SK278868B6

SK278868B6 - Prípravok s retardovaným uvoľňovaním účinnej látky

Info

Publication number: SK278868B6
Application number: SK3963-91A
Authority: SK
Inventors: Gerald Benedikt; Volker Steinijans
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date: 1984-12-21
Filing date: 1991-12-20
Publication date: 1998-04-08
Also published as: DK600485D0; PT81714A; DE3572924D1; KR860004634A; NO171827C; FI84782C; AU5161885A; IE853107L; US4803080A; ES8704079A1; IL77322A; NO855215L; KR920006910B1; CA1261268A; IE58246B1; DK164843C; EP0185331A1; DK600485A; CN85109688A; PT81714B

Description

(57) Anotácia:

Prípravok s retardovaným uvoľňovaním účinnej látky, obsahujúci teofylín, obsahuje matricové pelety, v ktorých sú zabudované častice teofylínu v matrici z plastu nerozpustného vo vode, ktoré sú potiahnuté membránou z plastu nerozpustného vo vode so zabudovanými časticami mliečneho cukru.

Oblasť techniky

Vynález sa týka prípravkov s retardovaným uvoľňovaním účinnej látky, obsahujúcich teofylín.

Doterajší stav techniky

Teofylín, 1,3-dimetylxantín, je dlho známe liečivo na terapiu obštruktívnych ochorení dýchacích ciest. Vzhľadom na jeho individuálne silno odlišnú farmakokinetiku a veľmi úzky terapeutický rozsah s hladinou v plazme 8 až 20 mg/1 je mimoriadne ťažko pripraviť vhodné prípravky na chronickú orálnu terapiu, ktoré by v stacionárnom stave udržovali rovnomernú, v terapeutickom rozsahu ležiacu hladinu v krvi, ktorá sa tiež udržuje v nočných hodinách. Zvlášť žiaduce by boli pre tieto liečivá z hľadiska požiadaviek pacientov orálne formy, ktoré by umožnili podať celú dennú dávku naraz.

V DE-AS 2336218 je opísaná depotná lieková forma pre teofylín s lineárnym uvoľňovaním účinnej látky, kde sú sféroidné častice liečiva potiahnuté dialyzačnou membránou, ktorej filmová zložka je zložená z nerozpustného éteru celulózy a rozpustných organických zlúčenín, obsahujúcich karboxylové skupiny. S touto depotnou liekovou formou je možné dosiahnuť lineárne podávanie teofylínu počas 6 až 8 hod. Pokiaľ sa však skúša ešte pomalšie uvoľňovanie pomocou tejto techniky, potom už nie je lineárne.

Podľa B. C. Lippolda a II. Forstera, Pharm. Ind. 44, (7), 735 až 740 (1982) sa získa potiahnutím teofylínových peliet lakom z etylcelulózy a polyetylénglykolov lineárne na pH nezávislé podávanie teofylínu. Podľa údajov autorov sa mení počas skladovania rýchlosť uvoľňovania peliet, takže sa táto forma javí ako menej vhodná.

V DE-OS 2350193 je navrhnuté nalisovanie porézneho povlaku na jadrá tabliet s obsahom účinnej látky pomocou tabletovacieho lisu. Predĺženie lineárneho uvoľňovania účinnej látky sa dosiahne zmenou hrúbky povlaku. Pre teofylínový prípravok, ktorý má byť podávaný raz denne nie je tento spôsob vhodný, pretože vzhľadom na nutný veľký podiel pomocných látok majú tablety veľký objem, čo nie je pre pacientov prijateľné .

Sú známe takzvané osmotické uvolňujúce systémy, napríklad z DE-OS 3015870, ktoré uvoľňujú účinnú látku rovnomerne a navyše nezávisle od vonkajších vplyvov. V zásade sú však prípravky, ktoré môžu podávať dennú dávku teofylínu v časovom období napríklad asi 16 hodín v časti tráviaceho traktu, schopného resorpcie, ak sú predložené ako tzv. single-uniť dávková forma, menej vhodné. Pre enormné intra a inter individuálne variácie vyprázdňovania žalúdka je najmä prechod prípravku časťou gastrointestinálneho traktu podstatnou pre resorpciu, ďalej náhodný a neriaditeľný.

