolu sa pridávalo počas cca 40 minút, pričom sa teplota udržiavala od 15 °C do 25 °C. Zmes sa miešala za laboratórnej teploty 18 hodín. Zmes bola zahustená pod zníženým tlakom a rozdelená medzi 1 1 2M roztoku hydroxidu amónneho a 2 1 éteru. Eterová vrstva sa premyla 1 litrom IM roztoku hydroxidu amónneho, dvakrát 500 ml vody, 500 ml soľanky a sušila sa nad síranom horečnatým 1 hodinu. Eterová vrstva sa odfiltrovala, zahustila za zníženého tlaku a surový tuhý produkt sa rekryštalizoval zo 110 ml etylacetátu a 13 1 hexánu, za vzniku 115 g (81 %výťažok) N-benzyl-Lfenylalaninolu ako bielej tuhej látky.
Spôsob 2:
L-fenylalaninol (5 g, 33 mmol) a 3,59 g (33,83 mmol) benzaldehydu sa rozpustilo v 55 ml 3A-etanolu pod inertnou atmosférou v Parrovej trepačke a zmes sa zahriala na 60 °C počas 2,7 hodín. Zmes sa ochladila na cca 25 °C, pridalo sa 0,99 g 5 % platiny na uhlíku a zmes bola hydrogenovaná pri 60 psi vodíka a 40 °C počas 10 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval, produkt zahustil pod zníženým tlakom a surový tuhý produkt sa rekryštalizoval zo 150 ml heptánu, za vzniku 3,83 g (48 % výťažok) N-benzyl-L-fenylalaninolu ako bielej tuhej látky.
Príklad 12
Príprava N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzyl-L-fenylalaninolu
N-benzyl-L-fenylalaninol (2,9 g, 12 mmol) sa rozpustilo v 3 ml trietylamíne a 27 ml metanolu a pridal sa 5,25 g (24,1 mmol) di-terc-butyl dikarbonát. Zmes sa zahriala na 60 °C počas 35 minút a zahustená pod zníženým tlakom. Zvyšok sa rozpustil v 150 ml etylacetátu a dvakrát premyl ml studenej (0-5 °C), zriedenej kyseliny chlorovodíkovej (pH 2,5 až 3), 15 ml vody, 10 ml soľanky, sušený nad síranom horečnatým, odfiltrovaný a zahustený pod zníženým tlakom.
Surový produkt oleja sa prečistil chromatograficky na silikagéli (etylacetát: hexán, 12:3 ako elučným činidlom), získalo sa 3,98 g (97 % výťažok) bezfarebného oleja.
Príklad 13
Príprava N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzyl-L-fenylalaninolu
Spôsob 1:
K roztoku 0,32 g (0,94 mmol) N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzyl-L-fenylalaninolu v 2,8 ml toluénu sa pridalo 2,4 mg (0,015 mmol) 2,2,6,6-tetrametyl-l-piperidinyloxy, voľného radikálu (TEMPO), 0,1 g (0,97 mmol) bromidu sodného, 2,8 ml etylacetátu a 0,34 ml vody. Zmes sa ochladila na 0 °C a vodný roztok 4,2 ml 5 % bielidla pre domácnosť obsahujúceho 0,23 15 g (3,0 ml, 2,738 mmol) uhličitanu sodného sa pomaly pridávala v priebehu 30 minút. Zmes sa miešala pri 0 °C počas 10 minút. Za miešania sa pridali tri dávky bielidla (každá po 0,4 ml) počas 10 minút tak, aby zreagovala vstupná zlúčenina. Dvojfázová zmes sa nechala stáť, aby sa oddelila. Vodná vrstva sa dvakrát extrahovala pomocou 8 ml toluénu. Spojené organické vrstvy sa premyli v 1,25 ml roztoku obsahujúceho 0,075 g jodidu draselného, hydrogensíranu sodného (0,125 g) a vo (1,1 ml), 1,25 ml 10 % vodného roztoku tiosíranu sodného, 1,25 ml tlmivého roztoku fosfátu pH 7 a 1,5 ml roztoku soľanky. Organický roztok sa sušil nad síranom horečnatým, odfiltroval, zahustil za zníženého tlaku, získalo sa 0,32 g (100 % výťažok) N-(t-butoxykarbonylu)-N-benzyl-L-fenylalaninolu.
Spôsob 2:
K roztoku 2,38 g (6,98 mmol) N-(t-butoxykarbonylu)-N-benzyl-L-fenylalaninolu v 3,8 ml (27,2 mmol) trietylamínu sa pri 10 °C pridal roztok 4,33 g (27,2 mmol) komplex pyridínuimsulfotrioxidu v 17 m dimetylsulfoxidu. Zmes sa zohriala na laboratórnu teplotu a miešala sa jednu hodinu. Potom sa pridala voda (16 ml) a zmes sa extrahovala 20 ml eylacetátu. Organická vrstva sa premyla 20 ml 5 % kyseliny citrónovej, 20 ml vody, 20 ml soľanky, vysušila sa nad síranom horečnatým a prefltrovala. Filtrát sa zahustil za zníženého tlaku, získal sa 2,37 g (100 % výťažok) N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzyl-L-fenylalaninalu.
Príprava 3(S)-(N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzylamino-[ 1,2-(S)-epoxy-4-fenylbutánu]
Spôsob 1:
Roztok 2,5 g (7,37 mmol) N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzyl-L-fenylalaninalu a 0,72 ml chlórjódmetánu v 35 ml THF sa ochladilo na -78 °C. Pomaly sa pridávalo 4,64 ml roztoku n-butyllítia (1,6 M v hexáne, 7,42 mmol) pričom sa teplota udržiavala pod - 70 °C. Zmes sa miešala počas 10 minút pri teplote medzi -70 °C a -75 °C. Dodatočne (a postupne) sa pridali dve dávky (po 0,22 ml) chlórjódmetánu a 1,4 ml n-butyllítia a následne sa zmes miešala 10 minút pri -70 °C až -75 °C po každom pridaní. Štyri dodatočné dávky 0,11 ml chlóijódmetánu a 0,7 ml n-butyllítia sa postupne pridali a zmes miešala 10 minút pri teplote -70 °C a -75 °C po každom pridaní. Zmes sa zahriala na laboratórnu teplotu a nechala sa stáť 3,5 hodiny. Produkt sa ochladil 24 ml ľadovej vody pod 5 °C. Oddelil sa dvojfázový systém, vodná vrstva sa dvakrát extrahovala 30 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa trikrát premyli 10 ml vody, 10 ml soľanky, vysušili sa nad síranom sodným, prefiltrovali a zahustili sa pri zníženom tlaku, získalo sa 2,8 g surového žltého oleja. Surový olej (>100 % výťažok) je zmesou diastereoizomémych epoxidovN.xS-bis(fenylmetyl)-N-(t-butoxylkarbonyl)-2S-oxiránmetánamín a N,xS-bis(fenylmetyl)-N-(t-butoxykarbonyl)-2R-oxiránmetánamín. Surová zmes sa použila v nasledujúcom stupni bez čistenia.
Spôsob 2:
K suspenzii 2,92 g (13,28 mmol)tri-metysulfoxóniumjodidu v 45 ml acetonitrilu sa pridalo 1,49 g (13,28 mmol) t-butoxidu draselného. Potom sa pridal roztok 3,0 g (8,85 mmol) N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzyl-L-fenylalaninalu v 18 ml acetonitrilu a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote jednu hodinu. Zmes sa zriedila 150 ml vody a dvakrát extrahovala 200 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa premyli 100 ml vody, 50 ml soľanky, presušili nad síranom sodným, odfiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku, získalo sa 3,0 g surového žltého oleja. Surový produkt sa prečistil chromatograficky na silikagéli (etylacetát/hexán: 1 : 8 ako elučné činidlo), získalo sa 1,02 g (32,7 % výťažok) zmesi dvoch diastereoizomérov N,xS-bis (fenylmetyl)-N-(t-butoxykarbonyl)-2S-oxiránmetánamínu a N,xS-bis (fenylmetyl)-N-(t-butoxykarbonyl)-2R-oxiránmetánamínu.
Spôsob 3:
K suspenzii 0,90 g (4,42 mmol) trimetylsulfoniumjodidu v 18 ml acetonitrilu sa pridalo 0,495 g (4,42 mmol) t-butoxidu draselného. Roztok 1,0 g (2,95 mmol) N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzyl-L-fenylalanínalu v 7 ml acetonitrilu sa pridal a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote jednu hodinu. Zmes sa zriedila 80 ml vody a dvakrát extrahovala 80 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa premyli 100 ml vody, 30 ml soľanky, sušili sa nad síranom sodným, odfiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku, získalo sa 1,04 g surového žltého oleja. Surový produkt je zmesou dvoch diastereomérov N,ocS-bis (fenylmetyl)-N-(t-butoxykarbonylu)-2S-oxiránmetanamín a N,alfaS-bis(fenylmetyl)-N-(t-butoxykarbonyl)-2R-oxiránmetánamín.
Príklad 15
Príprava 3 S-[N-(t-butoxykarbonyl)-N-(fenylmetyl)amino]-1 -(2-metylpropyl)amino-4-fenylbután-2R-olu
K roztoku 500 mg (1,42 mmol) surového epoxidu (zmes dvoch diastereoizomérov N,=cS-bis (fenylmetyl)-N-(t-butoxykarbonyI)-2S-oxiránmetánamínu a N,ocS-bis(fenylmetyl)-N-(t-butoxykarbonyl)-2R-oxiránmetánamínu) v 0,98 ml izopropanolu sa pridalo 0,71 ml (7,14 mmol) izobutylamínu.
Zmes sa zahrievala do refluxu pri 85 °C na 90 °C počas
1,5 hodiny. Zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a získal sa olejovitý produkt, ktorý sa čistil chromatograficky na silikagéli (chloroform : metanol, 100 : 6 ako elučná sústava), získalo sa 330 mg 3S-[N-(t-butoxykarbonyl)-N-(fenylmetyl)amino-1 -(2-mctylpropyl)amino-4-fenylbután-2R-olu ako bezfarebného oleja (54,5 % výťažok). Odelil sa 3S-[N-(t-butoxykarbonyl)-N-(fenylmetyl)amino] -1 -(2-metylpropyl)amino-4-fenylbután-2S-ol. Ak sa čistený N,x S-bis(fcnylmetyl)-N-(t-butoxykarbonyl)-2S-oxiránmetánamín použil ako vstupná surovina, 3S-[N-(t-butoxykarbonyl)-N-(fenylmetyl)amino]-l-(2-metylpropyl)amino-4-fenylbután-2R-ol sa získal po chromatografickom prečistení v 86 % výťažku.
Príklad 16
OH
Príprava 3 S-(N-t-butoxykarbonyl)amino-4-fenylbután-l,2R-diolu
K roztoku 1 g (3,39 mmol) 2S-(N-t-butoxykarbonyl)amino-lS-hydroxy-3-fenylbutánovej kyseliny (komerčne dostupnej v Nippon Kayaku, Japonsko) v 50 ml THF pri 0 °C sa pridalo 50 ml borán-THF komplexu (kvapalný, 1,0 M v THF), pričom sa teplota udržiavala pod 5 °C. Reakčná zmes sa zohriala na laboratórnu teplotu a miešala sa 16 hodín. Zmes sa potom ochladila na 0 °C, pomaly sa pridávalo 20 ml vody na rozloženie prebytku BH3 a ukončenie reakcie, pričom teplota sa udržiavala pod 12 °C. Reakčná zmes sa miešala 20 minút a zahustila pri zníženom tlaku. Reakčná zmes sa trikrát extrahovala 60 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa premyli 20 ml vody, 25 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a zahustili sa pri zníženom tlaku, čím sa získalo 1,1 g surového oleja. Surový produkt sa prečistil chromatografiou na silikagéli (chlóroform/metanol, 10 : 6 ako elučné sústavy), získalo sa 900 mg (94,4 % výťažok) 3S-(N-t-butoxykarbonyl)amino-4-fenylbután-l,2R-diolu ako bielej tuhej látky.
Príklad 17
OH
Príprava 3 S-(N-t-butoxykarbonyl)amino-2R-hydroxy-4-fenylbut-1 -yltoluensulfonátu
K roztoku 744,8 mg (2,65 mmol) 3S-(N-t-butoxykarbonyl)amino-4-fenylbután-l,2R-diolu v 13 ml pyridínu pri 0 “C sa v jednej dávke pridalo 914 mg toluénsulfonylchloridu. Zmes sa miešala pri 0 °C až 5 °C počas 5 hodín. Zmes 6,5 ml etylacetátu a 15 ml 5 % vodného roztoku uhličitanu sodného sa pridala k reakčnej zmesi a miešala sa 5 minút. Reakčná zmes sa trikrát extrahovala 50 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy premyli 15 ml vody, 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a zahustili sa pri zníženom tlaku, čím sa získalo približne 1,1 g žltej hrudkovitej tuhej látky. Surový produkt sa prečistil chromatografiou na silikagéli (etylacetát/hexán 1 : 3 ako elučné sústavy), čím sa získalo 850 mg (74 % výťažok) 3S-(N-t-butoxykarbonyl)-amino-2R-hydroxy-4-fenylbut-1 -y 1 toluensulfonátu ako bielej tuhej látky.
Príklad 18
Príprava 3S-[N-(t-butoxykarbonyl)amino]-l-(2-metylpropyl)amino-4-fcnylbután-2R-olu
K roztoku 90 mg (0,207 mmol) 3S-(N-t-butoxykarbonyl)amino-2R-hydroxy-4-fenylbut-l-yl toluensulfonátu v 0,413 ml izopropanolu a 0,5 ml toluénu sa pridalo 0,103 ml (1,034 mmol) izobutylamínu. Zmes sa zohriala na teplotu 80 až 85 °C a miešala 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku pri 40 až 50 °C, potom sa prečistila chromatografiou na silikagéli (chloroľorm/metanol, 10 : 1 ako elučné sústavy), čím sa získalo 54,9 mg (76,8 % výťažok) 3S-[N-(t-butoxykarbonyl)amino]-l-(2-metylpropyl)amino-4-fenylbután-2R-olu ako bielej tuhej látky.
Príklad 19
Príprava N-[3(S)-benzyloxykarbonylamino-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-izobutylamínu
Časť A:
K roztoku 75,0 g (0,226 mol) N-benzyloxykarbonyl-L-fenylalanín chlórmetyl ketónu v zmesi 807 ml metanolu a 807 ml tetrahydrofuránu sa pri -2 °C pridalo 13,17 g (0,348 mol, 1,54 ekviv.) tuhého nátrium bórhydridu počas 100 minút. Rozpúšťadlá sa odstránili pri zníženom tlaku pri 40 °C a zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (pribi. 1 1). Roztok sa následne premyl IM hydrogensíranom draselným, nasýteným uhličitanom sodným a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranom horečnatým a prefiltrovaní sa roztok zahustil pri zníženom tlaku. Ku zvyšnému oleju sa pridal hexán (pribi. 1 1) a zmes sa za miešania zohriala na 60 °C. Po schladení na laboratórnu teplotu sa tuhé látky premyli 2 1 hexánu, Získaná tuhá fáza sa rekryštalizovala z horúceho etylacetátu a hexánu, čím sa získalo 32,3 g (43 % výťažok) N-benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-l-chlór-4-fenyl-2 (S)-butanol, t. t. 150 - 151 °C a M + LČ = 340.
Časť B:
K roztoku 6,52 g (0,116 mol, 1,2 ekviv.) hydroxidu draselného v 968 ml absolútneho etanolu za laboratórnej teploty sa pridalo 32,3 g (0,097 mol) N-CBZ-3(S)-amino-l-chlór-4-fenyl-2(S)-butanolu. Po miešaní, ktoré trvalo 15 minút sa rozpúšťadlo oddestilovalo pri zníženom tlaku a pevný zvyšok sa rozpustil v chlórmetáne. Po premytí vodou, vysušení nad síranom horečnatým, odfiltrovaní a odstránení sa získa 27,9 g bielej tuhej látky. Rekryštalizáciou z horúceho etylacetátu a hexánu sa získa 22,3 g (77 % výťažok) N-benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-l,2 (S)-epoxy-4-fenylbutánu, 1.1. 102 - 103 °C a MH+ 298.
Časť C:
Roztok N-benzyloxykarbonyl 3(S)-amino-l,2-(S)-epoxy-4-fenylbutánu (1,00 g, 3,36 mmol) a izobutylamínu (4,90 g, 67,2 mmol, 20 ekviv.) v 10 ml izopropylalkoholu sa zahrieval za refluxu v priebehu 1,5 hodiny. Roztok sa ochladil na laboratórnu teplotu, zahustil sa in vacuo, a potom sa za miešania vylial do 100 ml hexánu, pričom produkt sa vykryštalizoval z roztoku. Produkt sa odfiltroval, vysušil na vzduchu, získalo sa 1,18 g, 95 % N-[[3(S)-fenylmetylkarbamoyl)amino-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]N-[(2-metylpropyl)]amínu, C22H30N2O3,1.1. 108,0 - 109,5 °C, MH + m/z = 371.
Príklad 20
Príprava fenylmetyl[2R-hydroxy-3-[(3-metylbutyl) (fenylsulfonyljamino]-1 S-(fenylmetyl)propyl]karbamátu
Z reakcie N[(3(S)-benzyloxykarbonylamino-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]N-izoamylamínu (1,47 mg, 3,8 mmol), trietylamínu (528 uL, 3,8 mmol) a benzénsulfonylchloridu (483 uL, 3,8 mmol) sa získa fenylmetyl [2R-hydroxy-3-[3-metylbutyl)(fenylsulfonyl)amino]-1 S-(fenylmetyl) propyl]-karbamát. Stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, vymývaním chloroformom obsahujúcim 1 % etanolu sa získal čistý produkt. Analýza: Vypočítané pre C29H36 N2O5S: C 66,39; H 6,92; N 5,34. nájdené: C 66,37; H 6,93; N 5,26.
Príklad 21
Príprava 2R-hydroxy-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl] (2-metylpropyl)aminoj-1 S-(fcnylmety l)propylamínu
Časť A:
Príprava esteru, 2R-hydroxy-3-[[(4-nitrofenyl)sulfonyl] (2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl-, fenylmetyl, kyseliny karbamidovej
K roztoku 4,0 g (10,8 mmol) N-[3S-benzyloxykarbonylamino-2R-hydroxy-4-fenyl]-N-izobutylamínu v 50 ml bezvodého metylénchloridu sa pridalo 4,5 ml (3,27 g, 32,4 mmol) trietylamínu. Roztok sa ochladil na 0 °C a pridalo sa 2,63 g (11,9 mmol) 4-nitrobenzénsulfonylchloridu, pri 30 °C sa miešal 30 minút a potom 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Pridal sa etylacetát, zmes sa premyla 5 % kyselinou citrónovou, nasýteným roztokom uhličitanu sodného, soľankou, potom sa vysušila, po zahustení sa získalo 5,9 g surového materiálu. Potom sa rekryštalizoval z etylacetátu/hexánu, čím sa získalo 4,7 g čistého esteru [2R-hydroxy-3-[[(4-nitrofenyl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl-, fenylmetyl) kyseliny karbamidovej, m/e = 556(M + H).
Časť B:
Príprava 2R-hydroxy-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl] (2-metylpropyljamino]-1 S-(fenylmetyl) propylamínu
Roztok 3,0 g (5,4 mmol) kyseliny karbamidovej, 2R-hydroxy-3-[[(4-nitrofenyl)sulfonyl] (2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl) propyl-, fenylmetyl esteru v 20 ml etylacetátu sa hydrogenovalo nad 1,5 g 10 % Pd/C za tlaku 35 psig vodíka 3,5 hodiny. Katalyzátor sa odfiltroval, roz tok sa zahustil, získalo sa 2,05 g požadovaného 2R-hydroxy-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propylamínu, m/e = 392 (M + H).
Príklad 22
Príprava 2R-hydroxy-3-[[(3-aminofenyl)sulfonyl] (2-metylpropyl) amino]-1 S-(fenylmetyl) propylaminu
Časť A:
Príprava esteru [2R-hydroxy-3-[(3-nitrofenylsulfonyl) (2-metylpropyl)amino]-l S-(fenylmetyl)propyl-, fenylmetyl, kyseliny karbamidovej
K roztoku 1,1 g (3,0 mmol) N-[3S-benzyloxykarbonylamino-2R-hydroxy-4-fenyl]-N-izobutylamínu v 15 ml bezvodého chlórmetánu sa pridalo 1,3 ml (0,94 g,
9,3 mmol) trietylamínu. Roztok sa ochladil na 0 “C a pridalo sa 0,67 g (3,0 mmol) 3-nitrobenzénsulfonylchloridu, miešal sa 30 minút pri 0 °C a potom 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Pridal sa etylacetát, premyl sa 5 % kyselinou citrónovou, nasýteným roztokom uhličitanu sodného, soľankou, vysušilo sa a zahustilo sa: výťažok 1,74 g surového produktu. Tento sa rekryštalizoval z etylacetátu/hexánu, čím sa získalo 1,40 g čistého esteru [2R-hydroxy-3-[(3-nitrofenylsulfonyl)(2-metylpropyl)amino]-l-S-(fenylmetyl)propyl-, fenylmetyl kyseliny karbamidovej, m/e = 562 (M + Li).
