SK282676B6 - Benzofuránové karboxamidy a tioamidy, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Abstract

Sú opísané benzofuránové karboxamidy a tioamidy všeobecného vzorca (I). Sú účinnou látkou pri príprave farmaceutických prípravkov a používajú sa na prípravu liečiva na liečenie chorobných stavov ovplyvniteľných inhibíciou fosfodiesterázy IV alebo faktora tumorovej nekrózy a na liečenie rôznych patologických stavov.ŕ

Description

Predkladaný vynález sa týka benzofuránových karboxamidov a tioamidov, farmaceutického prípravku, ktorý tieto benzofuránové karboxamidy a tioamidy obsahuje ako účinnú látku, a ich použitia.

Doterajší stav techniky

EP-A-0637586 opisuje benzofuránové deriváty vrátane 4-karboxamidov ako inhibitory acetylcholínesterázy.

WO-A-9408962 opisuje benzofuránové analógy ako antagonisty fibrinogénového receptora.

WO-A-9203427 opisuje benzofurán-2-karboxamidy, ktoré obsahujú hydroxylový, acyloxylový, alkoxylový, výhodne alkylom substituovaný aminoalkoxylový, alkylsulfonylamínový, výhodne alkylom substituovaný aminoalkylsulfonylový alebo arylsulfonylaminový 3-substituent, ako liečebný prostriedok proti osteoporóze.

EP-A-0685475 opisuje benzofurán-2-karboxamidy ako protizápalové prostriedky. WO-A-9603399 opisuje dihydrobenzofurán-4-karboxamidy ako inhibitory fosfodiesterázy.

WO-A-9636624 (vydaný 21.11.96; EP-A-0771794) opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I) definované ďalej, z ktorých niektoré sú oprávnene k dátumu priority skoršiemu ako 20.5.96. Tieto zlúčeniny skoršieho dátumu majú všeobecný vzorec (I), kde:

R¹ je výhodne substituovaná alkoxylová skupina;

R² a R³ sú obidve H, výhodne substituovaná alkylovú skupina (napríklad alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou), arylová alebo heteroarylová skupina, alkanoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina alebo CN; a

R⁴ je 4-pyridylová skupina výhodne substituovaná v polohe 2 a 6 alkylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, COOH, alkanoylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, CF₃, NH₂, CH, NO₂ alebo halogénom; a

R⁵ je H, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina alebo aralkylová skupina.

WO-A-9636595, WO-A-9636596 a WO-A-9636611, ktorých obsah je tu zahrnutý do odkazu, opisujú fosfodiesterázu (PDE) a faktor tumorovej nekrózy (TNF), spôsob ich pôsobenia a terapeutické použitie ich inhibítorov. Rovnaké dokumenty opisujú benzofuránové deriváty užitočné ako inhibitory PDE a TFN.

Podstata vynálezu

Tento vynález sa zakladá na objave nových zlúčenín použiteľných na terapiu chorobných stavov, napríklad chorobných stavov spojených s proteínmi, ktoré ovplyvňujú celulárnu aktivitu, napríklad inhibíciu faktora tumorovej nekrózy a/alebo inhibíciu fosfodiesterázy IV. Nové zlúčeniny podľa vynálezu majú všeobecný vzorec (I):

kde

Zje CO alebo CS;

R¹ je alkoxylová skupina výhodne substituovaná jedným alebo viacerými halogénmi, OH alebo tioalkylová skupina;

R² a R³ sú rovnaké alebo rôzne a sú to H, R^s, OR¹⁰, COR⁶, C(=NOR⁶)R⁶, a1kyl-C(=NOR⁶)R⁶, C(=NOH)R⁶, halogén, NR^SR⁹, CF3, CN, CO2H, CO2R¹⁰, CONH2, CONHR⁶ alebo CON(R⁶)₂;

R⁴ je H, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylovú skupina, S(O)mR¹⁰ alebo alkylová skupina výhodne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi, a to hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, CO2R⁷, SO2NRⁿR¹², CONR¹¹R¹², CN, karbonylovým kyslíkom, NR^SR⁹, COR¹⁰ a S(O)„R¹⁰;

R⁵ je arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina alebo heterocykloalkylovú skupina;

v prípade R⁴ a/alebo R⁵ je arylová/heteroarylová/heterocyklická časť výhodne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, a to alkyl-R¹³ alebo R¹³;

R⁶ je R¹⁰ výhodne substituovaný v akejkoľvek pozícii (jedným alebo viacerými) R¹⁴;

R⁷ je H, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina alebo heterocykloalkylová skupina;

R⁸ je H, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, alkylkarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, arylsulfonylová skupina, heteroarylsulfonylová skupina, heterocyklosulfonylová skupina, arylkarbonylová skupina, heteroarylkarbonylová skupina, heterocyklokarbonylová skupina alebo alkylsulfonylová skupina;

R¹⁰ je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina alebo heterocykloalkylová skupina;

R⁹, R¹¹, R¹² sú rovnaké alebo rôzne a sú to H alebo R¹⁰;

R¹³ je alkylová skupina výhodne substituovaná halogénom, alkoxylová skupina výhodne substituovaná halogénom, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, hydroxylová skupina, aryloxylová skupina, hctcroaryloxylová skupina, heterocyklooxylová skupina, arylalkyloxylová skupina, heteroarylalkyloxylová skupina, heterocykloalkyloxylová skupina, CO2R⁷, CONR”r’², SO2NRR¹², halogén, -CN, -NR^SR⁹, COR¹⁰, S(O)„R¹⁰ alebo karbonylový kyslík;

R¹⁴ je OH, OR¹⁰, karbonylový kyslík, NR⁸R⁹, CN, CO₂H, CO₂R¹⁰, CONRⁿR¹² alebo COR¹⁰;

m je 1 až 2;

n je 0 až 2;

a farmaceutický prijateľné soli.

Kombinácie substituentov a/alebo premenných sú prípustné len keď vedú k stabilným zlúčeninám.

Vhodné farmaceutický prijateľné soli sú soli farmaceutický prijateľných zásad a adičné soli farmaceutický prijateľných kyselín. Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú

SK 282676 Β6 kyslú skupinu, tvoria zásadité soli. Vhodné farmaceutický prijateľné soli zahŕňajú soli kovov, ako soli alkalických kovov, napríklad sodné soli alebo soli organických amínov, ako etyléndiamínu.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú aminoskupinu, tvoria kyslé adičné soli. Vhodné kyslé adičné soli zahŕňajú farmaceutický prijateľné anorganické soli, ako sulfáty, nitráty, fosfáty, boráty, hydrochloridy a hydrobromidy, a farmaceutický prijateľné organické adičné soli, ako acetáty, tartaráty, maleáty, citráty, sukcináty, benzoáty, askorbáty, metánsulfáty, α-ketoglukaráty, a-glycerofosfáty a glukozo-l-fosfáty. Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca sa pripravujú obvyklými postupmi.

Odborníci v odbore ocenia, že niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca existujú vo viac ako jednej tautomémej forme. Predkladaný vynález zahŕňa všetky tautoméme formy.

Ocení sa, že zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať jeden alebo viac asymetricky substituovaných atómov. Prítomnosť jedného alebo viacerých týchto centier asymetrie v zlúčenine všeobecného vzorca (I) vedie k vzniku stereoizomérov a vynález sa rozširuje na všetky stereoizoméry vrátane enantiomérov, diastereoizomérov a zmesí vrátane ich racemických zmesí.

Termín alkyl používaný buď samostane, alebo ako súčasť inej skupiny zahŕňa nerozvetvené a rozvetvené alkylové skupiny s obsahom až 6 atómov uhlíka. Alkoxylová skupina znamená skupinu alkyl-Ο-, ktorej alkylová skupina je opísaná skôr. Aryloxylová skupina znamená skupinu aryl-Ο-, ktorej arylová skupina je definovaná ďalej. Heteroaryloxylová skupina znamená skupinu heteroaryl-O- a heterocyklooxylová skupina znamená skupinu heterocyklus-O-, ktorých heteroarylová skupina a heterocyklická skupina je definovaná ďalej. Arylalkyloxylová skupina znamená skupinu aryl-alkyl-O-. Heteroarylalkyloxylová skupina znamená skupinu heteroaryl-alkyl-O- a heterocykloalkoxylová skupina znamená skupinu heterocyklus-alkyl-O-. Alkylamínová skupina znamená skupinu alkyl-Ν-, ktorej alkylová skupina je definovaná skôr, arylamínová skupina znamená skupinu aryl-N- a heteroarylamínová skupina znamená skupinu heteroaryl-N-(arylová skupina a heteroarylová skupina sú definované ďalej). Tioalkylová skupina znamená skupinu alkyl-S-. Cykloalkylová skupina zahŕňa nearomatické cyklické a multicyklické cyklické systémy s obsahom 3 až 10 atómov uhlíka. Cyklická alkylová skupina je výhodne čiastočne nenasýtená. Arylová skupina znamená karbocyklické radikály s obsahom 6 až 10 atómov uhlíka. Arylalkylová skupina znamená skupinu arylalkyl, ktorej arylová a alkylová skupina sú tu opísané. Heteroarylalkylová skupina znamená skupinu heteroaryl-alkyl a heterocykloalkylová skupina znamená skupinu heterocyklus-alkyl. Alkylkarbonylová skupina znamená skupinu alkyl-CO-, ktorej alkylová skupina je opísaná skôr. Arylkarbonylová skupina znamená skupinu aryl-CO-, ktorej arylová skupina je opísaná skôr. Heteroarylkarbonylová skupina znamená skupinu heteroaryl-CO- a heterocyklokarbonylová skupina znamená skupinu heterocyklus-CO-. Arylsulfonylová skupina znamená skupinu aryl-SO₂-, ktorej arylová skupina je opísaná skôr. Heteroarylsulfonylová skupina znamená skupinu heteroaryl-SO₂- a heterocyklosulfonylová skupina znamená skupinu heterocyklus-SO₂- Alkoxykarbonylová skupina znamená skupinu alkyloxy-CO-, ktorej alkoxylová skupina je opísaná skôr. Alkylsulfonylová skupina znamená skupinu alkyl-SO₂-, ktorej alkylová skupina sa opisuje skôr. Karbonylový kyslík znamená skupinu -CO. Karbonylový kyslík nemôže byť substituentom na arylovom alebo hete roarylovom cykle. Karbocyklický cyklus znamená 5- až 10-členný monocyklický alebo multicyklický cyklický systém, nasýtený alebo čiastočne nasýtený. Heterocyklický cyklus znamená 5- až 10-členný monocyklický alebo multicyklický cyklický systém (nasýtený alebo čiastočne nasýtený), kde jeden alebo viacero atómov cyklického systému je iný prvok ako uhlík, a to atóm dusíka, kyslíka alebo atóm síry. Heteroarylová skupina znamená 5- až 10-členný aromatický monocyklický alebo multicyklický uhľovodíkový cyklický systém, kde jeden alebo viacero atómov cyklického systému je iný prvok ako uhlík, a to atóm dusíka, kyslíka alebo atóm síry; v prípade potreby je atóm dusíka vo forme N-oxidu. Heterocyklická skupina znamená 5až 10-členný nasýtený alebo čiastočne nasýtený monocyklický alebo multicyklický uhľovodíkový cyklický systém, kde jeden alebo viacero atómov cyklického systému je iný prvok ako uhlík, a to atóm dusíka, kyslíka alebo atóm síry. Halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné pri terapii chorobných stavov ovplyvnených TNF. „Choroby alebo chorobné stavy ovplyvnené TNF“ znamenajú akýkoľvek a všetky chorobné stavy, pri ktorých hrá úlohu TNF, buď produkciou samotného TNF, alebo tým, že TNF spôsobí uvoľnenie iného cytokínu ako, bez obmedzenia, IL-1 alebo IL-6. Chorobný stav, keď je napríklad hlavnou zložkou IL-1, ktorého produkcia alebo pôsobenie sa aktivuje alebo deaktivuje v závislosti od TNF, sa považuje za chorobný stav ovplyvnený TNF. Predpokladá sa, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu budú inhibovať tak TNF-α, ako aj TNF-β, pretože TNF-β (známy tiež ako lymfotoxín) má štruktúrnu homológiu blízku TNF-α (známy tiež ako kachektín) a obidva indukujú podobné biologické odpovede a viažu sa na rovnaký celulárny receptor, a preto sa tu, ak nie je špecificky uvedené inak, označujú spoločne ako „TNF“.

Predkladaný vynález sa týka spôsobu ovplyvnenia alebo inhibície enzýmovej aktivity alebo katalytickej aktivity PDE IV u cicavcov, ktoré to potrebujú, a inhibície produkcie TNF u cicavcov, ktoré to potrebujú, ktorá zahŕňa podávanie efektívneho množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli cicavcovi.

Inhibítory PDE IV sú užitočné na terapiu rôznych alergických a zápalových chorôb vrátane astmy, chronickej bronchitídy, chronickej obštruktívnej choroby dýchacích ciest, atopickej dermatídy, atopického ekzému, žihľavky, alergickej nádchy, alergickej konjuktivitídy, vemálnej konjuktivitídy, očného zápalu, alergickej očnej reakcie, eozinofilnej granulómy, psoriatídy, Bechetovej choroby, erytematózy, anafylaktoidnej purpurovej nefritídy, zápalu kĺbov, artritídy, reumatickej artritídy a ďalších artritidických stavov, ako reumatickej spondytilitídy a osteoartritídy, septického šoku, sepsie, ulceratívnej kolitídy, Crohnovej choroby, reperfuzneho poranenia myokardu a mozgu, chronickej glomerulonefritídy, endotoxického šoku a syndrómu respiračných ťažkostí dospelých. Navyše sú inhibítory PDE IV užitočné pri terapii nechutenstva pri cukrovke a stavoch spojených s cerebrálnou metabolickou inhibíciou, ako cerebrálna senilita, senilná demencia (Alzerheimerova choroba), zhoršenie pamäti spojené s Parkinsonovou chorobou, depresia a multiinfarktová demencia. Inhibítory PDE IV sú tiež užitočné na zlepšenie stavov neuroprotektantnej aktivity, ako zastavenie srdca, mŕtvica a prerušované krívanie. Inhibítory PDE IV sú užitočné na terapiu tardívnej diskinézie, ischemickej a Huntingdonovej choroby. Ďalej majú inhibítory PDE IV použitie ako gastroprotektíva. Špecifickým uskutočnením spôsobu terapie podľa predkladaného vynálezu je terapia astmy.

