SK282113B6 - Farmaceutické mikroguľôčky kyseliny valproovej na orálne podávanie, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje - Google Patents
Farmaceutické mikroguľôčky kyseliny valproovej na orálne podávanie, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- SK282113B6 SK282113B6 SK364-99A SK36499A SK282113B6 SK 282113 B6 SK282113 B6 SK 282113B6 SK 36499 A SK36499 A SK 36499A SK 282113 B6 SK282113 B6 SK 282113B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pharmaceutical
- microspheres according
- valproic acid
- active ingredient
- pharmaceutical microspheres
- Prior art date
Links
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 91
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 title claims abstract description 86
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 77
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 47
- -1 alkaline earth metal salt Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 claims description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 9
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 6
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 6
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 4
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 claims description 3
- 230000005484 gravity Effects 0.000 claims description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 3
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 claims 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 42
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 25
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 21
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 19
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 12
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 7
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 6
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000007765 cera alba Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006115 industrial coating Substances 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Farmaceutické mikroguľôčky obsahujú zmes kyseliny valproovej a jej farmaceuticky vhodnej soli spolu s nosičom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho estery glycerolu, hydrogenované oleje, esterifikované polyetylénglykoly, vosky a ich zmesi.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka všeobecného spôsobu použitia farmaceutických mikroguľôčok na orálne podávanie.
Vynález sa obzvlášť týka farmaceutických mikroguľôčok na orálne podávanie obsahujúcich kyselinu valproovú so vzorcom
Π — C3H7 \
CH - CO2H n-C3HT/ a jednu z jej farmaceutický vhodných soli, najmä soľ s alkalickým kovom, ako je sodík alebo draslík, alebo soľ s kovom alkalickej zeminy, ako je vápnik alebo horčík.
Doterajší stav techniky
Valproát sodný predstavuje protiepileptické liečivo, ktoré je v súčasnej dobe najmä obchodným produktom v tvare piluliek obsahujúcich 500 mg na podávanú jednotku. Pilulky, ktoré sú obalené enterickým obalom, alebo majú programované uvoľňovanie sú bežné. Často je ich podávanie spojené s ťažkosťami najmä v prípade detí alebo osôb trpiacich sťaženým prehítaním, napríklad staršie osoby. Preto je potrebné vyvinúť formy podávania lepšie prispôsobené podávaniu.
Okrem toho má valproát sodný horkú, dosť nepríjemnú chuť. Nato je treba brať ohľad pri podávaní deťom, napríklad vo forme sirupu alebo roztokov určených na pitie: nepríjemná chuť sa musí maskovať rôznymi látkami.
Okrem toho formy podávania, ako je sirup, neumožňujú využiť u detí prednosti, ktoré v niektorých prípadoch prináša gastrorezistencia a predĺžené uvoľňovanie účinnej látky. Doplňujúce obmedzenie v pediatrii je spojené s nastavením dávky účinnej látky podľa hmotnosti dieťaťa.
Nové galenické podávanie, objavené pred niekoľkými rokmi, umožňuje odstrániť niektoré nedostatky známe zo stavu techniky. Spočíva v jemnej krupici tvorenej mikroguľôčkami, v ktorej je účinná látka prekrytá najčastejšie izolujúcim filmom. Táto jemná krupica spojená s polotekutou látkou, akou je napríklad pyré, kompót alebo jogurt, sa podáva sama osebe.
Ale farmaceutická forma, nazývaná mikroguľôčky, sa ťažko hodí na predĺžené uvoľňovanie účinnej látky. V skutočnosti pri rovnakej hmotnosti, povrch vytvorený týmito guľôčkami je tým väčší, čím menší je ich priemer, čo má za následok tým rýchlejšie rozpúšťanie týchto mikroguľôčok. Vďaka tomuto nedostatku sa vo všeobecnosti odporúča možnosť vhodného obalu týchto guľôčok, ktorý by umožňoval žiadané spomalené uvoľňovanie.
Priemyselne je toto obaľovanie farmaceutických mikroguľôčok realizovateľné, je však časovo náročné, pretože vyžaduje uloženie významného množstva polymérov.
Rôzne spôsoby výroby týchto mikroguľôčok, niekedy nazývaných „prills“ sú známe a pokusne boli použité na rôzne účinné látky. Jeden z nich, aplikovaný na kyselinu valproovú, je opísaný v literatúre („Drug Development and Industrial Pharmacy“ 21 (7), str. 793 až 807,1995).
Pri tomto spôsobe sa mieša zmes bieleho včelieho vosku v roztavenom stave, valproovej kyseliny a povrchovo aktívneho činidla vo vodnom prostredí s hodnotou pH 4,5 pri udržiavaní teploty vyššej ako je teplota topenia vosku. Po ochladení guľovité častice, vytvorené dispergáciou, stuhnú do tvaru mikroguľôčok.
Ale priemerný obsah kyseliny valproovej v mikroguľôčkach neprekračuje 17 %, pokiaľ nie sú zbavené určitého obsahu povrchovo aktívnych látok, použitých na získanie zmesi etoxylovaných alebo neetoxylovaných polysorbátov.
Iným spôsobom výroby farmaceutických mikroguľôčok je spôsob padajúcich kvapôčok bežne nazývaný „prilling“. Pri tomto spôsobe (napríklad nemecký patentový spis číslo DE 2725924) sa roztaví excipient, ktorého teplota topenia je nižšia ako 120 °C, do ktorého sa môže pridať účinná látka rozpustená alebo dispergovaná, táto roztavená disperzia sa necháva prechádzať vibračným žľabom vyvolávajúcim prerušenie prameňa za vzniku guľovitých kvapôčok, ktoré pri páde stuhnú za vzniku mikroguľôčok.
Tento spôsob sa napríklad používa na farmaceutické prísady s nedefinovaným bodom kryštalizácie a roztavené v excipiente (napríklad európsky patentový spis číslo EP 438350). Týmto excipientom môže byť mastný alkohol, napríklad stearylalkohol, mastná kyselina, napríklad kyselina steárová, ester glycerolu, hydrogenovaný olej, soľ mastnej kyseliny, polyol, vosk, polyoxyetylénglykol a esterifikovaný polyoxyetylén. Ako príklad excipienta sa uvádza kyselina steárová. Uvádza sa, že vo zvláštnom prípade samotného ketoprofénu môžu byť použité iba mastné kyseliny a ich soli, ester glycerolu, hydrogenované oleje, vosky a esterifikované polyoxyetylény.
Uskutočňovali sa tiež skúšky s inými farmaceutickými zložkami takisto s použitím spôsobu padajúcich kvapôčok.