Časť B:
Príprava [2R-hydroxy-3-[[(3-aminofenyl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl) propylaminu
Roztok 1,33 g (2,5 mmol) esteru, [2R-hydroxy-3-[(3-nitrofenylsulfonyl)(2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propyl-, fenylmetyl, kyseliny karbamidovej v 40 ml 1 : 1 metanolu/tetrahydrofuránu sa hydrogenovalo nad 0,70 g 10 % katalyzátoru Pd/C za tlaku 40 psig vodíka 1,5 hodiny. Katalyzátor sa odfiltroval a roztok sa zahustil, čím sa získalo 0,87 g požadovaného [2R-hydroxy-3-[[(3-aminofenyl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl) propylaminu.
Príklad 23
Príprava 2R-hydroxy-3-[[2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino] -1 S-(fenylmetyl)propylamínu
Časť A:
Príprava 5-(2,3-dihydrobenzofuranyl)sulfonylchloridu
K roztoku 3,35 g bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu sa pri 0 °C, v atmosfére dusíka pridalo 6,18 g sulfúrylchloridu, pokiaľ sa nevytvorila tuhá látka. Po miešaní 15 minút sa pridalo 4,69 g 2,3-dihydrobenzofúránu a zmes sa miešala 2 hodiny pri 100 °C. Reakčná zmes sa ochladila, vyliala do ľadovej vody, extrahovala chlórmetánom, vysušila síranom horečnatým, odfiltrovala a po zahustení sa získal surový produkt. Tento sa rekryštalizoval z etylacetátu, získalo sa 2,45 g 5-(2,3-dihydrobenzofuranyl)sulfonylchloridu.
Časť B:
Príprava esteru 2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfony l](2-metylpropyl)amino] -1 S-(feny lmetyl)propyl-fenylmetyl, kyseliny karbamidovej
K roztoku 1,11 g (3,0 mmol) N-[3S-benzyloxykarbonylamino-2R-hydroxy-4-fenyl]-N-izobutylamínu v 20 ml bezvodého chlórmetánu sa pridalo 1,3 ml (0,94 g,
9,3 mmol) trietylamínu. Roztok sa ochladil na 0 °C a pridalo sa 0,66 g 5-(2,3-dihydrobenzofuranyl)sulfonylchloridu, za miešania pri teplote 0 °C (15 minút), a potom počas 2 hodín pri laboratórnej teplote. Pridal sa etylacetát, zmes sa premyla 5 % kyselinou citrónovou, nasýteným roztokom uhličitanu sodného, soľankou, vysušila a zahustila, výťažok: 1,62 g surového produktu. Tento sa rekryštalizoval z dietyléteru, získalo sa 1,17 g čistého esteru [2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl) sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl-fenylmetyl, kyseliny karbamidovej.
Časť C:
Príprava [2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propylamínu
Roztok 2,86 g kyseliny karbamidovej, [2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofúrán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl) propyl-, fenylmetyl esteru v 30 ml tetrahydrofúránu sa hydrogenoval nad 0,99 g 10 % Pd/C za tlaku 50 psig vodíka 16 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval, filtrát sa zahustil, získalo sa 1,99 g požadovaného [2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propylamínu.
Príklad 24
Príprava N-[(l, 1 -dimetyletoxy)karbonyl]-N-[2-metylpropyl]-3S-[N'-(fenylmetoxykarbonyl)amino]-2R-hydroxy-4-fenylbutylamínu
K roztoku 7,51 g (20,3 mmol) N-[3S-[(fenylmetoxykarbonyl)amino]-2R-hydroxy-4-fenylbutyl]-2-metylpropylamínu v 67 ml bezvodého tetrahydrofúránu sa pridalo 2,25 g (22,3 mmol) trietylamínu. Po ochladení na 0 °C sa pridalo
4,4 g (20,3 mmol) di-terc-butyldikarbonátu a premešievanie pokračovalo pri laboratórnej teplote počas 21 hodín. Prchavé látky sa odstránia in vacuo, pridal sa etylacetát, potom sa premytý 5 % kyselinou citrónovou, nasýtený uhličitanom sodným, soľankou, ďalej sa vysušil a zahustil, získalo sa
9,6 g surového produktu. Chromatografiou na silikagéli s použitím 30 % etylacetátu/hexánu sa získalo 8,2 g čistého N-[[3S-fenylmetylkarbamoyl)amino]-2R-hydroxy-4-fenyl]-1 -[(2-metylpropyl)amino-2-( 1,1 -dimetyletoxyl)karbonyl] butánu, hmotnostné spektrum m/e = 477 (M + Li).
Príklad 25
SK 282893 Β6
Príprava N-hydroxybenzotriazolyl esteru kyseliny 2-metyl-3 - [(2-fenyletyl)sulfonyl] propiónovej
Časť A:
Roztok metylmetakrylátu (7,25 g, 72,5 mmol) a fenetylmerkaptánu (10,0 g, 72,5 mmol) v 100 ml metanolu sa ochladil v ľadovom kúpeli a pridal sa metanolát sodný (100 mg, 1,85 mmol). Roztok sa miešal v atmosfére dusíka 3 h a potom sa zahustil in vacuo, získal sa olej, ktorý sa extrahoval éterom a premyl sa 1 N vodným roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušil sa bezvodým síranom horečnatým, odfiltroval, zahustil a získalo sa 16,83 g, 97,5 % metyl 2-(R,S)-metyl-4-tia-6-fenyl hexanát ako olej. TLC na silikagéli, elučné činidlo: hexán/etylacetát 20 : 1 (v : v) Rf = 0,41. Namiesto metylmetakrylátu je možné použiť metyl 3-bróm-2-metylpropionát.
Časť B:
Roztok metyl 2-(R,S)-metyl-4-tia-6-fenyl hexanátu (4,00 g, 16,8 mmol) v 100 ml dichlórmetánu sa miešal pri laboratórnej teplote a po častiach sa pridávala kyselina meta-chlórperoxybenzoová (7,38 g, 39,2 mmol) v priebehu približne 40 min. Roztok sa potom 16 hodín miešal pri laboratórnej teplote, prefiltroval a filtrát sa premyl pomocou nasýteného hydrogén uhličitanu sodného, IN hydroxidu sodného, nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval a zahustil, aby sa získalo 4,50 g, 99 % požadovaného sulfónu. K surovému sulfónu rozpustenému v 100 ml tetrahydroíuránu sa pridal roztok hydroxidu lítneho (1,04 g, 24,5 mmol) v 40 ml vody. Roztok sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 2 min. a potom zahustil in vacuo. Zvyšok sa okyslil IN vodným roztokom hydrogensíranu draselného na pH = 1 a potom sa trikrát extrahoval etylacetátom. Spojené etyalcetátové roztoky sa premyli nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, odfiltrovali, roztok sa zahustil a získala sa biela tuhá látka. Tuhý produkt sa rozpustil vo vriacej zmesi etyacetát/hexánu a nechal sa stáť, pokiaľ sa nevylúčili biele ihličky, ktoré sa odfiltrovali a vysušili na vzduchu za vzniku 3,38 g, t. j. 79 % 2-(R,S)-metyl-3(P-fenetylsulfonyl)-kyseliny propiónovej, 1.1. 91 - 93 °C.
Časť C:
Roztok 2-(R,S)-metyl-3-(P-fenetylsulfonyl)-kyseliny propiónovej (166,1 mg, 0,65 mmol), N-hydroxybenzotriazolu (HOBT) (146,9 mg, 0,97 mmol), a l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbomdiimid hydrochloridu (EDC) (145,8 mg, 0,75 mmol) v 4 ml bezvodého dimetylformamidu (DMF) sa ochladil na 0 °C a 0,5 h miešal pod dusíkom. Na tento roztok sa pôsobilo požadovaným chráneným amino alebo sulfonamido izostérnym intermediátom a miešal sa 16 hodín pri laboratórnej teplote. Roztok sa vylial do 30 ml 60 % nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného. Vodný roztok sa následne dekantoval z organického zvyšku. Organický zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a premyl 10 % vodným roztokom kyseliny citrónovej, soľankou, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, odfiltroval a zahustil. Na separáciu zmesi diastereoizomérov je možné použiť Flash chromatografiu na silikagéli, elučné činidlo: hexán/etylacetát = 1:1.
Príprava N-hydroxybenzotriazol esteru 2-metyl-3-(metylsulfonyl) kyseliny propiónovej
Časť A:
Na roztok metyl 2-(bromometyl)-akrylátu (26,4 g, 0,148 mol) v 100 ml metanolu sa po častiach pôsobilo metasulfinánom sodným (15,1 g, 0,148 mol) počas 10 minút pri laboratórnej teplote. Roztok sa potom 1,25 h miešal pri laboratórnej teplote a zahustil in vacuo. Zostatok sa potom extrahoval vo vode a sa štyrikrát extrahoval etylacetátom. Spojený roztok etylacetátu sa premyl nasýteným chloridom sodným, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval a zahustil a získala sa biela tuhá látka, 20,7 g, ktorá sa extrahovala vriacim acetónom/metyl terc-butvl éterom a potom sa nechala stáť určitý čas, po ktorom sa vylúčili kryštály čistého metylu 2-(metylsulfonylmetyl)akrylátu 18,0 g, 68%, 1.1. 65-68 °C.
Časť B:
Roztok metyl 2-(metylsulfonylmetyl)akrylátu (970 mg, 5,44 mmol) v 15 ml tetrahydrofuránu sa premiešal s roztokom hydroxidu lítneho (270 mg, 6,4 mmol) v 7 ml vody. Roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 5 min. a potom okyslil na pH = 1 N vodným roztokom hydrogensíranu draselného a roztok sa trikrát extrahoval etylacetátom. Spojený roztok etylacetátu sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval a zahustil a získalo sa 793 mg, 89 % 2-(metylsulfonylmetyl) kyseliny propénovej, t. t. 147 ažl49°C.
Časť C:
Roztok 2-(metylsulfonylmetyl) kyseliny akrylovej (700 mg, 4,26 mmol) v 20 ml metanolu sa prelial do fľaše Fisher-Porter spolu s 10 % katalyzátorom Pd/C pod dusíkovou atmosférou.
Reakčná nádoba sa tesne uzavrela a päťkrát premyla dusíkom a potom päťkrát vodíkom. Tlak sa udržiaval na 50 psig počas 16 hodín, potom sa vodík nahradil dusíkom a roztok prefiltroval cez celitový stĺpec, odstránil sa katalyzátor a filtrát sa zahustil in vacuo a získal sa 682 mg 96 % 2-(R,S)-metyl-3-metylsulfonyl kyseliny propiónovej.
Časť D:
Roztok 2-(R,S)-metyl-3-(metylsulfonyl) kyseliny propiónovej (263,5 mg, 1,585 mmol), N-hydroxybenzotriazolu (HOBT) (322,2 mg, 2,13 mmol) a l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid chlorovodíku (EDC) (339,1 mg, 1,74 mmol) v 4 ml bezvodého dimetylformamidu (DMF) sa ochladil na 0 °C a miešal v dusíkovej atmosfére počas 0,5 h. Na tento roztok sa potom pôsobilo požadovaným chráneným amino alebo sulfonamidovým izostérnym intermediátom a miešal sa pri laboratórnej teplote počas 16 h. Roztok sa potom vylial do 60 ml 60 % roztoku nasý'teného vodného roztoku uhličitanu sodného. Vodný roztok sa potom dekantoval z organického zvyšku. Organický zvyšok sa potom rozpustil v dichlórmetáne a premyl 10 % vodným roztokom kyseliny citrónovej, soľným roztokom, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, odfiltroval a zahustil, aby sa získal požadovaný produkt.
Príklad 26A
Príprava N-[2R-hydroxy-3-[[l,l-dimctyletoxy)karbonyl] (2-metylpropyl)amino]-l S-fenylmetyl)propyl]-2-R,S-metyl-3-(metylsulfonyl)propánamidu
Časť A:
N[( 1,1 -Dimetyletoxyl)karbonyl]-N-[2-metylpropyl]-3S-[N1 -(fenylmetoxykarbonyl)amino]-2R-hydroxy-4-fenylbutylamín
z príkladu 24 sa rozpustil v etanole, hydrogenoval pri tlaku 45 psi vodíka za prítomnosti 5 % Pd/C katalyzátora, aby sa vylúčil N-[(l,l-dimetyletoxyl)karbonyl]-N-[2-metylpropyl]-3S-[Nl-amino]-2R-hydroxy-4-fenylbutylamín. Tradičným postupom, filtráciou 5 % Pd/C katalyzátora a odparením odfiltrovaného rozpúšťadla, pri zníženom tlaku a s použitím rotačnej odparky, sa získal amín:
Časť B:
Amín z časti A reagoval v DMF s N-hydroxybenzotriazolyl esterom kyseliny 2-metyl-3-(metylsulfonyl) propiónovej z príkladu 26 pri presne alebo približne laboratórnej teplote. Roztok sa premyl roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahoval sa etylacetátom. Extrakt etylacetátu sa premyl roztokom kyseliny citrónovej, soľankou a vysušil nad síranom sodným. Sušiace činidlo sa odfiltrovalo a organické rozpúšťadlo sa odstránilo, získal sa produkt
Príklad 26B
Príprava N-[2R-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)[ 1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl]amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3S-[2-R,S-mctyl-3-(metylsulfonyl)]propánamid
N-[2R-Hydroxy-3-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3S-[2-R,S-metyl-3-(metylsulfonyl)propánamid (príklad 26A) sa rozpustil v dioxáne/HCl a miešal približne dve hodiny pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zostatok sa vysušil in vacuo, získal sa amín
Zostatok sa miešal v etylacetáte, pridal sa 1,3-benzodioxol-5-yl sulfonylchlorid a po ňom trietylamín a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zriedila s etyalcetátom, premyla nasýteným roztokom uhličitanu sodného (nasýteným) a soľankou, vysušila (MgSO4) a zahustila, čím sa získal produkt.
Ak sa vyžaduje ďalšie čistenie a/alebo oddeľovanie izomérov (napr. pozri nižšie), zostatok sa chromatografuje.
Príklad 27
Príprava sulfónových inhibítorov z L-(+)-S-acetyl-P-merkaptoizobutánovej kyseliny
Časť A:
Banka s okrúhlym dnom sa naplnila požadovaným chráneným amino alebo sulfónamidovým izostémym intermcdiátom (2,575 mmol) viazal sa s L-(+)-S-acetyl-b-merkaptobutánovú kyselinu v prítomnosti l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochloridu (EDC) (339,1 mg), 1,74 mmol), v 10 ml CH2C12 a ponechala sa 16 hodín stáť pri laboratórnej teplote. Roztok sa zahustil in vacuo a k zvyšku sa pridal etylacetát, premyl sa IN KHSO4 nasýt., vodným roztokom NaHCO,, soľankou, vysušil sa nad bezvodým MgSO4, odfiltroval a zahustil, aby sa získal olej, ktorý sa môže očistiť radiálnou chromatografiou na SiO2, elučné činidlo je etylacetát, získa sa čistý produkt.
SK 282893 Β6
Časť B:
Do roztoku produktu časti A (0,85 mmol) v 10 ml metanolu sa približne 1 minútu pridával bezvodý amoniak pri teplote 0 °C. Roztok sa pri tejto teplote 16 hodín miešal a potom sa zahustil in vacuo, aby sa získal požadovaný produkt, ktorý sa môže použiť priamo v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.
Časť C:
Do roztoku produktu časti B (0,841 mmol) v 10 ml suchého toluénu pod dusíkom sa v rýchlom slede pridával l,8-diazabicyklo[5.4.0]undekán-7-én, (DBU), (128,1 mg, 0,841 mmol) ajódometán (119,0 mg, 0,841 mmol). Po 0,5 h sa reakčná zmes zriedila pri laboratórnej teplote etylacetátom, premyla IN KHSO4, nasýt. vodným roztokom NaHCO3, soľankou. Potom, čo sa roztok vysušil nad bezvodým MgSO4, odfiltroval a zahustil in vacuo, získaný požadovaný produkt sa môže priamo použiť v nasledujúcom stupni.
Časť D:
Roztok produktu časti C (0,73 mmol) a peroxoboritanu sodného (500 mg, 3,25 mmol) v 30 ml ľadovej kyseliny etánovej sa 16 hodín zohrieva] na 55 °C. Potom sa zahustil in vacuo a k zostatku sa pridal etylacetát, premyl sa vodou, nas. vodným NaHCO3, soľankou, vysušil sa nad bezvodým MgSO4, prefiltroval a zahustil, aby sa získal požadovaný produkt.
Všeobecný postup pri viazaní sulfonylových zlúčenín na sulfonamidy
Zmes zlúčenín sulfonyl alkanoylov (približne 1 mmol), N-hydroxybenzotnazolu (1,5 mmol) a l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (EDC) (1,2 mmol) sa rozpustila vo vhodnom rozpúšťadle, ako napr. DMF a nechala reagovať približne 30 minút pri teplote 0 °C. Požadovaný chránený amino alebo sulfonamidový izostémy intermediát (1,05 mmol) sa rozpustil v DMF, pridal sa do uvedenej zmesi a miešal pri laboratórnej teplote v čase dostatočnom na zreagovanie. Roztok sa potom nalial do nasýteného vodného roztoku NaHCO3 a extrahoval, napríklad etylacetátom. Extrakty sa premyli, sušili, prefiltrovali a zahustili. Výsledný materiál sa potom kryštalizoval z vhodného rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel ako sú hexány a etylacetáty, aby sa získal produkt.
Príklad 28
o o ch3
Príprava 2(S)-metyl-3-(mety)sulfonyl)kyseliny propiónovej
Časť A:
K 10 g roztoku t-butyl esteru kyseliny D-(-)-S-benzoyl-b-merkaptoizobutánovej v 20 ml metanolu sa pri teplote 0 °C privádzal plynný amoniak. Reakcia sa ponechala zohriať na laboratórnu teplotu, miešala sa cez noc a zahustila pod zníženým tlakom. Výsledná zmes tuhej látky (benzamid) a kvapalnej látky sa odfiltrovala, aby sa získalo 5,21 g bieleho oleja, ktorý potom stuhol. Ten sa identifikoval ako t-butyl ester kyseliny 2(S)-metyl-3-merkaptopropiónovej.
Časť B:
K roztoku t-butyl esteru kyseliny 5,21 g 2(S)-metyl-3-merkaptopropiónovej v 75 ml toluénu sa pri teplote 0 °C pridalo 4,50 g l,8-diazabicyklo[5,40]undekán-7-én a 1,94 ml metyljodidu. Po 2,5 hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa odstránili prchavé látky, pridal sa etylacetát, premyl sa zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, soľankou, vysušil a zahustil, aby sa získalo 2,82 g bieleho oleja, identifikovaného ako t-butyl ester kyseliny 2(S)-metyl-3-(tiometyl)-propiónovej.
Časť C:
K roztoku 2,82 g t-butyl ester kyseliny 2(S)-metyl-3-(tiometyl)-propiónovej v 50 ml kyseliny octovej sa pridalo 5,58 g peroxoboritanu sodného a zmes sa potom 17 hodín zahrievala na 55 °C. Reakcia sa vyliala do vody, extrahovala metylchloridom, premyla vodným uhličitanom sodným, vysušila a zahustila, aby sa získalo 2,68 g t-butyl ester kyseliny 2(S)-metyl-3-(metylsulfonyl)-propiónovej ako bielej tuhej látky.
Časť D:
K 2,86 g t-butyl ester kyseliny 2(S)-metyl-3-(metylsulfonyl)-propiónovej sa pridalo 20 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej/dioxánu a zmes sa miešala 19 hodín pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odstránilo pod zníženým tlakom, aby sa získalo 2,18 g surového produktu, ktorý sa rekryštalizoval z etylacetátu/hexánu, aby sa získal výťažok 1,44 g 2(S)-metyl-3-(metylsulfonyl))kyseliny propiónovej vo forme bielych kryštálov.
Príklad 29
Príprava [1S-[1R*(R*), 2S*]]-N-[2-hydroxy-3-[(2-mctylpropyl)(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)amino]-l-(fenylmetyl)propyl]-2-metyl-3-(metylsulfonyl)propánamidu
Časť A:
Roztok N-benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-l,2-(S)-epoxy-4-fenylbutánu (50,0 g, 0,168 mol) a izobutylamínu (246 g,
3.24 mol, 20 ekvivalentov) v 650 ml izopropyl alkoholu sa
1.25 h zahrieval reflux. Roztok sa potom ochladil na laboratórnu teplotu, zahustil in vacuo a prelial do 1 1 miešaného hexánu, čím produkt vykryštalizoval z roztoku. Produkt sa odfiltroval, vysušil na vzduchu, aby sa získalo 57,56 g, 92 % N-[3(S)-benzyloxykarbonylamino-2(R)-hydroxy-4-fenyljN-izobutylamínu, t. t. 108,0 - 109,5 °C, MH+ m/z = = 371.