Vírusy uvažované na terapiu podľa vynálezu sú tie, ktoré produkujú TNF ako výsledok infekcie alebo tie, ktoré sú citlivé na inhibíciu poklesom replikácie priamo alebo nepriamo inhibítormi TNF všeobecného vzorca (I). Tieto vírusy zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na HIV-1, HIV-2 a HIV-3, cytomegalovírus (CMV), chrípku, adenovírus a vírusy skupiny Herpes ako, bez obmedzenia na, Herpes zoster a Herpes simplex.

Vynález sa špecificky týka spôsobu liečenia cicavcov postihnutých vírusom ľudskej imunodeficience (HIV), ktorý zahŕňa podávanie efektívneho množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I), inhibujúceho TNF, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli cicavcovi.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú tiež užitočné pri veterinárnej liečbe živočíchov iných ako ľudia s potrebou inhibície produkcie TNF. Terapeutická alebo profylaktická liečba chorôb ovplyvnených TNF u zvierat zahŕňa chorobné stavy uvedené skôr, a najmä vírusové infekcie. Príklady týchto vírusov zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na vírus mačacej imunodeficiencie (FIV) alebo ďalšie retrovírusové infekcie, ako vírus konskej infekčnej anémie, vírus kozej artritídy, visna vírus, maedi vírus a ďalšie lentivirusy.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú tiež užitočné pri liečbe parazitických, kvasných a fungálnych infekcií, kde sú kvasinky a huby pri raste citlivé na TNF alebo vyvolávajú produkciu TNF in vivo. Výhodným chorobných stavom na liečenie je íungálna meningitída.

Zlúčeniny podľa vynálezu tiež potláčajú neurogénne zápaly zvýšením cAMP v senzorových neurónoch. Majú preto analgetický, antitusívny a antihyperalgetický účinok pri zápalových chorobách spojených s podráždením a bolesťou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú výhodne vo farmaceutický prijateľnej forme. Farmaceutický prijateľná forma znamená inter alia farmaceutický prijateľnú hladinu čistoty a bežné farmaceutické aditíva ako rozpúšťadlá a nosiče, s vylúčením látok toxických pri bežných dávkovacích hladinách. Farmaceutický prijateľná čistota je vo všeobecnosti najmenej 50 % bez bežných farmaceutických aditív, výhodne 75 %, výhodnejšie 90 % a ešte výhodnejšie 95 %.

Vynález ďalej poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R¹ atď., m a n sú definované skôr. Ocení sa, že funkčné skupiny ako aminoskupina, hydroxylová skupina alebo karboxylová skupina prítomné v rôznych zlúčeninách ďalej opísaných, ktoré je vhodné zachovať, sa pred reakciou prevádzajú na chránené formy. V takom prípade je konečným stupňom jednotlivých reakčných sekvencií odstránenie chrániacej skupiny.

Odborníci, ktorí sa vyznajú v odbore, poznajú vhodné chrániace skupiny pre dané funkčné skupiny. Podrobnejšie sa uvádzajú v Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, TW Greene. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R⁴ obsahuje skupinu -OH, zahŕňa odstránenie chrániacej skupiny (napríklad hydrogenolýzou alebo hydrolýzou) zo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R⁴ obsahuje skupinu -OP, kde P je vhodná chrániaca skupina (napríklad benzylová alebo acetylová skupina).

Ocení sa, že v prípade požiadavky' určitého stereoizoméru všeobecného vzorca (I), sa tento získa obvyklými metódami delenia ako vysokoúčinná kvapalinová chromatografia, alebo tu opísaným syntetickým postupom pri použití zodpovedajúcej homochirálncj východiskovej látky.

Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Z je CO, zahŕňa reakciu zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II) s vhodným amínom všeobecného vzorca (III), r^!·

HNR'-R⁵* (III)

(II) (W kde R^laje R¹, definovaný podľa všeobecného vzorca (I), alebo skupina prevoditeľná na R¹, R^2a až R^5a sú R² až R⁵ alebo skupiny prevoditeľné na R² až R⁵; a potom, v prípade potreby prevedenie akejkoľvek skupiny R^la na R¹ a/alebo R^2a na R², a/alebo R^3a na R³, a/alebo R^4a na R⁴, a/alebo R^5a na R⁵. Reakcia karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II) s amínom všeobecného vzorca (III) sa uskutočňuje pri vhodných podmienkach, ktoré sú známe odborníkom v odbore. Výhodne sa reakcia uskutočňuje v prítomnosti vhodnej zásady, napríklad amínu ako trietylamín, výhodne v zodpovedajúcom rozpúšťadle ako dichlórmetán. V niektorých prípadoch je nutná silnejšia zásada ako hydrid sodný a poláme rozpúšťadlo ako dimetylformamid. Výhodne sa karboxylová kyselina pred reakciou s amínom všeobecného vzorca (III) prevádza na chlorid kyseliny, zmesový anhydrid alebo iný aktivovaný medziprodukt.

Karboxylové kyseliny všeobecného vzorca (II) a amíny všeobecného vzorca (III) sú buď komerčne dostupné skôr opísané zlúčeniny, alebo sa pripravujú s použitím štandardných postupov, ktoré sú známe odborníkom v odbore. Napríklad karboxylová kyselina všeobecného vzorca (II) sa bežne pripravuje zo zodpovedajúceho benzofuránu všeobecného vzorca (V) s použitím štandardných postupov, ktoré sú známe odborníkom v odbore. Napríklad benzofurán všeobecného vzorca (V) sa prevedie na aldehyd všeobecného vzorca (IV), ktorý sa oxiduje za vzniku zodpovedajúcej kyseliny všeobecného vzorca (II). Alternatívne sa benzofurán všeobecného vzorca (V) bromáciou prevedie na bromid všeobecného vzorca (VI), ktorý sa prevedie na karboxylovú kyselinu všeobecného vzorca (II), napríklad karboxyláciou katalyzovanou organokovom, napríklad reakciou katalyzovanou paládiom.

(VI) formylácia kitrboíylácia

(IV) oxidácia

Zlúčenina všeobecného vzorca (la) sa tiež pripraví reakciou karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II) s amínom všeobecného vzorca (III) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (la), kde R⁴“ je H, po ktorej nasleduje reakcia s činidlom R^4aY všeobecného vzorca (VII), kde Y je vhodná odstupujúca skupina ako halogén. Prvá reakcia sa uskutočňuje opísaným postupom. Výhodne sa karboxylová kyselina pred reakciou s amínom všeobecného vzorca (III) prevedie na chlorid kyseliny, zmesový anhydrid alebo iný aktivovaný medziprodukt. Reakcia s činidlom všeobecného vzorca (VII) sa uskutočňuje pri vhodných podmienkach, ktoré sú známe odborníkom v odbore. Uskutočňuje sa v prítomnosti vhodnej zásady, napríklad hydridu sodného, výhodne v zodpovedajúcom rozpúšťadle ako dimetylformamid. Činidlá všeobecného vzorca (VII) sú známe alebo komerčne dostupné alebo sa pripravujú s použitím štandardných postupov, ktoré sú známe odborníkom v odbore. Tieto zlúčeniny zahŕňajú alkylačné činidlá, ako propylbromid, acylačné činidlá, ako benzoylchlorid a sulfonylačné činidlá, ako metánsulfonylchlorid.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa tiež pripravujú interkonverziou iných zlúčenín všeobecného vzorca (I). Napríklad zlúčenina, ktorej R⁴ obsahuje alkoxylovú skupinu, sa pripravuje zodpovedajúcou alkyláciou zlúčeniny, ktorej R⁴ obsahuje hydroxylovú skupinu. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Z je CS, sa pripravujú zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde Z je CO spôsobom, ktorý je známy odborníkom v odbore, napríklad s použitím Lawessonovho činidla.

V inom prípade sa zlúčeniny, ktorých R² a/alebo R³ obsahuje oxímovú skupinu, pripravujú zo zlúčenín, ktorých R² a/alebo R³ obsahuje karbonylovú skupinu. Táto transformácia sa uskutočňuje s použitím postupov, ktoré sú známe odborníkom v odbore. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorých R² a/alebo R³ obsahuje karbonylovú skupinu, sa redukujú s použitím štandardných postupov, ktoré sú známe odborníkom v odbore (napríklad hydridoboritanom sodným v zodpovedajúcom rozpúšťadle) za vzniku zlúčenín, ktorých R² a/alebo R³ obsahuje alkoholovú skupinu. Zlúčeniny, ktorých R² a/alebo R³ je alkylová skupina, sa pripravujú redukciou zlúčenín, ktorých R² a/alebo R³ je CO-alkyl, použitím štandardných postupov, ktoré sú známe odborníkom v odbore (napríklad hydrát hydrazínu v prítomnosti vhodnej zásady v zodpovedajúcom rozpúšťadle). Ďalšie transformácie sa uskutočňujú so zlúčeninami všeobecného vzorca (I), ktorých R² a/alebo R³ obsahuje karbonylovú skupinu. Také transformácie zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na redukčnú amináciu a alkyláciu. Zlúčeniny, ktorých R² alebo R³ obsahuje CO-alkylovú, CO-arylovú, CO-heteroarylovú, CO-alkylarylovú, CO-alkylheterocyklickú alebo CO-alkylheteroarylovú skupinu sa pripravujú zo zlúčenín, ktorých R² a R³ obsahuje skupinu CN, prídavkom vhodného organokovového činidla (napríklad Grignardovo činidlo). Akákoľvek z uvedených transformácií sa uskutočňuje buď na konci syntézy, alebo pri zodpovedajúcom medziprodukte.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej zodpovedajúca farmaceutický prijateľná soľ a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát sa podáva per se, výhodne ako farmaceutický prípravok, ktorý tiež obsahuje farmaceutický prijateľný nosič.

Predkladaný vynález poskytuje farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej zodpovedajúci farmaceutický prijateľný solvát a farmaceutický prijateľný nosič.

Aktívna zlúčenina sa pripravuje na podávanie akoukoľvek vhodnou cestou, výhodná cesta zodpovedá liečenej poruche a výhodne je v jednotkovej dávkovacej forme alebo forme, ktorú si pacient sám podá v jednej dávke. Výhodne je prípravok vhodný na orálne, rektálne, topické, parenterálne podávanie alebo podávanie respiračným traktom. Navrhujú sa prípravky s pomalým uvoľňovaním aktívnej zložky.

Termín parenterálny tu používaný zahŕňa podkožné injekcie, intravenózne, intramuskulárne, intrasternálne injekcie alebo infúzne techniky. Okrem liečenia teplokrvných živočíchov, ako myší, koní, dobytka, oviec, psov, mačiek atď., sú zlúčeniny podľa vynálezu účinné pri liečení ľudí.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú vo forme tabliet, kapsúl, váčikov, liekoviek, práškov, granúl, pastiliek, čapíkov, rekostituovateľných práškov alebo tekutých prípravkov, ako orálne alebo sterilné roztoky alebo suspenzie. Predpokladajú sa tiež zodpovedajúce topické formulácie.

Na získanie dôslednosti pri podávaní je výhodná jednotková dávkovacia forma prípravku podľa vynálezu.

lednotkové dávkovacie formy na orálne podávanie sú tablety a kapsuly a obsahujú bežné vehikulá ako spojivové činidlá, napríklad sirup, akácia, želatína, sorbitol, tragant alebo polyvinylpyrolidón; plnidlá, napríklad mikrokryštalická celulóza, laktóza, cukor, kukuričný škrob, fosfát vápenatý, sorbitol alebo glycín; tabletové lubrikanty, napríklad stearát horečnatý; deintegranty, napríklad škrob, polyvinylpyrolidón, škrobový glykolát sodný alebo mikrokryštalická celulóza; alebo farmaceutický prijateľné zvlhčovacie činidlá ako laurylsulfát sodný.

Tuhé orálne prípravky sa pripravujú bežnými spôsobmi miešania, plnenia, tabletovania a podobne. Na rozloženie aktívneho činidla v prípravkoch s obsahom veľkého množstva plnidiel sa používajú opakované operácie miešania. Tieto operácie sú v odbore bežné. Tablety sa poťahujú spôsobmi vo farmaceutickej praxi dobre známymi, najmä črevným poťahom.

Orálne tekuté prípravky sú napríklad vo forme emulzií, sirupov alebo tinktúr, alebo ako suchý produkt, ktorý sa pred použitím rekonštituuje vodou alebo iným vhodným prostriedkom. Tieto tekuté prípravky obsahujú bežné aditíva ako suspenzačné činidlá, napríklad sorbitol, sirup, metylcelulózu, želatínu, hydroxyetylcelulózu, karboxymetylcelulózu, gél stearátu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky; emulzifikačné činidlá, napríklad lecitín, monooleát sorbitanu alebo akácie, nevodné prostriedky (vrátane jedlých olejov), napríklad mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery ako estery glycerínu, propylénglykolu alebo etylalkoholu; konzervačné prostriedky, napríklad metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová; v prípade potreby bežné ochucovacie alebo farbiace činidlá.

Prípravky sú tiež vhodné na podávanie respiračným traktom čuchaním alebo ako aerosól alebo roztok v rozprašovači, alebo ako mikroskopický prášok na insufláciu, samotné alebo v kombinácii s inertným nosičom, napríklad laktózou. V takom prípade má aktívna zlúčenina vhodný priemer menší ako 50 pm, napríklad 0,1 až 50 pm, výhodne menší ako 10 pm, napríklad 1 až 10 pm, 1 až 5 pm alebo 2 až 5 pm. V prípade potreby sa pridávajú malé množstvá ďalších antiastmatík a bronchodilátorov, napríklad sympatomímetických amínov, ako izoprenalín, izoetarín, salbutamol, fenyle&ín a efedrín; kortikosteroidov, ako prednisolon, a adrenálnych stimulantov, ako ACTH.

Na parenterálne podávanie sa tekuté jednotkové dávkovacie formy pripravujú s použitím zlúčeniny a sterilného prostriedku a v závislosti od použitej koncentrácie sa buď suspendujú alebo rozpúšťajú v prostriedku. Pri príprave roztokov na injekcie sa zlúčenina rozpustí vo vode, vhodné liekovky alebo ampulky sa naplnia sterilnou filtráciou a utesnia sa.