Multiple-units dávkové formy, ktoré pozostávajú z malých podjednotiek, vykazujú túto závislosť uvoľňovania účinnej látky na vyprázdňovanie žalúdka výrazne menšiu, pretože tieto podjednotky potom tiež môžu prejsť pylorom, ak je uzavretý zvierač (H. Bedegaard, Acta Pharm. Technol. 28 (2), 149 až 157 (1982)). Z práce Bamese a spol., New Engl. J. Med. 303, 263 až 267 (1980) je známe, že pri astmatických ochoreniach v noci medzi 2 a 6 hodinou nadobúdajú rôzne funkčné parametre pľúc, ako je napríklad vrcholový expiračný tok, nežiaduce hodnoty. Je preto žiaduce mať k dispozícii liekovú formu, obsahujúcu teofylín, ktorá pri cirkadiálnom prie behu symptómov chorôb poskytuje vhodnú hladinu teofylínu v krvi.

Takáto forma prípravku musí aj v neskorých nočných hodinách poskytnúť najvyššiu hladinu teofylínu v krvi. Toto sťažuje skutočnosť, že počas noci je spomalený príjem teofylínu z gastrointestinálneho traktu.

D. Notte a H. Neumann, Therapiewoche 33, 1138 až 1141 (1983) referujú o výsledkoch skúšok hladiny v krvi pri dennom raz uskutočnenom podaní na trhu dostupného dlhodobého teofylínu. Autori uvádzajú, že tento prípravok vedie k pozoruhodným individuálnym posunom v hladine v krvi. Týmito posunmi vzniká nebezpečenstvo, že pacient môže vykazovať subterapeutickú hladinu teofylínu v sére počas dňa a počas noci hladinu teofylínu v krvi takú, že leží v toxickom rozsahu (viac než 20 pg/ml).

Úlohou predloženého vynálezu je pripraviť retardovanú formu teofylínu, ktorá umožňuje podanie raz denne a nezávisle od inter a intra individuálne rozdielnych podmienok prechodu a resorpcie v gastrointestinálnom trakte a ktorá poskytuje hladinu teofylínu v sére, ktorá leží v terapeutickej oblasti.

Podstata vynálezu

Uvedená úloha je riešená retardovanou formou prípravku s obsahom teofylínu, ktorá sa vyznačuje tým, že obsahuje matricové pelety, v ktorých sú častice teofylínu zabudované v matrici z plastu nerozpustného vo vode, ktoré sú obalené membránou z plastu nerozpustného vo vode, so zabudovanými časticami mliečneho cukru.

Matricové pelety sa výhodne pripravia nastriekaním suspenzie teofylínu s jemným zrnením v roztoku vo vode nerozpustného plastu vo vhodnom organickom rozpúšťadle na pelety bežného inertného nosiča. Ako pelety nosiča sa používajú napríklad cukrové guľôčky vhodnej veľkosti zrna. Veľkosť zrna peliet nosiča je asi 0,2 až 0,5, výhodne 0,3 až 0,4 mm. Na prípravu peliet matrice sa používa fyziologicky neškodný plast, ktorý je nerozpustný vo vode, ale je dostatočne rozpustný v aspoň jednom rozpúšťadle vhodnom na galenické účely. Jej iné vlastnosti nie sú pre ciele predloženého vynálezu podstatné. Zvlášť je ako plast na pelety matrice vhodná etylcelulóza.

Ďalšími vhodnými plastmi sú napríklad iný éter celulózy, ester celulózy, polyvinylchlorid, polyvinylalkohol a polyméry kyseliny akrylovej. Je tiež možné použiť zmesi plastov. Množstvo prípadne použitého plastu je asi 2 až 20 % hmotnostných teofylínu, pričom je výhodný rozsah 5 až 10 % hmotnostných.

Ako organické rozpúšťadlá na výrobu peliet matrice sú vhodné tie, ktoré sú v galenike bežné a v ktorých je teofylín nerozpustný. Medzi inými sú vhodné nižšie alkoholy ako etanol a izopropanol, ktoré sa bežne v galenických prípravkoch používajú. Môžu byť tiež použité zmesi navzájom miešateľných rozpúšťadiel, ako napríklad zmes etanolu a izopropanolu. Plastická hmota, prípadne zmes plastov sa rozpustí vo zvolenom rozpúšťadle, prípadne zmesi rozpúšťadiel. V takto vzniknutom roztoku sa suspenduje jemne zrnitý teofylín. Výhodné je používať teofylín s veľkosťou zrna pod 50 μιη.