Časť B:
K roztoku N-[3(S)-benzyloxykarbonylamino-2(R)-hydroxy-4-fenyl]N-izobutylamínu (1,5356 g, 4,14 mmol) a trictylamínu (522 mg, 5,17 mmol) v 15 ml dichlórmetánu sa 14 pridával 3,4-dimetoxybenzénsulfonylchlorid (1,0087 g,
4.26 mmol) pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odstránilo in vacuo a zostatok sa extrahoval etylacetátom a potom premyl IN KHSO4, nasýteným vodným roztokom NaHCO3, soľankou, vysušil sa nad bezvodým MgSO4, prefiltroval a zahustil, aby sa získalo 2,147 g, 90,5 % bielej tuhej
SK 282893 Β6 látky, t. t. 124 - 127 °C, HRFAB MS; M + Li; vypoč. pre C30H38N2O7S + Li: 577,2560. Nájdené: 577,2604.
Časť C:
Roztok kyseliny karbamidovej, produkt časti B (513 mg, 0,90 mmol) v 30 ml metanolu sa pri laboratórnej teplote 15 hodín miešal s 20 mg paládiovej černe ako katalyzátora Pd/C a 10 ml kyseliny metánovej. Katalyzátor sa odfiltroval cez rozsievkovú zeminu, filtrát sa zahustil in vacuo a k zostatku sa pridal etyalcetát. Roztok etylacetátu sa premyl nasýteným vodným roztokom NaHCO3, soľankou a vysušil nad bezvodým MgSO4, prefiltroval a zahustil in vacuo, aby sa získala biela tuhá látka, 386 mg, 98 %, t. t. 123 až 130 °C, FAB MS; M + Li+= 443, ktorá bola použitá priamo v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.
Časť D:
Zmes 2(S)-metyl-3-metylsulfonyl kyseliny propiónovej (128 mg, 0,77 mmol), N-hydroxybcnzotriazolu (179,9 mg, 1,17 mmol) a l-(3-dimetylaminopropylu)-3-etylkarbodiimid hydrochlorid (EDC) (177,3 mg, 0,92 mmol) sa rozpustila v 1,5 ml dimetylformamidu (DMF) a ponechala sa 30 minút reagovať pri teplote 0 °C. Amín z časti C (359 mg, 0,82 mmol) sa rozpustil v 1 ml DMF, pridal sa do uvedenej zmesi a 48 hodín sa miešal pri laboratórnej teplote. Roztok sa potom prelial do 75 ml nasýteného vodného roztoku NaHCO3 a extrahoval etylacetátom. Extrakty etylacetátu sa premyli 5 % vodným roztokom kyseliny citrónovej, nasýteným vodným roztokom NaHCO3, soľankou, vysušili nad bezvodým MgSO4, odfiltroval a zahustil, aby sa získal čistý olej, 220 mg. Materiál sa kryštalizoval z hexánu a etylacetátu, aby sa získalo 178 mg, 40 % čistého produktu s 1.1. 130 - 133 °C. HRFAB MS; M + Li+; vypoč. pre C27H4eN2O8S2Li: 591,2386. Nájdené: 591,2396.
Príprava [1S-[1R*(R*), 2S*]]-N-[2-hydroxy-3-[(3-metylbutyl)(4-aminofenylsulfonyl)amino] -1 -(fenylmetyl)propy 1] -2-metyl-3 -(metylsulfonyl)propánamidu
Časť A:
Roztok N-benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-1,2(S)epoxy-4-fenylbután (11,54 g, 38,81 mmol) a izoamylamínu (66,90 g, 767 mol, 19,9 ekvivalentov) v 90 ml izopropylalkoholu sa zohrieval za refluxu počas 3,1 h. Roztok sa potom ochladil na laboratórnu teplotu, čiastočne zahustil in vacuo a zostávajúci roztok sa prelial do 200 ml hexánu za miešania, kde sa produkt vykryštalizoval z roztoku. Produkt sa potom oddelil, aby sa získalo 11,76 g, 79 % N-[[3(S)-fenylmetoxy(karbonyl)amino-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]N-[(3-metylbutyl)J amín, 1.1. 118 -122 °C, FABMS: MH+= 385.
Časť B:
Do roztoku N-[[3(S)-(fenylmetoxykarbonyl)amino 2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl] N[(metylbutyl)]amín (1,1812 g, 3,07 mmol) a trietylamínu (325,7 mg, 3,22 mmol) v 20 ml dichlórmetánu sa v priebehu 10 minút pri laboratórnej teplote pridával 4-nitrobenzensulfonylchlorid (767 mg, 90 % čistého 3,11 mmol). Rozpúšťadlo sa odstránilo in vacuo a zostatok sa extrahoval v etylacetáte a potom premyl IN KHSO4, nasýt., vodným roztokom NaHCO3, vysušil nad bezvodého MgSO4, prefiltroval a zahustil, aby sa získalo 2,3230 g činidla, ktoré sa kryštalizovalo z etylacetátu a petroléteru, aby sa získalo 870 mg, 50 %, t. t. 130 - 132 °C čistého produktu, HRFAB MS; M + Li, vypoč. pre C29H35N3O7S Li: 576,2316. Nájdené: 576,2350.
Časť C:
Do roztoku produktu z časti B (574 mg, 1,01 mmol) v 40 ml metanolu, (roztok bol úplne homogénny), sa pridalo 70 mg 10 % katalyzátora Pd/C a roztok sa 15 hodín hydrogenoval za tlaku 42 psig vodíka pri laboratórnej teplote. Katalyzátor sa odstránil filtráciou cez rozsievkovú zeminu a filtrát sa zahustil in vacuo, aby sa získala biela tuhá látka, ktorá sa kryštalizovala z chloroformu, t. t. 123 - 127 °C, FAB MS; M -r Li' = 412, 400 mg, 91 %, ktorý sa použil priamo v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.
Časť D:
Zmes 2(S)-metyl-3-metylsulfonyl kyseliny propiónovej (112,3 mg, 0,675 mmol), N-hydroxybenzotriazolu (159,1 mg, 1,04 mmol) a l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochloridu (EDC) (147,8 mg, 0,77 mmol) sa rozpustila v 1,0 ml dimetylformamidu (DMF) a ponechala 30 minút reagovať pri tepote 0 °C. Amín z časti C (261,9 mg, 0,646 mmol) sa rozpustil v 0,5 ml DMF, pridal sa k uvedenej zmesi a 16,5 hodiny miešal pri laboratórnej teplote. Roztok sa potom prelial do 75 ml nasýteného vodného roztoku NaHCO3 a extrahoval etylacetátom. Extrakty etylacetátu sa premyli vodným roztokomu 5 % kyseliny citrónovej, nasýt. vodným roztokom NaHCO3, soľankou, vysušili nad bezvodým MgSO4, prefiltrovali a zahustili, aby sa získala biela pena, 326,3 mg. Materiál sa očistil Flash chromatografiou na silikagéli, elučným činidlom, etylacetátom, aby sa získalo 213,6 mg, 64 % čistého produktu vo forme bielej peny, FAB MS; MH+ = 554.
Príklad 31
Príprava [1S-[1R*(R*), 2S*]]-N-[2-hydroxy-3-[(3-metylbutyl)(4-metoxyfenylsulfonyl)amino]-1 -(fenylmety l)propyl]-2-metyl-3-(metylsulfonyl)propanamid
Časť A:
Roztok N-benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-l,2(S)epoxy-4-fenylbután (11,54 g, 38,81 mmol) a izoamylamín (66,90 g, 767 mol, 19,9 ekvivalentov) v 90 ml izopropylalkoholu sa 3,1 h zahrieval za refluxu, potom sa ochladil na laboratórnu teplotu a čiastočne zahustil in vacuo. Zostávajúci roztok sa nalial do 200 ml miešaného hexánu, kde sa vykryštalizoval z roztoku produkt. Ten sa odfiltroval a vysušil vzduchom, aby sa získalo 11,76 g, 79 % N-[[3(S)-fenylmetoxy)-karbo nyl)amino-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]N-[(3-metylbutyl)]amín, 1.1. 118 - 122 °C, FAB MS: MH+ = 385.
Časť B:
Do roztoku N-[[3(S)-fenylmetoxy)karbonyl)amino-2-(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]N-[(3-metylbutyl)]amínu (1,1515 g, 2,99 mmol) a trietylamínu (313,5 mg, 3,10 mmol) v 15 ml dichlórmetánu sa pridal 4-metoxybenzénsulfonyl chlorid (630,6 mg, 3,05 mmol) cez injekčnú striekačku. Roztok sa miešal 40 min. pri laboratórnej teplote a potom sa zahustil in vacuo. Zostatok sa rozpustil v etylacetáte a premyl IN KHSO4 nasýt. vodným roztokom NaHCO3, soľankou, vysušil nad anhydom MgSO4, prcfíltroval a zahustil, aby sa získalo 1,5622 g bielej peny. Surový produkt sa vyčistil rekryštalizáciou zo zmesi hexánov a etylacetátu, aby sa získalo 1,1047 g, 67 % čistého produktu t. t. 95 - 98 °C. Vysoké rozlíšenie FAB hmotnostného spektra Vypoč. pre CjoH38N206S: 555,2529. Nájdené: 555,2559.
Časť C:
K roztoku produktu časti B (970 mg, 1,68 mmol) v 30 ml metanolu sa pridal 70 mg 10 % katalyzátor Pd/C a 16 hodín sa hydrogenoval za tlaku 41 psig vodíka. Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa zahustil in vacuo, aby sa získal čistý olej, ktorý stuhol po odležaní, t. t. 81 - 85 °C, FAB MS; MH+ = 421, 746,1 mg, ktorý sa použil priamo v nasledujúcom stupni.
Časť D:
Zmes 2(S)-metyl-3-metylsulfonyl kyseliny propiónovej (194 mg, 1,17 mmol), N-hydroxybenzotriazolu (276 mg, 1,34 mmol) a l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochlorid (EDC) (256 mg, 1,34 mmol) sa rozpusti! v
3,5 ml dimetylformamidu (DMF) a nechal 30 minút reagovať pri teplote 0 °C. Do uvedenej zmesi sa pridal amin z časti C (451,1 mg, 1,07 mmol) rozpustený v 1,5 ml DMF a miešal sa 16 hodín pri laboratórnej teplote. Roztok sa potom prelial do 20 ml nasýteného vodného roztoku NaHCO3 a štyrikrát extrahoval etylacetátom. Spojené etylacetátové extrakty sa premyli 5 % vodným roztokom kyseliny citrónovej, nasýt. vodným roztokom NaHCO3, soľankou, vysušili nad anhydom MgSO4, prefiltrovali a zahustili, aby sa získal čistý olej, ktorý kryštalizoval státím. Materiál sa rekryštalizoval z hexánov a etylacetátu, aby sa získalo 517,6 mg, 85 % čistého produktu s 1.1. 125 - 129 °C. HRFAB MS; vypoč. pre C27H40N2O7S2: 569,2355. Nájdené: 569,2397.
Príklad 32
Príprava [lS-[lR*(R*),2S*]]-N-[2-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)(4-metoxyfenylsulfonyl)amino]-l-(fenylmetyl)propyl]-2-metyl-3-(metylsulfonyl)propánamidu
Časť A:
Roztok N-benzoxyloxykarbonyl-3(S)-amino-l,2-(S)-epoxy-4-fenylbutánu (50,0 g, 0,168 mol) a izobutylamínu (246 g, 3,24 mol, 20 ekvivalentov) v 650 ml izopropylalkoholu sa 1,25 hodiny zahrieval za refluxu. Roztok sa ochla dil na laboratórnu teplotu, zahustil in vacuo a potom prelial do 1 1 miešaného hexánu, kde produkt kryštalizoval z roztoku. Produkt sa odfiltroval a vzduchom vysušil, aby sa získalo 57,56 g, 92 % N-[3(S)-benzoxykarbonylamino-2(R)-hydroxy-4-fényl]N-2-metylpropylamín, t. t. 108,0 až
109,5 °C, MH + m/z = 371.
Časť B:
K roztoku N-[3(S)-benzoxykarbonylamino-2(R)-hydroxy-4-fenyl]-N-2-metylpropylamínu (1,1131 g, 3,00 mmol) a trietylamínu (324,0 mg, 3,20 mmol) v 20 ml dichlórmetánu sa pridal 4-metoxy-benzénsulfonyl chlorid (715,4 mg, 3,46 mmol). Roztok sa miešal 6 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa zahustil in vacuo. Zostatok sa rozpustil v etylacetáte a premyl IN KHSO4, nasýt. vodným roztokom NaHCO3, soľankou, vysušil nad bezvodým MgSO4, prefiltroval a zahustil, aby sa získal čistý olej. Olej sa kryštalizovaný z éteru, aby sa získala biela tuhá látka 1,273 g, 78 %,
1.1. 97 - 101 °C čistého produktu FAB MS; MH+ = 541.
Časť C:
Produkt z časti B (930 mg, 1,68 mmol) sa rozpustil v 30 ml metanolu a pri laboratórnej teplote 17 hodín hydrogenoval za tlaku 40 psig vodíka nad 70 mg 10 % Pd/C. Katalyzátor sa odfiltroval cez rozsievkovú zeminu a filtrát sa zahustil in vacuo, aby sa získalo 704 mg čistého oleja, ktorý státím stuhol, t. t. 105 - 110 °C, FAB MS, MH* = = 407 a použil priamo v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.
Časť D:
Zmes 2-metyl-3(metylsulfonyl)kyseliny propiónovej (174,9 mg, 1,05 mmol), N-hydroxybenzotriazolu (230 mg, 1,50 mmol) a EDC (220,5 mg, 1,15 mmol) v 2 ml DMF sa 0,5 hodiny miešala pri 0 °C a potom sa pridal amín z časti C (401,2 mg, 0,99 mmol) v 1 ml DMF.
Roztok sa miešal 16 hodín pri laboratórnej teplote a potom prelial do 20 ml nasýteného vodného NaHCO3. Vodný roztok sa extrahoval etylacetátom a potom sa etylacetátový roztok premyl 5 % vodným roztokom kyseliny citrónovej, nasýt. vodným NaHCO3, soľankou, vysušil nad bezvodým MgSO4, prefiltroval a zahustil in vacuo, aby sa získal čistý olej, 260 mg, ktorý sa očistil Flash chromatografiou na silikagéli elučné činidlo: hexán a etylacetát, aby sa získalo 52,7 mg, 9,6 %, t. t. 87 - 92 °C, HRFAB MS; vypoč. pre C26H38N2O7S2: 555,2199. Nájdené: 555,2234.
Príklad 33
Príprava [lS-[lR*(R*),2S*]]-N-[2-hydroxy-3-[(butyl) (4-metoxyfenylsulfonyl)amino]-l-(fenylmetyl)propyl]-2-metyl-3-(metylsulfonyl)propánamidu
Časť A:
Z reakcie (1,48 g, 5,0 mmol) N-benzyloxykarbonyl 3(S)-amino-l,2-(S)-epoxy-4-fenylbutánu a (7,314 g, 100,0 mmol) n-butylamínu sa získalo 1,50 g (80 %) N-[3(S)-benzoxyloxykarbonylamino-2(R)-hydroxy-4-fenyl butyl)]-N-butylamínu, 1.1. 125 - 128 °C, FAB MS, MH+ = = 371.
Časť B:
Produkt z časti A (1,52 mg, 4,10 mmol) a trietylamin (488 mg, 4,82 mmol) v 30 ml dichlórmetánu sa 3 h miešal pri laboratórnej teplote s 4-metoxybenzénsulfonylchloridom (869 mg, 4,20 mmol). Rozpúšťadlo sa odstránilo in vacuo a zostatok sa extrahoval etylacetátom a potom premyl IN KHSO4, nasýteným vodným roztokom NaHCO3, soľankou, vysušil nad bezvodým MgSO4, prefiltroval a zahustil na bielu tuhú látku, ktorá sa premyla éterom a vysušila vzduchom a získalo sa 1,71 g, 77 %, 1.1. 118 - 120 °C, FAB MS, MH + Li = 547, čistého produktu.
Časť C:
Produkt z časti B (1,514 g, 2,80 mmol) v 30 ml metanolu sa pri laboratórnej teplote 16 hodín hydrogenoval za tlaku 40 psig vodíka nad 110 mg 10 % Pd/C. Katalyzátor sa odfiltroval cez rozsievkovú zeminu a filtrát sa zahustil, aby sa získala biela tuhá látka, 1,20 g, 100 %, t. t. 103 - 108 °C, HRFAB MS; vypoč. pre C2iH30N2O4S:
413,2086. Nájdené: 413,2121, ktorý sa priamo použil v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.
Časť D:
Zmes 2(S)-metyl-3-(metylsulfonyl) kyseliny propiónovej (354,4 mg, 2,13 mmol), N-hydroxybenzotriazolu (473,4 mg, 3,09 mmol) a EDC (445,3 mg, 2,33 mmol) v
1,5 ml DMF sa 25 min. miešala pri 0 °C, potom sa pridal amín z časti C (815 mg, 2,00 mmol) v 2 ml DMF. Zmes sa 16 hodín miešala pri laboratórnej teplote a potom sa preliala do 50 ml nasýteného vodného roztoku NaHCO3 a extrahovala etylacetátom. Etylacetátový roztok sa premyl 5 % vodným roztokom kyseliny citrónovej, nasýt. vodným roztokom NaHCO3, soľankou, vysušil nad bezvodým MgSO4, odfiltroval a zahustil in vacuo, aby sa získalo 905 mg bielej peny. Produkt sa očistil Flash chromatografiou na silikagéli, elučné činidlo: etylacetát/hexán, aby sme dostlali 711,6 mg, 65 % čistého produktu, t. t. 87 - 92 °C, HR FAB MS, M + Li; Vypoč. pre C26H38N2O7S2Li: 561,2346. Nájdené. 561,2346.
Príprava [lS-[lR*(R*),2S*]]-N-[2-hydroxy-3-[(propyl) (4-metoxyfenylsulfonyl)amino]-1 -(fenylmetyl)propyl]-2-metyl-3-(metylsulfonyl)propánamidu
Časť A:
Roztok N-benzyloxykarbonylu 3(S)-amino-l,2-(S)-epoxy-4-fenylbutánu (6,06 g, 20,4 mmol) a n-propylamínu (20,9 g, 0,35 mmol) v 100 ml izopropylalkoholu sa 3 h zahrieval za refluxu, potom sa zahustil in vacuo, aby sa získala tuhá látka, ktorá sa kryštalizovala z hexánov a etylacetátu, aby sa získalo 6,53 g, 90 % požadovaného produktu,
1.1. 120 - 123 °C, FAB MS: MH+= 357.
Časť B:
Do roztoku produktu z časti A (620 mg, 1,74 mmol) a trietylamínu (250 mg, 2,47 mmol) v 15 ml dichlórmetánu sa pri laboratórnej teplote 2,33 h pridával 4-metoxybenzénsulfonyl chlorid (371 mg, 1,79 mmol). Rozpúšťadlo sa odstránilo in vacuo a zostatok sa extrahoval v etylacetáte, premyl IN KHSO4, nasýt. vodným roztokom NaHCO3, soľankou, vysušil nad bezvodým MgSO4, prefiltroval a zahustil, aby sa získalo 1,0622 g bielej peny. Surový produkt sa očistil Flash chromatografiou na silikagéli, elučné činidlo: hexán a etylacetát, aby sa získalo 615 mg, 67 % čistého produktu s t. t. 88 - 92 °C, HRFAB MS, vypoč. pre C28H34N2O6S: 533,2298. Nájdené: 533,2329.
Časť C:
Do roztoku kyseliny karbamidovej, produktu časti B (519 mg, 0,98 mmol) v 30 ml metanolu sa pridalo 70 mg 10 % katalyzátora Pd/C a ten sa pri laboratórnej teplote 22 h hydrogenoval za tlaku 46 psig vodíka počas. Katalyzátor sa odstránil cez rozsievkovú zeminu a filtrát sa zahustil in vacuo, aby sa získal čistý olej, ktorý státím stuhol,
1.1. 124 - 127 °C, FAB MS; M + Li+ = 399,387 mg, 100 % a použil priamo v nasledujúcom stupni.
