SK279913B6

SK279913B6 - Farmaceutický prostriedok vo forme krému

Info

Publication number: SK279913B6
Application number: SK592-95A
Authority: SK
Inventors: Yuji Makino; Hideo Matugi; Yoshiki Suzuki
Original assignee: Teijin Limited
Priority date: 1993-09-01
Filing date: 1994-09-01
Publication date: 1999-05-07
Also published as: DK0667166T3; EP0667166B1; WO1995006482A1; NO951639L; PL308748A1; CA2148109C; KR950703998A; ES2148340T3; NO951639D0; ATE195431T1; NO312227B1; EP0667166A4; EP0667166A1; CN1114824A; KR100221045B1; PT667166E; US5612327A; SK59295A3; SG52313A1; CN1082818C

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutického prostriedku vo forme krému na báze aktívnej zložky la,24-dihydroxycholekalciferolu, ktorý má dobrú priepustnosť aktívnej zložky do pokožky, zlepšenú chemickú stabilitu aktívnej zložky a vynikajúcu fyzikálnu stabilitu. Tento farmaceutický prostriedok vo forme krému dáva príjemný pocit pri aplikácii na pokožku.

Doterajší stav techniky [la,25-Dihydroxycholekalciferol), (la,24-dihydroxycholekalciferol) atď. má Ca-homeostatické regulačné účinky, čo je známe ako biologické pôsobenie vitamínu D3 a preto sa nazýva aktívny typ vitamínu D3. Aktívny typ vitamínu D3 má rôzne biologické účinky. Okrem uvedených Ca-homeostatických regulačných účinkov sa dá uviesť pôsobenie na tvorbu kostí, pôsobenie na diferenciáciu buniek, pôsobenie na potláčanie vylučovania para-tyroid hormónu atď. Medzi týmito uvedenými účinkami, ako je pôsobenie na Ca-homeostatickú reguláciu, sa uvedené látky tiež klinicky podávajú ako formulácie na orálne podávanie pri liečení osteoporózy, osteomalácii a iných tzv. kostných chorôb, pričom majú uznávané výborné terapeutické účinky. Na druhej strane boli študované klinické aplikácie pri pôsobení na diferenciáciu buniek ešte neskôr ako Ca-homeostatické regulačné účinky. Predovšetkým sa študujú aplikácie aktívneho typu vitamínu D3 od toho času, kedy sa stalo stále naliehavejším problémom riešiť ťažké kožné choroby, psoriázu (lupienku) a je potrebné sa zaoberať problematikou nekompletnej nediťerencovanej a zrýchlenej proliferácie (bujnenia) epidermických buniek. Psoriáza je kožná choroba, a to choroba vrchnej vrstvy pokožky, pri ktorej sa lokálnym podávaním pôsobí miestne na chorú časť pokožky, čo je výhodnejšie, ako orálne podávanie, injekcie a iné bežné spôsoby podávania, pričom je potrebné posudzovať tiež biologickú dostupnosť a schopnosť prevencie vzhľadom na vedľajšie účinky; pri takomto celkovom posúdení sa javí práve uvedené lokálne podávanie ako najvýhodnejší spôsob podávania.

Medzi dávkové formy na lokálne podávanie na pokožku patria masti, krémy a iné polotuhé liekové formy, náplasti, kataplazma, prášky, zásypy, púdre atď., ale ak sa prejavujú príznaky psoriázy, sú najlepšie polotuhé liekové formy. Žiadatelia už objavili masťovú formu pre loc.,24-dihydroxycholekalciferol vo forme nevodnej masti (pozri opis Japonskej preskúšanej patentovej prihlášky (Rokoku) č. 3-68009). Táto nevodná masť má dobré terapeutické účinky, ale keďže základom tejto masti je biela vazelína, nedá sa vyhnúť lepivému, olejovitému pocitu po aplikovaní tejto masťovej formy. Preto bolo potrebné nájsť lepšiu formuláciu na aplikáciu na povrch pokožky, ktorá by nebola sprevádzaná nepríjemnými pocitmi.

Krémovité prostriedky obsahujú veľké množstvá vody a preto nie sú lepivé ako masti a boli dlhý čas používané ako prostriedky na povrchové aplikácie. Tieto prostriedky sa dajú rozdeliť do dvoch typov emulzných krémovitých prostriedkov, t.j. typy olej-vo-vode (O/V) alebo typy voda-v-oleji (V/O) aj ako vodné gélové typy krémovitých prostriedkov. Porovnanie týchto troch uvedených typov ukazuje, že pri potrení kože má vodný gélový typ krémovitých prostriedkov sklon k určitým problémom tým, že sa usa dzuje na koži polymér, ktorý’ je základom gélu, zatiaľ čo typ emulzia voda-v-oleji (V/O) krémovitých prostriedkov trpí problémom spôsobeným bielou vazelínou a inými použitými farbivami, ktoré nemiznú pri vstrebávaní. Oproti tomu typ olej-vo-vode (O/V) emulzný krémovitý prostriedok má výhody v tom, že sa biele farbivo a iné ďalšie použité farbivá ľahko samé vytratia.

Napriek tomu v prípade psoriázy, najmä ak sa objavuje na tvári, je potrebné taký typ olej-vo-vode emulzného krémovitého prostriedku, ktorý nielenže umožňuje zmiznutie použitých farieb z povrchu, ale ktorý tiež nezostáva po aplikovaní na tvári, predovšetkým sa neleskne a zanecháva po aplikácii príjemný pocit.

Typy olej-vo-vode emulzných krémovitých prostriedkov sú zložené z olejovej fázy, zloženej z takého komponentu tuhého oleja, ktorý je bežne v tuhej alebo polotuhej forme pri obvyklých teplotách a z takého komponentu kvapalného oleja, ktorý je pri obvyklej teplote v kvapalnej forme a vodná fáza obsahuje propylénglykol alebo glycerín, alebo iné zvlhčovadlo atď.. a povrchovo aktívnu látku atď. Informácie o všeobecnej technológii týkajúcej sa týchto krémovitých prostriedkov pozri napríklad „Shin Keshohingaku“ (New Cosmetic Science), vydané Takeo Mitusi, 1993, Nanzando.

Ako uvedená pevná olejová zložka sa bežne používa na prípravu biela vazelína, pevný parafín a iné uhľovodíky; cetylalkohol, stearylalkohol a iné vyššie alkoholy; kyselina paimitová a iné vyššie mastné kyseliny; včelí vosk, kamaubský vosk a iné vosky (estery); a lanolin a iné sterolové estery. Ako uvedené komponenty z kvapalného oleja sa používa na prípravu kvapalný parafín, skvalan a iné uhľovodíky; so stredne dlhým reťazcom mastná kyselina triglycerid, mandľový olej, olivový olej, diizopropyladipát a iné estery atď. (Dermatological Formulation: B.W. Barry, Marcel DekkerCo., 1983).

Ako uvedené povrchovo aktívne látky sa dajú použiť buď samotné z mnohých neiónových povrchovo aktívnych látok a iónových povrchovo aktívnych látok, alebo sa dajú použiť v zmesiach zložených z dvoch alebo viacerých typov. Na emulzifikáciu typu olej-vo-vode emulzie je bežne potrebné, aby HLB hodnota danej povrchovo aktívnej látky bola v rozmedzí od 8 do 18. (Napríklad pozri „Bunsan Nyukakei no Kagaku“ (Chemistry of Dispersion and Emulsions), Kitahara et al., 1988, Kogaku Tosho, str. 63).

Pokiaľ ide o krémovité prostriedky aktívneho typu vitamínu D3 bolo v danej oblasti techniky zistených viac druhov.

Napríklad v patentovej prihláške EP-A-0 129 003 je opísaný krémovitý prostriedok la-OH-V.D3 alebo la,25-dihydroxycholekalciferol. Formulácia obsahuje 20 hmotnostných dielov včelieho vosku ako komponenty z tuhého oleja a 40 hmotnostných dielov kvapalného parafínu a 1 hmotnostný diel mandľového oleja ako zložku z kvapalného oleja. Ďalej je v patentovej prihláške japonského nepreskúšaného patentu (kokai) č. 60-174705 opísaný krémovitý prostriedok z la,25-dihydroxycholekalciferolu a je opísaná formulácia krémovitého prostriedku obsahujúca komponent z pevného oleja, s obsahom vazelíny, včelieho vosku, vyššej mastnej kyseliny atď. a komponent z kvapalného oleja, obsahujúci kvapalný parafín, skvalan atď.

Ďalej je v patentovej prihláške japonského nepreskúšaného patentu (Kokai) č. 4-210903 opísaný emulzný typ prostriedku na lokálne podávanie, pričom tento liečivý

SK 279913 Β6 prostriedok obsahuje la,25-dihydroxycholekalciferolu, je opísaný ako krémovitý prostriedok, v ktorom je cetylalkohol, stearylalkohol a ďalšie iné pevné olejové zložky (pozn.: v prihláške sú uvedené ako látky na upravovanie viskozity) atď., a ďalej sa uvádza, že chemická stabilita lct,25-dihydroxycholekalciferolu v la,25-dihydroxycholekalciferolovom emulznom prostriedku je dosiahnutá upravením pH na 6,5 až 7,5.

V prihláške W092/01454 a W091/1280 sa uvádza krémovitý prostriedok rekalcipotriolového alebo 20(R)-22-oxa-V.D3 derivátu a je opísaná formulácia krémovitého prostriedku vrátane pevnej olejovitej zložky obsahujúcej bielu vazelínu, stearylalkohol a pod. a kvapalnú olejovitú zložku obsahujúcu kvapalný parafín.

