SK282469B6 - Opiátové peptidy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie - Google Patents
Opiátové peptidy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK282469B6 SK282469B6 SK203-98A SK20398A SK282469B6 SK 282469 B6 SK282469 B6 SK 282469B6 SK 20398 A SK20398 A SK 20398A SK 282469 B6 SK282469 B6 SK 282469B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- phe
- compound
- tyr
- ala
- arg
- Prior art date
Links
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 8
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 8
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract description 27
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- LSNDLIKCFHLFKO-JTQLQIEISA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)propanoate Chemical compound CC1=CC(O)=CC(C)=C1C[C@H](N)C(O)=O LSNDLIKCFHLFKO-JTQLQIEISA-N 0.000 claims abstract description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000030 D-alanine group Chemical group [H]N([H])[C@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 claims description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 11
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 abstract description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 9
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 abstract description 9
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 abstract description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 13
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 10
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 7
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 7
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- MVUYXNQARFGHMJ-DCSNJQJVSA-N (2s)-2-amino-n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-3-(4-hydroxyphenyl)propanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 MVUYXNQARFGHMJ-DCSNJQJVSA-N 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- -1 (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate Chemical compound 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 101001122476 Homo sapiens Mu-type opioid receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100028647 Mu-type opioid receptor Human genes 0.000 description 2
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- AKRYBBWYDSDZHG-UHFFFAOYSA-N nitrosobis(2-oxopropyl)amine Chemical compound CC(=O)CN(N=O)CC(C)=O AKRYBBWYDSDZHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007030 peptide scission Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 2
- ZKJOZTLBCGUCEK-ZETCQYMHSA-N (2S)-2-amino-3-(4,4-difluorocyclohexa-1,5-dien-1-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CCC(F)(F)C=C1 ZKJOZTLBCGUCEK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ZHUJMSMQIPIPTF-IBURTVSXSA-N (2r)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZHUJMSMQIPIPTF-IBURTVSXSA-N 0.000 description 1
- OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N (2s)-2-azanyl-5-[bis(azanyl)methylideneamino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N 0.000 description 1
- IOCYQQQCJYMWDT-UHFFFAOYSA-N (3-ethyl-2-methoxyquinolin-6-yl)-(4-methoxycyclohexyl)methanone Chemical compound C=1C=C2N=C(OC)C(CC)=CC2=CC=1C(=O)C1CCC(OC)CC1 IOCYQQQCJYMWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-9-fluoro-1,6-dihydrobenzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC(=O)C=2C2=CC(F)=CC=C2C2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700022183 Ala(2)-MePhe(4)-Gly(5)- Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930028154 D-arginine Natural products 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010004028 Leucine-2-Alanine Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 201000010276 collecting duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1027—Tetrapeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Sú opísané opiátové peptidy všeobecného vzorca (I), kde R1 je Tyr alebo 2',6'-dimetyltyrozín, alebo jeho analóg alebo derivát; R2 je D-Ala alebo D-Arg; R3 je Phe (p-F); R4 je Phe alebo Phe (p-f); X, Y a Z sú atóm vodíka, ich soli, deriváty a analógy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie na prípravu analgetika na ošetrenie bolesti. Peptidy podľa tohto vynálezu majú vysoký stupeň selektivity k mí-opiátovým receptorom. Sú vhodné najmä ako analgetické látky pôsobiace prevažne na mí-opiátových receptoroch, pôsobia periférne, tak sa vyhýbajú nežiaducim účinkom vznikajúcim pri centrálnej analgézii.ŕ
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka peptidových zlúčenín podobných opiátom, najmä tých, ktoré majú periférnu analgetickú aktivitu a selektivitu pre μ podtyp opiátových receptorov. Vynález sa ďalej týka farmaceutickej kompozície s ich obsahom a ich použitia.
Doterajší stav techniky
Mnoho endogénnych peptidov cicavčieho aj obojživelného pôvodu sa viaže k špecifickým opiátovým receptorom a vyvoláva analgetickú odpoveď podobnú klasickým narkotickým opiátom. Dokázalo sa, že u vyšších živočíchov koexistuje mnoho odlišných typov opiátových receptorov. Príklady pozri W. Martin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 197, p. 517 (1975); a J. Lord et al., Náture (London), 257, p. 495 (1977). Boli identifikované tri odlišné typy opiátových receptorov. Prvý typ, δ, vykazuje diferencovanú afinitu k peptidom podobným eneefalínu. Druhý typ, μ, vykazuje zvýšenú selektivitu na morfin a iné polycyklické alkaloidy. Tretí typ, k, vykazuje rovnakú afinitu ku každej skupine zmienených ligandov a preferenčnú afinitu na dynorfm. Všeobecne povedané, μ receptory sa zdajú byť viac zapojené do analgetických účinkov, δ receptory majú účinky na správanie, hoci δ a κ receptory sprostredkúvajú tiež analgetické účinky.
Každý opiátový receptor, ak je naň naviazaný opiát, spôsobuje špecifickú biologickú odpoveď podľa typu receptora. Pokiaľ opiát aktivuje viac ako jeden receptor, je ovplyvnená biologická odpoveď každého receptora, čím vznikajú nežiaduce účinky. Čím menej je opiát špecifický a selektívny, tým je po podaní opiátu väčšie riziko objavenia sa nežiaducich účinkov. V predchádzajúcich štúdiách s opiátmi, opiátovými peptidmi a ich analógmi nebola dokázaná, alebo len v obmedzenej miere, selektivita na receptor alebo receptory, ku ktorým sa viažu.