V literatúre („Bulletin technique“ č. 83, str. 33 až 47, 1990 spoločnosti Gattefossé) sa opisujú skúšky výroby mikroguľôčok obsahujúcich teofylín ako účinnú zložku, s použitím systému kyselina steárová/biely vosk alebo karnaubský vosk/glycerylstearát (PRECIROL® WL 2155) ako nosiča, s prísadou alebo bez prísady nasýteného polyglykolizovaného glyceridu (GELUCIRE® 50-13) s využitím vlastností nosičov pre zvolený postup. Ale problémy s homogenitou viedli podľa tejto publikácie k opusteniu uvedených voskových zmesí na vytváranie mikroguľôčok na báze teofylínu.
Táto technika bola aplikovaná na valproát sodný. Ale prvé skúšky, uskutočnené s nosičom obsahujúcim derivát steárovej kyseliny, ukázali množstvo problémov, zvlášť kryštalizáciu valproátu sodného v zmesi podrobenej spôsobu padajúcich kvapôčok a viskozitu neprispôsobenú výrobe mikroguľôčok.
Tieto problémy sa prejavili najmä pri použití systému hmotnostné 68/2/30 stearylalkohol/produkt GELUCIRE® 50-13/valproát sodný.
Okrem toho skúšky s použitím valproátu sodného a kyseliny steárovej ako nosiča ukázali významnú neznášanlivosť, nakoľko sa zisťuje výrazné vyzrážanie, spôsobené stykom týchto zložiek.
Javilo sa teda ako iluzórne použiť pre valproát sodný nosiče bežne používané podľa doterajšieho stavu techniky na prípravu farmaceutických mikroguľôčok spôsobom padajúcich kvapôčok. Napokon neúspešné pokusy jednak spôsobom podľa stavu techniky, jednak spôsobom podľa tohto vynálezu ukázali, že neexistuje typ nosiča na zavedenie spôsobu padajúcich kvapôčok pre ľubovoľné účinné farmaceutické zložky.
Preto je nesporným záujmom vyvinúť formu podávania valproátu sodného, ktorá by bola vhodná pre pediatriu a pre geriatriu a schopná maskovať nepríjemnú chuť týchto zložiek a majúca výhodné predĺžené uvoľňovanie.
Teraz sa s prekvapením zistilo, že je možné vyhnúť sa uvedeným nedostatkom použitím ako formy podávania mikroguľôčky, obsahujúce ako účinnú zložku valproát sodný alebo akúkoľvek farmaceutický vhodnú soľ valproo
SK 282113 Β6 vej kyseliny a valproovú kyselinu spolu s vhodným nosičom, Vo väčšine prípadov sú tieto mikroguľôčky prispôsobené predĺženému uvoľňovaniu účinnej zložky bez nutnosti vybaviť ich zvláštnym obalom na tento účel.
Podstata vynálezu
Farmaceutické mikroguľôčky spočívajú podľa vynálezu v tom, že obsahujú ako účinnú zložku zmes valproovej kyseliny a jednej jej farmaceutický vhodnej soli spolu s nosičom voleným zo súboru zahŕňajúceho estery glykolu, hydrogenované oleje, esterifikované polyetylénglykoly, vosky a ich zmesi.
Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy mikroguľôčok obsahujúcich zmes kyseliny valproovej a jednej z jej farmaceutický vhodných solí spolu s nosičom, ktorý podľa vynálezu spočíva v tom, že
- sa pridáva kyselina valproová a jedna z jej farmaceutický vhodných solí do nosiča vo forme taveniny a rozpúšťa sa v nosiči za miešania vzniknutej zmesi až do vyčírenia,
- číra zmes sa vypúšťa vibračným žľabom, vznikajúce kvapky pri výstupe zo žľabu sa gravitáciou zavádzajú do kolóny, v ktorej prúdi protiprúdom studený plyn,
- a vytvorené mikroguľôčky sa zhromažďujú na dne kolóny.
Vynález sa tiež týka farmaceutickej formy na orálne podávanie obsahujúcej mikroguľôčky podľa vynálezu.
Vynález bližšie objasňuje nasledovný podrobný opis a pripojené obrázky.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 sú profdy rozpúšťania na osi x je čas v minútach, na osi y percento rozpúšťania platí pre formuláciu 1 —·— platí pre formuláciu 2
- · — platí pre formuláciu 3 platí pre formuláciu 4
- · —platí pre formuláciu 5
Na obr. 2 sú profily rozpúšťania na osi x je čas v hodinách, na osi y percento rozpúšťania —x— platí pre mikroguľôčky —O— platí pre tablety so spomaleným uvoľňovaním
Na obr. 3 je priebeh v čase koncentrácie účinnej látky v krvi na osi x je čas v hodinách, na osi y koncentrácia v mg/1 —·— platí pre formuláciu A/voda —— platí pre formuláciu A/jogurt —*— platí pre zlisovanú formuláciu
Za účinnú látku sa tu vždy považuje zmes kyseliny valproovej a jednej z jej farmaceutický vhodných solí, použitá spôsobom podľa vynálezu.
Prípadne sa ku kolóne, do ktorej sa kvapky zavádzajú gravitáciou, môže pripojiť fluidizovaná vrstva, ktorá umožní trvalú fluidizáciu stuhnutia doteraz neúplne stuhnutých guľôčok.
V praxi možno získať zmes použitú pri tomto spôsobe zohriatím nosiča na jeho teplotu topenia a po roztavení všetkej hmoty pridávať zmes kyseliny valproovej a potom jej farmaceutický vhodnú soľ za stáleho miešania až do získania čírej tekutiny.
Alternatívne je tiež možné pripraviť túto zmes oddeleným pridávaním farmaceutický vhodnej soli kyseliny valproovej do samotnej kyseliny valproovej a potom vnášať túto zmes do nosiča počas tavenia.
Účinnou látkou, obsahujúcou mikroguľôčky podľa vynálezu, je zmes akýchkoľvek podielov valproovej kyseliny a jednej z jej farmaceutický vhodných solí. Touto soľou je obvykle soľ s alkalickým kovom, výhodne sodná soľ, alebo soľ s kovom alkalickej zeminy, výhodne vápenatá alebo horečnatá soľ.
Výhodným, ale nie jediným spôsobom je použitie ako účinnej látky, zmesi obsahujúcich hmotnostné najmenej 5 % buď valproovej kyseliny alebo jednej z jej farmaceutický vhodných solí, a maximálne 95 % farmaceutický vhodnej soli kyseliny valproovej alebo samotnej kyseliny valproovej.