Získaná suspenzia sa nanesie na známe pelety nosiča, najmä cukrové pelety. Nanášanie sa napríklad môže uskutočniť odborníkom známou metódou ponorenej rúrky.

SK 278868 Β6

Zvlášť vhodné na ciele predloženého vynálezu sú pelety matrice, ktoré vo vhodnom médiu počas jednej hodiny môžu úplne uvoľniť teofylín, bez toho, aby bola narušená štruktúra matrice. Zvyšné pelety by mali mať nezmenený vzhľad a pri pozorovaní pod mikroskopom v reze mať jemnú zosietenú štruktúru. Pre odborníka bude ľahké jednoduchými skúškami, zmenami použitých východiskových látok a výrobných parametrov, vyrobiť matricové pelety s uvedenými vlastnosťami.

Nanesenie membrány na matricové pelety sa uskutočňuje nástrekom roztoku plastu v nevodnom rozpúšťadle, v ktorom je suspendovaný mliečny cukor.

Ako plasty na výrobu membrány sú vhodné také plasty, ktoré sú nerozpustné vo vode, vo vode nenapúčajú alebo napúčajú len málo, sú fyziologicky znášateľné a sú dostatočne rozpustné v rozpúšťadlách bežných pri galenických prípravkoch. Ako plasty, ktoré málo napúčajú vo vode, sú na účely predloženého vynálezu hodnotené tie hmoty, ktoré vo vhodnom prostredí neprijímajú viac než 5 % hmotnostných vody. Ako zvlášť vhodné na mebrány sú uvažované éter celulózy a ester celulózy. Popri nich sú ako plasty vhodné tiež polyméry ako polyvinylchlorid.

Mliečny cukor sa výhodne používa v mikronizovanej forme. Veľkosť zrna je zvyčajne menej než 20 pm, výhodne menej než 10 pm.

Pomer plastu k mliečnemu cukru sa môže meniť v širokom rozmedzí. Výhodne je hmotnostný pomer plastu k mliečnemu cukru asi 2 : 1 až 1 : 3. Výhodný je hmotnostný pomer 4 : 3 až 4 : 5.

Rýchlosť uvoľňovania teofylínu sa môže v širokom rozsahu nastaviť zmenami zloženia membrány a/alebo zmenami hrúbky membrány. Je tiež možné rýchlosť uvoľňovania zvýšiť znížením hrúbky vrstvy membrány, zvýšením podielu mliečneho cukru alebo znížením mliečneho cukru v hrubej zrnitej forme.

Nanášanie membrán na pelety matrice sa uskutočňuje známym spôsobom, najmä rôznymi nastrekovacími technikami. Preto sa pripraví roztok pre membránu určeného plastu, prípadne zmesi plastov v rozpúšťadle, prípadne v zmesi rozpúšťadiel a v tomto roztoku sa suspenduje pred postrekom mliečny cukor. Podľa potreby sa suspenzia počas nastrekovania mieša, aby sa zabránilo usadzovaniu suspendovaného mliečneho cukru.

Membrána môže obsahovať bežné pomocné látky ako sú zmäkčovadlá, zosieťovadlá a farbivá. Vhodné sú farmakologicky prijateľné zmäkčovadlá ako napríklad z radu esterov kyseliny ftálovej, fosforečnej, citrónovej a glycerín ester. Výhodne sa používa diefylftalát. Zosieťovadlo je potrebné, ak má byť povlak vyfarbený lakom. Do úvahy prichádzajú napríklad ester sorbitan-mastnej kyseliny alebo soli diokrylsulfojantárovej kyseliny.

Nové, membránou vybavené matricové pelety je tiež síce možné podávať priamo, napríklad lyžičkou, ale všeobecne je výhodnejšia dávková forma.

Cieľavedome sa matricové pelety uzavreté do membrány plnia do kapsúl, výhodne do želatínových zasúvacích kapsúl. Pri dávkovaní sa matricové pelety buď odvážia alebo rozdelia plniacim zariadením a plnia kapsulovacím zariadením do kapsúl. Obalené matricové pelety môžu tiež byť zmiešané s vhodnými pomocnými látkami a zlisované do tabliet. Vďaka veľkej mechanickej stabilite matricových peliet sa tieto pri lisovaní nepoškodia. Voľbou vhodných pomocných látok sa takéto tablety po prijme rozpadajú v niekoľkých minútach a ako kapsuly poskytujú voľné matricové pelety.