Časť D:
Zmes 2 (S)-metyl-3-metylsulfonyl kyseliny propiónovej (138,5 mg, 0,83 mmol), N-hydroxybenzotriazolu (174,6 mg, 1,14 mmol) a l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid chlorovodíka (EDC) (171,8 mg, 0,90 mmol) sa rozpustila v 2,5 ml dimetylformamidu (BMF) a nechala 30 min. reagovať pri teplote 0 °C. Amin z časti C (304,9 mg, 0,78 mmol) rozpustený v 1,5 ml DMF sa pridal k uvedenej zmesi a 14,5 h miešal pri laboratórnej teplote. Roztok sa potom prelial do 20 ml nasýteného vodného roztoku NaHCO3 a extrahoval etylacetátom. Výťažky etylacetátu sa premyli 5 % vodným roztokom kyseliny citrónovej, nasýt. vodným roztokom NaHCO3, soľankou, vysušili nad bezvodým MgSO4, prefiltrovali a koncentrovali, aby sa získala biela tuhá látka. Materiál sa rekryštalizoval z hexánov a etylacetátu, aby sa získalo 228 mg, 54 % čistého produktu s t. t. 115 - 118 °C. HRFAB MS, vypoč. pre C27H40N2O7S2: 541,2042. Nájdené: 541,2064.
Príklad 35
Príprava 2R-hydroxy-3-[[(2-aminobenzotiazol-6-yI)sulľonyl](2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propyl-, fenylmetyl esteru kyseliny karbamidovej
2R-Hydroxy-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl-, fenylmetylester kyseliny karbamidovej 0,30 g (0,571 mmol) sa pridal do dobre zmiešaného prášku bezvodého síranu meďnatého (1,20 g) a tiokyanatanu draselného (1,50 g), potom nasledoval suchý metanol (6 ml) a výsledná čiemo-hnedá suspenzia sa 2 h zahrievala za refluxu. Reakčná zmes sa prefiltrovala a filtrát sa zriedil vodou (5 ml) a zohrial za refluxu. K reakčnej zmesi sa pridal ochladený a prefiltrovaný etanol. Filtrát po koncentrácii vytvoril zostatok, ktorý' sa chromatografoval (etylacetát: hexán 80 : 20), aby sa získalo 0,26 g (78 %) požadovanej zlúčeniny vo forme tuhej látky.
Príklad 36
Príprava 2R-hydroxy-3-[[(2-benzotiazol-6-yl)sulfonyl] (2-metylpropyl) amino]-lS-(fenylmetyl) propyl-, fenylmetyl esteru kyseliny karbamidovej
Spôsob 1:
Ester 2R-hydroxy-3-[[(2-aminobenzotiazol-6-yl)sulfonyl] (2-metylpropyl) amino]-lS-(fenylmetyl) propyl-, fenylmetyl, kyseliny karbamidovej (0,25 g, 0,429 mmol) sa pridal do roztoku izoamyldusitanu (0,116 ml, 0,858 mmol) v dioxáne 5 ml) a zmes sa zohriala na 85 °C.
Keď sa prestal dusík uvoľňovať, reakčná zmes sa zahustila a zvyšok sa prečistil chromatografiou (hexán : etylacetát 5 : 3), aby sa získalo 0,130 g (53 %) požadovaného produktu vo forme tuhej látky.
Spôsob 2:
Surový benzotriazol-6-sulfonylchlorid v etylacetáte (100 ml) sa pridal do N-[3S-benzyloxykarbonyl amino-2R-hydroxy-4-fenyl]-N-2-metylpropylamín (1,03 g, 2,78 mmol) a potom nasledoval N-metylmorfolín (4 ml). Po miešaní pri laboratórnej teplote počas 18 h sa reakčná zmes zriedila etylacctátom (100 ml), premyla kyselinou citrónovou (5 %, 100 ml), hydrogenuhličitanom sodným (nasýt. 100 ml) a soľankou (100 ml), vysušila (MgSO4) a koncentrovala in vacuo. Zostatok sa chromatografoval (silikagél, etylacetát: : hexán 1:1), aby sa získalo 0,340 g (23 %) požadovaného produktu.
Príklad 37
a
Príprava ester 2R-hydroxy-3-[[(2-aminobenzotiazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 S-(fcnylmctyl)propyl-, fenylmetyl, kyseliny karbamidovej; ester, 2R-hydroxy-3-[[(2-aminobenzotiazol-7-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl-, fenylmetyl, kyseliny karbamidovej
Ester, 2R-hydroxy-3-[(3-aminofenylsulfonyl)(2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl-, fenylmetyl kyseliny karbamidovej 0,36 g (0,685 mmol) sa pridal do dobre zmiešaného prášku bezvodého síranu meďnatého (1,44 g) a tiokynatanu draselného (1,80 g), potom nasledoval metanol (10 ml) a výsledná čiemo-hnedá suspenzia sa 2 hodiny zohrievala. Reakčná zmes sa prefíltrovala, zriedila vodou (5 ml) a zohriala za refluxu. K reakčnej zmesi sa pridal ochladený a prefdtrovaný etanol. Filtrát po koncentrácii vytvoril zostatok, ktorý sa chromatografoval (etylacetát : hexán 1:1), aby sa získalo 0,18 g (45 %) 7-izoméru v tuhej forme. Ďalej eluovaním kolóny s (etylacetát : hexán 3 : : 2) sa získal 5-izomér vo forme tuhej látky
Príklad 38
Príprava 3S-amino-l-[N-(2-metylpropyl)-N-(4-metoxyfenylsulfonyl)amino]-4-fenyl-2R-butanolu
Časť A:
N-Benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-1 -chlór-4-fenyl-2(S)-butanol
Do roztoku N-benzyloxykarbonyl-L-fenylalanin chlórometylketón (75 g, 0,2 mol) v zmesi 800 ml metanolu a 800 ml tetrahydrofuránu sa 100 min. pridával tetrahydroboritan (13,17 g, 0,348 mol, 1,54 ekviv.). Roztok sa 2 hodiny miešal pri laboratórnej teplote, potom sa zahustil in vacuo. Zostatok sa rozpustil v 1000 ml etylacetátu a premyl IN KHSO4, nasýt. vodným roztokom NaHCO3, soľankou, nasýt. bezvodým NaCl, vysušil nad bezvodým MgSO4, prefiltroval a zahustil in vacuo, aby sa získal olej. Surový produkt sa rozpustil v 1000 ml hexánu pri teplote 60 °C a ponechal ochladiť na laboratórnu teplotu, pričom sa vytvorili kryštály, ktoré sa odfiltrovali a premyli veľkými množstvami hexánu. Táto tuhá látka sa potom rekryštalizovala z horúceho etylacetátu a hexánu, aby sa získalo 32,3 g 43 % N-benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-l-chlór-4-fenyl-2(S)-butanolu, 1.1. 150 - 151 °C, FAB MS: MLi+= 340.
Časť B:
3(S)-[N-(Benzyloxykarbonyl)amino]-l,2(S)epoxy-4-fenylbután
Do roztoku hydroxidu draselného (6,52 g, 0,116 mol, 1,2 ekviv.) v 970 ml absolútneho etanolu sa pridal N-benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-1 -chlór-4-fenyl-2(S)-butanol (32,3 g, 0,097 mol). Tento roztok sa 15 minút miešal pri laboratórnej teplote a potom zahustil in vacuo, aby sa získala biela tuhá látka. Tá sa rozpustila v dichlórmetáne a premyla vodou, vysušila nad MgSO4, prefíltrovala a zahustila, aby sa získala biela tuhá látka. Tá sa kryštalizovala z hexánu a etylacetátu, aby sa získalo 22,3 g, 77 % 3(S)-[N-(benzyloxykarbonyl)amino]-l,2(S)-epoxy-4-fenylbutánu,
1.1. 102 -103 °C, FAB MS: MH + = 298.
Časť C:
N-[3(S)-Benzyloxykarbonylamino-2(R)-hydroxy-4-fenyl]N-2-metylpropylamín. Roztok N-benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-l,2-(S)-epoxy-4-fenylbutánu (50,0 g, 0,168 mol) a izobutylamínu (246 g, 3,24 mol, 20 ekviv.) v 650 ml izopropylalkoholu sa 1,25 h zahrieval za refluxu. Roztok sa ochladil na laboratórnu teplotu, zahustil in vacuo a potom prelial do 1 1 miešaného hexánu, kde sa produkt kryštalizo
SK 282893 Β6 val z roztoku. Produkt sa odfiltroval a vzduchom vysušil, aby sa získalo 57,56 g, 92 % N[3(S)-benzyloxykarbonylamino-2(R)-hydroxy-4-fenyl]-N-l-metyletyl, 2-propanyl, 1.1. 108,0 - 109,5 °C, MH + m/z = 371.
Časť D:
Fenylmetyl[2(R)-hydroxy-3-[N-(2-metylpropyl)-N-(4-metoxyfenylsulfonyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propyl]karbamát
Amín z časti C (936,5 mg, 2,53 mmol) a trietylamín (2,88,5 mg, 2,85 mmol) sa rozpustil v 20 ml dichlórmetánu a pridal sa 4-metoxybenzénsulfonylchlorid (461 mg, 2,61 mmol). Roztok sa 16 h miešal pri laboratórnej teplote a potom sa zahustil in vacuo. Zostatok sa rozpusitl v etylacetáte a tento roztok sa premyl IN KHSO4, nasýt. vodným roztokom NaHCO3, soľankou, sušil sa nad bezvodým MgSO4, filtroval a zahustil a potom sa získal čistý olej 1,234 g. Olej vykryštalizoval zo zmesi éteru a hexánov, 729,3 mg, 56,5 % 1.1. 95 - 99 °C, FAB MS: MH+ =511.
Časť E:
3S-amino-l-[N-(2-Metylpropyl)-N-(4-metoxyfenylsulfonyl)amino]-4-fenyl-2R-butanol
Roztok fenylmetylu [2(R)-hydroxy-3-[N-(2-metylpropyl)-N-(4-metoxyfenylsulfonyl)amino] 1 -S-(fenylmetyl)propylkarbamát (671,1 mg, 1,31 mmol) z časti D sa hydrogenoval počas 15 h v 10 ml metanolu nad 50 mg 10 % Pd/C za ilaku 40 psig vodíka pri laboratórnej teplote. Katalyzátor sa odfiltroval cez rozsievkovú zeminu, filtrát sa zahustil a získala sa biela pena. 474,5 mg, 96 %, FAB MS: MH+ = 337.
Príklad 39
Príprava 1,3-benzodiaxol-5-sulfonylchlorid
Spôsob 1:
Do roztoku 4,25 g bezvodého N,N-dimetylformamidu sa pri 0 °C pod dusíkom pridalo 7,48 g sulfúrylchloridu v pevnej forme. Po 15 minútach miešania sa pridalo 6,45 g 1,3-benzodioxolu a zmes sa 2 hodiny zahrievala na 100 °C. Reakcia sa ochladila, naliala do ľadovej vody, extrahovala metylénchloridom, sušila nad síranom draselným, filtrovala a zahustila, aby sa získalo 7,32 g surového materiálu ako čierneho oleja, ktorý sa chromatografoval na silikagéli s použitím 20 % metylénchloridu/hexánu a získalo sa 1,9 g (l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonylchloridu.
Spôsob 2:
Do 22 1 banky s okrúhlym dnom opatrenej mechanickým miešadlom, chladičom, vyhrievacím plášťom a prikvapkávacím lievikom sa pridával oxid sírový DMF komplex (2778 g, 18,1 mol). Potom sa pridal dichlóretán (4 litre) a začalo sa miešanie. Cez prikvapkávací lievik sa potom v priebehu 5 minút pridával 1,3-benzodioxol (1905 g, 15,6 mol). Teplota vzrástla na 75 aC a na tomto stupni sa udržala 22 hodín (NMR spektroskopiou sa potvrdilo, že reakcia sa ukončila po 9 hodinách). Reakcia sa ochladila na 26 °C a pridal sa oxalylchlorid (2290 g, 18,1 mol) tak, aby sa udržala teplota pod 40 °C (1,5 h). Zmes sa 5 hodín zahrievala na 67 °C, potom nasledovalo ochladenie na 16 °C pomocou ľadového kúpeľa. Reakcia sa prudko schladila vodou (5 1) tak, aby sa udržala teplota pod 20 °C. Po ukon čení pridávania vody sa zmes 10 minút miešala. Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa dvakrát premyla vodou (5 1). Organická vrstva sa vysušila síranom draselným (500 g) a sušiace činidlo sa odfiltrovalo. Rozpúšťadlo sa pri 50 °C odstránilo in vacuo. Výsledná teplá tekutina sa nechala ochladiť, pričom sa začala tvoriť tuhá látka. Po 1 hodine sa tuhá látka premyla hexánom (400 ml), prefiltrovala a vysušila, aby sa získal požadovaný sulfonylchlorid (2823 g). Hexán sa zahustil a výsledná tuhá látka sa premyla 400 ml hexánu, čím sa získal dodatočný sulfonylchlorid (464 g). Celkový výťažok je 3287 g (95,5 % na základe 1,3-benzodioxol).
Spôsob 3:
l,4-Benzodioxán-6-sulfonylchlorid sa pripravil podľa postupu uvedeného v EP 583960.
Príklad 40
Príprava l-[N[l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl]-N-(2-metylpropyl)amino]-3-(S)-[bis(fenylmetyl)amino]-4-fenyl-2(R)-butanolu
Spôsob 1:
Do 5000 ml 3-hrdlej banky opatrenej mechanickým miešadlom sa pridal N-[3(S)-[N,N-bis(fenylmetyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-izobutylamóniumoxalát (354,7 g, 0,7 mol) a 1,4-dioxán (2000 ml). Potom sa pridal roztok uhličitanu draselného (241,0 g, 1,75 mol) vo vode (250 ml). Výsledná heterogénna zmes sa 2 hodiny miešala pri laboratórnej teplote a potom sa v priebehu 15 minút pridával l,3-benzodioxol-5-sulfonylchlorid (162,2 g, 0,735 mol) rozpustený v 1,4-dioxán (250 ml). Reakčná zmes sa pri laboratórnej teplote miešala 18 hodín. Etylacetát (1000 ml) a voda (500 ml) sa nadávkovali do reaktora a miešali ďalšiu hodinu. Vodná vrstva sa oddelila a extrahovala etylacetátom (200 ml). Spojené etylacetátové vrstvy sa premyli 25 % soľným roztokom (500 ml) a vysušili nad bezvodým síranom horečnatým. Po prefiltrovaní a premytí síranu horečnatého etylacetátom (200 ml) sa pod zníženým tlakom rozpúšťadlo s flltrátu odstránilo pri zníženom tlaku a získal sa požadovaný sulfonamid vo forme viskózneho penovitého oleja (440,2 g 105 % výťažok). HPLC/MS (elektrosprej) (m/z 601 [M+H]+],
Príklad 41
Príprava soli l-[N-[l,3-benzodioxoi-5-yl)sulfonyl]-N-(2-metylpropyl)amino]-3(S)-amino-4-fenyl-2(R)-butanol s kyselinou metánsulfónovou
Spôsob 1:
Surový l-[N-[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl]-N-(2-metylpropyl)amino]-3(S)- [bis(fenylmetyl)amino]-4-fenyl-2(R)-butanol (6,2 g, 0,010 mol) sa rozpustil v metanole
SK 282893 Β6 zrazenina zozbierala a premyla hexánom, čím sa získalo
123 g požadovaného materiálu. Počas tohto postupu sa pôvodný materiál, ktorý sa 95 : 5 zmesou alkohol diastereoizomérov, stal väčší ako 99 : 1 požadovaného diastereoizoméru.
Príklad 42 (40 ml). Potom sa k roztoku pridala kyselina metánsulfónová (0,969 g, 0,010 mol) a voda (5 ml). Zmes sa preliala do 500 ml Parr hydrogenačnej fľaše obsahujúcej 20 % Pd(OH)2/C (255 mg, 50 % obsah vody). Fľaša sa umiestnila do hydrogenačného zariadenia a päťkrát premyla dusíkom a päťkrát vodíkom. Reakcia sa ponechala pokračovať ďalších 18 hodín pri 35 °C za tlaku 63 psig vodíka. Potom sa pridal ďalší katalyzátor (125 mg) a po nasledujúcom prečistení pokračovala hydrogenácia ďalších 20 hodín. Zmes sa prefiltrovala cez celit premytý metanolom (2x10 ml). Približne jedna tretina metanolu sa pod zníženým tlakom odstránila. Zostávajúci metanol sa odstránil aziotropickou destiláciou toluénom pri 80 torr. Toluén sa pridal v dávkach 15, 10, 10 a 10 ml. Produkt sa kryštalizoval zo zmesi a odfiltroval a dvakrát premyl 10 ml dávkami toluénu. Tuhá látka sa 6 hodín sušila pri laboratórnej teplote 1 torr, aby sa získal výťažok soli amínu (4,5 g, 84 %). HPLC/MS (elektrosprej) bol konzistentný s požadovaným produktom (m/z 421 [M + H]+).
Spôsob 2: Časť A:
Soľ N-[3(S)-[N,N-bis(fenylmetyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-2-metylpropylamín kyseliny oxylovej (2800 g, 5,53 mol) a THF (4 1) sa pridali do 22 l fľaše s okrúhlym dnom s mechanickým miešačom. Uhličitan draselný (1921 g, 13,9 mol) sa rozpustil vo vode (2,8 1) a pridal do THF kalu. Zmes sa potom 1 hodinu miešala. 1,3-Benzodioxol-5-sulfonylchlorid (1281 g, 5,8 mol) sa rozpustil v THF (1,4 1) a pridával k reakčnej zmesi v priebehu 25 minút. Ďalších 200 ml THF sa použilo na prepláchnutie prikvapkávacieho lievika. Reakcia sa miešala 14 hodín a potom sa pridala voda (4 1). Táto zmes sa miešala 30 minút a vrstvy sa nechali oddeliť, vodná vrstva sa dvakrát premyla THF (500 ml). Spojené vrstvy THF sa 1 hodinu sušili síranom horečnatým (500 g). Tento roztok sa potom prefiltroval, aby sa odstránilo sušiace činidlo a použilo v nasledujúcej reakcii.
Časť B:
Do THF roztoku surového l-[N/[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl]-N-(2-metylpropyl)amino]-3(S)-[bis(fenylmetyl)amino]-4-fenyl-2(R)-butanol sa pridala voda (500 ml) a po nej kyselina metánsulfónová (531 g, 5,5 mol). Roztok sa miešal tak, aby sa zaistilo úplné miešanie a potom sa preniesol do 5 galónov autoklávu. Do autoklávu sa pomocou THF (500 ml) pridal Pearlmanov katalyzátor (200 g 20 % Pd(OH)j/C/50 % vody). Reaktor sa štyrikrát premyl dusíkom a štyrikrát vodíkom a potom sa naplnil tlakom 60 psig vodíka a miešanie začalo pri 450 rpm. Po 16 hodinách analýza HPLC naznačila, že bolo prítomné malé množstvo intermediámeho mono-benzylu. Pridal sa dodatočný katalyzátor (50 g) a reakcia prebiehala cez noc. Roztok sa potom prefiltroval cez celit (500 g), aby sa odfiltroval katalyzátor a zahustil v piatich dávkach in vacuo. Ku každej časti sa pridal toluén (500 ml) a in vacuo sa azeotropicky oddestilovala zvyšná voda. Výsledná tuhá látka sa rozdelila do troch dávok a každá sa premyla metyl t-butyléterom (2 1) a prefiltrovala. Zvyšné rozpúšťadlo sa odstránilo pri laboratórnej teplote vo vákuovom zariadení pri tlaku menej ako 1 torr, aby sa získal výťažok 2714 g požadovanej soli.
Ak je to žiaduce, produkt sa môže ďalej prečistiť nasledovným spôsobom. Celkové množstvo 500 ml metanolu a 170 g uvedeného materiálu sa zahrialo za refluxu až pokiaľ sa všetok nerozpustil. Roztok sa ochladil, pridalo sa 200 ml izopropanolu a potom 1000 - 3000 ml hexánu, pričom sa vytvorila biela tuhá zrazenina. Po ochladení na 0 °C sa táto
Príprava 2R-hydroxy-3-[[(l ,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl) propylamínu
Časť A:
Príprava esteru 2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl) kyseliny propylkarbamidovej
Do roztoku 3,19 g (8,6 mmol) N-[3S-benzyloxykarbonylamino-2R-hydroxy-4-fenyl]-N-2-metylpropylamínu v 40 ml bezvodeho metylénchloridu sa pridalo 0,87 g trietylamínu. Roztok sa ochladil na 0 °C a pridalo sa 1,90 g (1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonylchloridu, potom sa roztok 15 minút miešal pri teplote 0 °C a potom 17 hodín pri laboratórnej teplote. Pridal sa etylacetát, premytý 5 % kyselinou citrónovou, nasýt. uhličitanom sodným, soľankou, potom sa roztok vysušil a zahustil, aby sa získal surový materiál. Ten bol rekryštalizovaný z dietyléteru/hexánu, aby sa získalo 4,77 g čistého ester 2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)fenylmetyl kyseliny propylkarbamidovej.