Adjuvans ako lokálne anestetiká, konzervačné a pufŕujúce činidlá sa výhodne rozpustia v prostriedku. Na zvýšenie stability sa prípravok po naplnení liekovky zamrazí a voda sa odstráni vo vákuu. Parenterálne suspenzie sa v podstate pripravujú rovnakým spôsobom, len zlúčenina sa v prostriedku namiesto rozpúšťania suspenduje a sterilizácia sa neuskutočňuje filtráciou. Zlúčenina sa pred suspendáciou v sterilnom prostriedku sterilizuje etylénoxidom. Na uľahčenie jednotnej distribúcie zlúčeniny sa do prípravku výhodne začleňuje surfaktant alebo zvlhčovacie činidlo.

Prípravky obsahujú 0,1 až 99 % hmotn., výhodne 10 až 60 % hmotn. aktívnej látky v závislosti od spôsobu podávania. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, alebo jej farmaceutický prijateľný solvát sa tiež podávajú ako topické formulácie v kombinácii s bežnými topickými vehikulami.

Topické formulácie sú vo forme napríklad mastí, krémov, lotionov, impregnovaných obväzov, gélov, gélových tyčiniek, sprejov a aerosólov, a obsahujú zodpovedajúce bežné aditíva ako konzervačné prostriedky, rozpúšťadlá podporujúce penetráciu liečiva a zmäkčovadlá v mastiach a krémoch. Formulácie obsahujú kompatibilné bežné nosiče ako bázy krémov alebo mastí a etanol alebo oleylalkohol v lotionoch.

Vhodné formulácie vo forme krému, lotionu, gélu, tyčinky, masti, spreja alebo aerosólu použiteľné pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich zodpovedajúce farmaceutický prijateľné soli sú bežné formulácie v odbore známe, napríklad opisované v štandardných učebniciach, ako Harrýs Cosmetology, vydal Leonard Hill Books, Remington's Pharmaceutical Sciences a British and US Pharmacopoeias.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ obsahuje 0,5 až 20 % hmotn. formulácie, výhodne 1 až 10 % hmotn., napríklad 2 až 5 % hmotn. Dávka zlúčeniny používanej na liečenie podľa vynálezu sa líši podľa závažnosti porúch, hmotnosti pacienta a relatívnej účinnosti zlúčeniny. Ako všeobecná vhodná jednotková dávka je 0,1 až 1000 mg, napríklad 0,5 až 200 mg, 0,5 až 100 mg alebo 0,5 až 10 mg, napríklad 0,5, 1, 2, 3, 4 alebo 5 mg; a tieto jednotkové dávky sa podávajú viackrát denne, napríklad 2, 3, 4, 5 alebo 6-krát denne, výhodne 1- až 2-krát denne tak, aby celková dávka pre 70 kg dospelého bola v rozsahu 0,1 až 1000 mg, teda v rozsahu 0,001 až 20 mg/kg/deň, napríklad 0,007 až 3 mg/kg/deň, 0,007 až 1,4 mg/kg/deň, 0,007 až 0,14 mg/kg/deň alebo 0,01 až 0,5 mg/kg/deň, napríklad 0,01, 0,02, 0,04, 0,05, 0,06, 0,08, 0,1 alebo 0,2 mg/kg/deň, táto liečba môže trvať týždne alebo mesiace.

Termín „farmaceutický prijateľný“ zahŕňa látky vhodné tak na humánne, ako na veterinárne použitie.

Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Medziprodukt 1 2-Acetyl-7-metoxybenzofurán-4-karbonylchlorid

K suspenzii kyseliny 2-acetyl-7-metoxybenzofúrán-4-karboxylovej (0,12 g) v bezvodom dichlórmetáne (4 ml) sa pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka pridal oxalylchlorid (0,1 ml) a následne 3 kvapky Ν,Ν-dimetylformamidu. Po 2 hodinách poskytlo odparovanie vo vákuu zlúčeninu uvedenú v nadpise vo forme žltej tuhej látky (» 0,5 g). TLC R_f 0,60 (50 % etylacetát v hexáne)

Medziprodukt 2

Kyselina 2-acetyl-7-metoxybenzofurán-4-karboxylová

Zmes 2-acetyl-4-bróm-7-metoxybenzofúránu (5 g), trifenylfosfínu (98 mg), chloridu bis(trifenylfosfm)paládia (II) (261 mg), trietylamínu (2,85 ml) a vody (1 ml) v tetrahyd roíúráne (25 ml) sa preíukovala plynným oxidom uhoľnatým v Parrovom tlakovom reaktore pri 110 psi. Ten sa zahrial na 110 °C (tlak na 220 psi) a nechal sa týždeň stáť. Po ochladení a poklese tlaku sa zmes rozpustila v 50 % vodnom dichlórmetáne (200 ml) a vodným hydroxidom sodným (1 M) sa upravilo pH na hodnotu 12. Oddelená vodná fáza sa okyslila na pH 1 riedenou kyselinou chlorovodíkovou (1 M) a výsledná suspenzia sa extrahovala dichlórmetánom (3 x 100 ml) a potom etylacetátom (100 ml). Spojené organické extrakty sa sušili síranom horečnatým, prefiltrovali sa a odparili vo vákuu za vzniku žltej tuhej látky (2,58 g).

TLC Rf 0,61 (etylacetát)

Medziprodukt 3 2-Acetyl-4-bróm-7-metoxybenzofúrán

K suspenzii 2-acetyl-7-metoxybenzofuránu (20 g) v metanole (300 ml) sa pri 0 °C prikvapkal roztok brómu (5,5 ml) v metanole (100 ml). Ľadový kúpeľ sa okamžite odstavil a zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti. Po jednej hodine nebola konverzia úplná, preto sa pridal ďalší bróm (0,75 ml) v metanole (25 ml) a zmes sa miešala cez noc. Reakcia sa ukončila vodným roztokom disiričitanu sodného (300 ml) za vzniku zrazeniny, ktorá sa prefiltrovala a vysušila sa vo vákuu za vzniku hnedej tuhej látky (17,4 g).

TLC R_f 0,90 (etylacetát)

Medziprodukt 4

Kyselina 2-etyl-7-metoxybenzofurán-4-karboxylová

K roztoku 2-etyl-7-metoxybcnzofuránkarboxaldehydu (5 g) v 2-metyl-2-propanole (125 ml) sa pridal 2-metyl-2-butén (9 g). Pridal sa roztok monohydrátu dihydrogénfosfátu sodného (20,7 g) vo vode (15 ml) a následne chloritan sodný (11,05 g). Výsledná heterogénna zmes sa intenzívne miešala 30 minút a potom sa nariedila vodou (125 ml). pH zmesi sa upravilo na hodnotu 4 prídavkom 2 M kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa extrahovala etylacetátom (3 x 200 ml) a spojené organické extrakty sa premyli vodou (2 x 200 ml). Organický roztok sa zahustil na 100 ml a potom sa ochladil na 10 °C. Vzniknutá zrazenina sa odfiltrovala a sušila sa pri 50 °C vo vákuu za vzniku okrovej tuhej látky (4 g).

Teplota topenia: 215 až 216 °C

Nasledujúca zlúčenina sa pripravila uvedeným spôsobom.

Medziprodukt 5

Kyselina 2-(1-(2,2-dimctylpropyl)]-7-metoxybenzofurán-4-karboxylová

Látka sa pripravila z 2-(1-(2,2-dimetylpropyl)]-7-metoxybenzofurán-4-karboxaldehydu (2,14 g). Zlúčenina uvedená v nadpise sa získala vo forme svetložltej tuhej látky (1,81 g).

Teplota topenia: 173 až 174 °C

Medziprodukt 6 4-Amino-3 -chlórpyridín

Roztok 4-aminopyridínu (4,0 g) v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (50 ml) sa zmiešal pri 80 až 85 °C s vodným roztokom peroxidu vodíka (13,5 % w/v). Roztok sa ochladil na 0 °C. Po 30 minútach sa k zmesi opatrne pridal vodný roztok hydroxidu sodného (50 % w/v), teplota sa udržiavala pod 15 °C. Vytvorená tuhá biela látka sa filtrovala a sušila sa na vzduchu (4,9 g).

R_f 0,36 (etylacetát) Teplota topenia: 65 až 67 °C

Medziprodukt 7 4-N-(Propylamino)pyridín

4-Aminopyridín (0,499 g) a propioaldehyd (0,5 g) sa miešali v dichlórmetáne (50 ml) v inertnej atmosfére pri teplote miestnosti 1,5 hodiny. Pridal sa triacetoxyhydridoboritan sodný (2,7 g) a zmes sa nechala cez noc. Reakčná zmes sa premyla vodným bikarbonátom sodným (2 x 40 ml) a extrahovala sa do riedenej kyseliny chlorovodíkovej (2 x 40 ml). Kyslé extrakty sa alkalizovali guľôčkami hydroxidu sodného a extrahovali sa dichlórmetánom (2 x 80 ml). Spojené organické extrakty sa sušili bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili sa vo vákuu za vzniku olej ovitého zvyšku (0,11 g).

TLC Rf 0,49 (10 % metanol v etylacetáte)

Medziprodukt 8

2-Etyl-4-[N-(3-karbetoxyfenyl)]-7-metoxybenzofuránkarboxamid

K roztoku etyl-3-aminobenzoátu (0,72 g) v dichlórmetáne (30 ml) sa pri teplote miestnosti v inertnej atmosfére pridal 2-etyl-7-metoxybenzofurán-4-karbonylchlorid (1,0 g) a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa naliala do zriedenej vodnej kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala sa etylacetátom (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa premyli vodou (50 ml), soľankou (50 ml), sušili sa (síran horečnatý) a odparili sa vo vákuu za vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej tuhej látky (1,39 g).

Teplota topenia: 159 až 161 °C Nasledujúca zlúčenina sa pripravila uvedeným spôsobom.

Medziprodukt 9

2-Etyl-4-[N-(4-karbetoxyfenyl)]-7-metoxybenzofuránkarboxamid

Látka sa pripravila z 2-etyl-7-metoxybenzofurán-4-karbonylchloridu (1,3 g) a etyl-4-aminobenzoátu (1,0 g) vo forme bielej tuhej látky (0,76 g).

TLC Rf 0,18 (25 % etylacetát v hexáne)

Medziprodukt 10

2-(1-(2,2-Dimetylpropyl)]-7-metoxybenzofurán-4-karboxaldehyd

Oxychlorid fosforečný (1,64 ml) sa prikvapkal pri 0 °C do DMF (1 ml) pod dusíkom a miešal sa 10 minút. Potom sa pridal roztok 2-[l-(2,2-dimetylpropyl)]-7-metoxybenzofuránu (1,92 g) v DMF (3,5 ml). Vzniknutá svetložltá tuhá látka a reakčná zmes sa zahrievali 2 hodiny na 100 °C. Cez noc sa reakčná zmes nechala ochladiť na teplotu miestnosti. Opatrne sa pridal 50 % vodný roztok trihydrátu octanu sodného (20 ml) a zmes sa extrahovala MTBE (3 x 25 ml). Spojené organické fázy sa premyli vodou (2 x 20 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a soľankou (30 ml). Roztok sa sušil (síran horečnatý) a zahustil sa vo vákuu za vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise (2,14 g) vo forme svetlohnedého oleja.

TLC Rf 0,25 (5 % etylacetát v hexáne)

Medziprodukt 11

2-[ 1 -(2,2-Dimetylpropyl)]-7-metoxybenzofurán

K roztoku o-vanilínu (10 g) v etanole (230 ml) sa pri 40 °C pridal hydroxid sodný (2,89 g). Po 10 minútach sa pridal 1-brómpinakolón (9,7 ml) a zmes sa zahrievala na 60 °C 4 hodiny a ďalšie 4 hodiny sa refluxovala. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a potom sa zahustila vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát (100 ml) a 0,2 % vodný roztok hydroxidu sodného (100 ml). Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (2 x 75 ml) a spojené organické extrakty sa premyli vodou (100 ml) a soľankou (100 ml). Roztok sa sušil (síran horečnatý) a zahustil sa vo vákuu za vzniku 2-(1-(2,2-dimetyl-l-oxopropyl)]-7-metoxybenzofuránu vo forme hnedého oleja.

K miešanej suspenzii 2-[l-(2,2-dimetyl-l-oxopropyl)]-7-metoxybenzofuránu (3,0 g) v etylénglykole (38 ml) sa pridal hydrazín hydrát (3,2 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na 65 °C 1 hodinu a potom sa 1,75 hodiny refluxovala za vzniku žltého roztoku. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridala voda (50 ml) a zmes sa extrahovala dichlórmetánom (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa premyli 2 M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (15 ml), vodou (3 x 20 ml) a soľankou (50 ml). Roztok sa sušil (síran horečnatý') a zahustil sa vo vákuu. Čistením stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a elúciou 5 % etylacetátom v hexáne sa získala zlúčenina uvedená v nadpise (1,92 g) vo forme bezfarebného oleja.

TLC R_f 0,35 (5 % etylacetát v hexáne)

Medziprodukt 12 2-Etyl-7-metoxybenzofiirán-4-karbonylchlorid

Kyselina 2-etyl-7-metoxybenzofuán-4-karboxylová sa zahrievala 2 hodiny v suchom toluéne (100 ml) s tionylchloridom (14 ml) pod dusíkom na 90 °C. Roztok sa odparil do sucha vo vákuu a azeotropicky sa destiloval so suchým toluénom (2x50 ml) za vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise (4,4 g) vo forme špinavobielej tuhej látky. Teplota topenia: 100 až 102 °C

Medziprodukt 13 Metyl-7-metoxybenzofurán-2-karboxylát

Kyselina 7-metoxybenzofurán-2-karboxylová (10 g) a metanol (110 ml) sa zmiešali pod dusíkom a ochladili sa na 0 °C. Potom sa pridal acetylchlorid (11 ml) a 18 hodín sa zmes miešala. Odstránením rozpúšťadla sa získala špinavobiela tuhá látka (10,7 g).