Zvlášť výhodne je základná úloha vynálezu riešená zmiešaním matricových peliet podľa vynálezu s rôznymi charakteristikami uvoľňovania.

Ako bolo uvedené, je možné variáciami v zložení a hrúbke membrány nastaviť rýchlosť uvoľňovania teofylínu v širokom rozsahu. Jc napríklad možné vyrobiť 6-hodinovú formu (rýchla forma) a 12-hodinovú formu (pomalá forma).

Pod 6-hodinovou, prípadne 12-hodinovou formou sú tu spomínané obalené matricové pelety, ktoré účinnú látku počas 6 prípadne 12 hodín v USP-Paddle-Modell (pH 7,4 pufer fosforečnanu sodného) uvoľňujú neustále.

Prípravok, kde 30 až 70 % hmotnostných, výhodne 40 až 60 % hmotnostných a zvlášť výhodne 50 % hmotnostných dennej dávky teofylínu je ako obalené matrice rýchlej formy (napríklad 6-hodinovej formy) a zvyšok teofylínu ako pomalá forma (napríklad 12-hodinová forma), poskytuje pri podaní optimálne prispôsobený priebeh hladiny v krvi pri cirkadíálnom priebehu obrazu astmatickej choroby. Napríklad sa tak získa pri príjme dennej dávky o 19. hodine hladina teofylínu v sére v steadystate o asi 2. až 7. hodine ráno na takej úrovni, žc nedosiahne toxickú oblasť a pri ďalšom priebehu dňa až do nasledujúceho podania liečiva zostáva táto hladina v terapeutickej oblasti. Okrem toho sa ukazuje s prekvapením, že použitím zmesi sa malé inter- a intraindividuálne zmeny v krvnom sére po opakovanom podaní ešte ďalej zmenšujú. Teofylinové prípravky s retardovaným uvoľňovaním účinnej látky, ktoré sú tvorené zmesou obalených matricových peliet s rôznou charakteristikou uvoľňovania, sú preto zvlášť výhodnou podstatou vynálezu..

Ak je to žiaduce, môže sa plateu-fáza teofylínovej krvnej hladiny počas noci predĺžiť tým, že sa zvýši podiel obalených matricových peliet v pomalej forme.

Pre odborníka tak bude ľahké vyrobiť kombináciu rýchlej formy s pomalou formou teofylínového prípravku s retardovaným uvoľňovaním účinnej látky len na podanie raz denne, ktorý v steady-state cirkadiálneho priebehu bronchokonstriktorického obrazu choroby poskytne vhodnú hodnotu krvného obrazu.

Tieto zmesné prípravky s retardovaným uvoľňovaním účinnej látky, obsahujúce teofylín sú tiež výhodnou podstatou vynálezu.

Membránou potiahnuté matricové pelety s obsahom teofylínu vykazujú rozsiahle lineárne uvoľňovanie teofylínu, nezávisle od mechanického zaťaženia, hodnote pH a povrchovom napätí testovaného média. Na výrobu v technickom meradle je zvlášť významné, že matricové pelety podľa vynálezu vykazujú prekvapivo vysokú reprodukovateľnosť šarží a po dlhšom čase skladovania a stresových podmienkach nevykazujú žiadne hmotnostné zmeny uvoľňovaného obsahu.

Pri farmakokinetických skúškach na skúšaných osobách sa ukázalo, že sa pri podávaní prípravku s retardovaným uvoľňovaním účinnej látky podľa vynálezu s obsahom teofylínu dosiahnu v krvi hodnoty, ktoré vykazujú len veľmi malý rozptyl, ktorý až dosiaľ nebol dosiahnutý prípravkami podľa doterajšieho stavu techniky. K tomu pristupuje extrémne malé, podľa stavu techniky dosial nedosiahnuté, peak-through-kolísanie. Pri opakovanej dávke v 24-hodinovom intervale je tzv. swing ako meradlo kolísania, len 50 % hodnôt dosiahnutých podľa stavu techniky. S novými prípravkami s retadrovaným uvoľňovaním účinnej látky s obsahom teofylínu by bolo možné dosiahnuť pri jednorazovom dennom dávkovaní v steady-state hladiny teofylínu v krvi, ktoré proti známe mu stavu techniky zdvojnásobujú čas terapeuticky optimálnej oblasti 8 až 15 mg/1.