Časť B:
Príprava 2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propylamínu
Roztok 4,11 g esteru, 2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl-, fenylmetyl kyseliny karbamidovej v 45 ml tetrahydrofuránu a 25 ml metanolu sa 16 hodín hydrogenoval nad 1,1 g 10 % Pd/C za tlaku 50 psig vodíka. Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát zahustil, aby sa získalo 1,82 g požadovaného 2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propylamínu.
Príklad 43
Príprava benzotiazol-6-sulfonylchloridu
Časť A:
Príprava N-(4-sulfonamidofenyl) tiomočoviny
Zmes sulfanilamidu (86 g, 0,5 mol), tiokyanatanu amónneho (76,0, 0,5 mol) a zriedenej kyseliny chlorovodíkovej (1,5 N, 1 1) sa 2 h mechanicky miešala a zahrievala za refluxu. Približne 100 ml vody sa oddestilovalo a koncentrácia reakčnej zmesi dosiahla tuhú formu. Tuhé látky sa odfiltrovali, premyli studenou vodou a vysušili, aby sa získalo 67,5 g (59 %) požadovaného produktu ako bieleho prášku.
Časť B:
Príprava 2-amino-6-sulfonamidobenzotiazolu
Bromín (43,20 g, 0,27 mol) v chloroforme (200 ml) sa pridával v priebehu 1 hodiny do suspenzie N-(4-sulfonamidofenyl) - močoviny (27,72, 0,120 mol) v chloroforme (800 ml). Po pridaní sa reakčná zmes 4,5 h zahrievala za refluxu. Chloroform sa odstránil vo vákuu a zostatok sa opakovane destiloval dodatočnými dávkami chloroformu. Do získanej tuhej látky sa pridala voda (600 ml), potom hydroxid amónny (aby sa vytvoril základ) a potom sa zmes 1 hodinu zahrievala za refluxu. Ochladená reakčná zmes sa prefiltrovala, premyla vodou a vysušila vzduchom, aby sa získalo 22,0 g (80 %) požadovaného produktu ako bieleho prášku.
Časť C:
Príprava benzotiazol-6-kyseliny sulfónovej
Suspenzia 2-amino-6-sulfonamido-benzotiazol (10,0 g, 43,67 mmol) v dioxáne (300 ml) sa zahriala za refluxu. Do reakčnej zmesi sa v dvoch dávkach pridal 3-metylbutyldusitan (24 ml). Bolo pozorované búrlivé uvoľňovanie (reakcia sa previedla za ochranným štítom) a po 2 hodinách sa v reakčnej nádobe vytvorila biela zrazenina. Reakčná zmes sa za horúca filtrovala a tuhá látka sa premyla dioxánom a vysušila. Tuhá látka sa rekryštalizovala z metanol-voda a po 2 dňoch sa vytvorila zrazenina, ktorá sa odfiltrovala a materský lúh sa zahustil in vacuo, získala sa bledá červenooranžová tuhá látka (8,0 g, 85 %) čistého produktu.
Časť D:
Príprava 6-chlórsulfonylbenzotiazolu
Do suspenzie benzotiazol-6-kyseliny sulfónovej (0,60 g, 2,79 mmol) v dichlóretáne (15 ml) sa pridal tionylchlorid (4 ml). Reakčná zmes sa zahriala za refluxu a potom sa do nej pridal dimetylformamid (5 ml), aby sa získal čistý roztok. Po 1,5 hodiny refluxu sa rozpúšťadlo odstránilo in vacuo a nadbytok HC1 a tionylchloridu sa odstránil dichlóretánom.
Príklad 44
Príprava fenylmetyl esteru 2R-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxán-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl kyseliny karbamidovej
K roztoku N-[3S-[(fenylmetoxykarbonyl)amino]-2R-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-(2-metylpropyl)amínu (0,5 g, 1,35 mmol) v CH2C12 (5,0 ml) obsahujúcom Et3N (0,35 ml,
2,5 mmol) sa pridal l,4-benzodioxán-6-sulfonylchlorid (0,34 g, 1,45 mmol) a 30 minút sa miešal pri teplote 0 °C. Po 1 hodine miešania pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes zriedila CH2C12 (20 ml), premyla studeným IN HC1 (3 x 20 ml), vodou (2 x 20 ml), nasýt. NaHCO3 (2 x 20 ml) a vodou (3 x 20 ml), vysušila (Na2SO4) a zahustila pod zníženým tlakom. Výsledný zostatok sa očistil Flash chromatografiou s použitím 35 % EtOAc v hexáne, aby sa získal požadovaný produkt ako biela amorfná tuhá látka, ktorá kryštalizovala z MeOH ako biely prášok (0,65 g, 84 % výťažok): t. t. 82 - 84 °C, HRMS-FAB: vypoč. pre C30H37N2O7S: 569,2321 (MH*). Nájdené: 569,2323.
Príklad 45
Príprava [2R-hydroxy-3-[benzotiazol-6-sulfonyl)-(2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propylamínhydrochloridu
Časť A:
Príprava [2R-hydroxy-3-[4-aminofenylsulfonyl)(2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)t-butylesteru kyseliny propylkarbamidovej
Zmes 3,7 g (9,45 mmol)[2R-hydroxy-3-[(4-aminofenylsulfonyl)(2metylpropyl)amino]-ÍS-(fenylmetyl)propylamínu, BOC-ON (2,33 g, 9,45 mmol) a trietylamínu (0,954 g, 9,45 mmol) v tetrahydrofuráne (60 ml) sa miešala 16 hodín a zahustila sa in vacuo. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (200 ml), premyl sa hydroxidom sodným (IN, 100 ml) a kyselinou citrónovou (5 %, 100 ml), vysušil (MgSO4) a zahustil s cieľom získať 1,18 g (94 %) požadovaného produktu ako bielej tuhej látky.
Časť B:
Príprava [2R-hydroxy-3-[[(2-aminobenzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl) t-butylesteru kyseliny propylkarbamidovej
K dobre premiešanému prášku bezvodého síranu meďnatého (4,48 g) a tiokyanátu draselného (5,60 g) sa pridalo 1,12 g (2,279 mmol) [2R-hydroxy-3-[[(4-aminofenylsulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl) t-butylesteru kyseliny propylkarbamidovej. Potom sa pridal suchý metanol (35 ml) a výsledná Čiemo-hnedá suspenzia sa zohrievala pod refluxom 2 hodiny. Reakčná zmes sa sfarbila dosiva. Reakčná zmes sa odfiltrovala, filtrát sa zriedil 50 ml vody a zohrial pod refluxom. Do reakčnej zmesi sa pridal etanol, zmes sa ochladila a odfiltrovala. Zvyšok, ktorý vznikol po zahustení sa chromatografoval (etylacetát : metanol 90 : 10) s cieľom získať 0,80 g (78 %) tuhej zlúčeniny zbavenej chrániacej skupiny. Ochranná skupina sa znova zaviedla nasledovným postupom: (2,25 g, 5,005 mmol) BOC-ON (1,24 g) a trietylamín (0,505 g, 5,005 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa miešali pri laboratórnej teplote 18 hodín. Reakčná zmes sa zahustila a zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (200 ml), premyl hydroxidom sodným (IN, 100 ml) a kyselinou citrónovou (5 %, 100 ml), vysušil (MgSO4) a zahustil s cieľom získať zvyšok, ktorý sa chro29 matografoval (etylacetát: hexán 3:1), aby sa získalo 1,8 g (65 %) požadovaného produktu v tuhej forme.
Časť C:
Príprava [2R-hydroxy-3-[[benzotiazol-6-yl)sulfonyl)(2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)t-butylesteru kyseliny propylkarbamidovej
Do roztoku izoamylnitritu (0,88 ml) v dioxáne (20 ml) sa pridal [2R-hydroxy-3-[[(2-aminobenzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)t-butylester kyseliny propylkarbamidovej (1,80 g, 3,2755 mmol). Zmes sa zohrievala pri teplote 85 °C. Po zastavení uvoľňovania dusíka sa reakčná zmes zahustila a zvyšok sa čistil chromatograficky (hexán:etylacetát 1 : 1 s cieľom získať 1,25 g (78 %) požadovaného produktu v tuhej forme.
Časť D:
Príprava [2R-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino] -1 S-(fenylmetyl)propylamínhydrochloridu
Do [2R-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl) t-butylesteru kyseliny propylkarbamidovej (1,25 g, 2,3385 mmol) sa pridal dioxán/HCl (4N, 10 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 2 hodiny a zahustila sa. Nadbytočná HCI sa vypudila toluénom s cieľom získať 1,0 g (kvantitatívny výťažok) požadovaného produktu.
Príklad 46 n í 0 O CHj
OH
Príprava 2(S)-metyl-3-(metylsulfonvl) kyseliny propánovej
Časť A:
Do roztoku 200 g (1,23 mol) kyseliny D-(-)-3-acetyl-b-merkaptoizobutyrickej a 1,0 1 metanolu sa pridalo 161,0 g (2,47 mol) hydroxidu draselného rozpusteného v 500 ml metanolu, pričom teplota pri chladení ľadovým kúpeľom nepresiahla 10 °C. Po ďalších 20 minútach miešania sa pridalo 117 ml (156 g, 1,23 mol) dimetylsulfátu, pričom teplota sa udržiavala pod 20 °C. Ľadový kúpeľ sa odstránil a zmes sa miešala ďalších 60 minút. Soli boli odstránené filtráciou, rozpúšťadlá sa odstránili pod zníženým tlakom a pridal sa etylacetát. Po oddelení vodnej vrstvy sa zmes okyslila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, extrahovala sa etylacetátom, vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, odfiltrovala a zahustila s cieľom získať 164 g (99 %) požadovanej kyseliny 2S-metyl-3-(metyltio)propánovej, m/e = 133 (M - H).
Časť B.
Do roztoku 10,0 g (74,6 mmol) kyseliny 2S-metyl-3-(metyltio)propánovej v 150 ml acetónu a 30 ml vody ochladeného v ľadovom kúpeli na 18 °C sa pridalo 161,8 g (263 mmol) oxónu. Po pridaní približne polovice materiálu sa teplota zvýšila na 24 °C a viac materiálu sa nepridalo Po znížení teploty na 18 °C pridávanie pokračovalo. Po miešaní pri teplote 15 - 20 °C počas 15 minút sa kúpeľ odstránil a reakcia sa miešala pri laboratórnej teplote 1 hodinu. Tuhé zložky sa odfiltrovali a premyli acetónom, filtrát sa zahustil približne na 40 ml a zvyšok sa rozpustil v 200 ml etylacetátu. Etylacetátová vrstva sa vysušila bezvodým síranom horečnatým, odfiltrovala a zahustila s cieľom získať 11,4 g oleja. Toto sa rozpustilo vo veľmi malom množstve etylacetátu a hexánu, pridaním ktorých sa vytvorila zrazenina. Zo zachytenej zrazeniny sa získalo 6,95 g požadovaného produktu, m/e = 167 (M + H).
Príklad 47
Príprava N-[2R-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl]amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-(metylsulfonyl)propánamidu
Do roztoku 5,0 g (30 mmol) kyseliny 2S-metyl-3-(metylsulfonyl)propánovej a 6,90 g (45 mmol) N-hydroxybenzotriazolu v 30 ml bezvodého DMF pri teplote 0 °C pod dusíkom sa pridalo 6,34 g (33 mmol) EDC. Približne po 10 minútach sa všetok EDC rozpustil. Po 60 minútach pri teplote 0 °C sa pridal roztok 15,5 g (30 mmol) 2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)aminoj-1 S-(fenylmetyl)propy lamínmetánsulfonátu v 30 ml bezvodého DMF, predtým neutralizovaný 3,4 ml (31,6 mmol) 4-metylmorfolínu. Po troch hodinách pri teplote 0 °C sa zmes miešala 17 hodín počas jednej noci. Po odstránení DMF pod zníženým tlakom sa pridal etylacetát, zmes sa premyla 5 % kyselinou octovou, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, vodou, soľankou, vysušila sa nad bezvodým síranom horečnatým, odfiltrovala a zahustila s cieľom získať 16 g surového materiálu, ktorého 88 % čistota sa dosiahla prostredníctvom HPLC. Produkt bol chromatografovaný na silikagéli s použitím 20 % - 80 % etylacetátu/hexánu s cieľom získať čistý produkt, ktorý sa prekryštalizoval z etylacetátu/hexánu, aby sa získalo 8,84 g čistého produktu, mp 131,8 - 133,8 °C.
Alternatívne sa do roztoku 35,0 g (221 mmol) kyseliny 2S-metyl-3-(metylsulfonyl) propánovej a 48,3 g (315 mmol) N-hydroxybenzotriazolu v 210 ml bezvodého DMF pri teplote 0 °C pod dusíkom pridalo 44,4 g (231 mmol) EDC. Približne po 30 minútach sa všetok EDC rozpustil. Po ďalších 60 minútach pri teplote 0 °C sa pridal roztok 108,8 g (211 mmol) 2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propylamínmetánsulfonátu v 350 ml bezvodého DMF, predtým neutralizovaný 24 ml (22,3 g) 4-metylmorfolínu. Po dvoch hodinách pri teplote 0 °C sa zmes miešala 18 hodín počas jednej noci. Po odstránení DMF pod zníženým tlakom sa pridal 1 1 etylacetátu, zmes sa premyla 5 % kyselinou citrónovou, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, vodou, soľankou, vysušila sa nad bezvodým síranom horečnatým, odfiltrovala a zahustila s cieľom získať 120,4 g surového materiálu, ktorého 90 % čistota sa dosiahla prostredníctvom HPLC. Produkt sa dvakrát kryštálizooval zo 750 - 1000 ml absolútneho etanolu, aby sa získalo 82,6 g požadovaného produktu, ktorého viac ako 99 % čistota sa dosiahla prostredníctvom HPLC.
Príklad 48
Príprava l-[(2-metylpropyl)[l,4-benzodioxán-6-yl)sulfonyl]amino]-3S-[fenylmetoxykarbonyl)amino]-4-fenylbután-2R-olu
Do roztoku N-[3 S-[(fenylmetoxykarbonyl)amino]-2R-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-(2-metylpropyl)amínu (0,5 g, 1,35 mmol) v CH2C12 (5,0 ml) obsahujúceho EtjN (0,35 ml,
2,5 mmol) sa pridal l,4-benzodioxán-6-sulfonylchlorid (0,34 g, 1,45 mmol) (pripravený podľa návodu v EP 583960 A2, 1994). Zmes sa miešala 30 minút pri teplote 0 °C. Po miešaní pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny sa reakčná zmes zriedila CH2C12 (20 ml), premyla studeným IN IIC1 (3 x 20 ml), vodou (2 x 20 ml), nasýteným NaHCO3 (2 x 20 ml), vodou (3 x 20 ml), vysušila (Na2SO4) a zahustila pod zníženým tlakom. Výsledný zvyšok sa čistil Flash chromatografiou s použitím 35 % EtOAc v hexáne s cieľom získať požadovaný 1,4-benzodioxán-sulfonamid ako bielu amorfnú tuhú látku, ktorá kryštalovala z McOH ako biely prášok (0,65 g, 84 %): mp 82 - 84 °C, HRMSFAB: vypočítané na C30H37O7S 569, 2321 (MH+), nájdené 569,2323.
Príklad 49
Príprava N-[2R-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)[l,4-benzodioxán-6-yl)sulfonyl]aminoj-1 S-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-(metylsulfonyl)propánamidu
Časť A:
Roztok l-[(2-metylpropyl)[(l,4-benzodioxán-6-yl)sulfonyl]amino]-3S-[(fenylmetoxykarbonyl)amino]-4-fenylbután-2R-olu (0,6 g, 1,06 mmol) v THF (10 ml) sa hydrogenoval za tlaku 50 psi vodíka v prítomnosti 10 % Pd/C (0,4 g) 12 hodín pri laboratórnej teplote. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a filtrát sa pod zníženým tlakom zahustil.
Časť B:
Výsledný zvyšok z časti A sa rozpustil v CH2CI2 (4,0 ml) a pridal k zmesi (ochladenej na teplotu 0 °C) kyseliny 2S-metyl-3-(metylsulfonyl)propánovej (0,2 g, 1,2 mmol), HOBt (0,25 g, 1,6 mmol) a EDC (0,24 g, 1,25 mmol) v rozpúšťacej zmesi DMF (2 ml) a CH2C12 (2 ml). Zmes sa miešala 2 hodiny pri teplote 0 °C. Po miešaní pri laboratórnej teplote počas 3 hodín sa reakčná zmes zriedila CH2C12 (15 ml), premyla studeným 0,5N NaOH (2 x 10 ml), vodou (3 x x 15 ml), vysušila (Na2SO4) a zahustila in vacuo. Zvyšok sa čistil Flash chromatograficky na silikagéli s použitím EtOAc ako elučnej sústavy, aby bol produktom reakcie požadovaný sulfónamid ako biely amorfný prášok (0,5 g, 82 %). R,= 19,9 min. FABMS m/z 589 (M + Li)+; HRMS-FAB vypočítané na C27H39N2O8S2 583,2148 (MH)+, nájdené 583,2115.
Príklad 50
Príprava N-[2R-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)[(benzotiazol-5-yl)sulfonyl]amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3 -(metylsulfonyl)propánamidu
Zmes kyseliny 2-(S)-metyl-3-metylsulfonylpropánovej (0,220 g, 1,325 mmol), hydroxybenzotriazolu (0,178 g, 1,325 mmol) a EDC (0,253 g, 1,325 mmol) v DMF (20 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote 1 hodinu. Pridal sa [2R-hydroxy-3-[(benzotiazol-6-sulfonyl)-(2-metylpropyi)amino]-lS-(fenylmetyl)propylamínhydrochlorid (0,620 g, 1,325 mmol) a následne trietylamín (0,260 g, 2,66 mmol). Reakčná zmes sa miešala 16 hodín, zahustila sa in vacuo a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát (200 ml) a kyselinu citrónovú (5 %, 100 ml). Organická vrstva sa premyla nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (100 ml), soľankou (100 ml), vysušila (MgSO4) a zahustila. Z chromatografie s etylacetátom : hexánom (3 : 1) sa získalo 0,330 g (43 %) požadovaného produktu ako prášku. Vypočítané: M = 581; nájdené: M + Li = 558.
Príklad 51
Príprava N-[2R-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl]amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-(metylsulfonyl)propánamidu
Časť A:
Príprava N-[2R-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl]amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-(acetyltio)propánamidu
N-Hydroxybenzotriazol (1,79 g, 11,6 mmol) sa pridal do roztoku kyseliny D-(-)-S-acetyl-b-merkaptoizobutyrickej (1,26 g, 7,8 mmol) v 15 ml suchého dimetylformamidu a zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli. Do vychladeného roztoku sa pridal EDC (1,64 g, 8,5 mmol) a roztok sa miešal 30 minút, ďalej sa pridalo 3,27 g (7,8 mmol) 2R-hydroxy-3-[[l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propylamínu a roztok sa miešal 16 hodín so zahrievaním na laboratórnu teplotu. Po odstrá v pomere 1 : 1 sa získalo 330 mg požadovanej zlúčeniny;
hmotnostné spektrum, m/z = 575,4(M+Li).
Príklad 52 není rozpúšťadla sa zvyšok rozdelil medzi etylacetát a 5 % vodný hydrogensiran draselný. Organická vrstva sa premyla nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a soľankou, vysušila nad síranom horečnatým, odfiltrovala a zahustila s cieľom získať 4,4 g surového oleja, hmotnostné spektrum, m/z = 571,8 (M+ Li)
Časť B:
Príprava N-[2R-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl]amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-merkaptopropánamidu
Roztok 4,29 g (7,8 mmol) S-acetylovej zlúčeniny z časti A rozpustený v 100 ml suchého metanolu sa ochladil v ľadovom kúpeli. Bezvodý amoniak prebublával do roztoku 1 minútu. Roztok sa uzatvoril zátkou a miešal pri laboratórnej teplote viac ako 5 hodín. Po zahustení obsahu v rotačnej odparke sa zvyšok rozpustil v etylacetáte. Organický roztok sa premyl vodou a soľankou, vysušil nad síranom horečnatým, odfiltroval a zahustil s cieľom získať 3,9 g voľného merkaptaánu, ktorý· sa použil bez ďalšieho čistenia.
Časť C:
Príprava N-[2R-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl]amino]-lS-(fcnylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-metyltiopropánamidu
Roztok 1,65 g (3,15 mmol) merkaptánu z časti B v 25 ml tetrahydrofuránu sa ochladil v ľadovom kúpeli. Do ochladeného roztoku sa pridalo 0,52 g (3,52 mmol) DBU, a potom 0,22 ml (3,5 mmol) metyljodidu. Po piatich minútach sa ľadový kúpeľ odstránil. Po niekoľkých hodinách pôsobenia pri laboratórnej teplote sa obsah zahustil na rotačnej odparke a zvyšok sa rozpustil v etylacetáte. Organické zvyšky sa premyli hydrogensíranom draselným, hydrogenuhličitanom sodným a soľankou, vysušili nad síranom horečnatým, odfiltrovali a zahustili s cieľom získať 1,48 g surovej bielej peny.