Opiáty môžu spôsobiť vážne a potenciálne fatálne vedľajšie účinky. Vedľajšie účinky ako útlm dýchania, tolerancia, fyzikálna závislosť a syndróm z rýchleho vysadenia sú spôsobené nešpecifickými interakciami s receptormi centrálneho nervového systému. Viac pozri K. Budd, v International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics; N. E. Wiliams a H. Wilkinson, Eds., Pergammon: (Oxford), 112, str. 51 (1983). Z tohto dôvodu sa nepredpokladá, aby mohli analgetiká účinkujúce predovšetkým prostredníctvom opiátových receptorov periférneho nervového systému spôsobovať podobné nežiaduce účinky, aké sú spojené s podávaním opiátových analgetík ovplyvňujúcich centrálny nervový systém.
Nesteroidné protizápalové látky, ako aspirín, ibuprofén a ketorolak patria dosiaľ do jednej z mála skupín látok, o ktorých je známe, že majú periférne analgetické účinky. Tieto látky neinteragujú s opiátovými receptormi, ale je známe, že inhibujú cyklooxygenázu a znižujú syntézu prostagladínov. Tieto slabé analgetiká nemajú nežiaduce účinky na centrálny nervový systém, ale môžu spôsobiť iné nežiaduce účinky, ako napríklad vznik ulcerácií gastrointestinálneho traktu.
Skôr sa myslelo, že nepoláme peptidy prenikajú do centrálneho nervového systému cez hematoencefalickú bariéru omnoho jednoduchšie ako poláme peptidy. Publikovalo sa, že peptid TAPP (H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH2) vykazuje antinociceptívne vlastnosti tak periférne, ako aj centrálne (P. Schiller et al., Proceedings of the 20ώΕω·ορεαη Peptide symposium, 1988). V protiklade s to uto informáciou preukázal vynálezca predloženého vynálezu, že tento tetrapeptid neúčinkuje centrálne dokonca ani v dávkach 100 mg/kg.
Predmetom vynálezu sú peptidové zlúčeniny podobné opiátom, ktoré účinkujú periférne, ale podstatne obmedzujú nežiaduce vedľajšie účinky konvenčných periférne pôsobiacich analgetík. Ďalším predmetom vynálezu sú peptidové zlúčeniny, ktoré sa selektívne viažu k μ-opiátovému receptoru.
Podstata vynálezu
Zhrnutie vynálezu
Predložený vynález poskytuje peptidové zlúčeniny, ktoré účinkujú periférne a sú selektívne k μ-opiátovým receptorom; opiátový peptid vzorca (I) /Z X-R’-R2-R3-R4-N
a jeho soli, deriváty a analógy, kde
R1 je Tyr alebo 2',6'-dimetyltyrozín, alebo jeho analóg alebo derivát;
R2 je D-Ala alebo D-Arg;
R3 je Phe(p-F);
R4je Phe alebo Phe (p-f); a
X, Y a Z sú atóm vodíka.
Z iného pohľadu na vynález je tu poskytnutá farmaceutická kompozícia obsahujúca zlúčeninu vzorca (I) v zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom.
Vynález sa ďalej týka použitia zlúčeniny vzorca (I) na prípravu analgetika na ošetrenie bolesti.
Opis vynálezu
V opise vynálezu a v patentových nárokoch sú použité nasledujúce bežné skratky:
Ala - alanín
Arg - arginín
Phe - fenylalanín
Ser - serfn
Tyr - tyrozín
TAPP - H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH2
GPI - morčacie ileum
MVD - myší semenovod
Phe(p-F) - para-fluoro fenylalanín
HOBT - N-hydroxybenzotiazol
BOP - benzotriazolyl-N-oxytris(dimetylamino)-fosfóniumhexafluorofosfát
DMF - dimetylformamid
TFA - trifluóroctová kyselina tBU - terc-butyl pmc - 2,2,5,7,8 pentametylchróman-6-sulfonyl
FMOC - 9-fluorenylmetyloxykarbonyl
PBQ - fenyl-p-benzoquinón
Termín „ED50“ v tabuľke 1 na PBQ analýzy je definovaný ako dávka lieku, ktorá vyvoláva 50 % zníženie počtu zášklbov v porovnaní s kontrolnou skupinou. Termín „Ki“ v tabuľke 1 väzbovej analýzy je inhibičná konštanta známeho ligandu μ receptora DAMGO a ligandu δ receptora
DADLE. Termín „ki8 /Kŕ1 “ je hodnota používaná ako in2
SK 282469 Β6 dikátor selektivity. Tento pomer vyjadruje vzťah afinitných vlastností opiátových peptidov k väzbe na μ a δ receptory.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú reprezentované vzorcom (I):
x-r’-r2-r’-r4-n
a odvodenými soľami, derivátmi a analógmi.
X je H;
R1 je Tyr alebo 2',6'-dimetyltyrozín (výhodne Tyr), alfa-amino skupina radikálu R* je nahradená pomocou X a vzniká aminoskupina, kde X je H, alebo alkylaminoskupina, kde X je metyl;
R2 je D-Ala alebo D-Arg, (výhodne D-Ala);
R3je Phe(p-F);
R4 je Phe alebo Phe(p-F), výhodne Phe;
Y a Z sú atóm vodíka.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zahŕňajú (ale nie sú týmto obmedzené):
zlúčenina č. 1B zlúčenina č. IC zlúčenina č. 2B a
H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH2;
H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH2;
H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH2;
zlúčenina č. 2C H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe-NH2.
Výhodné konkrétne formy zlúčenín podľa predloženého vynálezu sú vybrané zo skupín pozostávajúcich z: zlúčenina č. IC H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH2;
zlúčenina č. 2C H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe-NH2.
Najvýhodnejšia zlúčenina podľa predloženého vynálezu je zlúčenina č. IC H-Tyi-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH2.