Tieto krémovité prostriedky, ktorú tu slúžia ako ilustrácia, alebo emulzné prostriedky na ilustráciu danej problematiky, sú zložené z komponentov, ktoré sa bežne používajú v krémovitých prostriedkoch. (Napríklad pozri uvedenú knihu od Barryho). Ako dôležitá vlastnosť alebo charakteristika pri zložkách alebo podieloch, ktorá si zaslúži zvláštnu pozornosť, sa uvádza v japonskej nepreskúšanej patentovej prihláške (Kokai) č. 4-210903 to, že pH sa reguluje tak, aby jeho hodnota bola 6,5 až 7,5 na stabilizáciu aktívnej zložky, ale žiadna ďalšia zmienka nie je uvedená. Teda sa nekladie zvláštny dôraz na skúmanie vzhľadom na zložky tvorené olejovou fázou alebo zložky tvorené povrchovo aktívnou látkou.

Žiadatelia sa zaoberali štúdiami rôznych typov krémovitých prostriedkov, pripravovaných podľa technologického spôsobu, opísaného v uvedenom pre prípravu krémovitých prostriedkov la,24-dihydroxycholekalciferolu, čo je jeden z aktívneho typu vitamínu D3, pričom pri vyhodnocovaní sa stretli s týmito problémami: (1) spôsobmi v danej oblasti techniky sa nedá získať aktívna zložka la,24-dihydroxycholekalciferolu s dostatočnou priepustnosťou vzhľadom na pokožku alebo dosiahnuť výborný farmakologický účinok pri testovaní na zvieratách (najmä tie boli horšie ako masti podľa žiadateľov (pozri patentovú prihlášku japonského nepreskúšaného patentu (Kokoku) č. 3-68009)), (2) v danej oblasti techniky sa dá ovplyvňovať chemická stabilita aktívnej zložky lot,24-dihydroxycholekalciferolu, (3) pri niektorých krémových prostriedkoch, vyrobených skôr objaveným spôsobom, bolo zistené, že nemajú dostačujúcu stabilitu z fyzikálneho hľadiska, a (4) v niektorých krémových prostriedkoch, vyrobených skôr objaveným spôsobom, bolo zistené, že nemajú dostatočne dobré vlastnosti vzhľadom na pocit na koži, ako je pocit lepivosti po aplikovaní na kožu alebo lesknutie miesta, kde sa aplikuje.

Predovšetkým pri krémových prostriedkoch la,24-dihydroxycholekalciferolu vyrobených použitím la,24-dihydroxycholekalciferolu ako aktívnej zložky podľa všeobecných vzorcov, uvedených v EP-A-0,129,003, v japonskej prihláške nepreskúšaného patentu (Kokai) č. 60 174705, v patentovej prihláške (Kokai) č. 4-210903 a v prihláškach WO92/01454 a WO91/1280 bol farmakologický· účinok la,24-dihydroxycholekalciferolu a priepustnosť kožou horší ako pri mastiach podľa žiadateľov (pozri prihláška nepreskúšaného japonského patentu (Kokoku) č. 3-68009) a bola ovplyvnená tiež úroveň chemickej stability·

Ďalej bolo zistené pri týchto látkach so všeobecnými vzorcami, ktoré sú uvedené v patentových prihláškach EP-A-0,129,003 a v prihláške nepreskúšaného japonského patentu (Kokai) č. 60-174705, kde sa prejavovali problémy ako je pocit lepivosti pri aplikovaní na kožu, lesknutie ošetreného miesta a problémy s fyzikálnou stabilitou, t.j. ľahké oddeľovanie olejovej fázy a vodnej fázy pri zahrievaní alebo pri odstreďovaní. Ďalej sa potom pri látkach so všeobecnými vzorcami, ktoré sú uvedené v japonskej prihláške nepreskúšaného patentu (Kokai) č. 4-210903 prejavovali problémy s fyzikálnou stabilitou, t.j. ľahké oddeľovanie olejovej a vodnej fázy pri zahrievaní alebo odstreďovaní. Pri látkach so všeobecným vzorcom, uvedeným vo WO92/01454 a 91/1280 sa nedá odstrániť pri lokálnej aplikácii lesknutie.

V danej oblasti techniky teda boli objavené niektoré prostriedky, ktorých príklady uvádzame, kedy sa používajú emulzné prostriedky s aktívnym typom vitamínu D3 (napr. krémové prostriedky), ale nebolo pri nich dosiahnuté dostatočné prenikanie do kože a farmakologická účinnosť a chemická stabilita la,24-dihydroxycholekalciferolu a tiež fyzikálna stabilita krémového prostriedku a pocit pri aplikovaní na postihnutom mieste nebol dostatočne uspokojiPodstata vynálezu

Podstatou navrhovaného riešenia je farmaceutický prostriedok vo forme krému, ktorý obsahuje (a) la,24-dihydroxycholekalciferolu v množstve 0,00005 až 0,01 % hmotn., (b) olejovú fázu pozostávajúcu z (i) pevnej olejovej zložky obsahujúcej 5 až 20 % hmotn. bielej vazelíny až 15 % hmotn. vyššieho alkoholu a (ii) kvapalnej olejovej zložky obsahujúcej 3 až 10 % hmotn. skvalanu, (c) zložku vodnej fázy a (d) 2,5 až 7,5 % hmotn. najmenej dvoch povrchovo aktívnych látok, pričom pomer pevnej olejovej zložky ku kvapalnej olejovej zložke je najmenej 2, vyšším alkoholom je stearylalkohol a cetylalkohol a pomer stearylalkoholu k vyššiemu alkoholu je 0,65 až 0,9 a najmenej 50 % hmotn. povrchovo aktívnych látok tvorí aspoň jedna povrchovo aktívna látka s hodnotou HLB 5 alebo nižšou, pričom hodnota HLB povrchových látok ako celku je 8 až 18.

Výhodne najmenej jedna povrchovo aktívna látka farmaceutického prostriedku má hodnotu HLB 5 alebo nižšiu a je vybraná zo skupiny tvorenej sorbitan monooleátom, sorbitan monostcarátom, sorbitan seskvioleátom, sorbitan trioleátom, gycerylmonostearátom, glycerylmonooleátom a propoylénglykolmonostearátom.

Farmaceutický prostriedok vo forme krému s aktívnou zložkou la,24-dihydroxycholekalciferolu sa používa na prípravu liečiva na liečenie psoriázy.

Problém, ktorý rieši tento vynález, je poskytnutie takého farmaceutického prostriedku vo forme krému s obsahom la,24-dihydroxycholekalciferolu, ktorý má zlepšené prenikanie do pokožky a prejavuje dostatočnú farmakologickú účinnosť, chemickú a fyzikálnu stabilitu a lepší pocit pri aplikovaní.

Intenzívny výskum bol zameraný na riešenie uvedených problémov, pričom bolo zistené, že prenikanie aktívnej zložky la,24-dihydroxycholekalciferolu kožou je závislé od zložiek farmaceutického krémového prostriedku, predovšetkým od typov a obsahu zložiek olejovej fázy a že chemická stabilita la,24-dihydroxycholekalciferolu v krémovom prostriedku je viac závislá od typov a podielov povrchovo aktívnych látok a objavili tiež, že fyzikálna stabilita krémového prostriedku je závislá od pomeru zložky olejovej fázy v pevnom stave ku kvapalnej zložke olejovej fázy v celej olejovej fáze a že pocit pri aplikovaní silne súvisí s typom zložky olejovej fázy, čo je predovšetkým dôležité a významne doplňuje vynález. To, čo viedlo k tu uvedeným objavom a technický postup pri koncipovaní práce na vynáleze, sa dá uviesť takto:

Pokiaľ ide o prvú vlastnosť, teda prenikanie do kože, potom sa dá uviesť, že všeobecne sa požaduje také prenikanie aktívnej zložky do kože, aby aktívna zložka v krémovom prostriedku bola v koncentrácii, ktorá ak to je možné, zodpovedá nasýtenému roztoku. Ale la,24-dihydroxycholekalciferol nie je chemicky stabilný a nerozpúšťa sa vo všetkých nepolárnych rozpúšťadlách a preto je veľmi obtiažne nájsť takú formuláciu krémového prostriedku, v ktorom by bola zložka la,24-dihydroxycholekalciferolu stabilne prítomná v koncentrácii blízkej stavu nasýtenia.

Na druhej strane sú známe na používanie v krémových prostriedkoch (krátko: v krémoch) pevné olejové zložky ako je napríklad zmes cetylalkoholu, stearylalkoholu alebo cetostearylalkoholu alebo vyšších alkoholov a uhľovodíkov.

Žiadatelia však prekvapivo zistili, že pri použití zmesi vyšších alkoholov a bielej vazelíny ako pevnej olejovitej zložky je prenikanie zložky la,24-dihydroxycholekalciferolu do kože značne závislé od zloženia prostriedku. Žiadatelia teda objavili, že prenikanie aktívnej zložky la,24-dihydroxycholekalciferolu kožou je závislé od typov a množstiev zložiek v olejovitej fáze a že napríklad ak sa mení hmotnostný pomer stearylalkoholu ku cetylalkoholu a porovnáva sa prenikanie kožou aktívnej zložky lot.,24-dihydroxycholekalciferolu, rýchlosť prenikania náhle stúpa. keď hmotnostný pomer stearylalkoholu prekročí hodnotu 70 %. Navyše žiadatelia zistili, že sa vzrast rýchlosti prenikania kožou odráža aj vo farmakologickom účinku zložky la,24-dihydroxycholekalciferolu pri modelových prípadoch psoriázy na zvieratách a že pri prekročení pomeru stearylalkoholu nad 65 % a predovšetkým nad 70 %, je farmakologický účinok ekvivalentný účinku bezvodej masti, ktorá sa predtým používala a bola komerčne dostupná.