Časť D:
Príprava N-[2R-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl]amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-(metylsulfonyl)propánamidu
Do roztoku 440 mg (0,8 mmol) tiometyléteru z predchádzajúcej časti C rozpusteného v 10 ml metanolu sa pridalo 1,52 g (24,0 mmol) oxónu a následne 10 ml vody. Suspenzia sa miešala pri laboratórnej teplote 4 hodiny. Zmes sa zahustila na rotačnej odparke, zriedila s 50 ml vody a extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premyla hydrogenuhličitanom sodným, vysušila nad síranom horečnatým, odfiltrovala a zahustila s cieľom získať 390 mg surového sulfónu. Čistením prostredníctvom Flash chromatografie s použitím etylacetátu a hexánu ako elučnej sústavy
Príprava N-[2R-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl]amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyI-3-(metylsulfinyl)propánamidu
Do roztoku 1,04 g (1,94 mmol) N-[2R-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl]amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-(metyltio)propánamidu v 10 ml ľadovej kyseliny octovej sa za stáleho miešania pridalo 220 mg (1,94 mmol) 30 % peroxidu vodíka. Po hodine sa reakcia zastavila rozriedením s vodou a neutralizáciou za opatrného pridávania nasýteného hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná vodná suspenzia sa extrahovala etylacetátom a organické zvyšky sa premyli 5 % vodným hydrogensíranom draselným. Etylacetátová vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým, odfiltrovala a zahustila s cieľom získať zmes diasteromerických sulfoxidov. Separáciou dvoch diastereomérov prostredníctvom opatrnej Flash chromatografie sa získalo 250 mg rýchlejšie postupujúceho izoméru 1, 250 mg pomalšie postupujúceho izoméru 2 a 400 mg zmesi, hmotnostné spektrum, m/z = 559,3 (M + Li) izoméru 1 a m/z = 559,3 izoméru 2.
Príklad 53
Príprava N-[2R-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)[(2,3-benzofurán-5-yl)sulfonyl]amino]-1 S-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-(metylsulfonyl)propánamidu
Do roztoku 0,170 g (1 mmol) kyseliny 2-(S)-metyl-3-metylsulfonylpropánovej rozpustenej v 5 ml suchého dimetylformamidu sa pridalo 1,5 ekvivalentu N-hydroxybenzotriazolu a roztok sa ochladil v ľadovom kúpeli. Do ochladeného roztoku sa pridalo 0,19 g (1,0 mmol) EDC a roztok sa miešal 30 minút. Po pridaní 0,418 g (1,0 mmol) 2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfonyl]-(2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propylamínu sa reakcia miešala 16 hodín. Obsah sa zahustil na rotačnej odparke a zvyšok sa rozpustil v etylacetáte, premyl 5 % hydrogensíranom draselným, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, soľankou, vysušil nad síranom horečnatým, odfiltroval a zahustil s cieľom získať surový olej. Čistením prostredníctvom Flash chromatografie (SiO2) s použitím elučnej sústavy etylacetát:hexán v pomere 1 : 1 sa získal purifikovaný produkt: hmotnostné spektrum, m/z = 573,5.
Príklad 54
Príprava midazolu
5-chlórsulfonyl-2-karbometoxyaminobenzi-
%//
nhco2ch3
H
Roztok 2-karbometoxyaminobenziinidazolu (5,0 g, 0,026 mol) v kyseline chlórsulfónovej (35,00 ml) sa 30 minút miešal pri teplote 0 °C a 3 hodiny pri laboratórnej teplote. Výsledná reakčná zmes tmavej farby sa naliala do zmesi ľadovej vody (200 ml) a miešala pri laboratórnej teplote 30 minút Výsledná zrazenina sa odfiltrovala a premyla studenou vodou (500 ml). Tuhá zložka sa cez noc vysušila vo vysokom vákuu v exsikátore nad granulami NaOH s cieľom získať 5-chlórosulfonyl-2-karbometoxyaminobenzimidazol (5,9 g, 78 %) ako sivý prášok. 1H NMR (DMSO-d6) d: 3,89 (s, 3H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H). (Nemecký patent DE 3826036).
Príklad 55
Príprava N-[2R-hydroxy-3-[N’-[(2-karbometoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl]-N,-(2-metylpropyl)amino]-lS-(fenyImetyl)propyl] fenylmetylesteru kyseliny karbamidovej
Do studeného roztoku N-[3S-[(fenylmetoxykarbonyl)amino]-2R-hydroxy-4-fcnylbutyl]-N-(2-metylpropyl)amínu (5,0 g, 13,5 mmol) v dichlórmetáne (70 ml) sa pridal trietylamín (5,95 g, 54,0 mmol) a následne po malých dávkach 5-chlórosulfonyl-2-karbometoxyaminobenzimidazol (4,29 g, 14,85 mmol) v tuhej forme. Reakčná zmes sa 30 minút miešala pri teplote 0 °C a 2,5 hodiny pri laboratórnej teplote do ukončenia reakcie aminoalkoholu. Zmes sa ochladila a odfiltrovala a filtrát sa zahustil. Výsledný zvyšok sa rozpustil vEtOAc (200 ml), následne sa premyl studenou 5 % kyselinou citrónovou (3 x 50 ml), nasýteným vodným hydrogenuliličitanom sodným (3 x 50 ml) a vodou (3 x 50 ml), potom sa vysušil (Na2SO4), zahustil a sušil vo vákuu. Zvyšok sa trituroval metanolom, ochladil, odfiltroval, premyl MeOH-EtOAc (1:1, v/v) a vysušil v exsikátore s cieľom získať čistý N-[2R-hydroxy-3-[[(2-karbometoxyamino-benzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)-amino]-lS-(fenylmetyl)propyl] fenylmetylester kyseliny karbamidovej (6,02 g, 72 %) ako bledohnedý prášok: FABMS: m/z = 630 (M + Li); HRMS: vypočítané na C3IC38N5O7S (M + H) 624,2492, nájdené 624,2488.
Príklad 56
Príprava 2R-hydroxy-3-[[(2-amino-benzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)-amino]-1 S-(fenylmetyl)propylamínu
Roztok N-[2R-hydroxy-3-[[(2-karbometoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)-amino]-lS-(fenylmetyl)propyl] fenylmetylesteru kyseliny karbamidovej (0,36 g, 0,58 mmol) v 2,5N metanolický roztok KOH (2,00 ml) sa 3 hodiny zohrieval pri teplote 70 °C pod dusíkovou atmosférou. Reakčná zmes sa zriedila vodou (10 ml) a extrahovala s EtOAc (3x15 ml). Spojené organické extrakty sa premyli soľankou, vysušili (Na2SO4) a zahustili. Výsledný zvyšok sa čistil HPLC chromatografiou na reverznej fáze A 10 - 90 % CH3CN/H2O gradientu (30 min.), prietoková rýchlosť 70 ml/min. Príslušné frakcie sa spojili a lyofilizovali s cieľom získať čistý 2R-hydroxy-3-[[(2-aminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)-amino]-lS-(fenylmetyl)propylamín (0,22 g, 58 %) ako biely prášok: FABMS m/z = 432 (M + H); HRMS: vypočítané na C21H3oN303S (M + H) 432,2069, nájdené 432,2071.
Príklad 57
Príprava N-[2R-hydroxy-3 -[[(2-amino-benzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fcnylmetyl)propyl] ľenylmetylesteru kyseliny karbamidovej
Do roztoku 2R-hydroxy-3-[[(2-amino-benzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propylamínu (0,22 g, 0,33 mmol) v THF (3,00 ml) sa pridal trietylamín (0,11 g, 1,1 mmol) a benzyloxykarbonylsukcinimid (0,09 g, 0,36 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 16 hodín. Po zahustení roztoku sa zvyšok rozdelil medzi EtOAc (15 ml) a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická fáza sa premyla soľankou, vysušila (Na2SO4) a zahustila. Výsledný zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC chromatografie na reverznej fáze s použitím 10 - 90 % gradientu CH3CN/H2O (30 minút) pri prietokovej rýchlosti 70 ml/min. Príslušné frakcie sa spojili a lyofilizovali s cieľom získať čistý N-[2R-hydroxy-3-[[(2-amino-benzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl) amino]-lS-(fenylmetyl)propyl] fenylmetylester kyseliny karbamidovej (0,12 g, 61 %) ako biely prášok: FAB-MS m/z = = 566 (M + H); HRMS: vypočítané na C29H36N5O5S 566,2437 (M + H), nájdené 566, 2434.
Príklad 58
Príprava 2R-hydroxy-3-[[(2-karbometoxyamino-bcnzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenyl-
Roztok N-[2R-hydroxy-3-[[(2-karbometoxyamino-benzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]fenylmetylesteru kyseliny karbamidovej (2,5 g, 0,4 mmol) vMeOH (10 ml) a THF (50 ml) sa hydrogenoval za prítomnosti 10 % Pd/C (1,2 g) pri laboratórnej teplote 16 hodín za tlaku 60 psi vodíka. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a filtrát sa zahustil pod zníženým tlakom. Výsledný zvyšok sa trituroval s éterom a odfiltroval. Takto získaná tuhá látka sa premyla éterom a vysušila in vacuo s cieľom získať čistý 2R-hydroxy-3-[[(2-karbometoxyamino33
-benzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propylamín (1,5 g, 77 %) ako nie celkom biely prášok: R, = 12,8 min.; FAB - MS m/z = 490 (M + H); HRMS: vypočítané na CjjHj-NjOjS 490,2124 (M + H), nájdené 490,2142.
Príklad 59
Príprava N-[2R-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)[(2-(karbometoxyamino)benzimidazol-5-yl)sulfonyl]amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-(metylsulfonyl)propánamidu
Zmes kyseliny 2-(S)-metyl-3-metylsulfonylpropánovej (157,0 mg, 0,94 mmol), 1-hydroxybenzotriazolhydrátu (144,0 mg, 0,94 mmol) a l-(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimidhydrochloridu (EDC) (180,0 mg, 0,94 mmol) sa rozpustila v dimetylformamide (5,0 ml). Roztok sa miešal pri laboratórnej teplote 45 minút. Potom sa pridali 2R-hydroxy-3-[[(2-karbometoxyamino)benzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)aminoj-1 S-(fenylmetyl)propylamín (459 mg, 0,94 mmol) a N-metylmorfolín (202,0 mg, 2,0 mmol) a reakcia sa 16 hodín miešala pri laboratórnej teplote. Roztok sa nalial do etylacetátu (75 ml) a etylacetátová vrstva sa potom premyla 10 % vodnou kyselinou octovou (3 x 25 ml), nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným (3 x 25 ml) a nasýteným vodným chloridom sodným (25 ml). Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo in vacuo. Výsledný zvyšok sa rozpustil v horúcom etylacetáte (25 ml). Po ochladení roztoku na laboratórnu teplotu sa začala vytvárať zrazenina. Pridali sa hexány (25 ml) a roztok sa miešal pri laboratórnej teplote 2 hodiny. Výsledný produkt sa zachytil prostredníctvom vákuovej filtrácie s cieľom získať čistý N-[2R-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)[(2-(karbometoxyamino)benzimidazol-5-yl)sulfonyl]amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-(metylsulfonyl)propánamid ako bielu tuhú látku (395 mg, 65 %); FAB-MS vypočítané na CyXgNsOgSj m/z = 637 (M + H), nájdené m/z=644 (M + Li).
Príklad 60
Príprava N-[2R-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)[(2-aminobenzotiazol-6-yl)sulfonyl]amino]-lS-(fenylmetyl)propylj-2S-metyl-3-(metylsulfonyl)propánamidu
Do roztoku kyseliny 2-(S)-metyl-3-metylsulfonylpropánovej (0,249 g, 1,5 mmol) v 5 ml suchého dimetylformamidu sa pridalo 1,5 ekvivalentu N-hydroxybenzotriazolu. Do roztoku ochladeného v ľadovom kúpeli sa pridal EDC (0,200 g, 1,5 mmol) a roztok sa miešal 30 minút, ďalej sa pridal 2R-hydroxy-3-[[(2-aminobenzotiazol-6-yl)sulfonyl]]-(2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl] propylamín (0,673 g, 1,5 mmol) a reakcia sa miešala 16 hodín. Obsah sa zahustil in vacuo a zvyšok sa rozpustil v etylacetáte, premyl 5 % hydrogensíranom draselným, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a soľankou, vysušil nad síranom horečnatým, odfiltroval a zahustil s cieľom získať surový olej. Čistením prostredníctvom Flash stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím elučnej sústavy etylacetát : hexán : metanol v pomere 1 : 1 : 0,1 sa získal čistý N-[2R-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)[(2-aminobenzotiazol-6-yl)sulfonyl]amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-(metylsulfonyl)propánamid; FAB-MS: m/z = 598,6 (M + H).
Príprava N-[2R-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)[(l,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl]aminoj-1 S-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-merkaptopropán amidu
Časť A:
Príprava N-[2R-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)[(l ,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl]amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-(acetyltio)propánamidu
Do roztoku kyseliny D-(-)-S-acetyl-b-merkaptoizobutyrickej (1,16 g, 7,1 mmol) v 12 ml suchého dimetylformamidu sa pridalo 1,64 g (10,7 mmol) N-hydroxybenzotriazolu. Do roztoku ochladeného v ľadovom kúpeli sa pridal EDC (1,5 g, 7,8 mmol) a reakcia sa potom miešala 60 minút, ďalej sa pridal 2R-hydroxy-3-[[l,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl]-amino]-lS-(fenylmetyl)propylamín (3 g, 7,1 mmol) a zmes sa miešala 16 hodín so zahrievaním na laboratórnu teplotu. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a 5 % vodný hydrogensíran draselný. Organická vrstva sa premyla nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, soľankou a vysušila nad síranom horečnatým, odfiltrovala a zahustila s cieľom získať 3,7 g (91 %) požadovaného produktu ako surového oleja; hmotnostné spektrum, m/z = 571,8 (M + Li).
Časť B:
Príprava N-[2R-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)[(l,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl]amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-merkaptopropánamidu
Roztok 4,29 g, (7,8 mmol) S-acetylovej zlúčeniny z časti A, rozpustenej v 100 ml suchého metanolu, sa ochladil v ľadovom kúpeli. Bezvodý čpavok prebublával do roztoku 1 minútu. Roztok sa uzavrel zátkou a miešal pri laboratórnej teplote viac ako 5 hodín. Obsah sa zahustil na rotačnej odparke a zvyšok sa rozpustil v etylacetáte. Organický roztok sa premyl vodou, soľankou, vysušil nad síranom horečnatým, odfiltroval a zahustil s cieľom získať 3,9 g (95,6 %) voľného merkaptánu, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia; hmotnostné spektrum, m/z = 529,8 (M + Li).
Príklad 62
Na základe postupov z predchádzajúcich príkladov možno pripraviť zlúčeniny uvedené v tabuľkách 2 až 8.
Vstupný údaj R3 R4
1 izobutyl 2-metyl-l ,3-benzodioxol-5-yl
2 izobutyl 2-metyl-l ,3-benzodioxol-5-yl
3 cyklopentylmetyl 2-metyl-l ,3-benzodioxol-5-yl
4 cyklohexylmetyl 2-metyl-l ,3-benzodioxol-5-yl
5 cyklopentylmetyl l,3-benzodioxol-5-yl
6 cyklohexylmetyl 1,3-benzodioxol-5-yl
7 cyklopentylmetyl benzoíurán-5-yl
8 cyklohexylmetyl bcnzofurán-5-yl
9 cyklopentylmetyl 23-dihydrobcnzoŕurán-5-yl
10 cyklohexylmetyl 2,3-dihydrobcnzofijrán-5-yl
11 izobutyl l,3-benzodioxol-5-yl
12 izobutyl benzoíurán-5-yl
13 izobutyl 2,3-dihydrobezofurán-5-yl
14 izobutyl l,4-benzodioxan-6-yl
15 izoamyl l,3-benzodioxol-5-yl
16 izoamyl 2,3-dihydrobenzofi.irán-5-yl
17 izoamyl 1,4-benzodioxán-6-yl
18 izobutyl benzotiazol-6-yl
19 izobutyl 2-amino-benzotiazol-6-yl
20 izobutyl benzoxazol-5-yl
21 cyklopentylmetyl 22-difluoro-l ^-benzodioxol-S-yl
22 cyklohexylmetyl 2^-difiuorol 3-benzodioxol-5-yl
Tabuľka 3A
Vstupný údaj R5
CHj- Ph-
ch3ch2- PhCH2-
ch3ch2ch2- PhCH2CH2-
ch3ch2ch2ch2- c6h„-
ch3ch2ch2ch2ch2- (CH3)2CH2-
ch2=chch2- 3-propynyl
Tabuľka 3D
Vstupný údaj R5
CH3- Ph-
ch3ch2- PhCH2-
ch3ch2ch2- PhCH2CH2-
ch3ch2ch2ch2- c6h„-
ch3ch2ch2ch2ch2- (CHj)2CH2
-ch2=chch2- 3-propynyl
Vstupný údaj R3
CH3- Ph-
CHjCH2- PhCH2-
CHjCH2CH2- PhCH2CH2-
CHjCH2CH2CH2- CsHlr
ch3ch2ch2ch2ch2- (CH3)2CH2-
ch2=chch2- 3-propynyl
Vstupný údaj R3
CH3- Ph-
ch3ch2- PhCH2-
ch3ch2ch2- PhCH2CH2-
ch3ch2ch2ch2- c6H„
-ch3ch2ch2ch2ch2- (CH3)2CH2-
ch2=chch2- 3-propynyl
Tabuľka 3B
Tabuľka 3F
Vstupný údaj R3
ch3- Ph-
ch3ch2- PhCH2-
ch3ch2ch2- PhCH2CH2-
ch3ch2ch2ch2- C6H!r
ch3ch2ch2ch2ch2- (CH3)2CH2-
ch2=chch2- 3-propynyl
Vstupný údaj R3
CH3- CH3CH2ch3ch2ch2ch3ch2ch2ch2ch3ch2ch2ch2ch2ch2-chch2- Ph- PhCH2PhCH2CH2c6Hn(CH3)2CH23-propynyl
Tabuľka 3G
Tabuľka 3C
Vstupný údaj R5
CH,- Ph-
CH3CH2- PhCH2-
CH,CH2CH2- PhCH2CH2-
ch3ch2ch2ch2- CsH,,-
ch3ch2ch2ch2ch2- (CH3)2CH2-
ch2-chch2- 3-propynyl
Tabuľka 4E
Tabuľka 4A
Vstupný údaj R2
(CH3)2CHCH,ch3ch2ch2óh2ch3sch2ch2c6h5ch2(4-CH3OC6H5)CH2- (4-FC6H5)CH2(naft-2-yl)CH2C/InCHr c6h5sch2(naft-2-yl)SCHr
Tabuľka 4F
Vstupný údaj R2
(CH3)2CHCH2ch3ch2ch2ch2ch3sch2ch2c6h5ch2(4-CH3OC6Hs)CH2- (4-FC6H5)CH2- (naft-2-yl)CH2C6HhCH2- C<,H;SCH2(naft-2-yl)SCH2-
Vstupný údaj R2
(CH3)2CHCH2ch3ch2ch2ch2ch3sch2ch2c6h5ch2(4-CH3OCďH5)CH2- (4-FC6H5)CH2(naft-2-yl)CH2- C6HnCH2c6h5sch2(naft-2-yl)SCH2-
Tabuľka 4G
Vstupný údaj R2
(CH3)2CHCH2ch3ch2ch2ch2ch3sch2ch2c6hsch2(4-CH3OC6H3)CH2- (4-FC6H5)CH2- (naft-2-yl)CH2c6huch2c6h5sch2(naft-2-yl)SCH2-
Tabuľka 4C
Vstupný údaj R2
(CH3)2CHCH2ch3ch2ch2ch2ch3sch2ch2cóh.ch2(4-CH3OC6H5)CH2- (4-FC6Hs)CH2- (naft-2-yl)CH2- C6H„CH2c6h5sch2(naft-2-yl)SCH2-
Tabuľka 5A
Vstupný údaj R2
(CH3)2CHCH2ch3ch2ch2ch2ch3sch2ch2c6h5ch2(4-CH3OC6Hs)CH2- (4-FC6H5)CH2- (naft-2-yl)CH2- QHnCHr C6H5SCH2(naft-2-yl)SCH2-
Tabuľka 4D
Vstupný údaj R3
-CH2CH2CH3 -ch2ch2ch2ch3 -CH2CH(CH3)2 -CH2CH2CH(CH3)2 “Ό -Ό --Ό -O
Tabuľka 5B
V stupný údaj R2
(CH3)2CHCH2ch3ch2ch2ch2ch3sch2ch2c6h5ch2(4-CH3OC6H5)CH2- (4-FC6H5)CH2- (naft-2-yl)CH2- c6h„ch2c6h5sch2- (naft-2-yl)SCH2-
CH,
Vstupný údaj R3
-CH2CH2CH3 O '-Ό „,o -Ό -Ό v
-ch2ch2ch2ch3
-CH2CH(CH3)2
-CH2CH2CH(CH3)2
Tabuľka 5C
Tabuľka 6 A
Vstupný údaj R3
-CH2CH2CH5 -Ό -Ό ...O -Ό 'O v
-ch2ch2ch2ch3
-CH2CH(CH3)2
-CH2CH2CH(CH3)2
Tabuľka 5D
Tabuľka 6B
Vstupný údaj R3
-CH2CH2CH3 -n -Ό -O v
-ch2ch2ch2ch3
-CH2CH(CH3)2
-CH2CH2CH(CH3)2
Tabuľka 5E
Vstupný údaj | R1
O o ch3 h
Vstupný údaj R3
-CH2CH2CH3 Ό -0 ...q -Ό ''-O
-ch2ch2ch2ch3
-CH2CH(CH3)2
-CH2CH2CH(CH3)2
Vstupný údaj R3
-CH2CH2CH3 Ό -Ό -Ό O v
-ch2ch2ch2ch3
-CH2CH(CH3)2
-CH2CH2CH(CH3)2
Tabuľka 6C
Tabuľka 7
Tabuľka 8B
Tabuľka 8C
Príklad 62
Zlúčeniny uvedenej prihlášky sú účinnými inhibítormi proteázy HIV. Po využití enzýmového stanovenia (opísané nižšie) sa ukázalo, že zlúčeniny uvádzané v príkladoch tohto textu inhibovali enzým HIV. Uprednostňované zlúčeniny uvedenej prihlášky a ich vypočítané hodnoty IC50 (inhibičná koncentrácia 50 %, t. j. koncentrácia, pri ktorej inhibičná zmes redukuje aktivitu enzýmu o 50 %) sú uvedené v tabuľke 9. Opis enzýmového stanovenia sa uvádza. Substrátom je 2-Ile-Nle-Phe(p-NO2)-Gln-ArgNH2· Pozitívnou kontrolou je MVT-101 (Miller, M. et. al, Science, 246, 1149 (1989). Podmienky stanovenia sú nasledovné:
Tlmivý roztok rozboru: 20 mM fosfátu sodného, pH 6,4 20 % glycerol 1 mM EDTA mMDTT
0,1 %CHAPS
Uvedený substrát sa rozpustí v DMSO, potom sa desaťnásobne zriedi v tlmivom roztoku. Koncentrácia koncového substrátu v stanovení predstavuje hodnotu 80 mM. Proteáza HIV sa zriedi v tlmivom roztoku na koncovú koncentráciu enzýmu 12,3 nanomolar, založenú na molekulovej hmotnosti 10,780.