Ďalšie podstaty vynálezu tvoria v patentových nárokoch uvedené podávacie formy.

Príklady uskutočnenia vynálezu

1. Matricové pelety kg etylcelulózy a 40 g polyvinylpyrolidónu sa rozpustí v zmesi z 800 1 denaturovaného alkoholu a 1200 1 izopropanolu. V tomto roztoku sa suspenduje 800 kg teofylinu (zrnenie 50 pm). Táto suspenzia sa nastrekuje na 89 kg cukrových peliet s veľkosťou zma 0,3 až 0,4 mm. Získa sa 969 kg teofylínových peliet s veľkosťou zrna 0,9 až 1,1 mm, s obsahom teofylinu 82,5 %. Tieto matricové pelety uvoľňujú teofylín vo vodnom médiu počas 1 hodiny zo 100 %. Zvyšná, z vonkajška nezmenená peleta jc tvorená jemnou sieťou etylcelulózy, prirovnateľnou k Auerovej žiarovej pančuške.

Namiesto etylcelulózy môžu byť použité iné vo vode rozpustné fyziologicky inertné polyméry. Podiel polymérov sa môže pohybovať medzi 2 až 20 % použitého teofylínu. Výhodný rozsah je medzi 5 až 10 %. Zvlášť vhodnými polymérmi sú éter celulózy, ester celulózy, polyvinylchlorid, polyvinylalkohol a polyméry akrylovej kyseliny.

2. Obalenie matricových peliet

a) Východiskové látky pre šaržu 1,5 kg

a) matricové pelety teofylinu 1417,50 g

b) acetobutyrát celulózy

CAB381-OS 37,50 g

c) mikronizovaný mliečny cukor 41,25 g

d) dietylftalát 3,75 g

e) acetón 350 ml

f) izopropanol 350 ml

b) Uskutočnenie (b) sa rozpustí v (e), (c) sa približne 3 minúty pomocou trepacieho zariadenia (ULTRA-TURRAX^r Typ T45) suspenduje v (f). Roztok (b) v (e) a suspenzia (c) v (f) sa spoja za miešania. Nakoniec sa pridá (d).

Do granulátora s fluidnou vrstvou (Aeromatic STREA 1) sa nastrekuje suspenzia na matricové pelety, obsahujúce teofylín. Počas nastrekovania sa suspenzia mieša, aby sa zabránilo usadzovaniu mliečneho cukru. Po nanesení suspenzie sa matricové pelety sušia približne 30 minút vzduchom pri teplote asi 60 °C.

Obsah uvoľňovaný z obalených matricových peliet

Uvoľňovaný obsah z troch rôznych šarží A, B a C bol stanovený v Paddle-Modell podľa USP XX pri 100 otáčkach za minútu pri hodnote pH 7,4 (pufer).

	šarža A	šarža B	šarža C
1. hodina	7,3 %	8,2 %	7,6
2. hodina	15,3 %	16,1 %	16,4%
3. hodina	23,8 %	24,4 %	25,5 %
4. hodina	31,4%	32,6 %	34,4 %
5. hodina	39,0 %	40,5 %	43,0 %
6. hodina	46,2 %	48,3 %	51,3 %
7. hodina	53,6 %	55,8 %	58,8 %
8. hodina	69,7 %	63,1 %	65,7 %
9. hodina	67,2 %	69,8 %	71,9 %
10. hodina	73,6 %	76,0 %	77,2 %

_____________šarža A šarža B šarža C

11. hodina 79,9% 81,4% 81,6%

12. hodina 84,4% 86,1% 85,5%

Z nájdených hodnôt uvoľňovania je zrejmé, že prípravkami s retadrovaným uvoľňovaním účinnej látky podľa vynálezu sa dosiahne po dlhý čas lineárne uvoľňovanie a je dosiahnutá veľká reprodukovateľnosť šarží.

3. Riadenie uvoľňovaného obsahu z obalených mikropeliet Pomer mliečny cukor/plast 0,5 : 1 g polyvinylalkoholu a 24 g etylcelulózy sa rozpustí v zmesi 200 g acetónu a 200 g izopropanolu. V tomto roztoku sa suspenduje 15 g mikronizovaného mliečneho cukru s priemerom veľkosti zma 5 pm.