Aminokyselinový derivát 2',6'-dimetyltyrozín (Dmt) sa môže nahradiť tyrozínom v zlúčeninách opiátových peptidov. Experimenty preukázali, že substitúcia Dmt tyrozínom v R* pozícii prvého aminokyselinového rezídua vo všeobecnom vzorci (I) zvyšuje účinnosť opiátového peptidu na μ receptore o 2 rády. Selektivita k μ receptoru sa zvyšuje, pokiaľ zlúčenina obsahuje Dmt v pozícii R1. Táto substitúcia spôsobuje korešpondujúci posun v pomere väzbových inhibičných konštánt k zvýšenej selektivite k μ receptoru.
Opiátová aktivita peptidov sa posudzovala in vitro s použitím pozdĺžneho svalstva morčacieho ilea (GPI) a ich antinociceptívna aktivita sa určila in vivo na hlodavcoch na modeloch pomocou PBQ vyvolaných zášklbov (periférna aktivita) a na 2 testoch s horúcou platničkou (centrálna aktivita). Analgetická aktivita zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa hodnotila tiež pomocou tail-flick testu. Tento test je používaný na hodnotenie centrálnej analgetickej aktivity zlúčeniny. Porovnanie aktivít zlúčenín podľa predloženého vynálezu v testoch vyvolania zášklbov, s horúcou platničkou a v tail-flick teste preukázalo, že analgetické účinky boli prevažne sprostredkované na periférii. Periférna analgézia sa preukázala vysokou účinnosťou v teste vyvolania zášklbov spolu s nízkou účinnosťou v testoch s horúcou platničkou alebo v tail-flick teste.
PBQ (fenyl-p-benzochinón) indukoval u myší zášklby pri posudzovaní tak centrálnej, ako aj periférnej analgézie. Experimentálny protokol pozri Sigmund et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, str. 729 (1957), je tu začlenený ako referencia. Centrálna analgézia je určená inhibíciou odpovede na horúcu platničku u myší. Experimentálny protokol pozri
G. Wolfe a A. MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther., 80, str. 300 (1944), je tu začlenený ako referencia. Analýza merania väzbových afinít opiátových receptorov μ a δ, práve tak ako GPI test sa uskutočnili podľa experimentálneho protokolu, pozri Schiller et al., Biophys. Res. Commun., 85, str. 1322 (1975), ktorý je tu začlenený ako referencia.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu pripraviť metódami dobre známymi v peptidovej chémii. Napríklad, pozri Principle of Peptide synthesis, Bodansky M., Spinger-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo 1984, alebo pozri The Peptides, Analysis, Synthesil, Biology, vydaného Erhardom Grossom a Johannesom Meinehoferom, Academic Press 1979.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa pripravili použitím syntézy pevnej fázy, ako je opísané ďalej, podľa zaužívaných postupov v peptidovej chémii. V príslušnom kroku syntézy bol použitý komerčne dostupný para-fluorofenylalanín (Phe(p-F)). 2',6'-Dimetyltyrozín sa môže v syntéze tiež použiť a je pripravený podľa zaužívaných techník chemickej syntézy.
Farmaceutický prijateľné soli peptidov podľa tohto vynálezu sa môžu vytvoriť konvenčné reakciou s príslušnou kyselinou. Vhodné soli kyselín sa môžu pripraviť pridaním kyselín, ako sú kyseliny chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, octová, fumarová, salicylová, citrónová, mliečna, mandľová, vínna, šťaveľová, metánsulfónová, alebo iné vhodné kyseliny, ktoré sa môžu použiť skúseným biochemikom.
Predložený vynález zahŕňa tiež farmaceutické kompozície. Vhodné kompozície majú farmaceutický účinné množstvo zlúčenín podľa predloženého vynálezu, alebo ich farmaceutický prijateľných solí, v zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom alebo adjuvans. Terapeuticky účinné množstvo peptidu podľa predloženého vynálezu a farmaceutický prijateľný nosič (napr. uhličitan horečnatý alebo laktóza) sa môžu navrhnúť tak, aby vytvorili terapeutickú formu, ako napríklad (i) pilulku, tabletu, kapsulu, alebo tekutinu na perorálne podanie; (ii) tekutinu alebo masť, ktoré sa môžu podať inhaláciou, transdermálne, nazálne, rektálne alebo sublingválne; (iii) tekutinu, ktorá sa môže podať intravenózne, parenterálne, subkutánne, alebo intraperitoneálne; alebo (iv) perorálnu alebo parenterálnu formu s postupným uvoľňovaním.
Predložený vynález zahŕňa tiež použitie zlúčenín podľa vynálezu na prípravu analgetika na ošetrenie bolesti. Cicavcovi, vrátane človeka, sa podáva farmaceutický účinné množstvo peptidu definovaného vzorcom (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, resp. farmaceutická kompozícia s ich obsahom v jednej z tradičných foriem na podanie napr. orálne, parenterálne, transdermálne, transmukozálne, vo forme postupného uvoľňovania s použitím biodegradabilného biokompatibilného polyméru, alebo vo forme na doručenie lieku na špecifické miesto s použitím miciel, gélov a lipozómov. Peptidy sa môžu podať ľudskému pacientovi v dávke 0,01 až 100 mg/kg, výhodne 0,05 až 20 mg/kg a najvýhodnejšie v dávke 0,1 až 1 mg/kg.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázky 1, 2 a 4 ilustrujú analgetickú aktivitu zlúčenín podľa predloženého vynálezu v dvoch odlišných testoch s horúcou platničkou.
Obrázok 1 znázorňuje meranie analgetickej aktivity zlúčeniny č. 1B, ktorou je H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH2, a zlúčeniny č. 2B, ktorou je H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH2, v teste s horúcou platničkou.
Obrázok 2 znázorňuje meranie analgetickej aktivity zlúčeniny č. IC, ktorou je H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH2, a zlúčeniny č. 2C, ktorou je H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe-NH2, v teste s horúcou platničkou.