Koncová koncentrácia DMSO je 14 % a koncová koncentrácia glycerolu je 18 %. Testovaná zlúčenina sa rozpustí v DMSO a zriedi v DMSO na desaťnásobok testovanej koncentrácie. Pridá sa 10 ml enzýmového prípravku, materiály sa zmiešajú a potom sa zmes 15 minút inkubuje pri laboratórnej teplote. Enzýmovú reakciu vyvolá pridanie 40 ml substrátu. Zvýšenie fluorescencie sa zaznamená v štyroch časových fázach (0, 8, 16 a 24 minút) pri laboratórnej teplote. Každé stanovenie sa vykonáva v kyvetách.
Predchádzajúce príklady možno opakovať s podobnou úspešnosťou substitúciou genericky alebo špecificky opísaných reaktantov a/alebo substitúciou pracovných podmienok tohto vynálezu za reaktanty a podmienky použité v predchádzajúcich príkladoch.
Príklad 63
Učinnnosť rôznych zlúčenín sa určila v uvedenom enzýmovom stanovení a v stanovení buniek CEM.
HIV metódou inhibičného stanovenia HIV akútne infikovaných buniek je automatizované kalorimetrické tetra39
SK 282893 Β6 zolické stanovenie, o ktorom píše Pauwles et al, J. Virol. Methods. 20, 309 -321 (1988). Stanovenia sa vykonávali v 96 nádobách s tkanivovými kultúrami / miskách na kultiváciu tkaniva. Bunky CEM, bunková línia CD4+, sa vypestovali v médiu RPMI-1640 (Gibco), doplnenom o 10 % sérum z teľacích zárodkov. Potom na ne pôsobil polybrén (2 mg/ml). Objem 80 ml média obsahujúci 1 x 104 buniek sa rozdelil do každej nádoby na kultiváciu tkaniva. Do každej nádoby s tkanivovou kultúrou sa pridal objem 100 ml testovanej zlúčeniny rozpustenej v tkanivovom kultivačnom médiu (alebo v médiu bez testovanej zlúčeniny ako kontroly s cieľom získať požadovanú koncovú koncentráciu a inkubovať bunky pri teplote 37 °C počas jednej hodiny. Zmrazená kultúra HIV-1 sa zriedila v médiu kultúry na koncentráciu 5 x 104 TCID5o na ml (TCID50 = dávka vírusu, ktorá infikuje 50 % buniek v tkanivovej kultúre), a do nádob obsahujúcich testovanú zlúčeninu a do nádob obsahujúcich iba médium (infikované kontrolné bunky) sa pridal objem 20 ml vzorky vírusu (obsahujúcej 1000 TCID5() vírusu). Do niekoľkých nádob sa dostalo médium kultúry bez vírusu (neinfikované kontrolné bunky). Podobne sa určila vnútorná toxicita testovanej zlúčeniny pridaním média bez vírusu do niekoľkých nádob obsahujúcich testovanú zlúčeninu. Misky na kultiváciu tkaniva predstavovali nasledujúce experimenty:
Bunky Liečivo Vírus
1. - -
2. + + -
3. + -
4. + 4- +
V experimentoch 2 a 4 boli koncové koncentrácie testovaných zlúčenín 1, 10, 100 a 500 mg/ml. Pozitívnou kontrolnou vzorkou liečiva bol buď azidotymidín (AZT), alebo dideoxyinozín (ddl). Testované zlúčeniny sa rozpustili v DMSO a zriedili v médiu tkanivovej kultúry, aby koncová koncentrácia DMSO v žiadnom prípade neprekročila 1,5 %. DMSO sa v primeranej koncentrácii pridal do všetkých kontrolných nádob.
Po pridaní vírusu sa bunky inkubovali pri teplote 37 °C vo vlhkom prostredí 5 % CO2 počas siedmich dní. Testované zlúčeniny sa mohli podľa potreby pridať v deň 0, 2 a 5. Siedmy deň po infekcii sa bunky v každej nádobe resuspendovali a z každej nádoby sa odobrala vzorka každej bunkovej suspenzie s objemom 100 mml na stanovenie. Do každej vzorky 100 ml bunkovej suspenzie sa pridal 20 ml objem 5 mg/ml roztoku 3-(4, 5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromidu (MTT) a bunky sa inkubovali 4 hodiny pri teplote 27 °C v prostredí 5 % CO2 Počas tejto inkubácie sa MTT metabolický zredukoval živými bunkami, výsledkom čoho bol vznik farebného formazánového produktu v bunke. Do každej vzorky sa na účel lýzovania buniek pridalo 100 ml 10 % dodecylsulfátu sodného v 0,01 N HCL a vzorky cez noc inkubovali. Na určenie absorbancie pri 590 nm sa pre každú vzorku použil spektrofotometer. Hodnoty absorbancie sa pre každú súpravu nádob porovnávajú na účel posúdiť intenzitu vírusovej infekcie, odpovede neinfikovaných kontrolných buniek, ako aj testovanej zlúčeniny podľa cytotoxicity a antivírusovej efektívnosti.
Tabuľka 9
Vstupný údaj Zlúčenina ic50 (nM) EC50 (nM)
1 R v CHl 's^yAkAy^h's W \ 0% CH, H OH lljQ O 2 20
2 X 0„0 o o CHj H OH l U>OZ /*\ 2 28
3 r\ w O 3 26
4 CH1 °ί θ”θ CH, H OH 2 12
5 izomér 1, Example 52 O 2 52
6 H V izomér 2, príklad 52 7 80
Zlúčeniny predloženého vynálezu sú účinnými antivírusovými zlúčeninami a najmä účinnými retrovírusovými inhibítormi, ako o tom svedčí uvedené. Preto sú predmetné zlúčeniny účinnými inhibítormi proteázy HIV. Uvažuje sa o tom, že tieto zlúčeniny budú inhibovať aj ostatné retrovírusy, napr. ostatné lentivírusy, najmä iné kmene HIV, napr. HIV-2, ľudský vírus leukémie T-buniek, respiračný synciálny vírus, opičí vírus zníženej obranyschopnosti, mačací vírus leukémie, mačací vírus zníženej obranyschopnosti, hepadnavírus, cytomegalovírus a pikornavírus. Predmetné zlúčeniny sú teda účinné pri liečbe a profylaxii retrovírusových infekcií a/alebo pri prevencii šírenia retrovírusových infekcií.
Zistilo sa, že predmetné zlúčeniny sú účinné pri zabraňovaní rastu retrovírusov v roztoku. Aj ľudské aj živočíšne bunkové kultúry, ako napr. kultúry T-lymfocytov, sa využijú na mnohé známe ciele, ako napr. na výskum a diagnostické postupy vrátane kalibračných a kontrolných vzoriek. Pred rastom a počas rastu a uchovávania bunkovej kultúry sa môžu predmetné zlúčeniny pridať do média bunkovej kultúry pri účinnej koncentrácii, aby sa zabránilo neočakávanej a neželateľnej replikách retrovirusu, ktorý môže byť z dôvodu nepozornosti, úmyselne alebo neúmyselne, prítomný v bunkovej kultúre. Vírus môže byť pôvodne prítomný v bunkovej kultúre. Je napr. známe, že HIV je prítomný v ľudských T-lymfocytoch dlho predtým, než sa zistí v krvi alebo je prítomný v bunkovej kultúre, pretože bunka bola vírusu vystavená. Takéto použitie predmetných zlúčenín zabraňuje, aby sa výskumný pracovník alebo kliník neúmyselne alebo z dôvodu nepozornosti vystavil potenciálne smrteľnému retrovirusu.
Zlúčeniny predloženého vynálezu môžu obsahovať jeden alebo viac asymetrických uhlíkových atómov, a môžu teda existovať vo forme optických izomérov, ako aj vo forme racemických alebo neracemických zmesí optických izomérov. Optické izoméry možno získať štiepením racemických zmesí tradičnými postupmi, napr. vytvorením diastereoizomerických solí pôsobením opticky aktívnej kyseliny alebo zásady. Vhodnou kyselinou môže byť napr. kyselina vínna, diacetylvínna, dibenzoylvínna, ditoluylvínna a gáforsulfónová. Zmes diastereoizomérov možno oddeliť kryštalizáciou a následným uvoľnením opticky aktívnych zásad z týchto solí. Ďalším zo spôsobov oddelenia optických izomérov je použitie optimálne zvoleného chirálneho chromatografického stĺpca, aby sa maximalizovalo oddelenie enantiomérov. Ďalším dostupným spôsobom je syntéza kovalentných diastereoizomerických molekúl, ku ktorej dôjde reakciou zlúčenín vzorca (I) s opticky čistou kyselinou v aktivovanej forme alebo opticky čistým izokyanátom. Syntetizované diastereoizoméry sa môžu oddeliť tradičnými spôsobmi (napr. chromatografiou, destiláciou, kryštalizáciou alebo sublimáciou) a potom hydrolyzované s cieľom získať enantiomericky čistú zlúčeninu. Opticky aktívne zlúčeniny vzorca (I) možno podobne získať využitím opticky aktívnych východiskových materiálov. Tieto izoméry môžu byť vo forme voľnej kyseliny, voľnej zásady, esteru alebo soli.
Zlúčeniny predloženého vynálezu sa môžu použiť vo forme solí derivovaných z anorganických alebo organických kyselín. Tieto soli zahŕňajú okrem iného nasledovné: acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoan, benzénsulfonát, bisulfát, butyrát, gáfor, gáfrosulfonát, diglukonát, cyklopentánpropionát, dodecylsulfát, etánsulfonát, glukoheptanát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanát, hexanát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát, laktát, malát, metánsulfonát, nikotinát, 2-naftalénsulfonát, oxalát, palmát, pektinát, persulfát, 3-fenyipropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, tiokyanát, tozylát, mezylát a undekanát. Takisto aj základné skupiny obsahujúce dusík sa môžu kvatemizovať s takými činidlami, ako sú nižšie alkylhalidy, napr. metyl, etyl, propyl a butylchlorid, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty, napr. dimetyl, dietyl, dibutyl a diamylsulfáty, halidy s dlhými reťazcami, napr. decyl, lauryl, myristyl a stearylchloridy, bromidy a jodidy, aralkylhalidy, napr. benzyl a fenetylbromidy a iné. Tak sa získavajú produkty rozpustné vo vode alebo v oleji.
Medzi kyseliny, ktoré možno využiť na vytvorenie farmaceutický akceptovateľných aditívnych solí kyselín, patria také anorganické kyseliny, ako napr. kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná a také organické kyseliny, ako kyselina šťaveľová, kyselina maleínová, kyselina jantárová a kyselina citrónová. Ostatné príklady zahŕňajú soli s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín, ako napr. sodíkom, draslíkom, vápnikom alebo horčíkom, alebo s organickými zásadami.
Celková denná dávka podávaná hostiteľovi jednorazovo alebo po menších dávkach sa môže pohybovať v rozpätí od 0,001 do 10 mg/kg hmotnosti denne alebo častejšie 0,01 na 1 mg. Zloženia jednej dávky môžu obsahovať také množstvá násobkov uvedených hodnôt, ktoré v konečnom dôsledku vytvoria dennú dávku.
Množstvo aktívneho ingredientu, ktorý' možno kombinovať s nosičmi na získanie jednorazovej dávky, sa rôzni v závislosti od liečeného hostiteľa a od príslušného spôsobu podávania.
Dávkovací režim na liečbu choroby so zlúčeninami a/alebo s kompozíciami tohto vynálezu sa volí podľa rôz nych faktorov, vrátane typu, veku, hmotnosti, pohlavia, stravy a zdravotného stavu pacienta, závažnosti ochorenia, spôsobu aplikácie lieku, od farmakologických podmienok, ako sú aktivita, účinnosť, farmakokinetické a toxikologické profily určitej zlúčeniny, či sa používa režim podávania liečiva a či sa zlúčenina podáva ako súčasť kombinácie liečiv. Momentálne aplikovaný dávkovací režim sa môže meniť a odkloniť od opísaného uprednostňovaného dávkovacieho režimu.
Zlúčeniny predloženého vynálezu sa môžu podávať orálne, parenterálne, vo forme inhalačného spreja, rektálne alebo povrchovo v dávkach obsahujúcich bežné netoxické farmaceutický akceptovateľné nosiče, adjuvantné látky a vehikulá podľa potreby. Povrchové podávanie môže zahŕňať aj transdermálnu aplikáciu, napr. prostredníctvom povrchových náplastí alebo ionoforéznych zariadení. Výraz „parenterálny“ použitý v tomto texte sa vzťahuje na podkožné injekcie, intravenózne, intramuskuláme a intrasternálne injekcie alebo infúzne techniky.
Injikovateľné prípravky, napr. sterilné injikovateľné vodné alebo olejnaté suspenzie, sa môžu tvoriť podľa známeho kľúča s použitím vhodných disperzných alebo zvlhčujúcich prípravkov a suspenzných prípravkov. Sterilným injikovateľným prípravkom môže byť aj sterilný injikovateľný roztok alebo suspenzia v netoxickom parenterálne akceptovateľnom riedidle alebo rozpúšťadle, napr. ako roztok v 1,3-butándiole. Medzi akceptovateľné vehikulá a rozpúšťadlá, ktoré možno využiť, patrí voda, Ringerov roztok a izotomický roztok chloridu sodného. Sterilné viazané oleje sa bežne využívajú ako rozpúšťadlo alebo suspenzné médium. Na tento účel sa môže využiť ktorýkoľvek nedráždivý viazaný olej, vrátane syntetických mono- alebo diglyceridov. Pri príprave injektátov sa môžu použiť aj mastné kyseliny, napr. kyselina olejová.
Čapíky na rektálne podávanie liečiva možno pripraviť zmiešaním liečiva s vhodným nedráždivým excipientom (napr. s kakaovým práškom a polyetylénglykolmi), ktoré majú pri bežných teplotách pevné skupenstvo, ale pri rektálnej teplote majú kvapalné skupenstvo a liečivo sa uvoľní po ich rozpustení v rekte.
Dávky v tuhej forme na orálne podávanie môžu mať formu kapsúl, tabletiek, piluliek, práškov a granúl. V dávkach v tuhej forme sa môže aktívna zlúčenina primiešať aspoň k jednému inertnému riedidlu, napr. k cukróze, laktóze alebo ku škrobu.
Medzi dávky v tuhej forme môžu patriť aj iné bežne používané substancie než inertné riedidlá, napr. lubrikačné prípravky (stearát horečnatý). V prípade kapsúl, tabletiek a piluliek môžu medzi dávky patriť aj tlmivé činidlá. Tabletky a pilulky sa môžu dodatočne pokryť enterickým povlakom.
Medzi dávky v kvapalnej forme na orálne podávanie môžu patriť farmaceutický akceptovateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry obsahujúce v praxi bežne používané inertné rozpúšťadlá, napr. vodu. Takéto kompozície môžu zahŕňať aj adjuvantné látky, napr. zvlhčovacie prípravky, emulzifikačné a suspenzné prípravky a sladidlá, dochucovadlá a vonné látky.
Zatiaľ čo zlúčeniny predloženého vynálezu sa môžu podávať ako samostatné aktívne farmaceutické prípravky, môžu sa použiť aj v kombinácii s jedným alebo viacerými imunomodulátormi, antivírusovými prípravkami alebo inými antiinfekčnými prísadami. Napr. zlúčeniny predloženého vynálezu sa môžu podávať v kombinácii s AZT, DDI, DDC alebo s glukozidáznymi inhibítormi, napr. N-butyl-1-deoxynoirimicínom alebo ich prekurzormi na prevenciu a/alebo liečenie AIDS. Ak sa terapeutické prísady podávajú v kombinácii, môžu sa vyrábať ako samostatné kompozície, ktoré sa podávajú vždy v tom istom čase alebo v rôznych časoch, alebo sa terapeutické prísady môžu podávať v jednorazovej kompozícii.
Predchádzajúca informácia uvádza vynález a nemá za cieľ obmedziť ho na uvedené zlúčeniny. Variácie a zmeny, ktoré odborník v danom odbore dobre pozná, majú zostať v rámci vynálezu a definuje ich priložený nárok.