Po nastriekaní vždy 1/3, 2/3 a 3/3 roztoku sa odoberie vzorka na stanovenie uvoľňovania teofylinu. Získajú sa nasledujúce výsledky:

Hodiny uvoľňovanie v % vztiahnuté na nanesené množstvo 1/3 2/3 3/3

1	23,4	3,3	1,0
2	43,4	7,5	2,4
3	60,8	12,0	4,2
4	75,4	16,3	5,6
5	86,3	20,8	7,6
6	93,6	25,2	9,2
7	97.0	28.8	10.6

Pomer mliečny cukor/plast 1:1 g etylcelulózy a 4,5 g triacetinu sa rozpustí v 400 g etylalkoholu. V tomto roztoku sa suspenduje 30 g mikronizovaného mliečneho cukru a nastrieka sa na 935,5 g matricových peliet, obsahujúcich teofylín v zariadení s fluidným lôžkom. Po nástreku 3/6, 4/6, 5/6 a 6/6 tejto suspenzie sa odoberajú vzorky na stanovenie uvoľnenia teofylinu. Získajú sa nasledujúce výsledky:

Hodiny uvoľňovanie v % vztiahnuté na nanesené množstvo

	3/6	4/6	5/6	6/6
1	37,5	22,8	12,5	11,4
2	68,1	45,6	27,0	25,0
3	87,8	65,7	41,8	39,0
4	96,6	81,6	56,4	51,9
5		90,9	68,8	64,6
6			79,2	74,1
7			87,1	82,6
8			92.7	88.8

Pomer mliečny cukor/plast 3:1 g polyvinylchloridu sa suspenduje v 200 g acetónu a pridá sa 200 g tetrahydrofuránu. Získa sa číry roztok. V 400 g acetónu sa suspenduje 150 g mikronizovaného mliečneho cukru s priemernou veľkosťou zma 5 pm. Roztok polyméru sa spojí a suspenziou mliečneho cukru a v rozstrekovacom zariadení s fluidným lôžkom sa nanesie na 800 g matricových peliet s obsahom teofylinu. Po nástreku 4/10, 6/10, 7/10, 9/10 a 10/10 tejto suspenzie sa odoberie vzorka na stanovenie uvoľňovania teofylínu. Získajú sa nasledujúce hodnoty uvoľňovania:

Hodiny uvoľňovanie v % vztiahnuté na nanesené množstvo

	1/10	6/10	7/10	8/10	9/10	10/10
1	66,2	54,0	47,8	42,2	32,3	30,0
2	98,7	85,2	77,7	69,7	60,6	57,7
3	109,0	102,0	96,8	89,6	84,4	79,5
4		109,0	105,2	101,4	99,1	96,2
5				104,7	104.2	102,1

Ako je zrejmé z uvedených príkladov prípravy, je možné zmenami hrúbky obalu a/alebo zmenou pomeru mliečny cukor/plast v obale v širokom rozsahu riadiť požadované uvoľňovanie teofylínu.

4. Uvoľňovanie v závislosti od skúšobného média

Nasledujúce pokusy boli uskutočnené s prípravkom s retardovaným uvoľňovaním účinnej látky s obsahom teoíýlínu podľa vynálezu, ktorý je tvorený matricou, ktorá je opísaná v bode 1, ktorá je potiahnutá 3,3 % hmotnostnými membrány, tvorenej polyvinylalkoholom, etylcelulózou a mliečnym cukrom v hmotnostnom pomere 1:4:5.

Uvoľňovanie v závislosti od hodnoty pH

Nasledujúca tabuľka uvádza uvoľňovanie teofylínu v hmotnostných % v zariadení Eurand Diffutester pri hodnotách pH 1, 2, 6,5 a 7,4. Sú uvedené stredné hodnoty z n = 6 pokusov so štandardnou odchýlkou.

