SK28196A3 - Manufacturing process of ivermectin - Google Patents

Description

SPÔSOB VÝROBY IVERMEKTÍNU

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu výroby ivermektínu, čo je známa zlúčenina, ktorá má významné biologické účinky a nachádza široké použitie ako antelminikum, ektoparaziticíd, insekticíd a akaricíd.

Doterajší stav techniky

Je známe (EP 0 001 689), že sa ivermektín vyrába katalytickou hydrogenáciou z avermektinu B^_a a B·^. Avermektín sa získava biotechnologický pomocou Streptomyces avermitilis. Má päť dvojitých väzieb. Aby sa z tohto východiskového materiálu vyrobil ivermektín, je potrebný selektívne pôsobiaci katalyzátor, pomocou ktorého by sa hydrogenovala iba 22,23-dvojitá väzba. Avermektín ^Bla ^{a B}lb nasledujúcu štruktúru

Z ΕΡ Ο 001 689 je známe, že sa pre tento účel môžu používať katalyzátory všeobecného vzorca [(R)₃P]₃RhX, výhodne sa používa Wilkinsonov katalyzátor [Ph₃PJ₃RhCl. Z EP 0 001 689 vyplýva, že sa musia používať relatívne vysoké množstvá katalyzátora (0,05 až 0,5 mól/mól avermektínu), aby sa dosiahla požadovaná hydrogenácia.

Kvôli vysokej cene katalyzátora, obzvlášť vzhľadom na obsah drahého rodia, bolo preto navrhnuté (EP 0 059 616) spätné získavanie podstatného množstva tohto vzácneho kovu, ktorý sa musí použiť na výrobu ivermektínu, výhodne za použitia zvláštneho procesu získavania. Zodpovedajúce pokusy EP 0 059 616 ukazujú, že tiež po dlhotrvajúcom rozvíjaní procesu nachádza zrejme vždy ešte použitie množstva až 10 % katalyzátora, vzťahujúc na východiskový materiál. Z tohto hľadiska najvýhodnejší príklad tohto patentového spisu udáva vsádzku katalyzátora > 1 %, vzťahujúc na edukt.

Úlohou predloženého vynálezu teda je nájdenie spôsobu, ktorý by dovoľoval podstatne znížiť množstvo drahého rodia pri výrobe ivermektínu z avermektínu a B-^ katalytickou hydrogenáciou v porovnaní s doterajším stavom techniky.

Podstata vynálezu

V súčasnosti bolo prekvapujúco zistené, že sa pri použití Rh-katalyzátorov, ktoré okrem fosfínov obsahujú ako ligandy tiež hydrazíny, môže podstatne znížiť potrebné aplikačné množstvo katalyzátora, potrebného pre selektívnu hydrogenáciu avermektínu ^Bla ^{a B}lb·

Predmetom predloženého ivermektínu zo zmesí avermektínu vynálezu teda je spôsob výroby ^Bla ^{a B}lb selektívnou katalytickou hydrogenáciou 22,23-dvojitej väzby vo východiskovom materiáli, ktorého podstata spočíva v tom, že sa ako katalyzátor použije Rh-komplexná zlúčenina, ktorá sa získa reakciou ródiovej soli, hydrazínu alebo hydrazínovej soli a terciárneho fosfínu alebo komplexu rodia a fosfinu s hydrazínom alebo soľou hydrazínu.

Katalyzátory tohto druhu a ich výroba sú známe napríklad z EP 0 086 046, EP 0 283 615 a Tetrahedron 7, č. 19/20, str. 2087 - 2089 ( 1988 ) .

Nový spôsob sa vyznačuje tým, že na rozdiel od známeho stavu techniky množstvo katalyzátora < 1 %, vzťahujúc na použité množstvo východiskového materiálu a pri koncentrácii rodia iba < 1/10 koncentrácie, potrebnej podlá stavu techniky, vedie účelne s vysokou selektivitou k požadovanému produktu.

Katalytická hydrogenácia pri spôsobe podlá predloženého vynálezu sa vykonáva v bežných rozpúšťadlách, ako sú napríklad alkoholy alebo aromatické uhlovodíky, prípadne za prídavku alifatických uhľovodíkov, napríklad metylalkoholu a cyklohexánu alebo v výhodne. Teploty počas reakcie sa v metylalkohole, zmesiach toluéne, ktorý sa používa pohybujú v rozmedzí 60 až

100C a tlak vodíka asi 0,1 až 15,0 MPa. Aby sa reakčná doba skrátila, je účelné, aby sa pracovalo za pretlaku, výhodne v rozmedzí 2,0 až 10,0 MPa.