SK 282469 Β6
Obrázok 4 znázorňuje meranie analgetickej aktivity zlúčeniny č. IB, ktorou je H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH2, a zlúčeniny č. IC, ktorou je H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH2, s. c. u myší v teste s horúcou platničkou.
Obrázok 3 znázorňuje meranie analgetickej aktivity zlúčeniny č. IA, ktorou je H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH2, v teste s horúcou platničkou.
Obrázok 5 znázorňuje meranie analgetickej aktivity zlúčeniny č. IB, ktorou je H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH2, a zlúčeniny č. IC, ktorou je H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH2, s. c. u myší v tail-flick teste.
Nasledujúce príklady sú použité na lepší opis vynálezu. Tieto príklady majú len ilustračný charakter a v nijakom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava zlúčeniny IC H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH2
Syntetický peptid sa pripravil s použitím Knorrovej živice. Použité aminokyseliny mali aminoskupiny chránené pomocou Fmoc a tyrozínový vedľajší reťazec chránený pomocou tBu. Dimetylformamid použitý v spojovacom kroku sa zbavil dimetylamínu. DMF použitý v premývacích krokoch a TFA mali čistotu Biograde. Na purifikačný krok sa použila voda purifikovaná pomocou USP a acetonitril na HPLC. Všetky zvyšné rozpúšťadlá mali čistotu ACS a použili sa bez ďalšej purifíkácie. Syntéza pevnej fázy sa uskutočnila manuálne na živici so záťažou 0,84 mmol/g. Kondenzácia peptidu sa uskutočnila s použitím 1,5 až 2 ekvivalentov každej Fmoc aminokyseliny, HOBT a BOP v DMF počas 3 - 24 hodín pri laboratórnej teplote. Alfa amino Fmoc deprotekčné kroky sa uskutočnili s použitím 20 % (v/v) piperidínu v DMF počas 25 minút. Štiepenie peptidu a deprotekcia vedľajšieho reťazca sa dosiahli reakciou s TFA/CH2Cl2/anizolom. Peptidová živica sa podrobila reakcii s TFA počas 2 x 90 minút, pri laboratórnej teplote a v dusíkovej atmosfére. Po premytí CH2C12 a odparení sa rezíduum podrobilo reakcii s etyléterom, precipitát sa sfiltroval a vysušil vo vákuu. Získaný surový peptid sa purifikoval pomocou HPLC na CI810 μ -15 μ 300A reverznom stĺpci s gradientovou elúciou s použitím 0,06 % zmesi TFA/H2O a 0,06 % zmesi TFA/acetonitril. Sledovanie sa uskutočňovalo pri 220 nm. Čisté frakcie sa zbierali a lyofilizovali. Purifikovaný materiál sa previedol do formy hydrochloridnej soli tak, že vznikla čistá zlúčenina uvedená v titulku.
Podobným spôsobom sa syntetizovali tiež nasledujúce peptidy:
Zlúčenina IA H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH2; Zlúčenina IB H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH2;
Príklad 2
Príprava zlúčeniny 2C H-Tyr-D-ARg-Phe(p-F)-Phe-NH2
Syntetický peptid sa pripravil s použitím Knorrovej živice. Použité aminokyseliny mali aminoskupiny chránené pomocou Fmoc a nasledujúce vedľajšie reťazce sa chránili takto: (Pmc) pre D-Arginín, tBu pre Tyrozín. Dimetylformamid použitý v spojovacom kroku sa zbavil dimetylamínu. DMF použitý v premývacích krokoch a TFA mali čistotu Biograde. Na purifikačný krok sa použila voda purifikovaná pomocou USP a acetonitril na HPLC. Všetky zvyš né rozpúšťadlá mali čistotu ACS a použili sa bez ďalšej purifíkácie.
Syntéza pevnej fázy sa uskutočnila manuálne na živici so záťažou 0,84 mmol/g. Kondenzácia peptidu sa uskutočnila s použitím 2 ekvivalentov každej Fmoc aminokyseliny, HOBT a BOP v DMF počas 2 - 5 hodín pri laboratórnej teplote. Alfa amino Fmoc deprotekčné kroky sa uskutočnili s použitím 20 % (v/v) piperidínu v DMF počas 25 minút. Štiepenie peptidu a deprotekcia vedľajšieho reťazca sa dosiahli reakciou s TFA/CH2Cl2/anizolom. Peptidová živica sa podrobila reakcii s TFA počas 2 x 90 minút, pri laboratórnej teplote a v dusíkovej atmosfére. Po premytí CH2C12 a odparení sa rezíduum podrobilo reakcii s etyléterom, precipitát sa sfiltroval a vysušil vo vákuu.
Získaný surový peptid sa purifikoval pomocou HPLC na Cis 10 μ - 15 μ 300A reverznom stĺpci s gradientovou elúciou s použitím 0,06 % zmesi TFA/H2O a 0,06 % zmesi TFA/acetonitril. Sledovanie sa uskutočňovalo pri 220 nm. Čisté frakcie sa zbierali a lyofilizovali.
Podobným spôsobom sa syntetizovali tiež nasledujúce peptidy:
2A H-Tyr-D-Arg-Phe-Phe-NH2;
2B H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH2;
Príklad 3
Analýza väzby rádioligandu
Príprava membrány
Samce Sprague-Dawleyho krýs vážiace medzi 350 - 450 g boli usmrtené inhaláciou CO2. Krysy sa dekapitovali a mozgy bez mozočku vybrali a umiestnili do ľadového fyziologického roztoku a potom sa homogenizovali v ľadovom 50 mM Tris pufri s pH 7,4 (10 ml/mozog). Membrány sa centrifugovali pri 14000 ot./min. počas 30 minút pri teplote 4 °C. Pelety sa resuspendovali v približne 6 ml/mozog ľadového Tris pufra 50 mM, pH 7,4 a skladovali pri -78 °C až pokiaľ sa pripravili na použitie. Kvantifikácia proteínu homogenátu mozgu sa uskutočnila podľa zakúpeného kitu na stanovenie proteínov (Bio-Rad).