Pokiaľ ide o druhé hľadisko, kedy sa posudzuje chemická stabilita aktívnej zložky la,24-dihydroxycholekalciferol, žiadatelia objavili, že je pre dlhodobú chemickú stabilitu veľmi dôležité, aby v olejovej fáze bolo distribuované také množstvo zložky la,24-dihydroxycholekalciferolu, aké je možné a teda je veľmi dôležité, aké typy a množstvo povrchovo aktívnych látok sa použije, keďže tieto faktory veľmi ovplyvňujú rýchlosť distribúcie látky la,24-dihydroxycholekalciferolu v olejovej a vodnej fáze a okrem toho tiež typy a podiely zložiek olejovej fázy.

Žiadatelia teda objavili, že pre chemickú stabilitu látky la,24-dihydroxycholekalciferol je dôležité, aby krémový prostriedok podľa tohto vynálezu obsahoval aspoň 50 % hmotnostných alebo viac povrchovo aktívnych látok, ktoré tvoria 2,5 až 7,5 hmotnostných dielov krému podľa tohto vynálezu, pričom povrchovo aktívne látky majú hodnotu HLB 5 alebo nižšiu a majú takú hodnotu HLB. aby celková hodnota HLB bola 8 až 18, výhodnejšie 8 až 12, čo je nevyhnutné pre vysokú distribúciu lcc,24-dihydroxy cholekalciferolu v olejovej fáze a tiež pre uvedenú chemickú stabilitu.

Tretie hľadisko sa týka fyzikálnej stability, predovšetkým oddeľovania olejovej fázy od kvapalnej pri zahrievaní (alebo pri nanášaní za tepla) alebo pri odstreďovaní, pričom žiadatelia zistili, žc jc veľmi dôležité, ktoré zložky tvoria pevnú zložku olejovej fázy a ktoré zložky tvoria kvapalnú zložku olejovej fázy. Bolo zistené, že na udržanie krému v krémovitom stave dokonca aj pri veľmi prísnych podmienkach, je potrebné, aby pomer pevnej olejovej zložky ku kvapalnej olejovej zložke v olejovej fáze (t.j. hmotnostný pomer pevnej olejovej zložky ku kvapalnej olejovej zložke) bol výhodne 2 alebo väčší.

Všeobecne napríklad na zabezpečenie dobrého pocitu pri aplikácii na kožu, napríklad kvôli zníženiu lepivosti, sa často používa spôsob zvyšovania podielu kvapalnej olejovej zložky. Žiadatelia prekvapivo zistili, že pri zvyšovaní podielu pevnej olejovej zložky, najmä pri použití hmotnstného pomeru pevnej olejovej zložky ku kvapalnej zložke 2 alebo väčšom, sa zlepšuje fyzikálna stabilita krému.

Z tohto hľadiska je známe v danej oblasti techniky, že v pevnej zložke vo formulácii krémového prostriedku opísaného v patentovej prihláške EP-A-0,129,003 bolo obsiahnutých 20 hmotnostných dielov včelieho vosku a kvapalná olejová zložka bola tvorená 40 hmtonostnými dielmi parafínu a 1 hmotnostným dielom mandľového oleja, na celkovo 41 hmotnostných dielov, teda hmotnostný pomer pevnej olejovej zložky ku kvapalnej olejovej zložke je 0,5 alebo menší. Ďalej pevná olejová zložka vo formulácii krému podľa prihlášky japonského nepreskúšaného patentu (Kokai) č. 60-174705 je tvorená 10 hmotnostnými dielmi bielej vazelíny, 4 hmotnostnými dielmi pevného parafínu, 3 hmotnostnými dielmi včelieho vosku a 2 hmotnostnými dielmi kyseliny stearovej, na celkovo 19 hmotnostných dielov, kvapalná zložka olejová bola zložená z 25 hmotnostných dielov, kvapalná olejová zložka bola zložená z 25 hmotnostných dielov kvapalného parafínu a 5 hmotnostných dielov olivového oleja, na celkovo 30 hmotnostných dielov, a teda hmotnostný pomer pevnej olejovej zložky ku kvapalnej olejovej zložke je 0,63. Pevná olejová zložka vo formulácii pre emulzný typ lokálneho prostriedku objaveného podľa prihlášky nepreskúšaného japonského patentu (Kokai) č. 4-210903 bola zložená z 1,5 hmotnostného dielu cetylalkoholu a 2,5 hmotnostného dielu stearylalkoholu, na celkovo 4 hmotnostné diely a kvapalná olejová zložka bola zložená zo 4 dielov hmotnostných kvapalného parafínu a teda hmotnostný pomer pevnej olejovej zložky ku kvapalnej olejovej zložke je 1.

Na druhej strane, pevná olejová zložka vo formuláciách krémových prostriedkov v prihláškach WO92/01454 a WO91/1280 je zložená zo 17 dielov bielej vazelíny a 6 hmotnostných dielov cetostearylalkoholu, na celkovo 23 hmotnostných dielov, zatiaľ čo kvapalná olejová zložka bola zložená z 5 hmotnostných dielov kvapalného parafínu a teda hmotnostný pomer pevnej olejovej zložky ku kvapalnej olejovej zložke bol 4,6.

Štvrté hľadisko sa týka pocitu pri aplikovaní krému vo všeobecnosti a lesknutia krému, kedy sa udržuje pomer olejovej fázy tak malý, ako je to možné a vyberá sa olejová zložka, ktorá poskytuje dobrý pocit ako kvapalná zložka. V prípade la,24-dihydroxycholekalciferolu krému podľa tohto vynálezu je však nevyhnutné urobiť olejovú zložku 1/3 alebo nižšiu v olejovej fáze, aby sa udržala fyzikálna

SK 279913 Β6 stabilita, ako je uvedené a teda je ťažké na to použiť uvedené všeobecné spôsoby.

No všeobecne sa ako kvapalná olejová zložka používajú mnohé uhľovodíky a estery ako je uvedené. Prekvapivo ale žiadatelia zistili, že pri použití skvalanu ako kvapalnej olejovej zložky sa pri aplikácii dosahuje výborný pocti v porovnaní s prípadom, kedy bol napríklad použitý kvapalný parafín tak, ako sa používa v danej oblasti techniky, napríklad lepivosť sa znižuje pri aplikovaní a tiež lesknutie je oveľa menšie pri lokálnej aplikácii.

Teda sa podľa tohto vynálezu poskytuje:

tx,24-dihydroxycholekalciferol krém obsahujúci (a) terapeuticky účinné množstvo la,24-dihvdroxycholekalciferolu, (b) zložku olejovej fázy obsahujúcu (i) pevnú olejovú zložku tvorenú 5 až 20 hmotnostnými dielmi bielej vazelíny a 5 až 15 hmotnostnými dielmi vyšších alkoholov a (ii) kvapalnú olejovú zložku obsahujúcu 3 až 10 hmotnostných dielov skvalanu, (c) zložku v kvapalnej fáze a (d) 2,5 až 7,5 hmotnostných dielov aspoň dvoch povrchovo aktívnych látok, s tým, že Ia,24-dihydroxycholekalciferol krém má hmotnostný pomer pevnej olejovej zložky ku kvapalnej olejovej zložke (tj. pevná olejová zložka/kvapalná olejová zložka) aspoň 2, vyššie alkoholy sú zložené zo stearylalkoholu a cetylalkoholu, hmotnostný pomer stearylalkoholu ku vyšším alkoholom (t.j. stearylalkohol/vyššie alkoholy) je 0,65 až 0,9 aspoň 50 % hmotnostných povrchovo aktívnych látok je aspoň jedna povrchovo aktívna látka s hodnotou HLB 5 alebo nižšiu a hodnota HLB povrchovo aktívnych látok ako celok je 8 až 18 a farmaceutický prípravok na liečenie psoriázy obsahujúci uvedený krém.

Vynález bude ďalej opísaný detailnejšie s odkazom na obrázok č. 1, ktorý znázorňuje testovaciu aparatúru, použitú v porovnávacom testovacom spôsobe 4.

Ďalej bude opisovaný najlepší spôsob realizácie vynálezu.

Olejová fáza tvoriaca la,24-dihydroxycholekalcifcrol krém podľa tohto vynálezu je zložená z pevnej olejovej zložky zloženej z 5 až 15 hmotnostných dielov vyšších alkoholov a zložky tvorenej 3 až 10 hmotnostnými dielmi skvalanu.

Biela vazelína podľa tohto vynálezu je získavaná bielením a rafináciu zmesi uhľovodíkov získaných z ropy. Na účely podľa tohto vynálezu je to napríklad výrobok firmy Japan Pharmacopoeia. Najmä uvedený výrobok, ktorý má vysokú čistotu, je vhodný vzhľadom na stabilitu la,24-dihydroxycholekalciferolu. Napríklad má peroxidovú hodnotu 0,5 alebo nižšiu. Vyššie alkoholy podľa tohto vynálezu sú zmesi cetylalkoholu a stearylalkoholu. Hmotnostný pomer stearylalkoholu v zmesi ako celku je od 0,65 až do 0,9. Predovšetkým je výhodné, ak je uvedené rozmedzie 0,7 až 0,9 a veľmi výhodné je rozmedzie od 0,7 do 0,85. Zvyšujúcu tendenciu má prenikanie kožou s postupným zvyšovaním podielu stearylalkoholu. Ak je hmotnostný pomer stearylalkoholu vyšší ako 0,7, dôjde k náhlemu zvýšeniu prenikania kožou. Maximálne hodnoty sa dosahujú len samotným stearylalkoholom. Ak tento pomer prekročí hodnotu 0,9, je tu tendencia pokiaľ ide o fyzikálnu stabilitu emulzie, najmä čo sa týka fyzikálnej stability pri zahrievaní, k znehodnocovaniu.

Na trhu obvyklý cetylalkohol a stearylalkohol často nie sú úplne čisté produkty. Napríklad sa často ako cetylalkohol nazýva zmes 0,7 cetylalkoholu a 0,3 dielov stearylalkoholu. Ako cetostearylalkohol sa niekedy označuje zmes 0,6 až 0,3 dielov cetylalkoholu a 0,4 až 0,7 dielov stearylalkoholu. Cetylalkohol a stearylalkohol podľa tohto vynálezu sú čisté produkty. Pomery v zmesiach sa počítajú tu tak, že sa vychádza z čistých uvedených alkoholov.