TLC Rf 0,94 (10 % metanol v dichlórmetáne)

Medziprodukt 14 Metyl-4-formyl-7-metoxybenzofurán-2-karboxylát

K suspenzii medziproduktu 13 (1 g) v dichlórmetáne (14 ml) sa pri 0 °C pridal tetrachlorid titánu (1 M roztok v dichlórmetáne, 5,3 ml) a potom roztok dichlórmetylmetyléteru (0,44 ml) v dichlórmetáne (3 ml). Reakcia sa pomaly zahriala na teplotu miestnosti a potom sa zahrievala 18 hodín na 35 °C. Po ochladení sa reakčná zmes naliala na ľadovú vodu a vodná fáza sa extrahovala dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa premyli vodou, vysušili a zahustili sa za vzniku svetlohnedej tuhej látky (0,97 g). TLC R_f 0,86 (10 % metanol v dichlórmetáne)

Medziprodukt 15 Metyl-4-karboxy-7-metoxybenzoíurán-4-karboxylát

K miešanej suspenzii medziproduktu 14 (0,97 g) v t-butanole (115 ml) sa pridal 2-metyl-2-butén (3 ml) a potom fosfát sodný (5,7 g, 28 ml vody) a chlorid sodný (3,74 g v 28 ml vody). Po 4 hodinách miešania sa reakčná zmes zahustila a rozdelila sa medzi etylacetát a 10 % vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej. Organické fázy sa sušili a zahustili sa za vzniku okrovej tuhej látky. Čistenie trituráciou éterom poskytlo svetložltú tuhú látku (0,62 g). TLC R_f 0,64 (10 % metanol v dichlórmetáne)

Medziprodukt 16 7-Metoxy-2-metoxykarbonylbenzofiirán-4-karbonylchlorid

Medziprodukt 15 (0,62 g) sa zahrieval 2 hodiny v suchom toluéne (23 ml) s tionylchloridom (2 ml) pod dusí kom na 90 °C. Roztok sa odparil do sucha vo vákuu a azeotropicky sa destiloval so suchým toluénom (2 x 50 ml) za vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise (0,51 g) vo forme svetlohnedej tuhej látky.

TLC R_f 0,0 (10 % metanol v dichlórmetáne)

Medziprodukt 17 2-(l-(t-Butyldimetylsilyloxy)iminoetyl)-4-[N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)]-7-metoxybenzoíuránkarboxamid

K zmesi 2-acetyl-7-metoxy-4-[N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)]-benzoíuránkarboxamidu (0,5 g) v toluéne (50 ml) sa pridal O-(t-butyldimetylsilyl)hydroxylamín (0,39 g). Reakčná zmes sa zahrievala pod atmosférou dusíka za podmienok Dean-Starka 3 dni a potom sa miešala 2 dni pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila do sucha za vzniku surového produktu. Čistenie okamihovou chromatografiou na silikagéli 50 % etylacetátom v hexáne poskytlo bielu tuhú látku (0,22 g).

TLC Rf (50 % etylacetát v hexáne)

Medziprodukt 18 7-Metoxy-2-[(pyridin-4-yl)karbonyl]benzofurán-4-karbonylchloridhydrochlorid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripravila rovnakým spôsobom ako medziprodukt L

Medziprodukt 19

Kyselina 7-metoxy-2-[(pyridin-4-yl)karbonyl]benzofurán-4-karboxylová

4-Bróm-7-metoxy-2-[(pyridin-4-yl)karbonyl]benzofurán (3,3 g), trifenylfosfín (1 g), chlorid bis(trifenylfosíínjpaládia (II) (0,47 g), trietylamín (14 ml), tetrahydrofurán (150 ml) a voda (57 ml) sa zmiešali v Parrovom tlakovom reaktore. Nádoba sa prefukovala oxidom uhoľnatým, nasýtila sa oxidom uhoľnatým na 118 psi a potom sa za miešania zahrievala na 80 °C 3 dni. Po ochladení a poklese tlaku sa tetrahydrofurán odstránil vo vákuu. Zvyšná vodná zmes sa alkalizovala 1 N roztokom NaOH (250 ml) na pH 14 a premyla sa etylacetátom (200 ml). Vodná fáza sa potom za chladenia v ľadovom kúpeli okyslila na pH 5 kyselinou octovou. Vzniknutá zrazenina sa prefíltrovala a sušila sa za vzniku okrovej tuhej látky (2,97 g).

M. S. pozorovaný [M+H]

Nasledujúci medziprodukt sa pripravil rovnakým spôsobom.

Medziprodukt 20

Kyselina 7-metoxy-2-(2-tiazolkarbonyl)benzofurán-4-karboxylová

Zlúčenina uvedená v nadpise sa získala vo forme krémovej tuhej látky (625 mg).

M. S. pozorovaný [M+H]

Medziprodukt 21 4-Bróm-7-metoxy-2-[(pyridin-4-yl)karbonyl]benzofurán

K zmesi 7-metoxy-2-[(pyridin-4-yl)karbonyl]benzofuránu (0,1 g) v metanole (7 ml) sa v atmosfére dusíka pri -78 °Č pridal bróm (0,02 ml). Reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti počas 2,5 hodiny. Reakčná zmes sa potom nariedila etylacetátom (40 ml), premyla sa 5 % roztokom disiričitanu sodného (2 x 20 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (40 ml), sušila sa síranom horečnatým a odparila sa do sucha za vzniku svetložltej tuhej látky (0,05 g), podľa NMR určenej ako zmes produktu a východiskovej látky 2:1. TLC Rf 0,65 (10 % metanol v etylacetáte)

Medziprodukt 22 4-Bróm-7-metoxy-2-(2-tiazolkarbonyl)benzofiirán

K zmesi 7-metoxy-2-(2-tiazolokarbonyl)benzofuránu (3,09 g) v metanole (160 ml) ochladenej na 0 °C sa za miešania prikvapkal v inertnej atmosfére bróm (0,61 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 18 hodín a potom sa rozpúšťadlo odparilo vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi 5 N hydroxid draselný (60 ml)/5 % disiričitan sodný (200 ml) a etylacetát (100 ml). Vodná fáza sa extrahovala etylacetátom (3 x 60 ml), sušila sa (síran horečnatý) a zahustila sa vo vákuu za vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme okrovej tuhej látky (2,83 g). TLC Rf 0,55 (50 % etylacetát v hexáne)

Medziprodukt 23 7-Metoxy-2-[(pyridin-4-yl)karbonyl]benzofurán

Reakciou hydrobromidu 4-(brómacetyl)pyridínu (5 g) a o-vanilínu (2,11 g) sa rovnakým spôsobom ako medziprodukt 11 pripravila zlúčenina vo forme žltej tuhej látky (0,95 g).

TLC Rf 0,53 (etylacetát)

Medziprodukt 24 7-Metoxy-2-(2-tiazolkarbonyl)benzofurán

K roztoku o-vanilínu (2,95 g) v etanole (70 ml) sa za miešania pri 55 °C pridal hydroxid sodný (1,7 g) a zmes sa ďalej miešala 10 minút. Potom sa po častiach pridal 2-brómacetyltiazolhydrobromid (5,57 g) a zmes sa ďalej zahrievala 5 hodín. Roztok sa ochladil a zahustil vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi vodu (200 ml) a etylacetát (100 ml) a extrahoval sa etylacetátom (3 x 70 ml), spojené organické fázy sa sušili síranom horečnatým a zahustili sa vo vákuu za vzniku hnedej tuhej látky. Čistenie okamihovou chromatografiou na silikagéli 50 % etylacetátom v hexáne poskytlo zlúčeninu uvedenú v nadpise vo forme oranžových ihličiek (3,09 g).

TLC Rf 0,55 (50 % etylacetát v hexáne)

Medziprodukt 25 4-(Brómacetyl)pyridínhydrobromid

4-Acetylpyridín (10 g) sa zmiešal so 48 % roztokom HBr (18 ml) a zmes sa zahrievala na 70 °C. Potom sa prikvapkal roztok brómu (4,7 ml) v 48 % roztoku HBr (5 ml) a zmes sa zahrievala ďalších 2,5 hodiny. Vzniknutá zrazenina sa prefíltrovala, premyla zmesou metanol: hexán 1 : 1 (20 ml) a sušila sa za vzniku krémovej tuhej látky (19,5 g), podľa NMR určenej ako zmes produktu a východiskovej látky 2:1.

Teplota topenia: 170 až 172 °C

Nasledujúci medziprodukt sa pripravil rovnakým spôsobom.

Medziprodukt 26 2-Brómacetyltiazolhydrobromid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa získala vo forme svetložltej tuhej látky (5,57 g).

'H NMR (d_ó-DMSO) δ 5,00 (2H, CH₂), 8,2 (1H, aromatický), 8,4 (1H, aromatický).

Medziprodukt 27 4-Nitrofenyl-7-metoxy-2-(2-tiazolkarbonyl)-benzofurán-4-karboxylát

K miešanému roztoku kyseliny 7-metoxy-2-(2-tiazolkarbonyl)-benzofurán-4-karboxylovej (625 mg) v dichlórmetáne (40 ml) sa pridal hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (593 mg), 4-nitrofenol (430 mg) a 4-dimetylaminopyridín (katalytické množstvo). Miešanie pokračovalo ďalších 20 hodín, potom sa zrazenina prefiltrovala, premyla sa dichlórmetánom a sušila sa vo vákuu za vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej tuhej látky (720 mg).

*H NMR(CDC1₃) δ 4,2 (3H, OCH₃), 7,1 (1H, aromatický), 7,6 (2H, aromatické), 7,8 (1H, aromatický), 8,2 (1H, aromatický), 8,3 (1H, aromatický), 8,5 (2H, aromatické), 9,2 (1H, aromatický).

Nasledujúca zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom.

Medziprodukt 28 4-Nitrofenyl-2-etyl-7-metoxybenzofurán-4-karboxylát

Zlúčenina uvedená v nadpise (1,26 g) sa získala vo forme bielej tuhej látky.

TLC R_f 0,3 (50 % etylacetát v hexáne)

Medziprodukt 29 t-Butyl-2-acetyl-7-metoxybenzofÍirán-4-karboxylát

Roztok kyseliny 2-acetyl-7-metoxybenzofúrán-4-karboxylovej (100 mg) v dichlórmetáne (4 ml) sa miešal pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka. Pridal sa t-butyl-2,2,2-trichlôracetimidát (0,16 ml) a potom eterát trifluoridu boritého (0,012 ml) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 2 hodiny. Reakcia sa ukončila prídavkom nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (1 ml). Zmes sa extrahovala dichlórmetánom (3 x 10 ml) a spojené organické fázy sa sušili síranom horečnatým. Odparenie rozpúšťadla vo vákuu a čistenie okamihovou chromatografiou elúciou dichlórmetánom poskytlo produkt vo forme bielej tuhej látky (130 mg).

TLC R_f 0,25 (dichlórmetán)

Medziprodukt 30 t-Butyl-7-metoxy-(Z)-2-( 1 -metoxyiminoetyl)benzofurán-4-karboxylát

Zmes t-butyl-2-acetyl-7-metoxybenzofurán-4-karboxylátu (0,54 g), metoxylamínu (0,31 g), pyridínu (0,46 ml) a toluénu (50 ml) sa refluxovala za podmienok Dean-Starka cez noc. Zmes sa potom ochladila a toluén sa odparil vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a premyl sa vodou (50 ml) a soľankou (50 ml). Sušenie síranom horečnatým, odparenie rozpúšťadla vo vákuu a čistenie okamihovou chromatografiou elúciou dichlórmetánom poskytlo produkt vo forme bezfarebného oleja.

TLC Rf 0,52 (dichlórmetán)

Medziprodukt 31

Kyselina 7-metoxy-(Z)-2-(l -metoxyiminoetyljbenzofurán-4-karboxylová

Roztok t-butyl-7-metoxy-(Z)-2-(l-metoxyiminoetyl)benzofurán-4-karboxylátu (100 mg) a kyseliny trifluóroctovej (0,05 ml) v dichlórmetáne (5 ml) sa miešal 4 hodiny pri teplote miestnosti. Pridal sa ďalší diel kyseliny trifluóroctovej (0,1 ml) a zmes sa miešala cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a na odstránenie kyseliny trifluóroctovej sa zvyšok kodestiloval vo vákuu toluénom (2x5 ml) a dichlórmetánom (2x5 ml). Produkt sa získal vo forme bielej tuhej látky (72 mg).

TLC Rf 0,32 (dichlórmetán) Teplota topenia: 233 až 234 °C

Medziprodukt 32 4-Nitrofenyl-7-metoxy-(Z)-2-( 1 -metoxyiminoetyljbenzofurán-4-karboxylát

Roztok kyseliny 7-metoxy-(Z)-2-(l-metoxyiminoetyl)benzofiirán-4-karboxylovej (70 mg), 4-nitrofenolu (41 mg), hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimi du (56 mg) a 4-dimetylaminopyridínu (katalytické množstvo) v dichlórmetáne (20 ml) sa miešal pri teplote miestnosti 6 hodín v atmosfére dusíka. Reakčná zmes sa nariedila dichlórmetánom (20 ml) a premyla sa vodou (3 x 20 ml). Sušenie síranom horečnatým a odparenie do sucha vo vákuu poskytlo svetložltú tuhú látku. Čistenie okamihovou chromatografiou elúciou dichlórmetánom poskytlo produkt vo forme bielej tuhej látky'.

TLC Rf 0,42 (dichlórmetán) Teplota topenia: 195 až 196 °C

Príklad 1 2-Acetyl-4-[N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)]-7-metoxybenzofuránkarboxamid (Spôsob A)

K roztoku 4-amino-3,5-dichlórpyridínu (0,08 g) v bezvodom Ν,Ν-dimetylformamide (1 ml) sa pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka pridal hydrid sodný (0,03 g). Zmes sa za miešania zahrievala na 60 °C 1 hodinu a potom sa pridal 2-acetyl-7-metoxybenzofurán-4-karbonylchlorid (generovaný z kyseliny 2-acetyl-7-metoxybenzofurán-4-karboxylovej, 0,12 g), opláchnutý bezvodým N,N-dimetylformamidom (2 ml). Hnedá zmes sa zahrievala na 60 °C 4 hodiny, ochladila sa, naliala sa do vody (100 ml) a extrahovala sa do etylacetátu (2 x 50 ml). Tieto organické extrakty sa premyli vodou (50 ml) a nasýtenou soľankou (50 ml), potom sa sušili síranom horečnatým, filtrovali a odparili sa vo vákuu za vzniku surového produktu (0,17 g). Čistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou gradientom 20 až 80 etylacetátu v hexáne poskytlo bielu tuhú látku (0,04 g).