Inhibícia rádioligandov (3H)-DAMGO a (3H)-DAGLE sa použili ako rádioligandy na μ a κ receptory, respektíve 50 μΐ rádioligandu, 100 μΐ membrán a sériovo nariedená testovaná zlúčenina sa inkubovali počas 1 hodiny pri 22 °C. Nešpecifická väzba sa určila s použitím 500-násobného prebytku neznačeného ligandu v prítomnosti značenej látky a membrán. Voľný ligand sa odseparoval od nadväzného ligandu filtráciou cez Whatman GF/B filtračný papier (vopred nasiaknutý 1 % vodným roztokom polyetylénimínu) a premytím ľadovým 50 mM Tris pufrom s pH 7,4 s použitím Brandelovho bunkového zberača. Filtre sa vysušili a rádioaktivita spočítaná v 24-jamkovej mikrodoske v prítomnosti 500 ml scintilačnej látky na jednu jamku. Rádioaktivita sa merala s použitím počítača Wallac 1450 Microbeta.
Ki pre rôzne zlúčeniny sa určili z IC5o podľa rovnice Chenga a Prusoffa. Výsledky väzbovej analýzy sú zhrnuté v tabuľke L
Aktivita peptidových zlúčenín k μ receptorom sa určila použitím testu s morčacím ileom (GPI) (preparát pozdĺžneho svalu) podľa postupov opísaných v Schiller et al., Biophys. Res. Commun., 85, str. 1322 (1975). Výsledky aktivity sú zhrnuté v tabuľke L
SK 282469 Β6
Príklad 4
Test s horúcou platničkou (meranie analgetickej aktivity) sa uskutočnil pri 55 °C. Na tento test sa použili CDč. 1 samce myší vážiace medzi 20 a 25 g. Myši sa odvážili, označili a rozdelili do skupín po 10.
Myšiam sa aplikovala subkutánnou injekciou zlúčenina (alebo štandard alebo médium) v injekčnom objeme ekvivalentnému 0,1 ml/10 g p. c. (10 ml/kg).
Reakčný čas na horúcej platničke sa vyhodnotil individuálne pre každú myš. Teplota platničky (Sorel, model DS 37) sa nastavila na 55 °C. U myší sa pozorovali príznaky diskomfortu, ako napríklad lízanie alebo trasenie labiek, pokus utiecť (vyskakovanie z platničky) alebo chvenie. Reakčný čas sa započítal po objavení sa prvého z týchto príznakov a zaznamenal sa v „sekundách“. Každá myš sa pozorovala počas maximálne 30 sekúnd, aby sa zabránilo poškodeniu tkaniva labiek.
Pri každom odčítaní sa priemerný reakčný čas kontrolnej skupiny násobil faktorom 1,5. Reakčný čas každej skúmanej myši sa porovnal s hodnotou „priemeru kontrol x x 1,5“. Pokiaľ bol reakčný čas pod hodnotou „priemer kontrol x 1,5“, bola myš považovaná za takú, u ktorej analgetický efekt nenastal. Pokiaľ bol reakčný čas nad hodnotou „priemer kontrol x 1,5“, bola myš považovaná za takú, u ktorej analgetický efekt nastal. Podľa počtu myší s analgetickým účinkom sa pre každú skupinu vypočítalo percento analgézie pre danú zlúčeninu. Pokiaľ bolo percento analgézie pod 30 %, zlúčenina sa považovala za neaktívnu. Výsledky sú zobrazené na obrázkoch 1 a 3.
Príklad 5
Test vyvolania zvíjania
Test sa uskutočnil na CD č. 1 samcoch myší vážiacich medzi 18 a 22 g. Myši sa odvážili a označili. Intraperitoneálnou cestou im bol injikovaný roztok 0,02 % fenylchinónu v množstve 0,3 ml/20 g váhy. Počítalo sa objavenie sa skrútenia častí tela v priebehu 15 minút. Fenylchinón sa injikoval v časových intervaloch 5, 20 alebo 60 minút po podaní zlúčeniny (alebo média alebo štandardu) subkutánnou cestou.
Roztok 0,02 % fenylchinónu (2-fenyl-l,4-benzochinón, Sigma) sa pripravil nasledujúcim spôsobom. 20 mg fenylchinónu sa rozpustilo v 5 ml 90 % etanolu (sigma, reagens, alkohol). Rozpustený fenylchinón sa pomaly, pri stálom miešaní pridal k 95 ml predhriatej (nie vriacej) destilovanej vody. Roztok fenylchinónu sa nechal pred použitím 2 hodiny stáť a chránil sa proti prístupu svetla. Každý deň sa pripravoval na test nový roztok.
Výsledky testov sú zhrnuté ďalej v tabuľke 1. Vidieť, že peptidové zlúčeniny predloženého vynálezu, kde buď jeden alebo obidva R3 a R4 sú Phe(p-F), vykazujú vyššiu selektivitu na μ opiátové receptory v porovnaní s korešpondujúcou zlúčeninou bez Phe(p-F), rovnako tak ako vykazujú vyššiu transdukciu receptora, ako bolo určené v teste GPI. Ďalej vykazujú zlúčeniny predloženého vynálezu vyššiu periférnu analgetickú aktivitu, ako sa preukázalo v teste vyvolávania zvíjania.