Skvalan podľa tohto vynálezu je nasýtený uhľovodík, získaný redukciou uhľovodíkov získaných z oleja z pečene, napríklad zo žralokov z hlbokých mori. Tak, ako sa tu uvádza, ide napríklad o látky uložené v Cosmetic Ingredient Standards.

Do zložky olejovej fázy podľa tohto vynálezu je možné okrem uvedenej bielej vazelíny, vyšších alkoholov a skvalanu pridať iné pevné olejové zložky a kvapalné olejové zložky. Pridávané množstvá by mali byť také, aby sa udržalo uvedené rozmedzie tohto vynálezu, napríklad sa to týka fyzikálnej stability. Výhodné je množstvo nie vyššie ako 1/10 hmotnostných dielov pevnej olejovej zložky podľa tohto vynálezu, aby sa udržala požadovaná tuhosť krému. Ako kvapalné olejové zložky, ktoré sa tu používajú, sa dá uviesť triglycerid mastnej kyseliny so stredne dlhým reťazcom, diizopropyladipát, izopropylmyristát a iné estery. Pridávané množstvo týchto kvapalných olejových zložiek by malo byť také, aby sa udržovali požadované vlastnosti, napríklad prenikanie la,24-dihydroxycholekalciferolu kožou. Množstvo by nemalo byť vyššie než 3/10 hmotnostných dielov skvalanu (to je výhodne), aby sa udržala požadovaná hodnota, zodpovedajúca dobrému prenikaniu la,24dihydroxycholekalciferolu kožou.

Medzi povrchovo aktívne látky podľa tohto vynálezu patria dva alebo viac typov povrchovo aktívnych látok, ktorých celkové množstvo by malo byť 2,5 až 7,5 hmotnostných dielov v kréme ako celku. Ďalej aspoň 50 % hmotnostných dielov povrchovo aktívnych látok je aspoň jedna povrchovo aktívna látka majúca hodnotu HLB 5 alebo nižšiu. Hodnota HLB povrchovo aktívnych látok ako celku je 8 až 18. Výhodnejšie je to 8 až 12.

Ako aspoň jedna povrchovo aktívna látka s hodnotou HLB 5 alebo nižšou, ktorá tvorí aspoň 50 % hmotnostných povrchovo aktívnych látok použitých podľa tohto vynálezu, môže byť použitá aspoň jedna povrchovo aktívna látka, vybraná zo skupiny, ktorú tvorí napr. sorbitanmonooleát, sorbitanmonostearát, sorbitanseskvioleát, sorbitantrioleát, glycerylmonostearát, gylcerylmonooleát, propylénglykolmonostearát atď. Pre takéto povrchovo aktívne látky neplatia žiadne zvláštne obmedzenia, ak je celková hodnota 8 až 18, výhodnejšie 8 až 12, aleje napríklad možné vybrať aspoň jednu z povrchovo aktívnych látok zo skupiny, ktorá obsahuje polyoxyetylén (30 alebo 60) sorbitantetraoleát, polyoxyetylén (60) stužený ricínový olej, sorbitanmonolaurát, sobritanmonopalmitát, polyoxyetylén (20) sorbitanmonolaurát, polyoxyetylén (20) sorbitanmonopalmitát, polyoxyctylén (20) sorbitan monostearát, polyoxyetylén (20) sorbitanmonooleát, polyoxyetylén (10) monolaurát, polyoxyetylén (23 alebo 30) cetyléter atď.

Do krému podľa tohto vynálezu sa dá pridať do zložky olejovej fázy antioxidant. Ako antioxidant sa pridáva butylhydroxytoluén, butylhydroxyanizol, dR-a-tokoferol atď., výhodne potom dl-a-tokoferol. Pridávané množstvo je obvykle 0,001 až 5,0 hmotnostných dielov, výhodnejšie 0,01 až 3,0 hmotnostných dielov.

Do zložky vo vodnej fáze v la,24-dihydroxycholekalciferol kréme podľa tohto vynálezu sa dajú pridávať zvlhčovači prostriedok, konzervačný prostriedok, cheletačné činidlo, pufor, tlmivý roztok atď. Ako zvlhčovači prostriedok môže byť použitý propylénglykol, glycerín, sorbitol atď. Pridávané množstvo je 1 až 20 hmotnostných dielov, výhodnejšie 2 až 15 hmotnostných dielov. Ako konzervačný prostriedok sa dá použiť metylhydroxybenzoát, propylhydroxybenzoát, zmes týchto látok a tiež iné hydroxybenzoáty; chlorbutanol; monotioglycerol; kyselina sorbová, natriumsorbát; benzylalkohol atď. Pridávané množstvo je 0,001 až 10,0 hmotnostných dielov, výhodnejšie 0,01 až 5,0 hmotnostných dielov. Ako chelatačné činidlo sa dá použiť kyselina citrónová, natriumcitrát, natriummetyléndiamíntetraacetát atď. Pridávané množstvo je 0,001 až 5,0 hmotnostných dielov, výhodnejšie 0,01 až 3,0 hmotnostných dielov. Ako pufer sa dá tu použiť dinatriumhydrogenfosfát, natrium dihydrogenfosfát atď. Pridávajú sa v takých hmotnostných podieloch, aby sa hodnota pH zložky vo vodnej fáze upravila na 6,5 až 8,0.

Ako la,24-dihydroxycholekalciferol aktívna zložka podľa tohto vynálezu je z la,24(R)-(OH)₂-D3 a la,24(S)-(OH)₂-V.D3 výhodnejší la,24(R)-(OH)₂-VD3 vďaka svojej farmakologickej účinnosti. Ďalej sú z typov la,24(R)-(OH)₂-V.D3 výhodné kryštály z hľadiska čistoty. Napríklad sú vhodné hydráty uvedených látok.

V kréme la,24-dihydroxycholekalciferol podľa tohto vynálezu je také množstvo la,24-dihydroxycholekalciferolu, ktoré je terapeuticky účinné pri aplikovaní na kožu chorú na uvedenú chorobu. Obvykle je to v rozmedzí 0,00005 do 0,01 % hmotnostných v kréme.

lot,24-Dihydroxycholekalciferol krém podľa tohto vynálezu sa pripravuje podľa obvyklého spôsobu zahrievaním a rozpustením potrebného množstva aktívnej zložky lot,24-dihydroxycholekalciferolu spolu s povrchovou aktívnou látkou v zložke olejovej fázy, jej zmiešaním so zložkou vo vodnej fáze, zahrievaním v emulgátore, potom emulgáciou zložiek, čím sa získa homogénna emulzia, ktorá sa potom ochladí.

la,24-Dihydroxycholekalciferol krém podľa tohto vynálezu sa používa na liečenie napríklad psoriázy všeobecnej, psoriázy pustulóznej, psoriázy „kvapkovitej“, psoriázy erytrodermickej (t.j. postihnutie celej kože), psoriázy artropatickej, psoriázy inveteratámej a iných typov psoriázy. Podávané množstvá sa líšia podľa stupňa a závažnosti choroby atď., ale krém s koncentráciou 1 a,24-dihydroxycholekalciferolu od 100 pg do 0,1 pg/g je výhodné aplikovať raz až niekoľkokrát denne.

Robia sa teda také opatrenia, aby 1 a,24-dihydroxycholekalciferol krém, ktorý má la,24-dihydroxycholekalciferol aktívnu zložku, mal výborné prenikanie kožou a zlepšenú chemickú stabilitu a ďalej aby mal výbornú fyzikálnu stabilitu ako krém a mal výborné vlastnosti vzhľadom na pocti pri aplikovaní na kožu. Tento vynález je veľmi významný tým, že poskytuje na klinické použitie la,24-dihydroxycholekalciferol, ktorý je porovnateľný svojou farmakologickou účinnosťou s bezvodou masťou s rovnakým obsahom. Ďalej pre klinické využitie je veľmi dôležité, že la,24-dihydroxycholekalciferol krém podľa tohto vynálezu je nielen výborný pokiaľ ide o prenikanie kožou a farmakologické účinnosti, ale je tiež výborný, pokiaľ ide o pocit pri jeho aplikovaní na kožu, má výbornú fyzikálnu stabilitu ako emulzia a aktívna zložka la,24-dihydroxycholekalciferol má vynikajúcu chemickú stabilitu.

Prehľad obrázkov na výkrese

Obrázok znázorňuje testovaciu aparatúru použitú v porovnávacom testovacom spôsobe 4. Na tomto obrázku predstavuje (1) vyrezanú kožu, (2) vzorku krému, (3) otvor na vzorkovanie, (4) zásobný roztok a (5) nádobku.

Ďalej budú uvedené príklady, ktorých cieľom je ilustrovať tento vynález bez obmedzenia jeho obsahu a rozsahu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Pred opisom jednotlivých príkladov bude objasnené, akým spôsobom sa budú uskutočňovať rôzne typy jednotlivých spôsobov použitých v príkladoch.

1. Spôsob testovania pocitu pri aplikovaní

Vzorky krému sa natierajú na predlaktie piatich zdravých testovaných subjektov (osôb). Testovaná osoba potom osobitne hodnotí: (1) lepivosť v čase natierania, (2) ľahkosť, s ktorou dochádza k vymiznutiu belosti a (3) lepkavosť a lesklosť po aplikácii - vyhodnocovalo sa v stupnici s piatimi hodnotami (triedami alebo stupňami). Aplikovalo sa 50 mg krému na štvorec s rozmerom 3x3 cm na predlaktí. Pri hodnotení v stupnici s piatimi hodnotami znamenala najvyššia hodnota najlepšie hodnotenie.