Účinnou látkou je zmes hmotnostné 15 až 60 % kyseliny valproovej a 40 až 85 % farmaceutický vhodnej soli kyseliny valproovej.
Podľa vynálezu sú obzvlášť výhodné zmesi obsahujúce hmotnostné 25 až 35 % kyseliny valproovej a 65 až 75 % farmaceutický vhodnej soli kyseliny valproovej.
Podľa všeobecného pravidla predstavuje viskozita prostriedku, tvoreného farmaceutickou zložkou a nosičom, limitujúci faktor na uskutočňovanie spôsobu padajúcich kvapôčok upraveného na výrobu farmaceutických mikroguľôčok.
Podľa vynálezu sa budú vyrábať mikroguľôčky obsahujúce hmotnostné 35 %, výhodne hmotnostné 30 až 35 % účinnej látky.
Pozorovalo sa, že hmotnostné množstvo účinnej látky vyššie ako 35 % vyžaduje zvýšenú teplotu nosiča na udržanie viskozity vhodnej na výrobu mikroguľôčok. Koncentrácia účinnej zložky vyššia ako 35 % spôsobuje ťažkosti pri jej rozpúšťaní v nosiči.
Tento nosič, tvorený jedným alebo niekoľkými excipientami triedy esterov glycerolu, hydrogenovaných olejov, esterifikovaných polyetylénglykolov alebo voskov sa volí tak, aby jeho teplota topenia bola 50 až 120 °C, spravidla 70 až 90 °C.
Tento nosič je zbavený všetkých dodatočných prísad povrchovo aktívnych činidiel, akými sú etoxylované alebo neetoxylované polysorbáty.
Výhodne sa volia nosiče taviteľné pri teplote rádovo 80 °C, ktorá zodpovedá teplote, ktorá umožňuje rozpúšťanie účinnej zložky v nosiči a zodpovedá maximálnej teplote použiteľnej na dobrú konzerváciu vytvorených mikroguľôčok. Inak by príliš vysoká teplota vyžadovala príliš vysokú násypnú kolónu na vytváranie mikroguľôčok na dosiahnutie úplného stuhnutia s nebezpečím degradácie účinnej zložky.
Pri rešpektovaní tohto odporúčaného obmedzenia teploty topenia je možné voliť nosiče zo súboru zahŕňajúceho:
- glyceridy mastných nasýtených alebo nenasýtených kyselín, najmä glyceridy obsahujúce až 80 atómov uhlíka, akými sú napríklad glyceryltribehenát, glycerylpalmitostearát a glycerylumonostearát, glycerylmonooleát, glyceridy kaprylokaprínovej kyseliny, akým je glyceryltrikaprylokaprinát,
- nasýtené polyglykolizované glyceridy, akými sú zmesi monoesterov, diesterov a triesterov glycerolu a monoestery a diestery polyetylénglykolu,
- hydrogenované oleje, akým je hydrogenovaný ricínový olej,
- vosky, akým je prírodný alebo syntetický včelí vosk.
Napríklad môžu byť nosiče, schopné vytvárať mikroguľôčky podľa vynálezu, volené zo súboru zahŕňajúceho:
SK 282113 Β6 glyceryltribehenát (napríklad obchodný produkt COMPRITOL® 888),
- glycerylpalmitostearát (napríklad obchodný produkt PRECIROL® AT05),
- hydrogenovaný ricínový olej (napríklad obchodný produkt CUTINA® HR),
- glycerylmonostearát (napríklad obchodný produkt MONOMULS® 90/25),
- glycerylmonooleát (napríklad obchodný produkt MYVEROL® 18/99),
- glyceryltrikaprylokaprinát (napríklad obchodný produkt lipofilný LABRAFAC®),
- nasýtené polyglykolované glyceridy (napríklad obchodné produkty GELUCIRE® 50-02 a LABRAFIL® 213OCS),
- prírodný alebo syntetický včelí vosk (napríklad obchodný produkt CUTINA® BW),
- parafín.
Nosiče, použité podľa vynálezu, sa napokon volia so zreteľom na ich povahu hydrofilnú, lipofilnú (alebo hydrofóbnu) alebo amfifílnú a podľa kinetiky žiadaného uvoľňovania účinnej látky.
Predovšetkým, bez zámeru akéhokoľvek obmedzenia, prichádzajú do úvahy zmesi nosičov typu systému:
- glyceryltribehenát (COMPRITOL® 888)/povrchovo aktívny LABRAFIL® 213OCS,
- glyceryltribehenát (COMPRITOL® 888)/glycerylmonooleát (MYVEROL® 18/99),
- syntetický včelí vosk (CUTINA® BW)/hydrogenovaný ricínový olej (CUTINA® HR)/ monostearát glycerolu (MONOMULS® 90/25), ktoré sa osvedčili ako prispôsobené skôr na okamžité uvoľňovanie účinnej látky.
Na posúdenie týchto nosičov sa uskutočňujú testy rozpúšťania in vitro pri hodnote pH 6,8 počas šiestich hodín spôsobom opísaným v literatúre („Essais de dissolution des formes orales solides“, Pharmacopée Européenne II, časti Prescriptions Genérales V. 5.4, str. 1 až 9, 1995). Používajú sa mikroguľôčky obsahujúce hmotnostné 55 až 60 % produktu COMPRITOL® 888 alebo produktu PRECIROL® ATO5, 30 až 35 % účinnej látky (zmes valproovej kyseliny a valproátu sodného) a 10 až 15 % povrchovo aktívneho činidla LABRAFIL® 213OCS. Po jednej hodine sa zistilo 100 % rozpustenie účinnej látky v prípade formulácie obsahujúcej PRECIROL® ATO5 a 85 % rozpustenie účinný látky v prípade formulácie obsahujúcej COMPRITOL 888.
Podobne ukázali testy, uskutočnené za týchto podmienok s mikroguľôčkami obsahujúcimi hmotnostné 20 až 25 % produktu CUTINA® HRE, 20 až 25 % produktu CUTINA® BW, 20 až 25 % produktu MONOMULS® 90/25 a 30 až 35 % účinnej látky (zmesi kyseliny valproovej a valproátu sodného) 100 % rozpustenie účinnej látky po jednej hodine.
Podobný test rozpúšťania, uskutočnený s hmotnostné 55 až 60 % produktu COMPRITOL® 888, 30 až 35 % účinnej látky (zmesi kyseliny valproovej a valproátu sodného) a 10 % produktu MYVEROL® 18/99, potvrdil rovnako okamžité uvoľnenie.
Na základe týchto testov sa dospelo k záveru, že žiadna zo skúšaných definovaných formulácií nemá spomalené uvoľňovanie účinnej látky v priebehu šiestich hodín.
Naopak iné formulácie mikroguľôčok, obsahujúcich COMPRITOL® 888 ako jediný nosič, sa javia skôr prispôsobené na spomalené uvoľňovanie účinnej látky.
Prísada určitých hydrofóbnych látok, akými sú hydrogenovaný ricínový olej (CUTINA® HR), včelí vosk, para fín, GELUCIRE® 50-02, lipofilný LABRAFAC®, umožňovala výrazne odlišné uvoľňovanie účinnej látky.
Napríklad mikroguľôčky, obsahujúce hmotnostné 65 až 70 % produktu COMPRITOL® 888 a 30 až 35 % účinnej látky (zmesi kyseliny valproovej a valproátu sodného), mali pri teste rozpúšťania oneskorené rozpúšťanie. Analogické výsledky sa zaznamenali v prípade mikroguľôčok, obsahujúcich hmotnostné 55 až 60 % produktu COMPRITOL® 888, 10 až 15 % produktu CUTINA® HR, včelieho vosku, parafínu, produktu GELUCIRE® 50-02 alebo lipofilného produktu LABRAFAC® a 30 až 35 % účinnej látky.
Mikroguľôčky nasledujúcich formulácií boli podrobené skúškam rozpúšťania pri hodnote pH 6,8 počas deviatich hodín opísaným spôsobom podľa Pharmacopeé Européenne II:
| hmotnostné % | |
| COMPRITOL® 888 | 58,37 |
| adjuvanty | 10 |
| kyselina valproová | 9,63 |
| valproát sodný | 22 |
| 100,00 |
Adjuvanty zodpovedajú produktom CUTINA® HR, CUTINA® BW, parafín, GELUCIRE® 50-02 a lipofilný LABRAFAC®.
Získané profily rozpúšťania sú znázornené na obr. 1:
a) krivka označená „formulácia 1“ predstavuje percento rozpúšťania valproátového aniónu v závislosti od času v ďalej uvedených mikroguľôčkach obsahujúcich produkt CUTINA® HR ako adjuvant,
b) krivka označená „formulácia 2“ predstavuje percentá obdobné ako pri krivke „formulácia 1“, pričom adjuvantom je CUTINA® BW,
c) krivka označená „formulácia 3“ predstavuje percentá obdobné ako pri krivke „formulácia 1“, pričom adjuvantom je parafín,
d) krivka označená „formulácia 4“ predstavuje percentá obdobné ako pri krivke „formulácia 1“, pričom adjuvantom je GELUCIRE® 50-02,
e) krivka označená „formulácia 5“ predstavuje percentá obdobné ako pri krivke „formulácia 1“, pričom adjuvantom je lipofilný LABRAFAC®.
Získané výsledky ukazujú kinetiku spomaleného uvoľňovania účinnej látky. Je možné odvodiť, že formulácie, obsahujúce parafín, hydrogenovaný ricínový olej (CUTINA® HR) a syntetický včelí vosk (CUTINA® BW), sa javia ako najzaujímavejšie.
Na účinnú látku, použitú podľa tohto vynálezu, tvorenú hydrofóbnou zložkou, totiž kyselinou valproovou a hydrofílnou zložkou, totiž farmaceutický vhodnou soľou tejto kyseliny, sa javia ako najlepšie prispôsobené nosiče, ktoré by mohli byť amfifílnými látkami zabezpečujúcimi spomalené uvoľňovanie účinnej látky svojou hydrofóbnou zložkou a svojou hydrofilnou zložkou reguláciu začiatku uvoľňovania účinnej látky. S prekvapením sa totiž zistilo, že nosič vytvorený len z prírodného včelieho vosku, z tukov typicky hydrofóbnych, umožňuje profil uvoľňovania účinnej látky dokonale kompatibilný s retardačnou farmakologickou formuláciou. Tento profil sa napokon javí ako dosť podobný profilu uvoľňovania v prípade známych tabliet majúcich ako účinnú zložku zmes kyseliny valproovej a valproátu sodného.
Predovšetkým sa uskutočnili testy rozpustnosti podobné farmaceutickým testom:
- jednak mikroguľôčok obsahujúcich 68,37 g prírodného včelieho vosku ako nosič a 31,63 g účinnej látky, totiž 9,63 g valproovej kyseliny a 22 g valproátu sodného, ďalej označované „mikroguľôčky so zložením A“. Účinnú zložku tvorí zmes kyseliny valproovej a valproátu sodného v hmotnostnom pomere 30,45 %/ 69,55 %,
- jednak retardované pilulky obsahujúce 478 mg zmesi kyseliny valproovej a valproátu sodného, totiž 145 mg kyseliny a 333 mg soli, pričom pilulka obsahuje polyméry metakrylových kyselín ako nosič.
Účinné zložky tejto obchodne dostupnej pilulky zodpovedajú zmesi kyseliny valproovej a valproátu sodného v hmotnostnom pomere 30,33 %/ 69,67 %, pričom obsahujú 500 mg účinnej zložky vyjadrenej ako valproát sodný.
I. Rozpúšťači test
Tieto testy sa uskutočňujú in vitro pri hodnote pH 6,8 uvedeným spôsobom. Profily rozpúšťania sú na obr. 2.
a) Krivka označená —x— predstavuje percentá rozpustenia valproátového aniónu v závislosti od času z mikroguľôčok so zložením A,
b) krivka označená —O— predstavuje percentá rozpustenia valproátového aniónu v závislosti od času z tablety so spomaleným uvoľňovaním.
Získané výsledky zreteľne ukazujú, že profil rozpúšťania mikroguľôčok so zložením A je podobný profilu rozpúšťania tablety, pretože iba 10 % odchýlka ich odlišuje počas prvej hodiny a zostáva konštantná najmenej 5 hodín.
II. Farmakokinetické testy
Testy sa uskutočňujú na troch skupinách 24 zdravých jedincov, ktorým sa podali:
- mikroguľôčky so zložením A vo vode,
- mikroguľôčky so zložením A v jogurte,
- tableta „sécable retard“ ako je uvedené, tak, že každý jedinec dostal jednu dávku účinnej látky (zmes kyseliny valproovej a valproátu sodného), ekvivalentné 500 mg valproátu sodného.
U každého jedinca sa zaznamenával čas v hodinách od podania, koncentrácia valproátového aniónu v krvi a menovite maximálna koncentrácia (C max) v krvi, čas po podaní, pri ktorom sa vyskytne táto maximálna koncentrácia (T max) a zvyšková koncentrácia v krvi 24 hodín po podaní.
Získané výsledky sú znázornené na obr. 3 v dodatku, kde
a) krivka označená —·— predstavuje strednú koncentráciu v krvi získanú s mikroguľôčkami so zložením A vo vode,
b) krivka označená —— predstavuje strednú koncentráciu v krvi získanú s mikroguľôčkami so zložením A v jogurte,
c) krivka označená —predstavuje strednú koncentráciu v krvi získanú s tabletou „sécable retard“.
Tieto výsledky ukazujú, že C max mikroguľôčok so zložením A je mierne vyšší ako pri tablete „sécable retard“, pričom pri mikroguľôčkach vo vode je približne 16 % a pri mikroguľôčkach v jogurte je približne 22 %, zatiaľ čo T max sa javí mierne kratší pre mikroguľôčky z tablety. Výsledky variantnej analýzy ukazujú, že nie je významný rozdiel medzi plochami pod krivkami (AUC). Výsledky vedú k záveru, že neexistuje významný rozdiel v biologickej do stupnosti medzi mikroguľôčkami so zložením A a tabletou „sécable retard“.
Preto sa hlavná pozornosť upriamuje na mikroguľôčky obsahujúce 30 až 35 % účinnej látky spolu s nosičom, tvoreným výlučne včelím voskom. Guľôčky tohto typu, v ktorých účinnú látku tvorí 25 až 35 % kyseliny valproovej a 65 až 75 % farmaceutický vhodnej soli tejto kyseliny, akým je valproát sodný, sú obzvlášť výhodné podľa vynálezu.
Na rozdiel od ostatných technológií výroby guľôčok, umožňuje spôsob padajúcich kvapôčok získať granulometriu nazývanú monodisperznou a výhodne produkciu tvarovo pravidelných guľôčok. Pri podávaní liečiv, ktoré ich obsahujú, je množstvo takýchto mikroguľôčok podávaných pacientovi konštantné. Farmaceutické mikroguľôčky podľa vynálezu tak predstavujú výhodnú pravidelnú formu guľôčok s priemerom 250 až 500 pm, všeobecne rádu 400 pm. Prípadne sa môžu tieto guľôčky poťahovať filmotvomým činidlom, ktoré im prepožičiava odolnosť proti žalúdočným šťavám.
Môžu byť napokon upravené na rôzne farmaceutické formy, prípadne jednotkové, na orálne podávanie. Takýmito formami môžu byť napríklad tablety sušené alebo nesušené, kapsuly, želé, prášky napríklad vo vreckách alebo v jednotkovom systéme ako napríklad flakónový rozprašovač/dávkovač alebo recipient s dávkovacou lyžičkou s nastaviteľným objemom, napríklad na nastavenie dávky podľa hmotnosti pacienta.
Pri spracovaní na farmaceutickú formu sa môžu do mikroguľôčok pridávať činidlá uľahčujúce prehítanie, mazadlá, minerálne látky, akými sú silikáty, mastenec a oxid hlinitý alebo sladidlá, napríklad aspartám. Tieto farmaceutické prostriedky môžu výhodne obsahovať na podávanú jednotku 50 až 500 mg, výhodne 50 až 250 mg účinnej látky vo forme mikroguľôčok podľa vynálezu.
Vynález objasňujú, nijako však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Percentá sú myslené hmotnostne, pokiaľ nie je uvedené inak.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava mikroguľôčok obsahujúcich systém kyselina valproová/valproát sodný vo včelom vosku Pripravia sa mikroguľôčky so zložením
| % | |
| Biely včelí vosk Valproová kyselina Valproát sodný | 68,424 9,576 22 |
| 100,00 |
a týmto spôsobom:
Do dvojplášťovej nádoby s termostatom nastaveným na 95 °C sa vnesie 68,424 g včelieho vosku a taví sa pri teplote 90 až 93 °C až do úplného roztavenia. Za pomalého miešania sa do roztaveného vosku pridá pri teplote 90 °C 9,576 g kyseliny valproovej, potom 22,000 g valproátu sodného a tavenina sa mieša až do rozpustenia obidvoch zložiek, ktoré sa prejaví vyčirením (bez výskytu kryštálov).
Zmes sa spracuje spôsobom padajúcich kvapôčok pri teplote 90 °C, s použitím dýz 200 pm s teplotou 87 až 91 °C pod tlakom 0,05 MPa. Reguluje sa frekvencia vibrácií zariadenia (5,75 x 103 až 6,70 x 103 Hz) na individualizáciu vytváraných kvapôčok pri sledovaní stroboskopickou metódou s frekvenciou 25000 Hz. Na dne zariadenia sa zhromažďujú mikroguľôčky, stuhnuté pri ich páde vo vzduchu (výška pádu približne 2,5 metra) a zmrazené protiprúdom studeného vzduchu alebo kúpeľom tekutého dusíka. Mikroguľôčky majú stredný priemer 400 pm.
Rovnakým spôsobom, ale s použitím iných nosičov sa pripravia mikroguľôčky z nasledujúcich formulácií, ktoré sa úplne vyčiria po rozpustení účinnej látky (bez výskytu kryštálov).
Príklad 9
| % | |
| COMPRITOL® 888 včelí vosk kyselina valproová valproát sodný | 58,37 10 9,63 22 |
| 100,00 |
Príklad 2
| % | |
| CUTINA® HR | 34,185 |
| CUTINA® BW | 34,185 |
| kyselina valproová | 9,63 |
| valproát sodný | 22 |
| 100,00 |
Príklad 10
| % | |
| COMPRITOL® 888 parafín kyselina valproová valproát sodný | 58,37 10 9,63 22 |
| 100,00 |
Príklad 3
| % | |
| CUTINA® HR | 29,185 |
| CUTINA® BW | 29,185 |
| MONOMULS® 90-25 | 10 |
| kyselina valproová | 9,63 |
| valproát sodný | 22 |
| 100,00 |
Príklad 11
| % | |
| COMPRITOL® 888 GELUCIRE® 50-02 kyselina valproová valproát sodný | 58,37 10 9,63 22 |
| 100,00 |
Príklad 4
| % | |
| COMPRITOL® 888 LABRAFIL®213OCS kyselina valproová valproát sodný | 58,37 10 9,63 22 |
| 100,00 |
Príklad 12
| % | |
| COMPRITOL® 888 LABRAFAC®BW lipofil kyselina valproová valproát sodný | 58,37 10 9,63 22 |
| 100,00 |
Príklad 5
| % | |
| PRECIROL® ATO5 LABRAFIL®213OCS kyselina valproová valproát sodný | 58,37 10 9,63 22 |
| 100,00 |
Príklad 13
| % | |
| COMPRITOL® 888 MYVEROL® 18/99 kyselina valproová valproát sodný | 58,37 10 9,63 22 |
| 100,00 |
Príklad 6
| % | |
| CUTINA® HR | 24,185 |
| CUTINA® BW | 24,185 |
| MONOMULS® 90-25 | 20 |
| kyselina valproová | 9,63 |
| valproát sodný | 22 |
| 100,00 |
Príklad 14
| % | |
| COMPRITOL® 888 včelí vosk kyselina valproová valproát sodný | 34,185 34,185 9,63 22 |
| 100,00 |
Príklad 7
| % | |
| COMPR1TOL® 888 kyselina valproová valproát sodný | 68,37 9,63 22 |
| 100,00 |
Príklad 8
| % | |
| COMPRITOL® 888 CUTINA® HR kyselina valproová valproát sodný | 58,37 10 9,63 22 |
| 100,00 |
Príklad 15
Farmaceutické formy obsahujúce mikroguľôčky
1. Vrecká
Do vreciek sa nasype 756,7 mg mikroguľôčok, pripravených podľa príkladu 1, na vytvorenie prostriedku na orálne podávanie obsahujúce 238,96 mg účinnej látky, ktorou je kyselina valproová a valproát sodný v hmotnostnom pomere 30,4 %/ 69,6 %, čo zodpovedá 250 mg účinnej látky, vyjadrenej ako valproát sodný.
2. Rozprašovač/dávkovač
Do rozprašovača s obsahom približne 45 ml, umožňujúceho podávanie jednotkových dávok, sa zavedie 24 g mikroguľôčok, pripravených podľa príkladu 1, teda 8 g účinnej látky na jednotku. Rozprašovač umožní podávať približne 50 jednotkových dávok, obsahujúcich 150 mg účin nej látky, ktorou je zmes kyseliny valproovej a valproátu sodného v hmotnostnom pomere 30,4 %/ 69,6 %.
Priemyselná využiteľnosť
Nosiče na výrobu farmaceutických mikroguľôčok obsahujúcich zmes kyseliny valproovej a jej farmaceutický vhodné soli.
Claims (22)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutické mikroguľôčky, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako účinnú zložku zmes valproovej kyseliny a jednej jej farmaceutický vhodnej soli spolu s nosičom voleným zo súboru zahŕňajúceho estery glykolu, hydrogenované oleje, esterifikované polyetylénglykoly, vosky a ich zmesi.
- 2. Farmaceutické mikroguľôčky podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že farmaceutický vhodnou soľou je soľ s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy.
- 3. Farmaceutické mikroguľôčky podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že soľou alkalického kovu je sodná soľ.
- 4. Farmaceutické mikroguľôčky podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že soľou s kovom alkalickej zeminy je vápenatá alebo horečnatá soľ.
- 5. Farmaceutické mikroguľôčky podľa nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa tým, že účinnou látkou je hmotnostne najmenej 5 % kyseliny valproovej a farmaceutický vhodnej soli tejto kyseliny.
- 6. Farmaceutické mikroguľôčky podľa nárokov 1 až 5, vyznačujúce sa tým, že účinnou látkou je zmes hmotnostne 15 až 60 % kyseliny valproovej a hmotnostne 40 až 85 % farmaceutický vhodnej soli tejto kyseliny.
- 7. Farmaceutické mikroguľôčky podľa nárokov 1 až 6, vyznačujúce sa tým, že účinnou látkou je zmes hmotnostne 25 až 35 % kyseliny valproovej a hmotnostne 65 až 75 % farmaceutický vhodnej soli tejto kyseliny.
- 8. Farmaceutické mikroguľôčky podľa nárokov 1 až 7, vyznačujúce sa tým,že obsahujú maximálne hmotnostne 35 % účinnej látky.
- 9. Farmaceutické mikroguľôčky podľa nárokov 1 až 8, vyznačujúce sa tým, že obsahujú maximálne hmotnostne 30 až 35 % účinnej látky.
- 10. Farmaceutické mikroguľôčky podľa nárokov 1 až 9, vyznačujúce sa tým, že estery glycerolu sú glyceridy mastných nasýtených alebo nenasýtených kyselín s až 80 atómami uhlíka, esterifikovanými polyetylénglykolmi sú nasýtené polyglykolizované glyceridy.
- 11. Farmaceutické mikroguľôčky podľa nárokov 1 až10, vyznačujúce sa tým, že nasýtenými polyglykolizovanými glyceridmi sú zmesi monoesterov, diesterov a triesterov glycerolu a monoestery a diestery polyetylénglykolu.
- 12. Farmaceutické mikroguľôčky podľa nárokov 1 až11, vyznačujúce sa tým, že esterom glycerolu sú glyceryltribehenát, glycerylpalmitostearát, glycerylumonostearát, glycerylmonooleát, glyceridy kaprylokaprínovej kyseliny akou je glyceryltrikaprylokaprinál, hydrogenovaným olejom je hydrogenovaný ricínový olej, voskom je prírodný včelí vosk alebo syntetický včelí vosk, alebo parafín.
- 13. Farmaceutické mikroguľôčky podľa nárokov 1 až12, vyznačujúce sa t ý m , že nosičom je prírodný včelí vosk.
- 14. Farmaceutické mikroguľôčky podľa nárokov 1 až13, vyznačujúce sa tým, že nosič má teplotu topenia 50 až 120 °C.
- 15. Farmaceutické mikroguľôčky podľa nároku 14, vyznačujúce sa tým, že nosič má teplotu topenia 70 až 90 °C.
- 16. Farmaceutické mikroguľôčky podľa nárokov 1 až 15, vyznačujúce sa t ý m , že obsahujú 30 až 35 % účinnej látky spolu s nosičom, ktoiým je včelí vosk.
- 17. Farmaceutické mikroguľôčky podľa nároku 16, vyznačujúce sa tým, že účinnou látkou je zmes hmotnostne 25 až 35 % kyseliny valproovej a 65 až 75 % farmaceutický vhodnej soli tejto kyseliny.
- 18. Farmaceutické mikroguľôčky podľa nároku 16 alebo 17, vyznačujúce sa tým, že soľou alkalického kovu je sodná soľ.
- 19. Spôsob prípravy farmaceutických mikroguľôčok podľa nárokov 1 až 18, vyznačujúci sa t ý m , že- sa pridáva valproová kyselina a jedna z jej farmaceutický vhodných solí do nosiča vo forme taveniny a rozpúšťa sa v nosiči za miešania vzniknutej zmesi až do vyčírenia,- čira zmes sa vypúšťa vibračným žľabom, vznikajúce kvapky pri výstupe zo žľabu sa zavádzajú gravitáciou do kolóny, v ktorej prúdi protiprúdom studený plyn, a- vytvorené mikroguľôčky sa zhromažďujú na dne kolóny.
- 20. Farmaceutické formy na orálne podávanie, vyznačujúce sa tým, že obsahujú mikroguľôčky podľa nárokov 1 až 18.
- 21. Farmaceutické formy na orálne podávanie podľa nároku 20, vyznačujúce sa tým, že sú to tablety, kapsuly, gély alebo upravený prášok vo vreckách alebo v systéme rozdeľovača jednotkových dávok.
- 22. Farmaceutické formy na orálne podávanie podľa nároku 20 alebo 21, vyznačujúce sa tým, že obsahujú činidlá uľahčujúce prehltanie, mazadlá, minerálne prísady alebo sladidlá.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9612201A FR2754177B1 (fr) | 1996-10-07 | 1996-10-07 | Microspheres pharmaceutiques d'acide valproique pour administration orale |
| PCT/FR1997/001762 WO1998015268A1 (fr) | 1996-10-07 | 1997-10-03 | Microspheres pharmaceutiques d'acide valproique pour administration orale |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK36499A3 SK36499A3 (en) | 2000-12-11 |
| SK282113B6 true SK282113B6 (sk) | 2001-11-06 |
Family
ID=9496427
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK364-99A SK282113B6 (sk) | 1996-10-07 | 1997-10-03 | Farmaceutické mikroguľôčky kyseliny valproovej na orálne podávanie, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20020001598A1 (sk) |
| EP (1) | EP0956010B1 (sk) |
| JP (1) | JP3523270B2 (sk) |
| KR (1) | KR100334687B1 (sk) |
| CN (1) | CN100367945C (sk) |
| AR (1) | AR013613A1 (sk) |
| AT (1) | ATE216228T1 (sk) |
| AU (1) | AU731235B2 (sk) |
| BR (1) | BR9712268A (sk) |
| CA (1) | CA2267096C (sk) |
| CO (1) | CO4900080A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ288876B6 (sk) |
| DE (1) | DE69712100T2 (sk) |
| DK (1) | DK0956010T3 (sk) |
| DZ (1) | DZ2316A1 (sk) |
| EE (1) | EE03744B1 (sk) |
| EG (1) | EG24070A (sk) |
| ES (1) | ES2174293T3 (sk) |
| FR (1) | FR2754177B1 (sk) |
| HK (1) | HK1021939A1 (sk) |
| HR (1) | HRP970537B1 (sk) |
| HU (1) | HU225103B1 (sk) |
| ID (1) | ID24596A (sk) |
| IL (1) | IL128745A (sk) |
| IS (1) | IS1985B (sk) |
| ME (1) | ME00664B (sk) |
| MY (1) | MY120521A (sk) |
| NO (1) | NO325723B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ334399A (sk) |
| PL (1) | PL190105B1 (sk) |
| PT (1) | PT956010E (sk) |
| RS (1) | RS49602B (sk) |
| RU (1) | RU2177315C2 (sk) |
| SI (1) | SI0956010T1 (sk) |
| SK (1) | SK282113B6 (sk) |
| TR (1) | TR199900789T2 (sk) |
| TW (1) | TW508251B (sk) |
| UY (1) | UY24738A1 (sk) |
| WO (1) | WO1998015268A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA978954B (sk) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2376202C (en) | 1999-06-07 | 2008-11-18 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound |
| CA2508855A1 (en) * | 2002-12-16 | 2004-07-01 | Frank Slade Abbott | Valproic acid analogues and pharmaceutical compositions thereof |
| TWI428271B (zh) * | 2004-06-09 | 2014-03-01 | Smithkline Beecham Corp | 生產藥物之裝置及方法 |
| KR20070100686A (ko) * | 2004-09-07 | 2007-10-11 | 오르펀 메디칼, 인크. | 개선된 ｇｈｂ 조성물 |
| US9149433B2 (en) * | 2004-11-30 | 2015-10-06 | Basf Corporation | Method for formation of micro-prilled polymers |
| US20060252830A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Brandon Stephen F | Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies |
| US20060252831A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Christopher Offen | Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies |
| US8992422B2 (en) | 2006-03-23 | 2015-03-31 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Robotically-controlled endoscopic accessory channel |
| CN101543631B (zh) * | 2008-03-28 | 2012-01-11 | 沈阳兴齐制药有限公司 | 含蜂蜡的微球基质、含有它的药物组合物及其用途 |
| CN102421428B (zh) * | 2009-05-12 | 2014-01-29 | 株式会社爱茉莉太平洋 | 用于防止脱发或促进毛发生长的组合物 |
| EA201600387A1 (ru) * | 2013-11-13 | 2016-08-31 | Тиллоттс Фарма АГ | Дисперсная система доставки лекарственного вещества |
| CN104013596A (zh) * | 2014-05-16 | 2014-09-03 | 安士制药（中山）有限公司 | 一种丙戊酸软胶囊及其制备方法 |
| CN105456217A (zh) * | 2014-08-27 | 2016-04-06 | 捷思英达医药技术（上海）有限公司 | 一种双丙戊酸钠缓释剂组合物及其制备方法 |
| JPWO2019039346A1 (ja) | 2017-08-24 | 2020-03-26 | 三井化学株式会社 | 電池用非水電解液及びリチウム二次電池 |
| KR20200035095A (ko) | 2017-08-24 | 2020-04-01 | 미쓰이 가가쿠 가부시키가이샤 | 리튬 이차 전지 및 비수 전해액 |
| FR3087445B1 (fr) * | 2018-10-19 | 2021-12-17 | Soc Dexploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques Seppic | Composition lipidique pour l'encapsulation d'une substance active et permettant le controle de la vitesse de liberation de ladite substance active |
| CN111012753A (zh) * | 2020-01-07 | 2020-04-17 | 仁和堂药业有限公司 | 一种提高丙戊酸钠片剂稳定性的方法 |
| CN112274499A (zh) * | 2020-11-16 | 2021-01-29 | 仁和堂药业有限公司 | 一种提高丙戊酸钠片剂稳定性的方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2293974A1 (fr) * | 1973-03-02 | 1976-07-09 | Kaltenbach Roger | Procede et dispositif pour la granulation reguliere de divers produits |
| US5212326A (en) * | 1979-08-20 | 1993-05-18 | Abbott Laboratories | Sodium hydrogen divalproate oligomer |
| DK150008C (da) * | 1981-11-20 | 1987-05-25 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat |
| US5185159A (en) * | 1983-07-20 | 1993-02-09 | Sanofi | Pharmaceutical composition based on valproic acid and a process for preparing it |
| IL72381A (en) * | 1983-07-20 | 1988-03-31 | Sanofi Sa | Pharmaceutical composition based on valproic acid |
| US4913906B1 (en) * | 1985-02-28 | 2000-06-06 | Yissum Res Dev Co | Controlled release dosage form of valproic acid |