TLC Rf 0,20 (50 % etylacetát v hexáne) Teplota topenia: 252 až 254 °C

Príklad 2 4-[N-(3,5-Dichlórpyrid-4-yl)]-2-etyl-7-metoxybenzofuránkarboxamid (Spôsob B)

Suspenzia kyseliny 2-etyl-7-metoxybenzofurán-4-karboxylovej (300 mg) v suchom toluéne (50 ml) sa 2 hodiny v inertnej atmosfére miešala s tionylchloridom (2 ml) a zahrievala sa k refluxu. Ochladená reakčná zmes sa odparila vo vákuu a zvyšok sa azeotropicky destiloval so suchým toluénom (2x10 ml) za vzniku chloridu kyseliny vo forme bielej tuhej látky (325 mg). 4-Amino-3,5-dichlórpyridm (230 mg) v bezvodom Ν,Ν-dimetylformamide (20 ml) sa v inertnej atmosfére miešal s bis(trimetylsilyl)ammom (1,5 ml; 1,0 M roztok v tetrahydrofuráne) pri teplote miestnosti 30 minút. K tejto zmesi sa pridal uvedený tuhý chlorid kyseliny (325 mg) a zmes sa zahrievala na 50 °C 3 hodiny, potom sa nechala ochladiť cez noc. Zmes sa odparila vo vákuu, pridal sa k nej nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný (50 ml) a extrahovala sa do dichlórmetánu (2 x 50 ml). Tieto extrakty sa sušili síranom horečnatým, filtrovali sa a odparili sa vo vákuu za vzniku surového produktu. Čistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou 50 % etylcatátom v hexáne poskytlo bielu tuhú látku (210 mg).

TLC Rf 0,15 (25 % etylacetát v hexáne) Teplota topenia: 199 až 200 “C

Príklad 3 2-Acetyl-7-metoxy-4-[N-(pyrid-4-yl)]benzofuránkarboxamid (Spôsob C)

Roztok 2-acetyl-7-metoxybenzofurán-4-karbonylchloridu (164 mg) v suchom dichlórmetáne (10 ml) sa v atmosfére dusíka pri 0 °C zmiešal so 4-aminopyridínom (0,07 g), trictylamínom (0,12 g) a 4-dimetylaminopyridínom (2 mg). Tento roztok sa nechal ohriať na teplotu miestnosti a miešal sa cez noc. Reakčná zmes sa premyla nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným (10 ml), vodou (10 ml) a nasýtenou soľankou, potom sa sušila síranom horečnatým, filtrovala sa a odparila sa vo vákuu za vzniku surového produktu. Čistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou 5 % metanolom v dichlórmetáne poskytlo svetložltú tuhú látku (85 mg). TLC R_f 0,27 (5 % metanol v dichlórmetáne) Teplota topenia: 247 až 248 °C (rozklad).

Príklad 4 2-Acetyl-7-metoxy-4-[N-(pyrid-4-yl)-N-propyl]benzofuránkarboxamid

4-[N-(Propylamino)]pyridín (0,08 g) sa zmiešal s 2-acetyl-7-metoxybenzofúrán-4-karbonylchloridom (0,15 g) podľa spôsobu C za vzniku svetložltej peny (129 mg). TLC R_f 0,57 (5 % metanol v dichlórmetáne) IR(film): 1292,1587,1647,1685 cm'¹.

Príklad 5 2-Acetyl-4-[N-(2-chlórfenyl)]-7-metoxybenzofuránkarboxamid

2-Chlóranilín (0,42 ml) sa zmiešal s 2-acetyl-7-metoxybenzofurán-4-karbonylchloridom (1 g) podľa spôsobu C. Čistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou 50 % etylacetátom v hexáne poskytlo tuhú látku (137 mg). Teplota topenia: 179 až 181 °C

Príklad 6 2-Acetyl-4-[N-(2,6-dimetylfenyl)]-7-metoxybenzofuránkarboxamid

2,6-Dimetylanilín (0,49 ml) sa zmiešal s 2-acetyl-7-metoxybenzoíúrán-4-karbonylchloridom (1 g) podľa spôsobu C. Čistenie stĺpcovou chromatografiou elúciou 50 % etylacetátom v hexáne poskytlo tuhú látku (255 mg). TLC Rf 0,23 (50 % etylacetát v hexáne) Teplota topenia: 225 až 226 °C

Príklad 7 2-Acetyl-7-metoxy-4-[N-(4-metoxyfenyl)]benzofuránkarboxamid

4-Metoxyanilín (567 mg) sa zmiešal s 2-acetyl-7-metoxybenzofurán-4-karbonylchloridom (1,19 g) podľa spôsobu C. Čistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou 50 % etylacetátom v heptáne poskytlo žltú tuhú látku (103 mg).

TLC Rf 0,26 (50 % etylacetát v heptáne)

Príklad 8 2-Acetyl-4-[N-(3-bróm-5-metylpyrid-2-yl)]-7-metoxybenzofuránkarboxamid (Spôsob D)

2-Amino-3-bróm-5-metylpyridín (0,64 g) v suchom tetrahydroforáne (20 ml) sa v inertnej atmosfére pri teplote miestnosti miešal s hydridom sodným (0,15 g; 60 % disperzia v oleji) 15 minút. Pridal sa roztok 2-acetyl-7-metoxybenzofurán-4-karbonylchloridu (0,86 g) v suchom tetrahydrofuráne (10 ml) a zmes sa miešala cez noc a potom sa odparila vo vákuu. Pridal sa vodný hydrogenuhličitan sodný (50 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom (2 x 50 ml). Extrakty sa sušili síranom horečnatým, filtrovali a odparili sa vo vákuu. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou 50 % etylacetátom v hexáne za vzniku svetložltého prášku (95 mg). TLC Rf 0,5 (50 % etylacetát v hexáne)

Príklad 9

2-Acetyl-7-metoxy-4-[N-(3-metylfenyl)]benzoíiiránkarboxamid m-Toluidín (0,42 ml) sa zmiešal s 2-acetyl-7-metoxybenzofurán-4-karbonylchloridom (1 g) podľa spôsobu C. Čistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou 50 % etylacetátom v hexáne poskytlo žltú tuhú látku (200 mg).

TLC Rf 0,5 (50 % etylacetát v hexáne)

Teplota topenia: 193 až 195 °C

Príklad 10

2-Acetyl-4- [N-(3,5 -dichlórpyr id-2-y 1) J -7-metoxybenzofuránkarboxamid

2-Amino-3,5-dichlórpyridín (0,758 g) sa zmiešal s 2-acetyl-7-metoxybenzofurán-4-karbonylchloridom (1,17 g) podľa spôsobu D s použitím rozpúšťadla N,N-dimetylformamidu. Čistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou 3 % metanolom v dichlórmetáne poskytlo žltú tuhú látku (13 mg).

TLC Rf 0,5 (50 % etylacetát v hexáne)

Príklad 11

2-Acetyl-7-metoxy-4-[N-(2-metylfenyl)]benzofuránkarboxamid

2-Metylanilín (0,21 ml) sa zmiešal s 2-acetyl-7-metoxybenzofurán-4-karbonylchloridom (0,5 g) podľa spôsobu C. Čistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou 50 % etylacetátom v hexáne poskytlo žltú tuhú látku (128 mg).

TLC R_f 0,24 (50 % etylacetát v hexáne)

Teplota topenia: 174 až 175 °C

Príklad 12 2-Acetyl-7-metoxy-4-[N-(4-metoxy-2-metylfenyl)]benzofuránkarboxamid

4-Metoxy-2-metylanilín (0,56 ml) sa zmiešal s 2-acetyl-7-metoxybenzofurán-4-karbonylchloridom (1,0 g) podľa spôsobu C. Čistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou 50 etylacetátom v hexáne poskytlo žltú tuhú látku (235 mg).

TLC R_f 0,25 (50 % etylacetát v hexáne)

Teplota topenia: 217 až 218 °C

Príklad 13

2-Acetyl-7-metoxy-4-[N-(pyrimidin-4-yl)]benzofuránkarboxamid

4-Aminopyrimidín (0,376 g) sa zmiešal s 2-acctyl-7-metoxybenzofurán-4-karbonylchloridom (1,0 g) podľa spôsobu C. Čistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou gradientom 0 až 10 % metanolu v etylacetáte poskytlo žltú tuhú látku (0,14 g).

TLC R_f 0,49 (10 % metanol v etylacetáte)

Teplota topenia: 212 až 214 °C

Príklad 14

2-Acetyl-7-metoxy-4-[N-(2-trifluórmetylfenyl)]benzofúránkarboxamid

2-Aminobenzotrifluorid (0,5 ml) sa zmiešal s 2-acetyl-7-metoxybenzofurán-4-karbonylchloridom (1,0 g) podľa spôsobu D. Čistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou 50 etylacetátom v hexáne poskytlo žltú tuhú látku (0,12 g).

Teplota topenia: 164 až 166 °C

Príklad 15 2-Acetyl-4-[N-(3-chlórpyrimid-4-yl)]-7-metoxybenzofuránkarboxamid

4-Amino-3-chlórpyridín (0,26 g) sa zmiešal s 2-acetyl-7-metoxybenzofúrán-4-karbonylchloridom (0,5 g) podľa spôsobu A, východiskový anión sa generoval pri teplote miestnosti s použitím 15-crownu-5 (0,90 g). Čistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou 5 % metanolom v dichlórmetáne poskytlo sivastú tuhú látku (0,08 g). TLC R_f 0,65 (5 % metanol v etylacetáte) Teplota topenia: 197 až 200 °C

Príklad 16 2-Acetyl-7-metoxy-4-[N-(2-trifluórmetoxyfenyl)]benzofuránkarboxamid

2-Trifluórmetoxyanilín (0,49 g) sa zmiešal s 2-acetyl-7-metoxybenzoíurán-4-karbonylchloridom (0,7 g) podľa spôsobu C. Čistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou 50 % etylacetátom v hexáne poskytlo žltú tuhú látku (0,065 g).

TLC Rf 0,49 (50 % etylacetát v hexáne)

Teplota topenia: 163 až 165 °C

Príklad 17

2-Acetyl-4-[N-(2-etylfenyl)]-7-metoxybenzofuránkarboxamid

2-Etylanilín (0,48 g) sa zmiešal s 2-acetyl-7-metoxybenzofurán-4-karbonylchloridom (1,0 g) podľa spôsobu C. Čistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou 25 % etylacetátom v hexáne poskytlo sivastú tuhú látku (310 mg).

TLC R_f 0,13 (25 % etylacetát v hexáne)

Teplota topenia: 174 až 175 °C

Príklad 18

2-Acetyl-7-metoxy-4-[N-(3-metylpyrid-2-yl)]benzoíuránkarboxamid

2- Amino-3-pikolín (0,32 ml) sa zmiešal s 2-acetyl-7-metoxybenzofurán-4-karbonylchloridom (0,73 g) podľa spôsobu C. Čistenie stípčovou chromatografiou na silikagéli elúciou 5 % metanolom v dichlórmetáne poskytlo žltú tuhú látku (0,12 g).

TLC Rf 0,40 (5 % metanol v dimetylformamide)

Príklad 19

2-Etyl-4- [N-(2-chlórpyrid-3-yl)] -7-metoxybenzofurán

3- Amino-2-chlórpyridín (0,88 g) sa zmiešal s 2-acetyl-7-metoxybenzofurán-4-karbonylchloridom (1,8 g) podľa spôsobu A, východiskový amín sa generoval 1,5 hodiny. Čistenie okamihovou chromatografiou na silikagéli horúcim etylacetátom a následná triturácia dietyléterom poskytla okrovú tuhú látku (0,53 g).

TLC Rf 0,35 (50 % etylacetát v hexáne)

Teplota topenia: 124 až 125 °C

Príklad 20

2-Acetyl-7-metoxy-4-[N-(2-metoxyfenyl)]benzofuránkarboxamid o-Anizidín (0,49 g) sa zmiešal s 2-acetyl-7-metoxybenzofurán-4-karbonylchloridom (1 g) podľa spôsobu C. Čistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou 30 % etylacetátom v hexáne poskytlo žltú tuhú látku (160 mg).

Príklad 21 2-Acetyl-4-[N-(2-chlórpyrid-3-yl)]-7-metoxybenzofuránkarboxamid

3-Amino-2-chlórpyridín (509 mg) sa zmiešal s 2-acetyl-7-metoxybenzofurán-4-karbonylchloridom (1,0 g) podľa spôsobu D. Čistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou 25 etylacetátom v hexáne poskytlo žltú tuhú látku (205 mg).

Príklad 22 2-Acetyl-4-[N-(2-chlór-6-metylfenyl)]-7-metoxybenzofuránkarboxamid

2-Chlór-6-metylanilín (0,56 g) sa zmiešal s 2-acctyl-7-meloxybenzofurán-4-karbonylchloridom (1 g) podľa spôsobu C. Čistenie rekryštalizáciou z dichlórmetánu poskytlo hnedú tuhú látku (160 mg).

TLC Rf 0,4 (5 % metanol v dichlórmetáne)

Príklad 23

4-[N-(3,5-Dichlórpyrid-4-yl)]-2-(l-hydroxyetyl)-7-metoxybenzofuránkarboxamid

2-Acety 1-4- [N-(3,5-dichlórpyr id-4-y 1)] -7-metoxybenzofuránkarboxamid (0,50 g) sa suspendoval v suchom metanole (20 ml) a zmiešal sa s hydridoboritanom sodným (196 mg) pri teplote miestnosti. Zmes sa chladila ľadom a potom sa miešala cez noc. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala sa do etylacetátu. Odparenie vo vákuu poskytlo tuhú látku, ktorá sa čistila stĺpcovou chromatografiou 5 % metanolom v dichlórmetáne za vzniku bielej tuhej látky (400 mg).

TLC R_f 0,52 (80 % etylacetát v heptáne) Teplota topenia: 229 až 231 °C

Príklad 24

4-[N-(3,5-Dichlórpyrid-4-yl)]-7-metoxy-2-[3-(pyrid-3-yl)-1 -oxopropyl] bcnzoíúránkarboxamid

Roztok 2-acetyl-4-[N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)]-7-metoxybenzofuránkarboxamidu (0,40 g) v suchom N,N-dimetylformamide (5 ml) v inertnej atmosfére sa ochladil na -10 °C a počas 30 minút sa pridal hydrid sodný (60 % disperzia v oleji, 0,11 g). Po 1 hodine pri -10 °C sa pridal 3-pikolylchloridhydrochlorid (0,20 g) a zmes sa miešala ďalšie 2 hodiny, potom sa nechala cez noc ohriať na teplotu miestnosti. Zmes sa naliala do vody a extrahovala sa do etylacetátu. Extrakty sa premyli vodou a nasýtenou soľankou a potom sa sušili síranom horečnatým, filtrovali a odparili sa vo vákuu. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou gradientom 3 až 10 % metanolu v dichlórmetáne a potom sa trituroval dietyléterom za vzniku okrovej tuhej látky (15,5 mg).