2. Spôsob testovania fyzikálnej stability krému

2.1. Testovanie po odstreďovaní

Vzorka s hmotnosťou 1 g krému sa vloží do skúmavky v odstredivke, podrobí sa odstreďovaniu počas 3 hodín pri 4 000 otáčkach za minútu, potom sa vyberie a posudzuje sa vonkajší vzhľad krému, pričom sa zisťuje, či dochádza k oddeľovaniu olejovej a vodnej fázy.

2.2. Testovanie tepelného zaťaženia (test na zahrievanie)

Vzorka s hmotnosťou 1 g krému sa vloží do sklenenej skúmavky, ktorá je hermeticky utesnená a uloží sa do temperovacej nádoby s teplotou 60 °C. Po čase sa skúma vonkajší vzhľad a pozoruje sa, či dochádza k oddeľovaniu olejovej a vodnej fázy.

3. Spôsob testovania na porovnávanie priepustnosti kože vzhľadom na 1 a,24-dihydroxycholekalciferol v kréme

Na tento test sa použije aparatúra znázornená na obr. 1. Na tomto obrázku je vzorka vyrezaná z kože (1), vzorka krému (2), otvor na vzorkovanie (3), zásobný roztok (4) a nádobka (5). Ako vzorky kože sa použijú prúžky kože odrezané zo zahynutých potkanov rodu Wistar (celá koža = = zahŕňa stratum corneum, epidermis a dermis). Ako zásobný roztok sa použije roztok, ktorý je pripravený zHanksovho pufra (pH = 7,4) a z 10 %-ného hovädzieho séra. Nádobka sa udržuje pri teplote 37 °C, vzorka krému sa aplikuje na vrchnú časť povrchu kože 5 mg/cm2, zásobný roztok sa odoberá na testovanie otvorom na vzorkovanie po určitom konštantnom čase a zisťuje sa la,24-dihydroxycholekalciferol v zásobnom roztoku pomocou HPLC. (Spôsob skúšky pozri nižšie).

Testovanie sa uskutočňuje pri koncentrácii 50 pg/g la,24-dihydroxycholekalciferol vo vyrobenom kréme.

mulzifikujú vo vákuovom emulzifikátore (vyrobenom Mizuhokim) takže sa utvorí homogénny emulzifikovaný prostriedok, ktorý sa potom ochladí na teplotu miestnosti.

Takto sa získa biely krém (príklad l).

4. Spôsob testovania chemickej stability la,24-dihydroxycholekalciferol v kréme

Spôsobom, ktorý je opísaný, sa testuje la,24-dihydroxycholekalciferol krém.

400 mg krému sa vloží do odstredivky. Ku krému sa pridá 30 mcl roztoku vnútorného štandardu (130 mcg prednizol/etanol ml), 3 ml dichlórmetánu a 0,5 ml nasýteného fyziologického roztoku. Zmes sa pretrepáva počas 10 minút, potom sa odstreďuje počas 10 minút pri 3 000 otáčkach za minútu, potom sa ochladí na 5 °C. Spodná vrstva alebo dichlórmetanová vrstva sa odoberie a časť sa naleje do HPLC kolóny na skúšku na la,24-dihydroxycholekalciferol. Podmienky pre HPLC sú tieto: Kolóna: Intersil 5C18 4.6* 250 mm

Teplota kolóny: 40 °C Elučné činidlo: n-hexán/etanol (98/11) Prietoková rýchlosť: 1,2 ml/min.

5. Spôsob testovania farmakologickej účinnosti la,24-dihydroxycholekalciferol krému

Na modelovom prípade psoriázy na zvierati sa vyhodnocuje účinnosť la,24-dihydroxycholekalciferol v supresorovej rastovej bunke pri použití ODC (omitin dekarboxylázy) ako značkovača pre aktivitu rastu bunky. Postupuje sa tak, že sa koža myši, zbavená chĺpkov, podrobí pôsobeniu TPA (12-0-tetradekanoylforbol-13-acetát), aby sa urýchlil rast epidermických buniek. K tomu sa podáva la,24-dihydroxycholekalciferol krém a vyhodnocuje sa supresia rastu tým, že sa meria aktivita ODC. Pre podrobnejšie vysvetlenie sa dá uviesť, že sa najprv aplikuje 10 nmol TPA na časť s rozmerom 3x3 cirŕ na zadočku myši, zbavenom chĺpkov, čím sa urýchľuje rast epidermických buniek. Potom sa na rovnaké miesto aplikuje 50 mg testovaného krému v prípade, ak sa testuje skupina vzoriek krémov (v kontrolnej skupine sa neaplikuje žiadny krém). Po piatich hodinách sa odreže koža z testovaného miesta a meria sa aktivita ODC spôsobom podľa Chiba K. a kol. (Cancer Res., 44, 1387 až 1384 (1984)). Ako rýchlosť supresie sa použije výsledok stanovenia pomeru aktivity ODC v testovanej skupine ku kontrolnej skupine. Táto hodnota sa použije ako indikátor farmakologickej účinnosti la,24-dihydroxycholekalciferol krému.

6. Meranie rýchlosti distribúcie la,24-dihydroxycholekalciferol krému do olejovej a vodnej fázy g krému sa odoberie a oddeľuje sa odstreďovaním pomocou odstredivky (15 000 g x 240 min) na olejovú a vodnú fázu. la,24-dihydroxycholekalciferol vo vodnej fáze sa určuje spôsobom podľa uvedenej kapitoly 4 a počíta sa rýchlosť distribúcie la,24-dihydroxycholekalciferolu do olejovej a vodnej fázy.

Príklad 1

Pevná olejová zložka (zložka 2 až 4), kvapalná olejová zložka (zložka 5), povrchovo aktívne látky (zložka 6 až 8), antioxidant (zložka 10) a konzervačná látka (zložka 12), uvedené v nasledujúcej tabuľke 1 sa spolu zmiešajú a potom sa pri miešaní zahrievajú na teplotu 80 °C, pričom sa utvorí homogénna zmes. K tejto zmesi sa pridá zložka 1 a utvorí sa homogénny roztok (roztok A). Oddelene od inej nádoby sa dá zvlhčovadlo (zložka 9), konzervačné činidlo (zložka 11) a pufre - tlmivé roztoky (zložka 13, 14) do vody (zložka 15) za vzniku homogénneho roztoku (roztok B). Zahreje sa na teplotu 80 °C. Roztok A a roztok B sa miešajú a eTabuľka 1

Aktívna zložka

Kvapalná olejová zložka

Povrchovo aktívna látka

Zvlhčovadlo

Antioxidant

Konzervačný prostriedok

Tlmivý roztok

L la,24-dihydroxycholekalciferol

Pevná olejová zložka

2. Biela vazelína

3. Stearylalkohol

4. Cetylalkohol

5. Skvalan

6. Glycerylmonostearát

7. Polyetylénom (60) stužený ricínový olej

8. Polyoxyetylén (23) cetyléter

9. Propylénglykol

10. dl-a-tokoferol

11. Metylhydroxybenzoát

12. Propylhydroxybenzoát

13. Dinatrium-hydrogenfosforečnan

14. Natrium-dihydrogenfosforečnan

15. Čistená voda

Celkovo

0,0002 hmotnost. dielov hmotnost. dielov hmotnostných dielov hmotnostné diely hmotnostných dielov

2,4 hmotnostných dielov

0,8 hmotnostných dielov

0,8 hmotnostných dielov 10 hmotnostných dielov 0,02 hmotnostných dielov

0,1 hmotnostných dielov

0,05 hmotnostných dielov hmotnostný podiel aby bolo pH = 7,2 hmotnostný podiel aby bolo pH = 7,2 Zodpovedajúci hmotnostný podiel ako sa požaduje pre bilanciu

100 hmotnostných dielov

Kontrolný príklad 1

Podľa formulácie opísanej v EP-A-0 129 003, sa 1 a,24-dihydroxycholekalciferol rozpustí v zmesi 40 hmotnostných dielov kvapalného parafínu a 1 hmotnostnom diele mandľového oleja a zmes sa zahreje na 80 °C. K zmesi sa potom pridá 20 hmotnostných dielov samoemulgačného včelieho vosku spolu so 40 hmotnostnými dielmi vody s teplotou 80 °C. Zmes sa emulguje a ochladí sa, takže sa získa la,24-dihydroxycholekalciferol krém (kontrolný príklad 1).

Kontrolný príklad 2

Ziska sa 1 a,24-dihydroxycholekalcifcrol krém podľa spôsobu v japonskej nepreskúšanej patentovej prihláške (Kokai) č. 60-174705 (Kontrolný príklad 2) s týmito látkami:

Prísada Zložka	Názov zložky	Pomer
Aktívna zlož-	1	lct,24(R)-	(hmotnost. diely) 0,0002
ka Pevná olejová	2	-(OH)₂-V.D₃ Biela vazelína	10
zložka	3	Pevný parafín	4
	4	Včelí vosk	3
	5	Kyselina stea-	2
Kvapalná o-	6	rová Kvapalný para-	25
lejová zložka	7	fín Olivový olej	5
Povrchovo	8	Polyetylén ce-	2
aktívna látka	9	tyléter Sorbitanmo-	1
Zvlhčovadlo	10	nostearát Polyetyléngly-	2
	11	kol 1500 Konzervačný	kvantít.
Iné	12	prostriedok Čistená voda	množstvo 45
Celkovo Kontrolný príklad 3			100

Pripraví sa la,24-dihydroxycholekalciferol krém (kontrolný príklad 3) podľa formulácie opísanej v japonskej nepreskúšanej patentovej prihláške (Kokai) č. 4-210903 s nasledujúcimi látkami:

Prísada	Zložka	Názov zložky	Pomer
Aktívna zlož-	1	la,24(R>	(hmotnost. diely) 0,0002
ka Pevná olejová	2	-(OH)2-V.D₃Cetylalkohol	1,5
zložka	3	Stearylalkohol	2,5
Kvapalná o-	4	Kvapalný para-	4
lejová zložka Povrchovo	5	fín Sorbitanmo-	2,0
aktívna látka	6	nostearát Aracel 165	4,0
	7	(reg. ochranná značka) Polysorbat 60	1,0
Zvlhčovadlo	8	(reg. ochr. značka) Propylénglykol	5
	9	Roztok sorbitu	2
Antioxidant	10	Butylhydroxy-	0,05
Stabilizátor	11	anizol Natriumedetát	0,01
Konzervačný	12	Propylhydro-	0,05
prostriedok	13	xybenzoát Metylhydroxy-	0,18
Iné	14	benzoát Čistená voda	kvantít.
Celkovo			množstvo 100

Kontrolný príklad 4

Pripraví sa la,24-dihydroxycholekalciferol krém (kontrolný príklad 2) podľa formulácie opísanej v patentoch WO92/01454 a 91/1280 s týmito látkami:

Prísada	Zložka	Názov zložky	Pomer
Aktívna zlož-	1	la,24(R)-	(hmotnost. diely) 0,0002
ka Pevná olejová	2	-(OH)2-V.D₃Biela vazelína	17
zložka	3	Cetostearylal-	6
Kvapalná o-	4	kohol Kvapalný para-	5
lejová zložka Povrchovo	5	fín Cematokrogol	3
aktívna látka Zvlhčovači	6	Propylénglykol	3
prostriedok Konzervačný	7	Chlóralylhe-	0,05
prostriedok Tlmivý roztok	8	xaminium chlorid Dinatriumhyd-	0,2
	9	rogenfosforečnan Natriumdihyd-	0,01
Iné	10	rogenfosforečnan Čistená voda	kvánt.

množstvo

Celkovo 100

Kontrolný príklad 5

Pripraví sa	la,24-dihydroxycholekalciferol bezvodá
masť (kontrolný príklad	5) podľa formulácie opísanej v ja-
ponskej nepreskúšanej 3-6800 s týmito látkami:	patentovej prihláške	(Kokoku) č.
Prísada	Zložka	Názov zložky	Pomer (hmotnost. diely)
Aktívna zlož-	1	1a,24(R)-	0,0002
ka		(OH)2-V.D₃
Substrát	2	Biela vazelína	95
	3	Kvapalný parafín	4,5
Rozpúšťadlo	4	Diizopropyladipát	0,5
Celkovo			100

Referenčný test 1

Test chemickej stability la,24-dihydroxycholekalciferol krému z príkladu 1

Použije sa krém z príkladu 1 a z kontrolných príkladov 1 a 2, krém z príkladu 1 ale so včelím voskom použitým namiesto bielej vazelíny (kontrolný príklad 6), krém z príkladu 1, ale s kyselinou stearovou namiesto vazelíny (kontrolný príklad 7), krém z príkladu 1, ale s lanolínom namiesto bielej vazelíny (kontrolný príklad 8) a krém z príkladu 1, ale s kyselinou stearovou namiesto vyšších alkoholov z príkladu 1 (kontrolný príklad 9). Krémy sú balené v hliníkových tubách a uložené pri teplote 40 °C počas šiestich mesiacov a potom sa pomocou testovacieho spôsobu v testovacom spôsobe 4 stanovuje reziduálna rýchlosť la,24-dihydroxycholekalciferolu ku počiatočnej rýchlosti (%). Výsledky ukazuje tabuľka 2.

Tabuľka 2

Vzorka (zložky pevnej olejovej zložky)

Vzorka 1 (biela vazelína, stearylalkohol, cetylalkohol) Kontrolný príklad 1 (včelí vosk)

Kontrolný príklad 2 (biela vazelína, pevný parafín, včelí vosk, kyselina stearová) Kontrolný príklad 6 (včelí vosk, stearylalkohol, cetylalkohol) Kontrolný príklad 7 (kyselina stearová, stearylalkohol, cetylalkohol)

Kontrolný príklad 8 (lanolín, stearylalkohol, cetylalkohol) Kontrolný príklad 9 (biela vazelína, kyselina stearová)

Reziduálna rýchlosť a,24-dihydroxycholekalciferolu (%)

Uvedené výsledky ukazujú, že vosky (kontrolný príklad 1, 2 a 6), lanolín (kontrolný príklad 8) a iné prírodné odvodené zložky, pravdepodobne kvôli nečistotám a vyššie mastné kyseliny (kontrolný príklad 7 a 9), pravdepodobne vzhľadom na svoju aciditu, nie sú vhodné z hľadiska stability lot,24-dihydroxycholekalciferolu. Ako výsledok sa dá uviesť, že ako pevné olejové zložky pre lcc,24-dihydroxycholekalciferol krém je vhodná biela vazelína a vyššie alkoholy.

Referenčný test 2

Test pocitu pri aplikovaní krému z príkladu 1 na kožu

Použije sa testovací spôsob 1 pri použití piatich objektov na porovnanie pocitu a vzhľadu pri aplikovaní a po aplikácii krému na kožu. Ako vzorka sa použije krém z príkladu I a kontrolných príkladov 1, 2, 3 a 4 a činidlo obsiahnuté v príklade 1, okrem toho, že sa použije kvapalný parafín namiesto skvalanu (kontrolný príklad 10) a činidlo obsiahnuté v príklade 1, okrem použitia triglyceridu mastnej kyseliny so stredne dlhým reťazcom namiesto skvalanu (kontrolný príklad 11).

Výsledky ukazuje tabuľka 3.

Tabuľka 3

Vzorka (zloženie	Lepka-	Vymiznutie	Lesklosť
komponentu tvoreného kvapalným olejom)	vosť po aplikácii	belosti	po aplikácii
Príklad 1 (skvalan)	5	5	5
Kontrolný príklad 1 (kvapalný parafín, mandľový olej)	1	1	1
Kontrolný príklad 2 (kvapalný parafín, olivový olej)	3	2	1
Kontrolný príklad 3 (kvapalný parafín)	5	4,5	4,5

Kontrolný príklad 4 4,5	5	4,5
(kvapalný parafín)
Kontrolný príklad 4,5 10 (kvapalný parafín)	5	4,5
Kontrolný príklad 5 11 (triglyccrid neutrálnej mastnej ky-	5	5

seliny)

Poznámka: čísla sú priemery z piatich meraných subjektov.

Z tabuľky 3 je zrejmé, že krémy z kontrolných príkladov 1 a 2, ktoré obsahujú väčšie množstvo kvapalného parafínu ako olejovú zložku, nevymiznú tak ľahko ako biele krémy, ktoré sa aplikujú na kožu a sú lepivé a lesklé v čase aplikácie a tiež sú v čase aplikovania zreteľne viditeľné na vonkajšom povrchu kože.

Oproti tomu, ak sa porovnáva krém z kontrolného príkladu 1 a 2, potom sú krémy z kontrolných príkladov 3,4 a 10, ktoré obsahujú kvapalný parafín, relatívne zlepšené z hľadiska lepkavosti po aplikácii, ich biely vzhľad rýchlo mizne a tiež lesklosť po aplikácii, ale nie sú dostatočne výhodné. No tieto problémy sa dajú riešiť tým, že sa kvapalný parafín nahradí skvalanom alebo triglyceridom mastnej kyseliny so stredne dlhým reťazcom (príklad 1, kontrolný príklad 11).

Referenčný test 3

Testovanie fyzikálnej stability krému z príkladu 1

Testuje sa fyzikálna stabilita krému za podmienok odstreďovania a zahrievania podľa testovacieho spôsobu 2. Ako vzorky sa použijú krémy z príkladu 1, kontrolných príkladov 1, 2, 3 a 4, krém z príkladu 1, ale s 5 hmotnostnými dielmi skvalanu sa urobilo 10 hmotnostných dielov (príklad 2), krém z príkladu 1, ale s 10 hmotnostnými dielmi bielej vazelíny, 8 hmotnostnými dielmi stearylalkoholu, 2 hmotnostnými dielmi cetylalkoholu a 5 hmotnostnými dielmi skvalanu bolo vyrobených 7 hmotnostných dielov, 4 hmotnostné diely, 1 hmotnostný diel a 4 hmotnostné diely (príklad 3), krém z príkladu 1 ale s 5 hmotnostnými dielmi skvalanu bolo vyrobených 13 hmotnostných dielov (kontrolný príklad 12), krém z príkladu 1 ale s 10 hmotnostnými dielmi bielej vazelíny, 8 hmotnostnými dielmi stearylalkoholu, 2 hmotnostnými dielmi cetylalkoholu a 5 hmotnostnými dielmi skvalanu bolo vyrobených 6 hmotnostných dielov, 4 hmotnostné diely, 1 hmotnostný diel a 10 hmotnostných dielov (kontrolný príklad 13) a krém z príkladu 1 ale s 8 hmotnostnými dielmi stearylalkoholu a 2 hmotnostnými dielmi cetylalkoholu bolo vyrobených 10 hmotnostných dielov a 0 hmotnostných dielov (kontrolný príklad 14). Na vyhodnotenie vplyvu odstreďovania sa zisťuje, či sa zo vzorky oddeľuje olejová a kvapalná fáza v odobraných vzorkách, vyhodnocuje sa vplyv zahrievania a to podľa počtu dní, kedy sa meria oddeľovanie olejovej a kvapalnej fázy. Výsledky ukazuje tabuľka 4.

Z tabuľky 4 je zrejmé, že za daných okolností je pre fyzikálnu stabilitu výhodné, ak je pomer hmotnostného podielu medzi pevnou olejovou fázou a kvapalnou olejovou fázou pri daných vzorkách aspoň 2. Jednako len, ak by bol pomer 2 alebo vyšší, ako je to v kontrolnom príklade 14, kde tvoria pevnú olejovú zložku vyššie alkoholy, je fyzikálna stabilita vzorky pri zahrievaní o niečo horšia. Tabuľka 4

Vzorka (zloženie pevnej ole-	Oddeľovanie	Počet
jovej zložky/kvapalnej olejo-	oleja a vody pri	dní, po-
vej zložky; pomer)	odstreďovaní	trebných na oddelenie oleja a vody pri zahrievaní
Príklad 1 (biela vazelína, stearylalkohol, cetylalkohol/skvalan; 4)	nie	4 dni
Príklad 2 (; 2)	nie	4 dni
Príklad 3 (; 3)	nie	4 dni
Podmienky príkladu 1 (včelí vosk/kvapalný parafín, mandľový olej; 0,49)	áno	0,5 dňa
Podmienky príkladu 2 (biela vazelína, pevný parafín, včelí vosk, kyselina stearo- vá/kvapalný parafín, olivový olej; 0,63)	áno	1 deň
Podmienky príkladu 3 (cetylalkohol, steary lalkohol'kvapalný parafín; 1)	áno	2 dni
Podmienky príkladu 4 (biela vazelína, stearylalkohol,'kvapalný parafín; 4,6)	nie	4 dni
Podmienky príkladu 12 (biela vazelína, stearylalkohol, cetylalkohol/skvalan; 1,54)	nie	2 dni
Podmienky príkladu 13 (; 1,1)	áno	1 deň
Podmienky príkladu 14 (biela	nie	2,5 dňa

vazelína, stearylalkohol/skvalan; 4)

Referenčný test 4

Test prenikania la,24-dihydroxycholekalciferol krému z príkladu 1 kožou

Testovanie prenikania la,24-dihydroxycholekalciferol krému kožou sa uskutočňuje podľa testovacieho spôsobu 3. V tabuľke 6 sú uvedené relatívne rýchlosti prenikania (%) pre vzorky pri použití 1 a,24-dihydroxycholekalciferol krému v množstve 100 pri prenikaní bezvodej masti z kontrolného príkladu 5 do zásobníka po troch hodinách.

Tabuľka 5

Vzorka

Príklad 4

Príklad 5

Zloženie vyšších alkoholot vo vzorkách

Stearylalkohol Cetylalko(hmotnostné diely) hol (hmotnostné diely)

Kontrolný príklad 14

Kontrolný príklad 15

Kontrolný príklad 16

Kontrolný príklad 17

Kontrolný príklad 18

Kontrolný príklad 19

Kontrolný príklad 20

Kontrolný príklad 21

Povšimnime si údajov pre vzorky, ktoré boli použité na prípravu krému z príkladu 1 a kontrolných príkladov 1 až 4 a tiež krémov z kontrolných príkladov 10 a 11 a (pozri referenčný test 2) a príkladu 4 a 5 a kontrolných príkladov 14 až 21, vrátane príkladu 1, ale s hmotnostnými pomermi stearylalkoholu a cetylalkoholu zmenenými tak, ako je ukázané v tabuľke 5. Ďalej boli pre testovanie v krémoch a mastiach použité koncentrácie la,24-dihydroxycholekalciferolu 50 pg/g.

Tabuľka 6

Hmotnostný Relatívna pomer steary- rýchlosť prelalkohol/vyššie nikania (%) alkoholy v pevnej olejovej zložke (-) 100

Kontrolný príklad 5

Príklad 1	(0,8)	98
Príklad 4	(0,8)	98
Príklad 5	(OJ)	96
Kontrolný príklad 1	(-)	25
Kontrolný príklad 2	(-)	47
Kontrolný príklad 3	(0,625)	44
Kontrolný príklad 4	(0,5)	51
Kontrolný príklad 10	(0,8)+	97
Kontrolný príklad 11	(0,8)++	63
Kontrolný príklad 14	(1,0)	98
Kontrolný príklad 15	(0,6)	76
Kontrolný príklad 16	(0,5)	51
Kontrolný príklad 17	(0,4)	44
Kontrolný príklad 18	(0,3)	39
Kontrolný príklad 19	(0,2)	40
Kontrolný príklad 20	(0,1)	33
Kontrolný príklad 21	(0)	29

⁺ Ako kvapalná olejová zložka je použitý kvapalný parafín.

++ Ako kvapalná olejová zložka je použitý triglycerid mastnej kyseliny so stredne dlhým reťazcom.

Z týchto výsledkov je zrejmé, že krém podľa tohto vynálezu ako je ukázané v príklade 1, je vynikajúci pri prenikaní kožou v porovnaní s aktívnymi krémami V.D3, ako boli uvedené ďalej v kontrolných príkladoch 1 až 4 a že prenikanie kožou la,24-dihydroxycholekalciferol krému podľa tohto vynálezu je závislé od skladby vyšších alkoholov a významne vzrastá, ak je pomer stearylalkoholu k celku aspoň 0,7. Všimnime si, že zatiaľ čo krém v kontrolnom príklade 14 je vynikajúci v prenikaní kožou, je nevhodný z hľadiska fyzikálnej stability ako krém, ako je ukázané v referenčnom teste 3. Ďalej je krém z kontrolného príkladu 10 nižšej kvality ako je krém podľa tohto vynálezu z hľadiska pocitu pri pôsobení a z hľadiska vzhľadu (pozri referenčný test 2, tabuľka 3), ale je významne lepší z hľadiska prenikania kožou, zatiaľ čo kon

SK 279913 Β6 trolný príklad je rovnaký ako je krém podľa tohto vynálezu z hľadiska pocitu pri pôsobení a z hľadiska vzhľadu (pozri referenčný test 2, tabuľka 3), ale je oveľa horší z hľadiska prenikania kožou.

Referenčný test 5

Test farmakologickej účinnosti krému z príkladu 1

V tabuľke 7 sú uvedené výsledky porovnávacích testov z hľadiska farmakologickej účinnosti vzoriek, ktoré sú rovnaké ako v referenčnom teste 4, teda krémy (ale s obsahom základu v kréme 2 pg/g) a masti (ale s obsahom základu v masti 2 pg/g), podľa testovacieho spôsobu 5. Je tu uvedený v nasledujúcej tabuľke ako výsledok hodnoty relatívnej rýchlosti inhibicie (%) použitím hodnoty 100 pre rýchlosť inhibicie ODC aktivity bezvodej masti z kontrolného príkladu 5.

Tabuľka 7

Vzorka Relatívna rýchlosť inhibicie (%)

Kontrolný príklad 5 100

Príklad 1	102
Príklad 4	105
Príklad 5	96
Kontrolný príklad 1	12
Kontrolný príklad 2	15
Kontrolný príklad 3	9
Kontrolný príklad 4	23
Kontrolný príklad 10	101
Kontrolný príklad 11	29
Kontrolný príklad 14	103
Kontrolný príklad 15	66
Kontrolný príklad 16	60
Kontrolný príklad 17	48
Kontrolný príklad 18	41
Kontrolný príklad 19	43
Kontrolný príklad 20	41
Kontrolný príklad 21	39

Z tabuľky 7 je zrejmé, že na modelovom zvierati s psoriázou preukazujú krémy podľa tohto vynálezu (príklady 1, 2 a 5) farmakologickú účinnosť la,24-dihydroxycholekalciferol ekvivalentnú bezvodej masti z kontrolného príkladu 5. Navyše tieto výsledky ukazujú, že od zloženia krému podľa tohto vynálezu je závislá schopnosť prenikania kožou, ako ukazuje referenčný test 4 aj farmakologická účinnosť.

Referenčný test 6 Testovanie rýchlosti distribúcie v olejovej a vodnej fáze lct,24-dihydroxycholekalciferolu v kréme podľa príkladu 1

Rýchlosť distribúcie do olejovej fázy a do vodnej fázy sa testuje pre la,24-dihydroxycholckalciferol v kréme podľa testovacieho spôsobu 6. Ako vzorky sa použijú krémy z príkladov 1,2, 3, 4 a 5 a kontrolných príkladov 2, 3 a 4 a tiež vzorky z príkladu 1 so zmenenými povrchovými aktívnymi látkami, ako je ukázané v tabuľke 8.

Tabuľka 8

Vzorka	Povrchovo aktívne látky	HLB	Hmot-
		hodnota	nostné diely
Pr. 6	Sorbitanmonostearát	13	2
	Polyoxyetylén (60) Hydrogenovaný ricínový olej Polyoxyetylén (23) cetyl-	14	1
	éter	18	1
Pr. 7	Sorbitanmonostearát	5	2,4
	Polyoxyetylén (60) Hydrogenovaný ricínový olej Polyoxyetylén (23) cetyl-	14	0,8
	éter	18	0,8
Pr. 8	Sorbitanmonostearát	4,3	1,2
	Glycerylmonooleát	3	1,2
	Polyoxyetylén (60) Hydrogenovaný ricínový	14	0,8
	olej Polyoxyetylén (23) cetyl- éter	18	1,2
Podm.	Sorbitanmonostearát	3	1
Pr. 23	Polyoxyetylén (60) Hydrogenovaný ricínový olej Polyoxyetylén (23) cetyl-	14	1,5
	éter	18	1,5
Podm.	Polyoxyetylén (23) cetyl-	18	5
Pr. 24	éter
Podm.	Polyoxyetylén (20) sor-	15	6
Pr. 25	bitan monooleát
Podm.	Polyoxyetylén (20) sor-	15	4
Pr. 26	bitan monooleát Glycerylmonooleát	3	2

V uvedenej tabuľke 9 sú ukázané rýchlosti distribúcie vo vodnej fáze (%) týchto vzoriek a reziduálne rýchlosti (%) la,24-dihydroxycholekalciferol za podmienok, kedy sa vzorky, zabalené do hliníkových túb skladujú pri teplote 40 °C počas šiestich mesiacov.

Tabuľka 9

Vzorky	Povrchovo aktívna	Rýchlosť	Reziduál-
	látka s hodnotou	distribúcie	na rých-
	HLB 5 alebo vyš-	vo vodnej	losť
	šou/povrchovo ak-	fáze (%)	la,24-
	tívna látka ako celok		-dihydro-
	(hmotnostné diely)		xycholekalciferol (%)

Pr. 1	(60 %)	0,8	96
2	(60 %)	0,9	95
3	(60 %)	0,8	94
4	(60 %)	1,0	93
5	(60 %)	0,7	94
6	(50 %)	1,2	92
7	(60 %)	1,1	93
8	(60 %)	1,0	92

Kontrol.	(asi 33 %)	1,8	62	Príklad 10
Pr. 2
3	(asi 85 %)	0,9	88	Aditívum	Zlúče-	Názov zlúčeniny	Množ-
4	(0 %)	1,7	84		nina č.		stvo
22	(40 %)	1,7	75				(hmotn.
23	(20 %)	1,6	81				diely)
24	(0%)	2,3	79	Aktívna zložka	1	la,24-dihydro-	0,0002
25	(0%)	2,0	84			xycholekalciferol
26	(asi 33 %)	1,5	87	Pevná olejová zložka	2	Biela vazelína	20
					3	Stearylalkohol	12
Z tabuľky 9 je zrejmé, že pri aspoň 50 % hmotnostných		4	Cetylalkohol	3
povrchovo aktívnych látok, ktoré sú lipofilné povrchovo	Kvapalná olejová	5	Skvalan	10
aktívne látky majúce hodnotu HLB menšiu ako 5, čím pri-	zložka
spievajú k	vyššej distribúcii	la,24-dihydrox	ychole-	Povrchovo aktívna	6	Glcerylmonoste-	4
kalciferol v kréme do olejovej fázy a výsledné prispievajú	látka		arát
k stabilite la,24-dihydroxycholekalciferol.			7	Polyoxyetylén	1,5
						(60)
Referenčný test 7					hydrogenovaný
Príklady na ukázanie obmedzenia množstva olejovej fázy a			ricínový olej
povrchovo aktívnych látok v kréme			8	Polyoxyetylén-	2,0
Krémy v nasledujúcich uvedených príkladoch 9 a 10 sa			cetyléter
pripravia zmenením množstva olejovej fázy a povrchovo	Zlhčovadlo	9	Propylénglykol	10
aktívnych látok z príkladu 1. Vlastnosti týchto krémov sú	Antioxidant	10	Dl-a-tokoferol	0,02
v tabuľke 10.	V obidvoch prípadoch sa získajú vynikajúce	Konzervačný pros-	11	Metylhydroxy-	0,1
krémy ako v príklade 1.			triedok		benzoát
					12	Propylhydroxy-	0,05
Príklad 9						benzoát
				Pufer	13	Dinatriumhydro-	kvánt.
Aditívum	Zlúče-	Názov zlúčeniny	Množ-			genfosforečnan	množ.
	nina č.		stvo			(PH = 7,2)
			(hmotn.		14	Natriumdihydro-
			diely)			genfosforečnan
Aktívna zložka 1	la,24-dihydro-	0,0002		15	Čistená voda	kvánt.
		xycholekalciferol					množ-
Pevná olejová zložka 2	Biela vazelína	5				stvo'
	3	Stearylalkohol	4	Celkovo			100
	4	Cetylalkohol	1
Kvapalná	olejová 5	Skvalan	3	Tabuľka 10
zložka
Povrchovo	aktívna 6	Glcerylmonoste-	1,5		Pr. 9	Pr. 10	Pr. 1
látka		arát		Pocit po aplikácii	Žiadny	Žiadny	-
	7	Polyoxyetylén	0,5		rozdiel	od rozdiel od
		(60)			pr. 1	pr. 1
		hydrogenovaný		Fyzikálna stabilita (za	Žiadne <	ad- Žiadne od-	Žiadne od-
		ricínový olej		odstreďovania) (pri	deľovanie deľovanie	deľovanie
	8	Polyoxyetylén-	0,5	zahrievaní)	po 4 dňoch po 4 dňoch	po 4 dňoch
		cetyléter		Prenikanie kožou	98 %	98%	98%
Zlhčovadlo	9	Propylénglykol	10	(relatívna rýchlosť
Antioxidant	10	Dl-a-tokoferol	0,02	prenikania)
Konzervačný	pros- 11	Metylhydroxy-	0,1	Farmakologická účin-	101 %	, 97 %	105 %
triedok		benzoát		nosť (relatívna rých-
	12	Propylhydroxy-	0,05	losť inhibície)
		benzoát		Rýchlosť distribúcie	1,0%	0,9 %	0,8 %
Pufer	13	Dinatriumhydro-	kvánt	vo vodnej fáze
		genfosforečnan	množ.	Chemická stabilita	96%	96%	96%
		(PH = 7,2)		(reziduálna rýchlosť
	14	Natriumdihydro-		1 a,24-dihydroxycho-
		gentosforečnan		lekalciferol)
	15	Čistená voda
Celkovo			100
				Referenčný test 8

Pripravia sa krémy podľa príkladu 1, ale obsahujúce 0,00005 hmotnostných dielov (príklad 11) a 0,01 hmotnostných dielov (príklad 12) la,24-dihydroxychole12 kalciferol namiesto 0,0002 hmotnostných dielov. Porovnáva sa schopnosť prenikania kožou s bezvodou masťou (rovnaká formulácia ako v kontrolnom príklade 5) s takou istou koncentráciou ako je podľa testovacieho spôsobu 3, a potom boli zistené porovnávaním hodnoty prenikania kožou 99 %.

Referenčný test 9 Testovanie s prídavkom kvapalnej olejovej zložky

Pripravia sa krémy, v ktorých sa pridá 1, 1,5 a 2 hmotnostné diely diizopropyladipátu k 5 hmotnostným dielom kvapalnej olejovej zložky skvalanu z príkladu 1 (príklad 13, príklad 14 a kontrolný príklad 27). Vlastnosti krémov z príkladov 13 a 14 (pocit a vzhľad, fyzikálna stabilita, prenikanie kožou, farmakologická účinnosť, pomer distribúcie do olejovej a vodnej fázy, chemická stabilita atď.) sú v podstate rovnaké ako pri krémoch v príklade 1, ale pri porovnávaní prenikania kožou v kontrolnom príklade 27 s krémom z príkladu 1 podľa testovacieho spôsobu 1, bola zistená horšia relatívna hodnota prenikania 80 %. Je tiež možné pridávať estery okrem skvalanu ako kvapalnej olejovej zložky, ale ak veľmi vzrastie rozpustnosť la,24-dihydroxycholekalciferolu, poklesne schopnosť prenikania kožou, takže sa odhaduje, že pridávané množstvo je obmedzené na 30 % hmotnostných skvalanu.

Referenčný test 10

Vplyvy pomeru zmesi vyšších alkoholov na prenikanie kožou pri použití acetátu hydrokortizolu ako zásaditého základu

Krém, ktorý obsahuje 0,25 hmotnostných dielov acetátu hydrokortizónu a zložky, ktoré sú iné ako zásadité, sa pripraví rovnako ako v príklade 1,4 a5 a kontrolnom príklade 14 až 21, ktoré boli testované testovacím spôsobom 3 na porovnávanie prenikania kožou acetátu hydrokrotizónu. Na rozdiel od la,24-dihydroxycholekalciferolu schopnosť prenikania takmer vôbec nezávisle od hmotnostného pomeru stearylalkoholu a cetylalkoholu. Objav tohto vynálezu spočíva vtom, že prenikanie kožou la,24-dihydroxycholekalciferolu v širokom rozsahu závisí od zloženia a pomerov vyšších alkoholov, čo umožňuje, aby sa použil veľmi malý obsah. Pri bežne známych steroidných krémoch by sa pravdepodobne ukázalo, že k niečomu podobnému, ako ukazujú tu uvedené testy, nedochádza.

Priemyselná využiteľnosť

Krém podľa tohto vynálezu je výborný nielen z hľadiska prenikania la,24-dihydroxycholekalciferolu kožou, ale má tiež vynikajúcu chemickú stabilitu aktívnej zložky, má výborné vlastnosti z hľadiska pocitu pri jeho aplikovaní a vynikajúcu stabilitu fyzikálnu ako emulzia a teda je vhodný na aplikáciu 1 a,24-dihydroxycholekalciferolu ako krému na kožu atď.

Claims

1. Farmaceutický prostriedok vo forme krému, vyznačujúci sa tým, že obsahuje (a) la,24-dihydroxycholekalciferolu v množstve 0,00005 až 0,01 % hmotn., (b) olejovú fázu pozostávajúcu z (i) pevnej olejovej zložky obsahujúcej 5 až 20 % hmotn. bielej vazelíny a 5 až 15 % hmotn. vyššieho alkoholu a (ii) kvapalnej olejovej zložky obsahujúcej 3 až 10 % hmotn. skvalanu, (c) zložku vodnej fázy a (d) 2,5 až 7,5 % hmotn. najmenej dvoch povrchovo aktívnych látok, pričom pomer pevnej olejovej zložky ku kvapalnej olejovej zložke je najmenej 2, vyšším alkoholom je stearylalkohol a cetylalkohol a pomer stearylalkoholu k vyššiemu alkoholu je 0,65 až 0,9 a najmenej 50 % hmotn. povrchovo aktívnych látok tvorí aspoň jedna povrchovo aktívna látka s hodnotou HLB 5 alebo nižšou, pričom hodnota HLB povrchových látok ako celku je 8 až 18.

2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že najmenej jedna povrchovo aktívna látka s hodnotou HLB 5 alebo nižšou je vybraná zo skupiny tvorenej sorbitan monooleátom, sorbitan monostearátom, sorbitan seskvioleátom, sorbitan trioleátom, glycerylmonostearátom, glycerylmonooleátom a propy I énglykolmonostearátom.

3. Farmaceutický prostriedok vo forme krému podľa nároku 1 na liečenie psoriázy.