Z predchádzajúceho opisu môže osoba zbehlá v odbore ľahko odhadnúť základné charakteristiky tohto vynálezu a môže realizovať jeho rôzne zmeny a modifikácie, aby ho prispôsobila rôznym aplikáciám a podmienkam bez toho, aby sa od vynálezu odklonila.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sulfonylalkanoylamino hydroxyetylamino sulfónamidová zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ, prekurzor liečiva alebo jej ester, pričom n a t každé samostatne predstavujú 0,1 alebo 2;
    R1 predstavuje vodík, alkyly s 1 - 5 uhlíkovými atómami, alkenyly s 2 - 5 uhlíkovými atómami, alkynyly s 2 - 5 uhlíkovými atómami, hydroxyalkyly s 1 - 3 uhlíkovými atómami, alkoxyalkyly s 1 - 3 alkylovými a 1 - 3 alkoxylovými uhlíkovými atómami, kyanoalkyly s 1 - 3 alkylovými uhlíkovými atómami, radikály -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CHjSÍO^NHz, -CH2SCH3, -CHjSÍOjCHj alebo -CH^OXCHj;
    R2 predstavuje radikály alkylov s 1 - 5 uhlíkovými atómami, aralkyly s 1 - 3 uhlíkovými atómami, alkyltioalkyly s 1 - 3 alkylovými uhlíkovými atómami alebo cykloalkyly s 1 - 3 alkylovými uhlíkovými atómami a 3 - 6 článkovými cyklickými radikálmi;
    R3 predstavuje radikály alkylových radikálov s 1 - 5 uhlíkovými atómami, 5 - 8 článkové cykloalkyly alebo cykloalkylmetylové radikály s 3 - 6 cyklami;
    R4 predstavuje benzokondenzované 5-článkovc alebo 6-článkové heteroarylové radikály alebo benzokondenzované 5 - 6 článkové heterocyklické radikály, alebo radikály všeobecného vzorca (IV), kde A a B každý nezávisle predstavujú O, S, SO alebo SO2; R6 predstavuje deutérium, alkylové radikály s 1 - 5 uhlíkovými atómami, fluóro alebo chlóro radikály; R7 predstavuje vodík, deutérium, metyl, fluóro alebo chlóro radikály; alebo radikál všeobecného vzorca (V), kde Z predstavuje O, S alebo NH; a R9 predstavuje radikál všeobecného vzorca (VI),)VII) alebo (VIII),
    V R20 V r < n
    R alebo R (VI) (VII) (VIII) , kde Y predstavuje O, S alebo NH: X predstavuje väzbu, O alebo NR21;
    R20 predstavuje vodík, alkyly s 1 - 5 uhlíkovými atómami, alkenyly s 2 - 5 uhlíkovými atómami, alkynyly s 2 - 5 uhlíkovými atómami, aralkyly s 1 - 5 alkylovými uhlíkovými atómami, 5-6 článkové heteroaralkyly a 1 - 5 alkylovými uhlíkovými atómami, 5 - 6 článkové heterocykloalkyly s 1 - 5 alkylovými uhlíkovými atómami, aminoalkyly s 2 - 5 uhlíkovými atómami, N-mono substituované alebo N,N-disubstituované aminoalkyly s 2 - 5 alkylovými uhlíkovými atómami, pričom uvedené substituenty sú radikálmi alkylov s 1 - 3 uhlíkovými atómami, aralkylov s 1 - 3 alkylovými uhlíkovými atómami, karboxyalkylov s 1 - 5 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylalkylov s 1 - 5 alkylovými uhlíkovými atómami, kyanoalkylov s 1 - 5 uhlíkovými atómami alebo hydroxyalkylov s 2 - 5 uhlíkovými atómami;
    R21 predstavuje radikál vodíka alebo alkylové radikály s 1 - 3 uhlíkovými atómami; alebo radikál vzorca -NR20R21 predstavuje 5-6 článkový heterocykloradikál; a
    R22 predstavuje alkylový radikál s 1 - 3 uhlíkovými atómami alebo R20R21N-alkylové radikály s 1 - 3 alkylovými uhlíkovými atómami; a
    R5 predstavuje alkylový radikál s 1 - 5 uhlíkovými atómami, alkenylový radikál s 2 - 5 uhlíkovými atómami, alkynylový radikál s 2 - 5 uhlíkovými atómami alebo alkylový radikál s 1 - 5 uhlíkovými atómami nahradzujúci aryl.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ, prekurzor liečiva alebo jej ester, kde n predstavuje 1;
    t predstavuje 1 alebo 2;
    R1 predstavuje radikál vodíka, alkylové radikály s 1 - 3 uhlíkovými atómami, alkenylové radikály s 2 - 3 uhlíkovými atómami, alkynylové radikály s 2 - 3 uhlíkovými atómami alebo kyanometyly;
    R2 predstavuje radikály alkylov s 3 - 5 uhlíkovými atómami, arylmetyly, alkyltioalkyly s 1 - 3 alkylovými uhlíkovými atómami, 5-6 článkové aryltiometyly alebo cykloalkylmetyly obsahujúce radikály uhlíkových atómov,
    R3 predstavuje alkyly s 1 - 5 uhlíkovými atómami, 3 - 6 článkové cykloalkylmetyly, cyklohexyly alebo cyklopentylové radikály;
    R4 predstavuje 2-amino-benzotiazol-5-yl, 2-amino-benzotiazol-6-yl, benzotiazol-5-yl, benzotiazol-6-yl, benzoxazol-5-yl, 2,3-dihydrobenzofurán-5-yl, benzofurán-5-yl, 1,3-bcnzodioxol-5-yl alebo l,4-benzodioxán-6-ylové radikály; alebo radikál všeobecného vzorca (IV), kde A a B každý nezávisle predstavujú O; R6 predstavuje deutérium, metyl, etyl, propyl, izopropyl alebo fluóro radikály; a R7 predstavuje vodík, deutérium, metyl alebo fluóro radikály; alebo radikál všeobecného vzorca (V), (V) kde Z predstavuje O, S alebo NH; a R9 predstavuje radikál všeobecného vzorca (VI), (VII) alebo (VIII), (VIII) (VI) (VII) kde Y predstavuje O, S alebo NH; X predstavuje väzbu, O alebo NR21;
    R20 predstavuje vodík, alkyly s 1 - 5 uhlíkovými atómami, fenylalkyly s 1 - 3 alkylovými uhlíkovými atómami, 5-6 článkové heterocykloalkyly s 1 - 3 alkylovými uhlíkovými atómami, alebo N-mono-substituované alebo N,N-disubstituované aminoalkyly s 2 - 3 alkylovými uhlíkovými atómami, kde uvedené substituenty sú alkylové radikály s 1 až 3 uhlíkovými atómami; a
    R21 predstavuje radikál vodíka alebo metylové radikály; alebo radikál vzorca -NR20R21 predstavuje pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-metylpiperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, morfolinyl alebo tiamorfolinylové radikály; a
    R22 predstavuje alkylové radikály s 1 - 3 uhlíkovými atómami; a
    R5 predstavuje alkylové radikály s 1 - 5 uhlíkovými atómami, alkenylové radikály s 3 - 4 uhlíkovými atómami, alkynylové radikály s 3 - 4 uhlíkovými atómami alebo aryl substituované alkylové radikály s 1 - 4 uhlíkovými atómami.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 2 alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ, prekurzor liečiva alebo jej ester, kde R1 predstavuje vodík, metylové, etylové alebo kyanometylové radikály;
    R2 predstavuje izobutyl, n-butyl, CH3SCH2CH2-, fenyltiometyl, (2-naftyltio)metyl, benzyl, 4-metoxyfenylmetyl, 4-hydroxyfenylmetyl, 4-fluórofenylmetyl alebo cyklohexylmetylové radikály;
    R3 predstavuje propyl, izoamyl, izobutyl, butyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklopentylmetyl alebo cyklohexylmetylové radikály; a
    R4 predstavuje benzotiazol-5-yl, benzotiazol-6-yl, benzoxazol-5-yl, 2-3-dihydrobenzofurán-5-yl, benzofúrán-5-yl, 1,3benzodioxol-5-yl, 2-metyl-l,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-dimetyl-1,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-dideutero-1,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-difluóro-l,3-benzodioxol-5-yl alebo 1,4-benzodioxán-6-ylové radikály; alebo radikál všeobecného vzorca (V),
    R2 predstavuje benzyl, 4-fluórofenylmetyl alebo cyklohexylmetylové radikály;
    R4 predstavuje benzotiazol-5-yl, benzotiazol-6-yl, 2-3-dihydrobenzofúrán-5-yl, benzofurán-5-yl, 1,3-benzodioxol-5-yl, 2-metyl-l,3-ben2odioxol-5-yl, 2,2-dimetyl-l,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-dideutero-l,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-difluóro-l,3-benzodioxol-5-yl, l,4-benzodioxán-6-yl, 2-(metoxykarbonylamino)benzimidazol-5-ylové radikály; a
    R5 predstavuje metylové, etylové, propylové, izopropylové alebo 2-fenyletylové radikály.
    5. Zlúčenina podľa nároku (1), ktorá jc
    N - [2R-hydroxy-3 - [(2-metylpropyl) [ 1,3 -benzodioxol-5 -yl)sulfonyl]amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-(metylsulfonyl)propánamíd;
    N-[2R-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)[l,4-benzodioxán-6-yljsulfonyljamino]-1 S-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-(metylsulfonyl)propánamid;
    N-[2R-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)[benzotiazol-6-yl)sulfonyl]amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-(metylsulfonyl)propánamid;
    N-[2R-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)[benzotiazol-5-yl)sulfonyl]amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-(metylsulfonyl)propánamid alebo
    N-[2R-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulľonyl]amino]-lS-(fenylmetyI)propyl]-2S-metyl-3-(metylsulfonyl)propánamid.
    6. Kompozícia zahŕňajúca zlúčeninu podľa nároku 1 a farmaceutický akceptovateľný nosič.
    7. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na inhibovanie retrovírusovej proteázy.
    8. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu kompozície na liečbu retrovírusovej infekcie.
    9. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na predchádzanie replikách retrovírusu.
    10. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na predchádzanie replikácii retrovírusu in vitro.
    11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu kompozície na liečbu AIDS.
    kde Z predstavuje O, S alebo NH; a R9 predstavuje radikál všeobecného vzorca (VI), (VII) alebo (VIII),
    0 0 Y 0 0 A·*2“ H /R20 U < H xríi w '''N^r22 M Λ alebo H (VI) (VII) (VIII)
    Koniec dokumentu kde Y predstavuje O, S alebo NH; X predstavuje väzbu, O alebo NR21;
    R20 predstavuje vodík, metyl, etyl, propyl, izopropyl, izobutyl, benzyl, 2-(l-pyrolidín yljetyl, 2-(l-piperidinyljetyl, 2-(l-piperazinyl)etyl, 2-(4-metylpiperazín-l-yljetyl, 2-(l-morfolinyl)(etyl, 2-(l-tiamorfolinyl)etyl alebo 2-(N,N-dimetylaminojetylové radikály;
    R21 predstavuje radikály vodíka; a
    R22 predstavuje metylové radikály; a
    R5 predstavuje alkylové radikály s 1-5 uhlíkovými atómami alebo fenylom substituované alkylové radikály s 2 - 4 uhlíkovými atómami.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 3 alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ, prekurzor liečiva alebo jej ester, kde R1 predstavuje metylové alebo etylové radikály;
SK1223-97A 1995-03-10 1996-03-07 Sulfonylalkanoylamino hydroxyetylamino sulfónamidová zlúčenina, jej použitie a kompozícia s jej obsahom SK282893B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40183895A 1995-03-10 1995-03-10
US08/478,625 US5705500A (en) 1995-03-10 1995-06-07 Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
PCT/US1996/002682 WO1996028418A1 (en) 1995-03-10 1996-03-07 Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK122397A3 SK122397A3 (en) 1998-02-04
SK282893B6 true SK282893B6 (sk) 2003-01-09

Family

ID=27017619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1223-97A SK282893B6 (sk) 1995-03-10 1996-03-07 Sulfonylalkanoylamino hydroxyetylamino sulfónamidová zlúčenina, jej použitie a kompozícia s jej obsahom

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5705500A (sk)
EP (2) EP0813519B1 (sk)
JP (2) JPH11503414A (sk)
KR (1) KR100460892B1 (sk)
CN (1) CN1244575C (sk)
AT (2) ATE201014T1 (sk)
AU (1) AU711098B2 (sk)
BR (1) BR9607450A (sk)
CA (1) CA2215066C (sk)
CZ (1) CZ297933B6 (sk)
DE (2) DE69632926T2 (sk)
DK (2) DK0813519T3 (sk)
EA (1) EA000533B1 (sk)
EE (1) EE04340B1 (sk)
ES (2) ES2226665T3 (sk)
GR (1) GR3036254T3 (sk)
HU (1) HU225410B1 (sk)
MX (1) MX9706947A (sk)
NO (1) NO310353B1 (sk)
NZ (1) NZ306026A (sk)
PL (1) PL186059B1 (sk)
PT (2) PT1052250E (sk)
SI (1) SI0813519T1 (sk)
SK (1) SK282893B6 (sk)
UA (1) UA56129C2 (sk)
WO (1) WO1996028418A1 (sk)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US6140505A (en) * 1995-03-10 2000-10-31 G. D. Searle & Co. Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides
US5985870A (en) * 1995-03-10 1999-11-16 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6169085B1 (en) * 1995-03-10 2001-01-02 G. D. Searle & Company Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6667307B2 (en) 1997-12-19 2003-12-23 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
EP0861249A1 (en) * 1995-11-15 1998-09-02 G.D. Searle & Co. Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
AU4828199A (en) * 1998-06-23 2000-01-10 Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and associated methods
DE69943266D1 (de) 1998-06-23 2011-04-21 Trustees For The University Of Illinois Board Of Arzneimittel zur behandlung von hiv-infizierten säugetieren
EP1095022A1 (en) 1998-07-08 2001-05-02 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
DK1222192T3 (da) * 1999-10-06 2008-10-20 Tibotec Pharm Ltd Hexahydrofuro-2,3-b furan-3-yl-N-3-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl-carbamat som retroviral proteaseinhibitor
EP1244610B1 (en) * 1999-12-23 2008-07-16 Ampac Fine Chemicals LLC Improved preparation of 2s,3s-n-isobutyl-n-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
SI1370543T1 (sl) 2001-02-14 2007-04-30 Tibotec Pharm Ltd Sirokospektralni 2-(substituirani-amino)-benzotiazol sulfonamidni inhibitorji HIV proteaze
EA007383B1 (ru) 2001-04-09 2006-10-27 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. 2-(замещенный амино)бензоксазолсульфонамидные ингибиторы вич-протеазы широкого спектра
CZ304524B6 (cs) * 2001-05-11 2014-06-18 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a léčivo pro léčení infekce retroviry
IL162574A0 (en) 2001-12-21 2005-11-20 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum heterocyclic substituted phenyl containing sulfonamide hiv protease inhibitors
MY142238A (en) * 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
DE60315984T2 (de) * 2002-05-17 2008-05-29 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Substituierte benzisoxazolsulfonamide mit breitbändiger hiv-protease hemmender wirkung
MXPA05001792A (es) 2002-08-14 2005-04-25 Tibotec Pharm Ltd Oxindolsulfonamida sustituida como inhibidores de proteasa de virus de inmunodeficiencia humana de amplio espectro.
US20050064076A1 (en) * 2003-09-22 2005-03-24 Fmc Technologies, Inc. Method of measuring volatile components of foods
JP4818124B2 (ja) 2003-12-23 2011-11-16 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，１Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマートの製造方法
CA2549460C (en) 2003-12-23 2014-08-05 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of (3r,3as,6ar)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate
EP1732891A4 (en) 2004-03-11 2009-05-06 Sequoia Pharmaceuticals Inc RESISTANT PREVENTIVE INHIBITORS FOR RETROVIRAL PROTEASES
AU2007285759B2 (en) * 2006-08-18 2013-11-21 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting cytochrome P450
BRPI0819883A2 (pt) * 2007-11-28 2017-05-23 Sequoia Pharmaceuticals Inc composições e métodos para inibir citocromo p450 2d6
US8952056B2 (en) * 2008-02-21 2015-02-10 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting drug degradation
CN102199122A (zh) * 2010-03-23 2011-09-28 范扶民 高哌嗪衍生物及其制备方法
PL2657227T3 (pl) * 2010-12-22 2016-09-30 Nowa podstawiona pochodna izochinoliny

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
DE3269604D1 (en) * 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4634465A (en) * 1982-07-16 1987-01-06 Ciba-Geigy Corporation Fused N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas and N-phenylsulfonyl-N'triazinylureas
DE3377497D1 (en) * 1982-09-15 1988-09-01 Haessle Ab Enzyme inhibitors
US4595407A (en) * 1982-11-01 1986-06-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Triazinyl-amino-carbonyl-1,3-benzohetero- or -1,4-benzohetero-sulfonamides
DE3381565D1 (de) * 1982-12-27 1990-06-21 Merck & Co Inc Reninhemmende tripeptide.
US4668770A (en) * 1982-12-27 1987-05-26 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory tripeptides
EP0316965A3 (en) * 1983-02-07 1989-08-09 Aktiebolaget Hässle Enzyme inhibitors
JPS59227851A (ja) * 1983-06-09 1984-12-21 Sankyo Co Ltd レニン阻害作用を有するペプチド類
US4514391A (en) * 1983-07-21 1985-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted peptide compounds
US4477441A (en) * 1983-09-14 1984-10-16 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing a C-terminal disulfide cycle
US4645759A (en) * 1984-06-22 1987-02-24 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4599198A (en) * 1985-08-02 1986-07-08 Pfizer Inc. Intermediates in polypeptide synthesis
US4668769A (en) * 1985-08-02 1987-05-26 Hoover Dennis J Oxa- and azahomocyclostatine polypeptides
CA1282549C (en) * 1985-11-12 1991-04-02 Eric M. Gordon Aminocarbonyl renin inhibitors
CA1297631C (en) * 1985-12-23 1992-03-17 Sesha I. Natarajan Ureido renin inhibitors
US4757050A (en) * 1985-12-23 1988-07-12 E. R. Squibb Sons, Inc. Ureido renin inhibitors
US4880938A (en) * 1986-06-16 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Amino acid analogs
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
NL8800100A (nl) * 1987-01-21 1988-08-16 Sandoz Ag Nieuwe peptidederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.
USH725H (en) * 1987-02-26 1990-01-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Ureido amino and imino acids, compositions and methods for use
DE3830825A1 (de) * 1987-09-15 1989-03-23 Sandoz Ag Hydrophile reninhemmer, ihre herstellung und verwendung
US4983530A (en) * 1988-01-29 1991-01-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Sandwich immunoassay for determination of total monoclonal IGG
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
US4977277A (en) * 1988-05-09 1990-12-11 Abbott Laboratories Functionalized peptidyl aminodiols and -triols 4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-1,2-oxopentane and derivatives thereof
IL90218A0 (en) * 1988-05-13 1989-12-15 Abbott Lab Retroviral protease inhibitors
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91307A0 (en) * 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them
CA2012306A1 (en) * 1989-03-28 1990-09-28 Werner Neidhart Amino acid derivatives
JP2701932B2 (ja) * 1989-04-10 1998-01-21 サントリー株式会社 タンパク質分解酵素阻害剤
DE3912829A1 (de) * 1989-04-19 1990-10-25 Bayer Ag Verwendung von renininhibitorischen peptiden als mittel gegen retroviren
TW225540B (sk) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
US5289728A (en) * 1990-11-08 1994-03-01 Jr Johanson, Inc. Flow-no-flow tester
DE69118907T2 (de) * 1990-11-19 1996-11-14 Monsanto Co Retrovirale proteaseinhibitoren
AU3278293A (en) * 1991-12-20 1993-07-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cyclic amides of 3-amino-2-hydroxy-carboxylic acids as hiv-protease inhibitors
DK0656888T3 (da) * 1992-08-25 1998-02-09 Searle & Co Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfonamider, anvendelige som retrovirale protease-inhibitorer
EP1462443A1 (en) * 1992-10-30 2004-09-29 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors
DE69415326T2 (de) * 1993-08-24 1999-06-02 G.D. Searle & Co., Chicago, Ill. Hydroxyaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій

Also Published As

Publication number Publication date
DE69612739D1 (de) 2001-06-13
DK0813519T3 (da) 2001-05-28
EE9700199A (et) 1998-02-16
EP1052250B1 (en) 2004-07-14
WO1996028418A1 (en) 1996-09-19
JPH11503414A (ja) 1999-03-26
CN1183767A (zh) 1998-06-03
KR19980702906A (ko) 1998-09-05
AU6695196A (en) 1996-10-02
JP2007326863A (ja) 2007-12-20
CA2215066A1 (en) 1996-09-19
ATE271034T1 (de) 2004-07-15
HUP9800294A2 (hu) 1998-07-28
NO974146D0 (no) 1997-09-09
NO974146L (no) 1997-11-07
EP0813519A1 (en) 1997-12-29
MX9706947A (es) 1997-11-29
CZ297933B6 (cs) 2007-05-02
UA56129C2 (uk) 2003-05-15
CZ282297A3 (cs) 1998-02-18
HU225410B1 (en) 2006-11-28
GR3036254T3 (en) 2001-10-31
US5705500A (en) 1998-01-06
HUP9800294A3 (en) 2000-07-28
EA199700222A1 (ru) 1998-04-30
AU711098B2 (en) 1999-10-07
PT813519E (pt) 2001-10-31
BR9607450A (pt) 1998-06-30
DE69612739T2 (de) 2001-11-29
NO310353B1 (no) 2001-06-25
SK122397A3 (en) 1998-02-04
CN1244575C (zh) 2006-03-08
ATE201014T1 (de) 2001-05-15
NZ306026A (en) 1999-01-28
CA2215066C (en) 2006-06-06
SI0813519T1 (en) 2001-08-31
ES2157437T3 (es) 2001-08-16
EP0813519B1 (en) 2001-05-09
PL322169A1 (en) 1998-01-19
DE69632926T2 (de) 2005-07-21
DE69632926D1 (de) 2004-08-19
PT1052250E (pt) 2004-11-30
EA000533B1 (ru) 1999-10-28
DK1052250T3 (da) 2004-11-01
KR100460892B1 (ko) 2005-06-28
PL186059B1 (pl) 2003-09-30
ES2226665T3 (es) 2005-04-01
EP1052250A1 (en) 2000-11-15
EE04340B1 (et) 2004-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU711098B2 (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
AU705268B2 (en) Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6214861B1 (en) Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
SK285958B6 (sk) Inhibítory retrovírusovej proteázy na báze bis-aminokyselinahydroxyetylaminosulfónamidu
WO1997018205A1 (en) Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6310080B1 (en) Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6169085B1 (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US20060264483A1 (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6407134B1 (en) Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors