SK281990B6 - Spôsob výroby metoprololu - Google Patents

Abstract

Je opísaný spôsob prípravy metoprololu, ktorý v prvom kroku zahrnuje reakciu p-(2-metoxyetyl)fenolu a epichlórhydrínu vo vode ako rozpúšťadle v prítomnosti hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného pri teplote od 50 do 70 °C, odparenie nadbytku epichlórhydrínu a potom destiláciu získaného 1-(2,3-epoxypropoxy)-4-(2-metoxyetyl)benzénu pri zníženom tlaku, a v druhom kroku reakciu získaného 1-(2,3-epoxypropoxy)-4-(2-metoxyetyl)benzénu a izopropylamínu v prítomnosti izopropylakoholu za vzniku zásady metoprololu.ŕ

Description

Predložený vynález sa týka zlepšeného spôsobu prípravy zásady metoprololu l-(izopropylamino)-3-[p-(2-metoxyetyl)-fenoxy]-2-propanolu).

Doterajší stav techniky

Chemical Abstracts, vol. 112 (1990), abstrakt č. 197820 opisuje reakciu p-(2-metoxyetyl)fenolu a epi-chlórhydrínu v dvojfázovom systéme vody a organického rozpúšťadla.

Švédske patenty č. 354 851 a č. 368 004 opisujú reakciu p-(2-metoxyetyl)fenolu a epichlórhydrínu, pričom epichlórhydrín sa v reakcii použije nielen ako stavebný blok, ale tiež ako rozpúšťadlo.

Podstata vynálezu

Teraz sa zistilo, že metoprolol sa môže pripraviť spôsobom, ktorý je rýchly, prijateľný pre životné prostredie a poskytuje dobrý výťažok a vysokú čistotu, pričom sa použijú reaktanty, ktoré samotné sú známe. Rozdiel v porovnaní s predchádzajúcim stavom techniky je v tom, že pri tomto spôsobe sa na reakciu A a B nepoužívajú žiadne iné rozpúšťadlá ako voda. Z hľadiska rizika pre životné prostredie, ako aj z hľadiska pracovného rizika je veľkou výhodou možnosť nahradenia nebezpečného organického rozpúšťadla rozpúšťadlom, ktoré nie je škodlivé, ako je voda.

Spôsob podľa vynálezu spočíva v tom, že zahŕňa v prvom kroku reakciu p-(2-metoxyetyl)fenolu a epichlórhydrínu vo vode ako rozpúšťadle v prítomnosti hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného pri teplote od 50 do 70 °C, odparenie nadbytku epichlórhydrínu a potom destiláciu získaného l-(2,3-epoxypropoxy)-4-(2-metoxyetyljbenzénu pri zníženom tlaku, a v druhom kroku reakciu získaného l-(2,3-epoxypropoxy)-4-(2-metoxyetyl)benzénu a izopropylamínu v prítomnosti izopropylalkoholu za vzniku zásady metoprololu.

Spôsob podľa vynálezu je ilustrovaný nasledujúcou reakčnou schémou:

OH

p-(2-Metoxyetyl)fénol (A)

O

Epíohlórhydrín (BI

O z

1-(2,3-Epoxyprapoxy)-4(2-metOxyctyl1-benzén (AB) ížOpropylamfn (C) /0

Krok 2 I H,N

1- l2ôpropylamino-3- p-(2metoxyetyD-fenoxy -

2- propanol, zásada aetoprclolu

Príklady uskutočnenia vynálezu

Všeobecné príklady p-(2-Metoxyetyl)fenol (A) a epichlórhydrín (B, 1,4 až 2,0 ekvivalentov) sa nechalo reagovať vo vode, najmenej 1,5 kg, výhodne asi 2 kg vody na kg fenolu, počas pridávania roztoku hydroxidu sodného (alebo draselného), (1,3 až 1,7 ekvivalentov), za vzniku l-(2,3-epoxypropoxy)-4-(2-metoxyetyljbenzénu; (p-metoxyetylepoxypropoxybenzénu). Reakcia sa výhodne uskutočňovala pri teplote 50 až 70 °C.

Dve fázy sa oddelili a p-metoxyetylepoxypropoxybenzén sa izoloval destiláciou pri zníženom tlaku. Presnejšie, nadbytok epichlórhydrínu sa odparil a epoxid sa oddestiloval pri zníženom tlaku, čím sa získal produkt s čistotou približne 96 až 98 %. Ak sa to požaduje, môže sa pred oddestilovaním hlavnej frakcie epoxidu oddestilovať z neho predfrakcia (2 až 8 %, výhodne 4 až 6 %). Izolovanie pomocou destilácie epoxidu pri zníženom tlaku je dôležitou časťou spôsobu a základným predpokladom kvality konečného produktu.

Epoxid sa nechá reagovať s izopropylamínom, výhodne v izopropylalkohole, za vzniku zásady metoprololu. Množstvo izopropylamínu vztiahnuté na epoxid je najmenej 1 ekvivalent, výhodne 3 až 6 ekvivalentov. Reakčná zmes sa potom spracuje, aby sa odstránil nadbytok izopropylamínu.