TLC R_f 0,27 (10 % metanol v dichlórmetáne)

Príklad 25 2-(l-Benzyloxyimino)etyl-4-[N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)]-7-metoxybenzofuránkarboxamid

2-Acetyl-4-[N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)]-7-metoxybenzofuránkarboxamid (100 mg) sa refluxoval za podmienok Dean-Starka v suchom toluéne (40 ml) so suchým pyridínom (64 μΐ) a O-benzylhydroxyamínhydrochloridom (126 mg) v inertnej atmosfére. Po 2 hodinách sa zmes ochladila a miešala sa cez noc. Po prídavku metanolu a acetónu vznikla zrazenina. Tá sa prefiltrovala za vzniku tuhej látky (26 mg).

TLC Rf 0,45 (50 % etylacetát v hexáne)

Príklad 26 2-Etyl-4-[N-(3-karboxyfenyl)]-7-metoxybenzofuránkarboxamid

Roztok 2-etyl-4-[N-(3-karboetoxyfenyl)]-7-metoxybenzofuránkarboxamidu (0,78 g) v THF (25 ml) sa zmiešal s roztokom monohydrátu hydroxidu lítneho (0,18 g) vo vode (25 ml) a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila vo vákuu, nariedila sa vodou (100 ml) a okyslila sa riedenou vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniknutá biela zrazenina sa oddelila, premyla sa vodou a sušila sa vo vákuu za vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise (0,68 g) vo forme bielej tuhej látky. TLC Rf 0,35 (5 % metanol v dichlórmetáne) Teplota topenia: 265 až 267 °C

Nasledujúca zlúčenina sa pripravila uvedeným spôsobom.

Príklad 27 2-Etyl-4-[N-(4-karboxyfenyl)]-7-metoxybenzofuránkarboxamid

Z 2-etyl-4-[N-(4-karbetoxyfenyl)]-7-metoxybenzofuránkarboxatnidu (0,67 g) sa pripravila zlúčenina uvedená v nadpise (0,59 g) vo forme bielej tuhej látky.

TLC Rf 0,4 (5 % metanol v dichlórmetáne) Teplota topenia: 279 až 280 °C

Príklad 28 4-[N-(3,5-Dichlórpyrid-4-yl)]-2-[l-(2,2-dimetylpropyl)]-7-metoxybenzofuránkarboxamid

K suspenzii kyseliny 2-[l-(2,2-dimetylpropyl)]-7-metoxybenzofuránkarboxylovej (0,59 g) v toluéne (10 ml) sa pridal tionylchlorid (1,65 ml) a zmes sa zahrievala k refluxu 3 hodiny. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc a zahustila sa vo vákuu. Zvyšok sa niekoľkokrát azeotropicky destiloval s toluénom za vzniku 2-[l-(2,2-dimetylpropyl)]-7-metoxybenzoíurán-4-karbonylchloridu (0,63 g). K roztoku 4-amino-3,5-dichlóraminopyridínu (0,74 g) v suchom DMF (2 ml) sa v atmosfére dusíka pri teplote miestnosti pridal hexametyldisilazid sodný (1 M roztok v THF, 4,5 ml). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 0,5 hodiny, potom sa zahriala na 50 °C. Pridal sa roztok 2-[l-(2,2-dimetylpropyl)]-7-metoxybenzofurán-4-karbonylchloridu (0,63 g) v DMF a reakčná zmes sa miešala ďalšie 3 hodiny a potom 16 hodín pri teplote miestnosti. Pridala sa voda (20 ml) a vzniknutá zrazenina sa oddelila a sušila sa vo vákuu. Čistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou 25 % etylacetátom v hexáne poskytlo zlúčeninu uvedenú v nadpise (0,29 g) vo forme svetložltej tuhej látky.

TLC Rf 0,4 (50 % etylacetát v hexáne) Teplota topenia: 164 až 165 °C

Príklad 29 4-[N-(3,5-Dichlórpyrid-4-yl)]-7-metoxy-2-[l-(metoxyiminoetyljbenzofuránkarboxamid

K suspenzii 2-acetyl-4-[N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)]-7-metoxybenzofuránkarboxamidu (0,07 g) v suchom toluéne (40 ml) sa pridal pyridín (0,09 ml) a metoxylamínhydrochlorid (0,056 g) a zmes sa zahrievala v podmienkach podľa Dean-Starka 24 hodín. Odparenie rozpúšťadla a čistenie okamihovou chromatografiou na silikagéli elúciou dichlórmetánom a potom 5 % metanolom v dichlórmetáne a preparatívnou TLC (5 % metanol v dichlórmetáne) poskytlo bielu tuhú látku (0,03 g), podľa NMR určenú ako zmes E a Z izomérov.

TLC R_f 0,27 až 0,34 (50 % etylacetát v hexáne)

Príklad 30 4-[N-(3,5-Dichlórpyrid-4-yl)]-2-karboxy-7-metoxybenzofuránkarboxamid

4-Amino-3,5-dichlórpyridín (0,31 g) sa zmiešal s metyl-7-metoxy-2-metoxykarbonylbenzofurán-4-karbonylchlo ridom podľa príkladu 19. Čistenie okamihovou chromatografiou na silikagéli elúciou 10 % metanolom v dichlórmetáne poskytlosvetlo žltú tuhú látku (0,15 g).

TLC Rf 0,1 (10 % metanol v dichlórmetáne) Teplota topenia: vyššia ako 350 °C

Príklad 31

2-Etyl-4-[N-(2,5-dimetylpyrid-4-yl)]-7-metoxybenzofuránkarboxamid

4-Amino-2,5-dimetylpyridín (0,3 g) sa zmiešal s 2-etyl-7-metoxybenzofurán-4-karbonylchloridom (0,59 g) podľa príkladu 19. Čistenie okamihovou chromatografiou na silikagéli elúciou 10 metanolom v dichlórmetáne a následná triturácia hexánom poskytla sivastú tuhú látku (0,11 g). TLC R_f 0,33 (10 % metanol v dichlórmetáne) Teplota topenia: 164 až 165 °C

Príklad 32

2-Etyl-4-[N-(5-chlórpyrimidin-4-yl)]-7-metoxybenzofuránkarboxamid

4- Amino-5-chlórpyrimidín (0,25 g) sa zmiešal s 2-ctyl-7-metoxybenzofúrán-4-karbonylchloridom podľa spôsobu B. Čistenie rekryštalizáciou poskytlo sivastú tuhú látku (0,12 g).

TLC R_f 0,25 (3 : 2 etylacetát: hexán) Teplota topenia: 161 až 163 °C

Príklad 33

2-Etyl-7-metoxy-4-[N-3-metyltiotriazin-5-yl)]benzofuránkarboxamid

5- Amino-3-metyltiotrazín (0,3 g) sa zmiešal s 2-etyl-7-metoxybenzofúrán-4-karbonylchloridom (0,50 g) podľa príkladu 19. Čistenie okamihovou chromatografiou na silikagéli elúciou 50 etylacetátom v hexáne poskytlo krémovú tuhú látku (0,1 g).

TLC Rf 0,47 (50 % etylacetát v hexáne)

M. S. pozorovaný [M + H]

Príklad 34

4-[N-(4-Aminopyrido[3,2-b]pyridinyl)]-2-etyl-7-metoxybenzofuránkarboxamid

4-Aminopyrido[3,2-b]pyridín (0,36 g) sa zmiešal s 2-etyl-7-metoxybenzofurán-4-karbonylchloridom (0,59 g) podľa príkladu 21. Čistenie okamihovou chromatografiou na silikagéli elúciou 10 % metanolom v etylacetáte a následná triturácia hexánom poskytla svetložltú tuhú látku (0,23 g).

TLC R_f 0,52 (10 % metanol v etylacetáte)

Teplota topenia: 155 až 157 °C

Príklad 35

2-Etyl-4-[N-(3-fluórpyridin-4-yl)]-7-metoxybenzofuránkarboxamid

4-Amino-3-fluórpyridín (0,25 g) sa zmiešal s 2-etyl-7-metoxybenzofurán-4-karbonylchloridom (0,53 g) podľa spôsobu B. Čistenie okamihovou chromatografiou na silikagéli elúciou 50 etylacetátom v hexáne poskytlo mierne sivú tuhú látku (0,13 g).

TLC R_f 0,15 (50 % etylacetát v hexáne) Teplota topenia: 150 až 151 °C

Príklad 36

4-[N-(3,5-Dichlórpyridin-4-yl)]-(Z)-2-(l-hydroxyiminoetyl)-7-metoxybenzoíuránkarboxamid

K suspenzii 2-acetyl-4-[N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)]-7-metoxybenzofuránkarboxamidu (0,5 g) v suchom toluéne (30 ml) sa pridal pyridín (1 g) a hydroxylamín (0,9 g) a zmes sa zahrievala 48 hodín za podmienok Dean-Starka. Odparenie rozpúšťadla a premytie vodou poskytlo sivastú tuhú látku (0,2 g).

TLC R_f 0,22 (50 % etylacetát v hexáne) Teplota topenia: 250 °C (rozklad)

Príklad 37 2-Etyl-4-[N-(2-chlór-5-karboxyl)fenyl]-7-metoxybenzofuránkarboxamid

5-Karboxymetyl-2-chlóranilín (0,566 g) sa zmiešal s 2-etyl-7-metoxybenzofuán-4-karbonylchloridom (0,50 g) podľa príkladu 19. Čistenie okamihovou chromatografiou na silikagéli elúciou 50 % etylacetátom v hexáne poskytlo 2-etyl-4-[N-(2-chlór-5-metoxykarbonyl)fenyl]-7-metoxybenzofuránkarboxamid vo forme bielej tuhej látky (0,497 g; TLC R_f 0,5 (50 % etylacetát v hexáne); teplota topenia: 174 až 176 °C). Z tohto produktu (0,31 g) sa podľa príkladu 26 pripravila zlúčenina uvedená v nadpise (0,282 g) vo forme bielej tuhej látky.

TLC R_f 0,6 (etylacetát) Teplota topenia: 278 až 279 °C

Príklad 38 (Z)-2-(l-Hydroxyiminoetyl)-7-metoxy-4-[N-metyl-N-(3,5-dichlórpyridin-4-yl)]benzofuránkarboxamid

K roztoku 4-[N-(3,5-dichlórpyridin-4-yl)]-(Z)-2-(l-hydroxyiminoetyl)-7-metoxybenzofuránkarboxamidu (50 mg) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridal Bu₄NI (katalytické množstvo) a potom roztok NaOH (6 mg) v H₂O (1 ml). Zmes sa miešala 20 minút, potom sa pridal Mel (45 mg) a miešanie pokračovalo 12 hodín. Zmes sa odparila do sucha, nariedila sa etylacetátom (20 ml), premyla H₂O (10 ml), soľankou (10 ml), sušila sa síranom horečnatým a opäť sa odparila do sucha za vzniku surového produktu. Čistenie okamihovou chromatografiou na silikagéli elúciou 50 etylacetátom v hexáne poskytlo bielu tuhú látku (24 mg). TLC Rf 0,37 (50 % etylacetát v hexáne) Teplota topenia: 97 až 98 °C

Príklad 39

4-[N-(3,5-Dichlórpyridin-4-yl)]-7-metoxy-(Z)-2-[l-(4-pyridylmetoxy)iminoetyl]benzofuránkarboxamid

K roztoku 4-[N-(3,5-dichlórpyridin-4-yl)]-(Z)-2-(l-hydroxyiminoetyl)-7-metoxybenzofuránkarboxamidu (50 mg) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridal Bu₄NI (katalytické množstvo) a potom roztok NaOH (17 mg) v H₂O (1 ml). Zmes sa miešala 20 minúť potom sa pridal 4-chlórmetylpyridínhydrochlorid (46 mg) a miešanie pokračovalo 48 hodín. Zmes sa odparila do sucha, nariedila sa etylacetátom (20 ml), premyla H₂O (10 ml), soľankou (10 ml), sušila sa síranom horečnatým a opäť sa odparila do sucha za vzniku surového produktu. Čistenie okamihovou chromatografiou na silikagéli elúciou 50 % etylacetátom v hexáne poskytlo sivastú tuhú látku (10 mg).

TLC Rf 0,26 (etylacetát) Teplota topenia: 217 až 218 °C

Príklad 40 4-[N-(3,5-Dichlórpyridin-4-yl)]-2-(l-hydroxyiminoetyl)-7-metoxybenzofuránkarboxamid

K roztoku 2-(l-(t-butyldimetylsilyloxy)iminoetyl)-4-[N-(3,5-dichlórpyridin-4-yl)]-7-metoxybenzofuránkarboxamidu v tetrahydrofuráne (10 ml) sa v atmosfére dusíka pridal tetrabutylamóniumfluorid (1 M roztok v tetrahydrofuráne, 0,48 ml). Zmes sa miešala 20 minút, potom sa reakčná zmes odparila do sucha za vzniku surového produktu. Čistenie okamihovou chromatografiou na silikagéli elú ciou 50 % etylacetátom v hexáne poskytlo sivastú tuhú látku (0,1 g), podľa NMR určenou ako zmes E : Z izomérov 2: 1.

TLC Rf 0,22 (50 % etylacetát v hexáne) Teplota topenia: 280 °C (rozklad)

Príklad 41

4- [N-(3,5-Dichlórpy ridin-4-y 1)] -2- [(py ridin-4-yl)karbonyl] -7-metoxybenzofuránkarboxamid

K roztoku 4-amino-3,5-dichlórpyridínu (0,56 g) v dimetylformamide (10 ml) sa v atmosfére dusíka pridal hydrid sodný (0,3 g). Reakčná zmes sa 1 hodinu ohrievala na 55 °C a potom sa v jednej dávke pridal 7-metoxy-2-[(pyridin-4-yl)karbonyl]benzofurán-4-karbonylchlorid. Zahrievanie na 55 °C pokračovalo 2 hodiny, potom sa reakčná zmes nechala 12 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparila do sucha za vzniku surového produktu. Čistenie okamihovou chromatografiou na silikagéli elúciou etylacetátom a potom 20 % metanolom v etylacetáte poskytlo krémovú tuhú látku (0,3 g).