Tabuľka 1
| Príklad | tixford analýza | ŕrfanit | GPI | ||
| Κ4μ (nM) | K,ä (nM) | Κ,δ/Κ,μ | ICw(nM) | ||
| IA | 1,53 | 625,8 | 409 | 1/4 | 3 |
| IB | 0/2 | 199,6 | 998 | 0/2 | 0,12 |
| IC | 0,36 | 201,2 | 559 | 0,5 | |
| 2A | 0.69 | 1 652,6 | 2 430 | 0,5 | 6,7 |
| 2B | 0,22 | >1000 | 0/3 | ||
| 2C | 0,57 | 952,5 | 1 671 | 0,3 | 1,52 |
Príklad 6
Test s horúcou platničkou (meranie analgetickej aktivity) sa uskutočňoval pri 58 °C. Na tento test sa použili NMR1 samce myší vážiace medzi 20 a 25 g. Myši sa odvážili, označili a rozdelili do skupín po 6.
Myšiam sa aplikovala subkutánnou injekciou zlúčenina (alebo štandard alebo médium) v injekčnom objeme ekvivalentu 0,1 ml/10 g p. c. (10 ml/kg).
Reakčný čas na horúcej platničke sa vyhodnotil individuálne pre každú myš. Teplota platničky (IITC, Inc; Model 35-0) sa nastavila na 58 °C. U myší sa pozorovali príznaky diskomfortu, ako napríklad lízanie alebo trasenie labiek, pokus utiecť (vyskakovanie z platničky) alebo chvenie. Reakčný čas sa započítal po objavení sa prvého z týchto príznakov a zaznamenal v „sekundách“. Každá myš sa pozorovala počas maximálne 20 sekúnd, aby sa zabránilo poškodeniu tkaniva labiek.
Zlúčenina sa hodnotila ako majúca analgetický účinok, pokiaľ sa reakčný čas odlišoval významne (p < 0,05; two way ANOVA, sigma slot) od kontrolnej skupiny.
Výsledky sú uvedené na obrázku 4.
Príklad 7
Tail-flick test (test trhnutia chvostom)
Na tento test sa použili NMR1 samce myší vážiace medzi 20 a 25 g. Myši sa odvážili, označili a rozdelili do skupín po 6.
Myšiam sa aplikovali subkutánnou injekciou zlúčeniny (alebo štandardné médium) v injekčnom objeme ekvivalentnému 0,1 ml/10 g p. c. (10 ml/kg).
Reakčný čas v tail-flick teste sa vyhodnotil individuálne pre každú myš. Latencia v trhnutí chvostom sa merala po namierení reostatom kontrolovaného svetelného lúča na koniec chvosta (IITC, Inc; Model 33). Každá myš sa pozorovala počas maximálne 10 sekúnd, aby sa zabránilo poškodeniu tkaniva. Zlúčenina sa hodnotila ako majúca analgetický efekt, pokiaľ sa reakčný čas odlišoval významne (p < 0,05; two way ANOVA, Sigma Stat) od kontrolnej skupiny.
Výsledky sú uvedené na obrázku 5.
SK 282469 Β6
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Opiátové peptidy vzorca (I) x-r'-r2-r3-r4-n / a jeho soli, deriváty a analógy, kdeR1 je Tyr alebo 2',6'-dimetyltyrozín, alebo jeho analóg alebo derivát;R2je D-Ala alebo D-Arg;R3 je Phe(p-F);R4 je Phe alebo Phe (p-f); aX, Y a Z sú atóm vodíka.
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 je D-Ala.
- 3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 je D-Arg.
- 4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R4 je Phe.
- 5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde R2 je D-Ala.
- 6. Zlúčenina podľa nároku 4, kde R2 je D-Arg.
- 7. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je vybraná z:H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH2;a H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH2.
- 8. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je vybraná z:H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH2; a H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe-NH2.
- 9. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 v zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom.
- 10. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 na prípravu analgetika na ošetrenie bolesti.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9502877A SE9502877D0 (sv) | 1995-08-18 | 1995-08-18 | Novel opioid peptides |
| SE9503924A SE9503924D0 (sv) | 1995-08-18 | 1995-11-07 | Novel opioid peptides |
| PCT/SE1996/001011 WO1997007130A1 (en) | 1995-08-18 | 1996-08-14 | Novel opioid peptides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK20398A3 SK20398A3 (en) | 1998-12-02 |
| SK282469B6 true SK282469B6 (sk) | 2002-02-05 |
Family
ID=26662362
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK203-98A SK282469B6 (sk) | 1995-08-18 | 1996-08-14 | Opiátové peptidy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6337319B1 (sk) |
| EP (1) | EP0845003B1 (sk) |
| JP (1) | JPH11512086A (sk) |
| KR (1) | KR19990037677A (sk) |
| CN (1) | CN1200127A (sk) |
| AR (1) | AR003475A1 (sk) |
| AT (1) | ATE210148T1 (sk) |
| AU (1) | AU711862B2 (sk) |
| BR (1) | BR9610248A (sk) |
| CA (1) | CA2229797A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ287299B6 (sk) |
| DE (1) | DE69617699T2 (sk) |
| DK (1) | DK0845003T3 (sk) |
| EE (1) | EE9800048A (sk) |
| ES (1) | ES2171224T3 (sk) |
| HU (1) | HUP9901209A3 (sk) |
| IL (1) | IL123258A (sk) |
| IS (1) | IS4664A (sk) |
| NO (1) | NO980592L (sk) |
| NZ (1) | NZ315809A (sk) |
| PL (1) | PL325113A1 (sk) |
| RU (1) | RU2165432C2 (sk) |
| SE (1) | SE9503924D0 (sk) |
| SK (1) | SK282469B6 (sk) |
| TR (1) | TR199800258T1 (sk) |
| TW (1) | TW424095B (sk) |
| WO (1) | WO1997007130A1 (sk) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030032774A1 (en) * | 1994-02-21 | 2003-02-13 | Astrazeneca Ab | Novel opioid peptides for the treatment of pain |