Alternatívne, ammácia s izopropylamínom sa uskutočňuje v tlakovom systéme bez prítomnosti izopropylalkoholu pri teplote 70 ± 10 °C, pri tlaku 2,8 až 3,2 kg/275 až 315kPa.

Výsledný metoprolol sa rozpustí v toluéne, izobutylmetylketóne alebo butylacetáte a extrahuje sa zriedenou kyselinou chlorovodíkovou alebo kyselinou sírovou, výhodne pri pH 4 až 6. Fázy sa oddelia ak vodnej fáze sa pridá zvolené rozpúšťadlo spolu s roztokom hydroxidu sodného alebo draselného tak, aby sa hodnota pH nastavila na 11 až 13. Dve fázy sa oddelia a organická fáza sa odparí vo vákuu na olejový zvyšok zásady metoprololu, ktorá sa rozpustí v acetóne. Prečistená zásada metoprololu sa potom získa bežnými spôsobmi.

Príklady postupu l-(2,3-Epoxypropoxy)-4-(2-metoxyetyl)benzén

Zmiešali sa p-(2-metoxyetyl)fenol (A, « 6,6 mol), epichlórhydrín (B, 1,45 ekvivalentu) a voda (« 2 kg) a zmes sa zahrievala pri teplote približne 50 °C. Potom sa v priebehu 3 hodín pridal roztok hydroxidu sodného (50 %, 1,4 ekvivalentu) a teplota sa zvýšila tak, aby počas pridávania dosiahla hodnotu približne 60 °C. Počas tohto obdobia sa tvoril produkt uvedený v názve.

Vsádzka sa miešala ďalšiu hodinu pri približne 60 °C, potom sa ochladila na približne 50 °C a fázy sa oddelili a produkt sa premyl vodou.

Zvyšok sa destiloval pri teplote < 190 °C a tlaku < 20 mm Hg a oddestilovaný produkt sa zachytil. Výťažok zlúčeniny uvedenej v názve predstavoval 80 % teórie a čistota bola 98 %, stanovené analýzou pomocou plynovej chromatografie.

Zásada metoprololu l-(2,3-Epoxypropoxy)-4-(2-metoxyetyl)benzén (1 kg, 4,8 mol), izopropylalkohol (» 0,9 kg) a izopropyl-amín (0,8 až 1,7 kg, 3 až 6 ekvivalentov) sa zmiešali a nechali reagovať počas 2 až 5 hodín za refluxu. Počas tohto obdobia sa tvoril metoprolol.

Reakčná zmes sa potom zahustila pri atmosférickom tlaku, pokým vnútorná teplota zmesi nedosiahla » 100 °C. K vsádzke sa pridala voda a zmes sa potom destilovala vo vá2

SK 281990 Β6 kuu, pokým vnútorná teplota zmesi nedosiahla «100 °C, čím vznikol koncentrát.

Výsledný koncentrát sa zriedil izobutylmetylketónom (« 0,6 kg) a vodou (® 2,2 kg) a pridala sa koncentrovaná kyselina sírová, čím sa hodnota pH nastavila na 4 až 6.

Po oddelení sa k vodnej vrstve pridal izobutylmetylketón (® 1 kg) a hodnota pH sa nastavila na 13 pridaním koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného.

Organická vrstva sa zahustila vo vákuu pri teplote < 80 °C až do zastavenia destilácie a zahustená zmes sa opätovne rozpustila v acetóne (® 1,6 kg) a prefiltrovala, čím sa získal roztok zásady metoprololu. Vzorka zásady metoprololu v roztoku sa stanovila titráciou. Výťažok: približne 1,2 kg zásady metoprololu (100 %) « 95 % teórie. Čistota zásady metoprololu bola 96 %.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (4)

1. Spôsob prípravy metoprololu, vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje v prvom kroku reakciu p-(2-metoxyetyljfenolu a epichlórhydrínu vo vode ako rozpúšťadle v prítomnosti hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného pri teplote od 50 do 70 °C, odparenie nadbytku epichlórhydrinu a potom destiláciu získaného l-(2,3-epoxypropoxy)-4-(2-metoxyetyl)benzénu pri zníženom tlaku, a v druhom kroku reakciu získaného l-(2,3-epoxypropoxy)4-(2-metoxyetyl)benzénu a izopropylamínu v prítomnosti izopropylalkoholu za vzniku zásady metoprololu.

2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že výsledná zásada metoprololu sa prečistí rozpustením zásady metoprololu v rozpúšťadle, ktoré je vybrané z toluénu, izobutylmetylketónu a butylacetátu, a extrahuje sa buď roztokom kyseliny chlorovodíkovej alebo roztokom kyseliny sírovej.

3. Spôsob podľa nároku 1 alebo podľa nároku 2, v y značujúci sa tým,že výsledný metoprolol sa konvertuje na vínan metoprololu.

4. Spôsob podľa nároku 1 alebo podľa nároku 2, v y značujúci sa tým,že výsledný metoprolol sa konvertuje na jantaran metoprololu.