TLC R_f 0,36 (etylacetát) Teplota topenia: 250 až 252 °C

Príklad 42

4-[N-(3,5-Dichlórpyridin-4-yl)]-7-metoxy-2-[metoxyimino(4-pyridyl)metyl]benzofuránkarboxamid

4-[N-(3,5-Dichlórpyridin-4-yl)] -7-metoxy-2-[(pyridin-4-yl)karbonyl]benzofuránkarboxamid (0,25 g) sa zmiešal s metoxylamínhydrochloridom (0,165 g) podľa príkladu 29. Surový produkt sa premyl H₂O a potom dietyléterom za vzniku bielej tuhej látky (0,217 g), podľa NMR určenej ako zmes E : Z izomérov 5,5 : 4,5.

Teplota topenia: 245 až 247 °C M. S. pozorovaný [M + H]

Príklad 43

4-[N-(3,5-Dichlórpyrid-4-yl)]-7-metoxy-(E)-2-[l-(4-pyridylmetoxy)iminoetyl]benzofuránkarboxamid

K suspenzii 4-[N-(3,5-dichlórpyridin-4-yl)]-2-(l-hydroxyiminoetyl)-7-metoxybenzofuránkarboxamidu (50 mg) v etanole (2 ml) sa v atmosfére dusíka pridal sodík (9 mg). Po úplnom rozpustení sa k zmesi pridal 4-chlórmetylpyridínhydrochlorid (21 mg) a reakčná zmes sa miešala 3 dni pri teplote miestnosti. Po prídavku ďalšieho sodíka (6 mg) a 4-chlórmetylpyridínhydrochloridu (21 mg) sa reakčná zmes 6 hodín zahrievala na 85 °C. Reakcia sa ukončila prídavkom vody (20 ml) a extrahovala sa etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené organické fázy sa premyli vodou (20 ml), soľankou (20 ml), sušili sa síranom horečnatým a odparili sa do sucha za vzniku surového produktu. Čistenie okamihovou chromatografiou na silikagéli elúciou etylacetátom poskytlo sivastú tuhú látku (18 mg).

TLC Rf 0,43 (etylacetát) Teplota topenia: 231 až 232 °C

Príklad 44

4-[N-(3,5-Dichlórpyrid-4-yl)]-7-metoxy-2-(4-morfolino)acetylbenzofuránkarboxamid

K roztoku 2-acetyl-4-[N-(3,5-dichlórpyridin-4-yl)]-7-metoxybenzofuránkarboxamidu (0,1 g) v 45 % HBr/AcOH (4 ml) sa v atmosfére dusíka pridal bróm (0,01 ml). Reakčná zmes sa miešala 12 hodín pri teplote miestnosti, potom sa reakcia ukončila prídavkom vody (20 ml) a extrahovala sa etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené organické fázy sa premyli nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným (20 ml), soľankou (20 ml), sušili sa síranom horečnatým a odparili sa do sucha za vzniku surového 2-brómacetyl-4

-[N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)]-7-metoxybenzofuránkarboxamidu. Čistenie okamihovou chromatografiou na silikagéli elúciou 50 % etylacetátom v hexáne poskytlo nečistú žltú tuhú látku (20 mg), ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.

K roztoku 2-brómacetyl-4-[N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)J-7-metoxybenzofuránkarboxamidu (20 mg) v dichlórmetáne (5 ml) sa v atmosfére dusíka pridal morfolín (0,09 ml) a trietylamín (10 mg). Zmes sa miešala 1,5 hodiny. Potom sa reakčná zmes nariedila dichlórmetánom a premyla sa vodou, sušila sa síranom horečnatým a odparila sa do sucha za vzniku surového produktu. Čistenie okamihovou chromatografiou na silikagéli clúciou etylacetátom poskytlo žltú tuhú látku (10 mg). TLC Rf 0,38 (etylacetát) Teplota topenia: 130 °C (rozklad)

Príklad 45 4-[N-(2,6-Dichlór-4-karboxyfenyl)]-2-etyl-7-metoxybenzofuránkarboxamid

Etyl-4-amino-3,5-dichlórbenzoát (0,815 g) sa zmiešal s 2-etyl-7-metoxybenzofiirán-4-karbony1chloridom (0,754 g) podľa príkladu 19. Čistenie trituráciou surového produktu dichlórmetánom poskytlo N-[2,6-dichlór-4-(etoxykarbonyl)fenyl]-2-etyl-7-metoxybenzofurán-4-karboxamid vo forme bielej tuhej látky (338 mg; TLC R_f 0,15 (20 % etylacetát v hexáne); teplota topenia 165 až 166 °C). Z tohto produktu (292 mg) sa podľa príkladu 26 pripravila zlúčenina uvedená v nadpise (20 mg) vo forme bielej tuhej látky. TLC R_f 0,6 (6 % metanol v dichlórmetáne) Teplota topenia: 274 až 275 °C

Príklad 46 4-[N-(5-Chlórpyrimidin-4-yl)]-7-metoxy-2-(2-tiazolkarbonyl)benzofuránkarboxamid

K miešanému roztoku 4-amino-5-chlórpyrimidínu (220 mg) v dimetylformamide (20 ml) sa v atmosfére dusíka pridal hydrid sodný (60 % disperzia v oleji, 135 mg) a zmes sa miešala 3 hodiny. Pridal sa 4-nitrofenyl-7-metoxy-2-(2-tiazolkarbonyl)benzofurán-4-karboxylát (720 mg) a zmes sa miešala ďalších 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa trituroval etylacetátom a potom sa čistil okamihovou chromatografiou elúciou 2 % hydroxidom amónnym/20 % metanolom v etylacetáte. Ďalšia triturácia metanolom poskytla nečistú zlúčeninu uvedenú v nadpise vo forme krémovej tuhej látky (165 mg). M. S. pozorovaný [M + H] Teplota topenia: 262 až 264 °C (rozklad)

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili zo 4-nitrofenyl-2-etyl-7-metoxybenzofurán-4-karboxylátu a zodpovedajúceho amínu uvedeným spôsobom.

Príklad 47 4-[N-(2,5-Difluórpyrimidin-4-yl)]-2-etyl-7-metoxybenzofuránkarboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripravila zo 4-amino-2,5-difluórpyrimidinu (190 mg) vo forme mierne sivej tuhej látky (95 mg).

TLC R_f 0,6 (50 % etylacetát v hexáne) Teplota topenia: 175 až 176 °C

Príklad 48 2-Etyl-7-metoxybenzofurán-4-[N-(l,3,5-trimetylpyrazol-4-yl)]karboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripravila zo 4-amino-1,3,5-trimetylpyrazolu (165 mg) vo forme bielej tuhej látky (222 mg).

TLC R_f 0,27 (10 % metanol v etylacetáte)

Teplota topenia: 182 až 184 °C

Príklad 49 4-[N-(3,5-Dichlórpyrid-4-yl)]-7-metoxy-2-[2-(4-morfolino)-(2-metoxy)iminoetyl]benzofuránkarboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripravila zo 4-[N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)]-7-metoxy-2-(4-morfolmo)acetylbenzofuránkarboxamidu podľa príkladu 4. Čistenie okamihovou chromatografiou na silikagéli elúciou etylacetátom poskytlo produkt vo forme žltej tuhej látky (20 mg), zmesi izomérov 1:1.

TLC R_f 0,66 a 0,53 (etylacetát) Teplota topenia: 140 °C (rozklad)

Príklad 50

4-[N-(3,5-Dichlórpyrid-4-yl)]-7-metoxy-(Z)-2-[l-(2-metyltiazol-4-ylmetoxy)iminoetyl]benzofuránkarboxamid

Roztok 4-[N-(3,5-dichlórpyridin-4-yl)]-7-metoxy-(Z)-2-(l-hydroxyiminoetyl)benzofiiránkarboxamidu (0,75 g) v dimetylformamide (30 ml) sa miešal v atmosfére dusíka pri teplote miestnosti. K roztoku sa pridal hydrid sodný (60 % disperzia v oleji, 0,17 g) a zmes sa miešala 1 hodinu. K roztoku sa pridal 4-chlórmetyl-2-metyltiazol (0,84 g, generovaný zo soli hydrochloridu s použitím hydrogenuhličitanu sodného) a zmes sa miešala 1 hodinu. Zmes sa naliala do vody (100 ml) a extrahovala sa etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené organické fázy sa premyli vodou (100 ml) a soľankou (50 ml), sušili sa síranom horečnatým a po odparení rozpúšťadla vo vákuu sa získala krémová tuhá látka. Odstránením nezreagovaného alkylačného činidla trituráciou éterom a čistením okamihovou chromatografiou elúciou 0 až 10 % metanolom v etylacetáte sa získal produkt vo forme bielej tuhej látky (0,69 g).

TLC R_f 0,62 (etylacetát) Teplota topenia: 221 až 222 °C

Nasledujúca zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom.

Príklad 51 4-[N-(3,5-Dichlórpyrid-4-yl)]-7-metoxy-(Z)-2-[l-(4-morfolinoetoxy)iminoetyl]benzofuránkarboxamid

Produkt sa získal čistením a rekryštalizáciou zo zmesi etylacetát/hexán vo forme bielej tuhej látky (0,22 g). TLC R_f 0,50 (10 % metanol v dichlórmetáne) Teplota topenia: 178 až 179 °C

Príklad 52 4-[N-(3,5-Dichlórpyrid-4-yl)]-7-metoxy-(Z)-2-(l-metoxyiminoetyl)benzofuránkarboxamid

Roztok 4-amino-3,5-dichlórpyridínu (23 mg) v dimetylformamide (5 ml) sa miešal v atmosfére dusíka pri teplote miestnosti. K roztoku sa pridal hydrid sodný (60 % disperzia v oleji, 9 mg) a suspenzia sa miešala 1 hodinu. K roztoku sa pridal roztok 4-nitrofenyl-2-(l-metoxyiminoetyl)-7-metoxybenzofurán-4-karboxylátu (50 mg) v dimetylformamide (2 ml) a zmes sa miešala cez noc. Reakcia sa ukončila prídavkom vody (1 ml) a zmes sa odparila do sucha vo vákuu. Čistenie okamihovou chromatografiou elúciou 50 etylacetátom v hexáne poskytlo produkt vo forme bielej tuhej látky (23 mg).

TLC R_f 0,40 (50 % etylacetát v hexáne) Teplota topenia: 238 až 239 °C

Testovacie metódy

Testy použité na určenie IV fosfodiesterázovej inhibičnej aktivity zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú štandardné testovacie postupy opísané v Schilling a kol., Anál. Bio chcm. 216, 154 (1994), Thompson and Strada, Adv. Cycl. Nucl. Res. 8, 119 (1979) a Gristwood and Owen, Br. J. Pharmacol. 87,91P (1986).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú aktivitu zhodnú s aktivitou považovanou v týchto testoch za použiteľnú na liečenie chorobných stavov spojených s fosfodiesterázou IV.

Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) inhibovať produkciu TNF v ľudských periférnych krvných mononukleámych bunkách (PBMC) sa merala nasledovne. PBMC sa pripraví z čerstvej krvi alebo „buffy coats“ štandardnými postupmi. Bunky sa umiestnia na platne do RPMI1640 +1 % fetálne teľacie sérum v prítomnosti a pri absencii inhibítorov. Pridá sa LPS (100 ng/ml) a kultúry sa inkubujú 22 hodín pri 37 °C v atmosfére 95 % vzduch/5 % CO₂. Supernatanty sa testujú na TNFa pomocou testu ELISA s použitím komerčne dostupných testovacích súprav.

Aktivita in vivo na modeli conozofílic kože sa určuje metódami opísanými v Hellewell a kol., Br. J. Pharmacol 111, 811 (1994) a Br. J. Pharmacol 110, 416 (1993). Aktivita na pľúcnom modeli sa meria postupmi opísanými v Kallos and Kallos, Int. Archs. Allergy Appl. Immunol. 73 77 (1984) a Sanjar a kol,, Br. J. Pharmacol 99,679 (1990).

Ďalší pľúcny model, ktorý' umožňuje meranie inhibície skorých astmatických reakcií a astmatických reakcií v neskorom štádiu a tiež inhibície hyperaktivity dýchacích ciest, sa opisuje v Broadlcy a kol., Pulmonary Pharmacol. 7, 311 (1994), J. Immunological Methods 190, 51 (1996) a British J. Pharmacol 116, 2351 (1995). Zlúčeniny podľa vynálezu prejavujú v tomto modeli aktivitu.

Skratky

LPS lypopolysacharid (endotoxín) ELISA enzýmový imunosorbentný test

1. Všetky benzoforánové karboxamidy a tioamidy podľa tejto prihlášky boli farmakologicky testované a ich IC₅₀ proti PDE4 enzýmu je 10 μΜ alebo lepšie, Jednotlivé účinnosti podľa príkladov sú znázornené v nasledujúcej tabuľke.

Príklad číslo	PDE4 IC50 (μΜ)
1	0,0016
2	0,023
3	0,12
5	0,054
15	0,06
18	0,45
21	0,88
23	0,009
28	0,017
30	0,77
41	0,002

2. Vybrané príklady boli podrobené vyhodnoteniu in vivo a bola zistená nízka toxicita. Vybranými príkladmi sú príklady 1,2, 15, 29 a 44.

Priemyselná využiteľnosť

Predkladaný vynález poskytuje farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje nové benzoforánkarboxamidové zlúče niny užitočné na terapiu chorobných stavov ovplyvnených faktorom tumorovej nekrózy a/alebo fosfodiesterázou IV. Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné na liečenie rôznych alergických a zápalových chorôb, na liečenie stavov spojených s cerebrálnou metabolickou inhibíciou, aj ako gastroprotektíva. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú užitočné pri liečbe vírusových, parazitických, kvasných a fungálnych infekcií a majú tiež použitie vo veterinárnej medicíne.