| US5885958A (en) | 1997-03-25 | 1999-03-23 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Mu-opiate receptor peptides |
| SE9701718D0 (sv) * | 1997-05-07 | 1997-05-07 | Astra Ab | Analgesic peptidomimetic compounds |
| SE9800865D0 (sv) * | 1998-03-16 | 1998-03-16 | Astra Ab | New Process |
| AU6730500A (en) * | 1999-08-25 | 2001-03-19 | Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. | Medicinal composition for percutaneous/permucosal absorption |
| AU1623801A (en) | 1999-11-19 | 2001-05-30 | Palatin Technologies, Inc. | Opioid metallopeptide compositions and methods |
| AU2001277908A1 (en) | 2000-07-18 | 2002-01-30 | Cornell Research Foundation Inc. | Medicinal uses of mu-opioid receptor agonists |
| JP2002069059A (ja) * | 2000-08-28 | 2002-03-08 | Teikoku Seiyaku Co Ltd | ピラジノン環を含む新規なオピオイドペプチド誘導体 |
| US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
| US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
| DE10361596A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
| DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
| DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
| JP2008514612A (ja) * | 2004-09-23 | 2008-05-08 | ミシャロウ、アレクサンダー | 対抗適応を誘発することにより神経伝達物質系を調節する方法 |
| US20080045610A1 (en) * | 2004-09-23 | 2008-02-21 | Alexander Michalow | Methods for regulating neurotransmitter systems by inducing counteradaptations |
| DE102005005449A1 (de) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| US7825231B2 (en) | 2005-06-01 | 2010-11-02 | Darren P. Wolfe | Method of amidated peptide biosynthesis and delivery in vivo: endomorphin-2 for pain therapy |
| EP1782819A1 (en) | 2005-11-03 | 2007-05-09 | Cognis IP Management GmbH | Oligopeptides and their use |
| US7713937B2 (en) | 2006-11-10 | 2010-05-11 | Cara Therapeutics, Inc. | Synthetic peptide amides and dimeric forms thereof |
| US8236766B2 (en) | 2006-11-10 | 2012-08-07 | Cara Therapeutics, Inc. | Uses of synthetic peptide amides |
| US7842662B2 (en) | 2006-11-10 | 2010-11-30 | Cara Therapeutics, Inc. | Synthetic peptide amide dimers |
| US8906859B2 (en) | 2006-11-10 | 2014-12-09 | Cera Therapeutics, Inc. | Uses of kappa opioid synthetic peptide amides |
| CA2667155C (en) | 2006-11-10 | 2016-05-10 | Cara Therapeutics, Inc. | Synthetic peptide amides |
| JP5774853B2 (ja) | 2008-01-25 | 2015-09-09 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 医薬投薬形 |
| EP2273983B1 (en) * | 2008-05-09 | 2016-07-20 | Grünenthal GmbH | Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step |
| EP2997965B1 (en) | 2009-07-22 | 2019-01-02 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form for oxidation-sensitive opioids |
| CA2765971C (en) | 2009-07-22 | 2017-08-22 | Gruenenthal Gmbh | Hot-melt extruded controlled release dosage form |
| US9579285B2 (en) * | 2010-02-03 | 2017-02-28 | Gruenenthal Gmbh | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder |
| US20160176930A1 (en) | 2010-07-09 | 2016-06-23 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Mu opioid receptor agonist analogs of the endomorphins |
| PE20131102A1 (es) | 2010-09-02 | 2013-10-12 | Gruenenthal Chemie | Forma de dosificacion resistente a manipulacion que comprende una sal inorganica |
| AR082862A1 (es) | 2010-09-02 | 2013-01-16 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico |
| EA201400172A1 (ru) | 2011-07-29 | 2014-06-30 | Грюненталь Гмбх | Устойчивая к разрушению таблетка, которая обеспечивает немедленное высвобождение лекарственного средства |
| AR087359A1 (es) | 2011-07-29 | 2014-03-19 | Gruenenthal Gmbh | Tableta a prueba de alteracion que proporciona liberacion inmediata del farmaco |
| EP2819656A1 (en) | 2012-02-28 | 2015-01-07 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer |
| AU2013248351B2 (en) | 2012-04-18 | 2018-04-26 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form |
| US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
| CN102964279B (zh) * | 2012-12-12 | 2014-05-07 | 中国药科大学 | 一类具有外周镇痛作用的κ阿片受体激动剂 |
| AR096438A1 (es) | 2013-05-29 | 2015-12-30 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificación resistente al uso indebido con perfil de liberación bimodal, proceso |
| AU2014273227B2 (en) | 2013-05-29 | 2019-08-15 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form containing one or more particles |
| KR20160031526A (ko) | 2013-07-12 | 2016-03-22 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 에틸렌-비닐 아세테이트 중합체를 함유하는 템퍼 내성 투여형 |
| BR112016010482B1 (pt) | 2013-11-26 | 2022-11-16 | Grünenthal GmbH | Preparação de uma composição farmacêutica em pó por meio de criomoagem |
| AU2015261060A1 (en) | 2014-05-12 | 2016-11-03 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising Tapentadol |
| MX2016015417A (es) | 2014-05-26 | 2017-02-22 | Gruenenthal Gmbh | Multiparticulas protegidas contra vertido de dosis etanolico. |
| WO2016170097A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction |
| JP2018526414A (ja) | 2015-09-10 | 2018-09-13 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG64368A1 (en) * | 1988-06-30 | 1999-04-27 | Astra Ab | Dermorphin analogs their methods of preparation pharmaceutical compositions and methods of therapeutic treatment using the same |
| IS4261A (is) | 1994-02-21 | 1995-08-22 | Astra Aktiebolag | Nýir peptíð-ópíóíðar til meðhöndlunar á verkjum og notkun þeirra |
-
1995
- 1995-11-07 SE SE9503924A patent/SE9503924D0/xx unknown
-
1996
- 1996-08-06 AR ARP960103900A patent/AR003475A1/es active IP Right Grant
- 1996-08-14 JP JP9509209A patent/JPH11512086A/ja active Pending
- 1996-08-14 CZ CZ1998401A patent/CZ287299B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-14 EE EE9800048A patent/EE9800048A/xx unknown
- 1996-08-14 NZ NZ315809A patent/NZ315809A/xx unknown
- 1996-08-14 PL PL96325113A patent/PL325113A1/xx unknown
- 1996-08-14 AU AU67600/96A patent/AU711862B2/en not_active Ceased
- 1996-08-14 WO PCT/SE1996/001011 patent/WO1997007130A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-08-14 RU RU98104253/04A patent/RU2165432C2/ru active
- 1996-08-14 SK SK203-98A patent/SK282469B6/sk unknown
- 1996-08-14 CN CN96197625A patent/CN1200127A/zh active Pending
- 1996-08-14 CA CA002229797A patent/CA2229797A1/en not_active Abandoned
- 1996-08-14 IL IL12325896A patent/IL123258A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-08-14 DE DE69617699T patent/DE69617699T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-14 DK DK96927978T patent/DK0845003T3/da active
- 1996-08-14 AT AT96927978T patent/ATE210148T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-08-14 ES ES96927978T patent/ES2171224T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-14 HU HU9901209A patent/HUP9901209A3/hu unknown
- 1996-08-14 US US08/718,585 patent/US6337319B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-14 TR TR1998/00258T patent/TR199800258T1/xx unknown
- 1996-08-14 KR KR1019980701156A patent/KR19990037677A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-08-14 BR BR9610248A patent/BR9610248A/pt unknown
- 1996-08-14 EP EP96927978A patent/EP0845003B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-15 TW TW085109918A patent/TW424095B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-04 IS IS4664A patent/IS4664A/is unknown
- 1998-02-11 NO NO980592A patent/NO980592L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ315809A (en) | 1999-05-28 |
| AU6760096A (en) | 1997-03-12 |
| TR199800258T1 (xx) | 1998-05-21 |
| EP0845003A1 (en) | 1998-06-03 |
| BR9610248A (pt) | 1999-07-06 |
| US6337319B1 (en) | 2002-01-08 |
| HUP9901209A2 (hu) | 1999-08-30 |
| CZ40198A3 (cs) | 1998-08-12 |
| DK0845003T3 (da) | 2002-07-15 |
| ATE210148T1 (de) | 2001-12-15 |
| TW424095B (en) | 2001-03-01 |
| DE69617699D1 (de) | 2002-01-17 |
| CA2229797A1 (en) | 1997-02-27 |
| RU2165432C2 (ru) | 2001-04-20 |
| SE9503924D0 (sv) | 1995-11-07 |
| JPH11512086A (ja) | 1999-10-19 |
| IS4664A (is) | 1998-02-04 |
| WO1997007130A1 (en) | 1997-02-27 |
| AU711862B2 (en) | 1999-10-21 |
| EE9800048A (et) | 1998-08-17 |
| NO980592D0 (no) | 1998-02-11 |
| CN1200127A (zh) | 1998-11-25 |
| IL123258A0 (en) | 1998-09-24 |
| PL325113A1 (en) | 1998-07-06 |
| IL123258A (en) | 2003-03-12 |
| AR003475A1 (es) | 1998-08-05 |
| DE69617699T2 (de) | 2003-08-07 |
| CZ287299B6 (en) | 2000-10-11 |
| KR19990037677A (ko) | 1999-05-25 |
| ES2171224T3 (es) | 2002-09-01 |
| NO980592L (no) | 1998-02-11 |
| HUP9901209A3 (en) | 2000-12-28 |
| EP0845003B1 (en) | 2001-12-05 |
| SK20398A3 (en) | 1998-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK282469B6 (sk) | Opiátové peptidy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie | |
| EP0746567B1 (en) | Novel opioid peptides for the treatment of pain and use thereof | |
| US5312899A (en) | Dermorphin analogs | |
| Hansen Jr et al. | Systemic analgesic activity and. delta.-opioid selectivity in [2, 6-dimethyl-Tyr1, D-Pen2, D-Pen5] enkephalin | |
| JP4081501B2 (ja) | 新規カッパレセプター選択的オピオイドペプチド | |
| US5602100A (en) | Dermorphin analogs having pharmacological activity | |
| EP0125469A1 (en) | Conformationally constrained cyclic enkephalin analogs with delta receptor specificity | |
| SK83995A3 (en) | New peptides | |
| US20030032774A1 (en) | Novel opioid peptides for the treatment of pain | |
| MXPA98001192A (en) | New opioid peptides | |
| AU690648C (en) | Novel opioid peptides for the treatment of pain and use thereof | |
| TW380141B (en) | Peptides for inhibiting pepsin release | |
| RU2146681C1 (ru) | Опиоидные пептиды и фармацевтическая композиция | |
| EP1164141A2 (en) | Opioid peptides and their use for treatment of pain | |
| CA1340636C (en) | Dermorphin analogs, their methods of preparation, pharmaceutical compositions and methods of therapeutic treatment using the same | |
| JPS6054400A (ja) | テトラペプチド | |
| JPH10330399A (ja) | 神経伝達ポリペプチド | |
| JPH07116234B2 (ja) | 新規ペプチド | |
| JP2007261958A (ja) | ペプチド誘導体 |