| JP2893191B2 (ja) * | 1988-11-08 | 1999-05-17 | 武田薬品工業株式会社 | 放出制御性マトリックス剤 |
| EP0418596A3 (en) * | 1989-09-21 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form |
| FR2657257B1 (fr) * | 1990-01-19 | 1994-09-02 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de medicaments sous forme de perles. |
| TW209174B (sk) * | 1991-04-19 | 1993-07-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| ATE120089T1 (de) * | 1991-05-20 | 1995-04-15 | Marion Laboratories Inc | Mehrschichtige zubereitung mit kontrollierter freisetzung. |
| FR2682677A1 (fr) * | 1991-10-17 | 1993-04-23 | Sanofi Elf | Complexe forme de l'acide propyl-2 pentene-2 ouique (e) et de son sel de sodium, sa preparation et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| US6287598B1 (en) * | 1993-05-28 | 2001-09-11 | Alza Corporation | Method for providing sustained antiepileptic therapy |
| US5690959A (en) * | 1993-05-29 | 1997-11-25 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutical thermal infusion process |
| AUPN969796A0 (en) * | 1996-05-07 | 1996-05-30 | F.H. Faulding & Co. Limited | Taste masked liquid suspensions |
| US5916910A (en) * | 1997-06-04 | 1999-06-29 | Medinox, Inc. | Conjugates of dithiocarbamates with pharmacologically active agents and uses therefore |
| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| UA80393C2 (uk) * | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
-
1996
- 1996-10-07 FR FR9612201A patent/FR2754177B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-09-24 DZ DZ970166A patent/DZ2316A1/xx active
- 1997-10-03 SK SK364-99A patent/SK282113B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 AU AU45602/97A patent/AU731235B2/en not_active Expired
- 1997-10-03 IL IL12874597A patent/IL128745A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 RU RU99109087/14A patent/RU2177315C2/ru active
- 1997-10-03 WO PCT/FR1997/001762 patent/WO1998015268A1/fr active IP Right Grant
- 1997-10-03 CO CO97057983A patent/CO4900080A1/es unknown
- 1997-10-03 EE EEP199900140A patent/EE03744B1/xx unknown
- 1997-10-03 CZ CZ19991211A patent/CZ288876B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 CA CA002267096A patent/CA2267096C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 SI SI9730352T patent/SI0956010T1/xx unknown
- 1997-10-03 NZ NZ334399A patent/NZ334399A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 EP EP97943943A patent/EP0956010B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 TR TR1999/00789T patent/TR199900789T2/xx unknown
- 1997-10-03 AT AT97943943T patent/ATE216228T1/de active
- 1997-10-03 CN CNB971985375A patent/CN100367945C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 RS YUP-178/99A patent/RS49602B/sr unknown
- 1997-10-03 PT PT97943943T patent/PT956010E/pt unknown
- 1997-10-03 BR BR9712268-8A patent/BR9712268A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 ES ES97943943T patent/ES2174293T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 US US09/147,788 patent/US20020001598A1/en not_active Abandoned
- 1997-10-03 KR KR1019997002824A patent/KR100334687B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 PL PL97332249A patent/PL190105B1/pl unknown
- 1997-10-03 ME MEP-1999-178A patent/ME00664B/me unknown
- 1997-10-03 DE DE69712100T patent/DE69712100T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 JP JP51724598A patent/JP3523270B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 ID IDW990095D patent/ID24596A/id unknown
- 1997-10-03 DK DK97943943T patent/DK0956010T3/da active
- 1997-10-03 HU HU9903855A patent/HU225103B1/hu unknown
- 1997-10-06 AR ARP970104595A patent/AR013613A1/es active IP Right Grant
- 1997-10-06 UY UY24738A patent/UY24738A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-10-07 EG EG103597A patent/EG24070A/xx active
- 1997-10-07 MY MYPI97004682A patent/MY120521A/en unknown
- 1997-10-07 HR HR970537A patent/HRP970537B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-07 ZA ZA978954A patent/ZA978954B/xx unknown
- 1997-11-25 TW TW086117675A patent/TW508251B/zh active
-
1999
- 1999-03-11 IS IS4996A patent/IS1985B/is unknown
- 1999-04-06 NO NO19991613A patent/NO325723B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-15 HK HK00100894A patent/HK1021939A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-15 US US10/270,159 patent/US20030157177A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-02-21 US US11/357,426 patent/US8535721B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8535721B2 (en) | Pharmaceutical microspheres containing valproic acid for oral administration | |
| US5891476A (en) | Tastemasked pharmaceutical system | |
| IE65102B1 (en) | Process for the preparation of medications in the form of prills | |
| EP0354973B1 (en) | Drug delivery system | |
| CZ280884B6 (cs) | Farmaceutický přípravek | |
| KR20060109481A (ko) | 바람직하게는 폴록사머와 글리세라이드를 함유하는다미립자 아지트로마이신 조성물의 제조를 위해 압출기를사용하는 분무응결 방법 | |
| US20140163109A1 (en) | Taste-masked ibupropen granules | |
| EP1727524B1 (en) | Preparation of lipid coated cefuroxime axetil | |
| MXPA99003039A (en) | Pharmaceutical microspheres of valproic acid for oral administration | |
| Hongyi | A Study of Paraffin Wax as Drug Carrier in Spray Congealing | |
| US20040146553A1 (en) | Compositions for oral administration of active principles requiring masking of taste | |
| WO2000061119A2 (en) | A process for the microencapsulation of medicaments | |
| JP2528946B2 (ja) | 薬剤送達用組成物 | |
| US20220370368A1 (en) | Oral pharmaceutical composition comprising a melt-agglomerated active ingredient core | |
| JP2020152671A (ja) | 水難溶性物質含有粒子 | |
| HRP940557A2 (en) | Process for the preparation of ceruroxime axetil as pharmaceutical preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20171003 |