Spracovanie reakčnej zmesi po hydrogenácii sa vykonáva známym spôsobom, napríklad spôsobom podľa EP 0 059 616 alebo alternatívne adsorpciou rodia na reaktívnej živici a nasledujúcim

čistením produktu, zbaveného kryštalizačnými postupmi. Príklady vyhotovenia vynálezu	rodia,	napríklad známymi
Príklad 1
A) Katalyzátor (známy)
Trihydrát chloridu roditého zahrievania (70 = C) rozpustí vo	(1,00 g, vode (5,0	3,80 mmól) sa za ml). Pod dusíkovou

atmosférou sa trifenylfosf ínu minútach sa za potom (1,95 g, miešania mmól) a reakčná zmes sa v priebehu 20 minút

7,43 mmól) v acetóne (25,0 pridá hydrazínhydrát (1,90 zahrieva po dobu 3 hodiny sa po dobu jednej hodiny nechá pri pridá roztok ml). Po 10 ml, 39,09 k varu pod chladičom, načo spätným teplote 45 ⁼ C. Potom vypadnutá kryštalická látka sa pod dusíkovou atmosférou odfiltruje a premyje sa malým množstvom acetónu a potom dietylétcrom. Získa sa takto 1,05 g oranžovo sfarbenej pevnej látky.

B) Hydrogenácia (nová)

Katalyzátor (10 mg), získaný podlá odst. A), sa rozpustí v toluéne (25 ml) a pod argónovou atmosférou sa k tomuto roztoku pridá zmes (1,1 g) avermektínu B_la (96 %) a avermektínu B_lb (4%) a 100 mg trifenylfosfínu v toluéne (25 ml) v V4A-autokláve. Tento edukt sa potom hydrogenuje pri teplote 88 °C a za tlaku vodíka 2,0 MPa za miešania roztoku. Po 10 hodinách sa dosiahne podlá HPLC-analýzy obsahu 86 % dihydroavermektínu B_la a 4 % dihydroavermektínu B_lb, ako i 3 % tetrahydroavermektínu Napríklad 2

Katalyzátor, získaný podlá odstavca 1A) (15 mg) sa v roztoku 8,6 g avermektínu B-^_a a B(obsah 77,5 %, prípadne 18,0 %) rozpustí v zmesi 33 ml metylalkoholu a 16,7 ml cyklohexánu a po prídavku 80 mg trifenylfosfinu sa za intenzívneho premiešavania

hydrogenuje po dobu 8	hodín pri	teplote 88	CC a tlaku vodíka	2,0
MPa. Získaný produkt	obsahuj e	okrem	6,2	% eduktu 84 % 22,	23-
dihydroavermektínu.
Príklad 3
A) Príprava kata	lyzátora in	situ
Zmes 4,45 g	trihydrátu	chlorid	roditého, 11,33	mg
trifeny1fosfínu, 22,	5 μΐ vody	a 3,0	ml	acetónu sa zahrieva	po

dobu 30 minút na teplotu 60 “C a potom sa pridá 10 μ.1 hydrazinhydrátu a ďalšie 3,0 ml acetónu. Za miešania a chladenia refluxu sa táto reakčná zmes zahrieva ďalších 20 minút na teplotu 60 “C.

B) Zmes, získaná podlá odstavca 3A) , sa pridá k roztoku .8,6 g avermektínu B_la a B_lb v 50 ml toluénu. Táto zmes sa hydrogenuje po dobu 10 hodín pri teplote 87 °C a za tlaku vodíka 1,0 MPa. Získa sa takto produkt s obsahom 92,3 % 22,23-dihydroavermektínu a 3,6 % tetrahydroavermektínu (podlá HPLC-analýzy).

Claims (3)

1. Spôsob výroby 22,23-dihydroavermektínov selektívnou katalytickou hydrogenáciou avermektínu B^_a a B·^, vyznačujúci sa tým, že sa ako katalyzátor použije Rh-komplexná zlúčenina, ktorá sa získa reakciou ródiovej soli, hydrazínu alebo hydrazinovej soli a terciárneho fosfínu alebo komplexu rodia a fosfínu s hydrazínom alebo soľou hydrazínu.

2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa katalytická hydrogenácia vykonáva pri teplote v rozmedzí 60 až 100 ⁷ C a za tlaku vodíka v rozmedzí 0,1 až 15,0 MPa.

3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa katalytická hydrogenácia vykonáva v aromatických uhľovodíkoch ako rozpúšťadlách.