Claims (34)

1. Benzoforánové karboxamidy a tioamidy všeobecného vzorca (I) kde

Zje CO alebo CS;

R¹ je alkoxylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, výhodne substituovaná jedným alebo viacerými halogénmi, OH alebo tioalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle;

R² a R³ sú rovnaké alebo rôzne a sú to H, R^s, OR¹⁰, COR⁶, C(=NOR⁶)R⁶, alkylC(=NOR⁶)R⁶, C(=NOH)R⁶, halogén, NR⁸R⁹, CF3j CN, CO2H, co2r¹⁰ CONH2, CONHR⁶ alebo CON(R⁶),;

R⁴ je H, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, v ktorých arylová skupina predstavuje karbocyklický radikál so 6 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylová skupina, S(O)raR¹⁰ alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, výhodne substituovanájedným alebo viacerými substituentmi, a to hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, CO2R, SO₂NR¹¹R¹², CONRⁿR¹², CN, karbonylovým kyslíkom, NR⁸R⁹, COR¹⁰ a S(O)_nR¹⁰;

R⁵ je arylová skupina, heteroaiylová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka a aryle, heterocyklická skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina alebo heterocykloalkylová skupina, kde aryl má 6 až 10 atómov uhlíka a alkyl 1 až 6 atómov uhlíka;

v prípade R⁴ a/alebo R⁵ je arylová/heteroarylová/heterocyklická časť výhodne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi alkyl-R¹³ alebo R¹³, a kde heterocyklická časť je 5- až 10-členný monocyklický alebo multicyklický cyklický systém, nasýtený alebo čiastočne nasýtený, v ktorom jeden alebo viac atómov cyklického systému je dusík, kyslík alebo síra;

R⁶ je R¹⁰ výhodne substituovaný v akejkoľvek pozícii R¹⁴;

R⁷ je H, alkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina alebo heterocykloalkylová skupina, v ktorých alkyl, aryl, heteroarylalkyl a heterocykloalkyl majú už uvedený význam;

R⁸ je H, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, alkylkarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, arylsulfonylová skupina, heteroarylsulfonylová skupina, heterocyklosulfonylová skupina, arylkarbonylová skupina, heteroarylkarbonylová skupina, heterocyklokarbonylová skupina alebo alkylsulfonylová skupina s už uvedeným významom jednotlivých radikálov;

R¹⁰ je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylovú skupina, heterocyklická skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina alebo heterocykloalkylová skupina, kde jednotlivé radikály majú už uvedený význam;

R⁹, R¹¹, R¹² sú rovnaké alebo rôzne a sú to H alebo R¹⁰;

R¹³ je alkylová skupina výhodne substituovaná halogénom, alkoxylová skupina výhodne substituovaná halogénom, ktorým je chlór, flór, bróm alebo jód, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, hydroxylová skupina, aryloxylová skupina, heteroaryloxylovú skupina, heterocyklooxylová skupina, arylalkyloxylová skupina, heteroarylalkyloxylová skupina, heterocykloalkyloxylová skupina, CO₂R⁷, CONR¹¹R¹², SO^'R¹², halogén, -CN, -NR⁸R⁹, COR¹⁰, S(O)„R¹⁰ alebo karbonylový kyslík;

R¹⁴ je OH, karbonylový kyslík, OR¹⁰, NR^SR⁹, CN, CO₂H, CO₂R^w, CONRR¹² alebo COR¹⁰;

m je celé číslo do 2; a n je 0 až 2;

alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

2. Benzofuránové karboxamidy a tioamidy podľa nároku 1, kde R² a R³ sú rovnaké alebo rôzne a sú to H, R⁶, COR⁶, C(=NOR⁶)R⁶, CN, CO2H, CO2R¹⁰, CONH2, CONHR⁶ alebo CON(R⁶)₂.

3. Benzofuránové karboxamidy a tioamidy podľa nároku 1, kde

Zje CO;

R¹ je alkoxylová skupina výhodne substituovaná jedným alebo viacerými halogénmi, v ktorej alkoxyl a halogén má už uvedený význam;

R² a R³ sú rovnaké alebo rôzne a sú to R^6a alebo alkyl-R^fc;, kde alkyl má už uvedený význam;

R^5a je H, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina, aryloxylová skupina, heteroarvloxylová skupina, heterocyklooxylová skupina, arylalkyloxylová skupina, heteroarylalkyloxylová skupina, heterocykloalkyloxylová, alkylamínová skupina, CF₃ alebo COR¹⁰, kde jednotlivé radikály majú už uvedený význam;

R¹⁰ je alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina alebo heterocykloalkylová skupina, kde jednotlivé radikály majú už uvedený význam; R^lj je arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina, aryloxylová skupina, heteroaryloxylovú skupina, heterocyklooxylová skupina, arylalkoxylová skupina, heteroarylalyloxylová skupina, heterocykloalkyloxylová skupina, CO2R⁷, CONR¹¹ R¹², SOjNR^R¹², halogén, CN, NR⁸R⁹, COR¹⁰, S(O)nR¹⁰ alebo karbonylový kyslík, kde jednotlivé radikály majú už uvedený význam; a m je 1 alebo 2.

4. Benzofuránové karboxamidy a tioamidy podľa nároku 1, kde R² a R³ sú nezávisle H, R⁶ a COR⁶; a R⁶ je alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina alebo heterocykloalkylová skupina, kde jednotlivé radikály majú už uvedený význam.

5. Benzofuránové karboxamidy a tioamidy podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 4, kde R² nie jeH.

6. Benzofuránové karboxamidy a tioamidy podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 5, kde R⁵ je výhodne substituovaná aiylová skupina alebo heteroarylová skupina s už uvedeným významom.

7. Benzofuránové karboxamidy a tioamidy podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 6, kde R¹ je alkoxylová skupina výhodne substituovaná jedným alebo viacerými halogénmi.

8. Benzofuránové karboxamidy a tioamidy podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 7, kde R² a R³ nie sú obidva H.

9. Benzofuránové karboxamidy a tioamidy podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 8, kde R² a R³ sú nezávisle OR¹⁰, halogén, NR⁸R⁹ alebo CF₃.

10. Benzofuránové karboxamidy a tioamidy podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 8, kde R² a R³ sú nezávisle C(=NOR⁶)R⁶, alkyl-C(=NOR-’)R⁶, C(=NOH)R⁶ alebo alkyl-C(=NOH)R⁶

11. Benzofuránové karboxamidy a tioamidy podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 8, kde R² a R³ sú nezávisle heterocyklická skupina, heterocykloalkylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina výhodne substituovaná v ktorejkoľvek polohe jedným alebo viacerými R a kde jednotlivé radikály majú už uvedený význam.

12. Benzofuránové karboxamidy a tioamidy podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 8, kde R² a R³ sú nezávisle alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaná v ktorejkoľvek polohe jedným alebo viacerými OH, OR¹⁰, NR⁸R⁹ alebo CN.

13. Benzofuránové karboxamidy a tioamidy podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R² a R³ sú nezávisle alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaná jedným alebo viacerými COR a R je arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina (nepripojená atómom dusíka), arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina alebo heterocykloalkylová skupina s už uvedeným významom jednotlivých radikálov.

14. Benzofuránové karboxamidy a tioamidy podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 8, kde R² a R³ sú nezávisle COR definované podľa nároku 13, výhodne substituované v ktorejkoľvek polohe jedným alebo viacerými R¹⁴.

15. Benzofuránové karboxamidy a tioamidy podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 14, kde R⁴ je H alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.

16. Benzofuránové karboxamidy a tioamidy podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 15, kde R⁵ je arylová skupina alebo heteroarylová skupina výhodne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi alkyl-R¹³ alebo R¹³ s už uvedeným významom jednotlivých radikálov.

17. Benzofuránové karboxamidy a tioamidy podľa nároku 1, ktoré sú zvolené z 2-acetyl-4-N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)-7-metoxybenzofuránkarboxamidu a 2-acetyl-7-metoxy-4-N-(pyrid-4-yl)benzofuránkarboxamidu.

18. Benzofuránové karboxamidy a tioamidy podľa nároku 1, ktoré sú zvolené zo 4-[N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)]-2-etyl-7-metoxybenzoíuránkarboxamidu, 2-acetyl-7-metoxy-4-[N-(pyrid-4-yl)-N-propyI]benzofuránkarboxamidu, 2-acetyl-4-fN-(2-chlórfenyl)]-7-metoxybenzofuránkarboxamidu, 2-acetyl-4-[N-(2,6-dimetylfenyl)]-7-metoxybenzoíiiránkarboxamidu, 2-acetyl-7-metoxy-4-[N-(4-metoxyfenyl)]benzofuránkarboxamidu, 2-acetyl-4-[N-(3-bróm-5-metylpyrid-2-yl)]-7-metoxybenzofúránkarboxamidu,

2-acetyl-7-metoxy-4-[N-(3-metylfenyl)]benzofuránkarboxamidu, 2-acetyl-4-[N-(3,5-dichlórpyrid-2-yl)]-7-metoxybenzofuránkarboxamidu, 2-acetyl-7-metoxy-4-[N-(2-metylfenyl)jbenzofuránkarboxamidu, 2-acetyl-7-metoxy-4-[N-(4-metoxy-2-metylfenyl)]benzofuránkarboxamidu, 2-acetyl-7-metoxy-4-[N-(pyrimidin-4-yl)]benzofiiránkarboxamidu, 2-acetyl-7-metoxy-4-[N-(2-trifluórmetylfenyl))benzofuránkarboxamidu, 2-acetyl-7-metoxy-4-N-[2-(piperidin-l-yl)fenyl]benzofuránkarboxamidu, 2-acetyl-4-[N-(3-chlórpyrid-4-yl)]-7-metoxybenzofuránkarboxamidu, 2-acetyl-7-metoxy-4-[N-(2-trifluónnetoxyfenyl)]benzofuránkarboxamidu, 2-acetyl-4-[N-(2-etylfenyl)]-7-metoxybenzofuránkarboxamidu, 2-acetyl-4-[N-(2-bifenyl)]-7-metoxybenzofuránkarboxamidu, 2-acetyl-7-metoxy-4-[N-(3-metylpyrid-2-yl)]benzofuránkarboxamidu, 2-etyl-4-[N-(2-chlórpyrid-3-yl)]-7-metoxybenzofuránkarboxamidu, 2-acetyl-7-metoxy-4-[N-(2-metoxyfenyl)]benzofuránkarboxamidu, 2-acetyl-4-[N-(2-chlórpyrid-3-yl)]-7-metoxybenzofuránkarboxamidu, 2-acetyl-4-[N-(2-chlór-6-metylfenyl)]-7-metoxybenzofuránkarboxamidu, 4-[N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)]-2-(l-hydroxyetyl)-7-metoxybenzofuránkarboxamidu, 4-[N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)]-7-metoxy-2-(3-pyrid-3-yl-l-oxo-propyl)benzofuránkarboxamidu, 2-(l-benzyloxyimino)etyl-4-[N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)]-7-metoxybenzofuránkarboxamidu,

2-ety 1-4- [N-(3 -karboxy fény 1)]-7-metoxybenzofuránkarboxamidu, 2-etyl-4-[N-(4-karboxyfenyl)]-7-metoxybenzofuránkarboxamidu a 4-[N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)]-2-[l-(2,2-dimetylpropyl)]-7-metoxybenzofuránkarboxamidu.

19. Benzofuránové karboxamidy a tioamidy podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 18 v enantiomérne čistej forme alebo ako zmes enantiomérov.

20. Farmaceutický prípravok na terapeutické použitie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje benzofuránové karboxamidy a tioamidy podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 19 a farmaceutický prijateľný nosič alebo excipient.

21. Použitie benzofuránových karboxamidov a tioamidov podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 19 na prípravu liečiva na liečenie chorobných stavov ovplyvniteľných inhibíciou fosfodiesterázy IV alebo faktora tumorovej nekrózy.

22. Použitie podľa nároku 21, kde je chorobný stav patologickým stavom spojeným s funkciou fosfodiesterázy IV, eozinofilnou akumuláciou alebo funkciou eozinofilu.

23. Použitie podľa nároku 22, kde patologickým stavom je astma, chronická bronchitída, chronické obštruktívne dýchacie ťažkosti, atopická dermatitída, žihľavka, alergická nádcha, alergická konjuktivitída, vernálna konjuktivitída, očný zápal, alergická očná reakcia, eozinofilný granulóm, psoriáza, reumatická artritída, pakostnicová artritída a ďalšie artritidické stavy, ulceratívna kolitída, Crohnova choroba, syndróm respiračných ťažkostí dospelých, cukrovkové nechutenstvo, keratóza, atopický ekzém, atopická dermatitída, cerebrálna senilita, multiinfarktová demencia, senilná demencia, zhoršená pamäť spojená s Parkinsonovou chorobou, depresia, zastavenie srdca, mŕtvica a prerušované krívanie.

24. Použitie podľa nároku 22, kde patologickým stavom je chronická bronchitída, alergická nádcha a syndróm respiračných ťažkostí dospelých.

25. Použitie podľa nároku 21, kde chorobný stav je ovplyvnený inhibíciou TNF.

26. Použitie podľa nároku 25, kde chorobným stavom je zápalová choroba alebo autoimunitná choroba.

27. Použitie podľa nároku 26, kde chorobným stavom je zápal kĺbov, artritída, reumatická artritída, reumatická spondytilitída a osteoartritída, sepsia, septický šok, endotoxický šok, gramnegatívna sepsia, toxický šokový syndróm, syndróm akútnych respiračných ťažkostí, cerebrálnej malárie, chronického zápalu pľúc, pľúcnej sarkoidózy, astmy, choroby kostnej resorpcie, reperfúzneho poranenia, reakcie štep verzus hostiteľ, odmietanie alloštepu, malárie, myalgie, HIV, AIDS, ARC, kachexie, Crohnovej choroby, ulceratívnej kolitídy, pyrézie, systemickej lupus erythematodes, roztrúsenej sklerózy, diabetes mellitus typu 1, psoriatídy, Bechetovej choroby, anafylaktoidnej purpurovej nefritídy, chronickej glomerulonefritídy, zápalových chorôb čriev a leukémie.

28. Použitie podľa nároku 22 alebo nároku 25, kde patologickým alebo chorobným stavom je astma.

29. Použitie podľa nároku 27, kde chorobným stavom je syndróm akútnych dýchacích ťažkostí, zápalu pľúc alebo pľúcnej sarkoidózy.

30. Použitie podľa nároku 27, kde chorobným stavom je zápal kĺbov.

31. Použitie podľa nároku 22 alebo 25, kde chorobným stavom je choroba alebo porucha mozgu ako poranenie mozgu, mŕtvica, ischémia, Huntingdonova choroba alebo tardívna dyskinézia.

32. Použitie podľa nároku 25, kde chorobným stavom je kvasinková alebo fungálna infekcia.

33. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 19 na prípravu liečiva používaného na gastroprotekciu.

34. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 19 na prípravu liečiva používaného ako analgetikum, antitusikum alebo antihyperalgetikum na liečenie neurogénnych zápalových chorôb spojených s podráždením a bolesťou.