Čas	n - 6	n = 6	n = 6
	pH 1,2	pH 6.5	dH 7.4
1. hodina	9,5 ± 0,3	9,2 ± 0,4	9,7 ± 0,5
2. hodina	19,6 ±0,6	17,8 ±0,6	24,3 ± 1,0
3. hodina	30,3 ± 0,6	27,5 ±0,8	34,0 ± 1,2
4. hodina	41,4 ±0,9	36,3 ± 0,8	43,6 ± 1,5
5. hodina	51,3 ±0,8	44,9 ± 1,0	54,4 ± 1,6
6. hodina	61,0 ± 1,0	53,3 ± 1,3	63,2 ± 1,4
7. hodina	69,7 ± 1,0	61,0± 1,7	71,4 ± 1,7
8. hodina	77,7 ± 1,1	67.8 ± 2.0	79.2 ± 1.5

Uvoľňovanie v závislosti od koncentrácie pufra

Nasledujúca tabuľka uvádza uvoľňovanie teofy línu v hmotnostných % v LSP XX prístroji s miešadlom pri 100 otáčkach za minútu v 0,2, 0,1 a 0,05 molámom fosfátovom pufri (pH 7,4) a v destilovanej vode. Sú uvedené stredné hodnoty z n = 6 pokusov so štandardnou odchýlkou.

Čas	fosfátový	fosfátový	fosfátový	destilovaná
	pufer	pufer	pufer	voda
	pH 7,4	pH 7,4	pH 7,4
	0.2 M	0.1 M	0.05 M
1. hodina	8,6 ± 0,3	9,8 ± 0,2	10,9 ±0,3	9,9 ± 0,3
2. hodina	15,8 ±0,4	19,4 ± 0,6	20,9 ±0,8	20,1 ± 0,4
3. hodina	28,1 ±0,4	28,8 ±0,8	31,2 ±0,6	30,1 ± 1,0
4. hodina	37,9 ± 0,6	39,1 ± 1,0	38,1 ± 1,0	40,4 ± 0,4
5. hodina	47,1 ±0,7	48,9 ± 0,3	47,6 ± 1,0	49,7 ±0,9
6. hodina	55,7 ±0,8	58,5 ± 1,7	55,4 ± 1,2	59,5 ±1,4
7. hodina	64,8 ± 0,9	68,3 ± 2,0	66,1 ±2,0	68,5 ± 1,7
8. hodina	72.7 ±0.8	76.6 ±1.8	72.5 ± 0.6	76.6 ± 1.2

Uvoľňovanie v závislosti od povrchového napätia

Nasledujúca tabuľka uvádza uvoľňovanie teofylínu v hmotnostných % v USP XX Paddle-prístroji pri 100 otáčkach za minútu v 0,1 molámom fosfátovom pufri (pH 7,4) a v rovnakom médiu po prídavku 0,1 prípadne 1 % Tweenu 80.

Sú uvádzané stredné hodnoty z n = 6 so štandardnou odchýlkou.

Čas	fosfátový	fosfátový	fosfátový
	pufer, pH 7,4	pufer, pH 7,4	pufer, pH 7,4
	0,1 M	0,1 M ±0,1 % 0.1 M ±0,1 %
		Tweenu 80	Tweenu 80
1. hodina	9,8 ± 0,2	9,8 ± 0,3	11,5 ±0,8
2. hodina	19,4 ± 0,6	19,0 ±0,5	20,8 ± 1,0
3. hodina	28,8 ±0,8	29,0 ± 0,7	29,2 ± 0,9
4. hodina	39,1 ± 1,0	39,5 ± 1,0	38,4 ± 1,1
5. hodina	48,9 ± 1,3	48,0 ± 1,2	48,2 ± 1,4
6. hodina	58,5 ± 1,7	56,4 ± 1,3	56,4 ± 1,5
7. hodina	68,3 ± 2,0	65,4 ± 1,3	65,8 ± 1,8
8. hodina	76.6 ± 1.8	73.4 ± 1.2	73.2 ± 1.6

Výsledky pokusov ukazujú, že obalené matricové pelety podľa vynálezu poskytujú retardované uvoľňovanie, ktoré je prekvapivo málo ovplyvnené hodnotou pH, koncentráciou pufra a povrchovým napätím média, použitého na skúšku.

5. Retardovaný prípravok s obsahom teofylínu s retardovaným uvoľňovaním, prispôsobeným celodennému priebehu obrazu astmatickej choroby

Pomalá forma

Matricové pelety podľa časti 1 a podľa časti 2 sa potiahnu membránou, pričom sa na 4,1 kg vsádzku použijú nasledujúce množstvá východiskových látok: a) matricové pelety s obsahom teofylínu 3908,0 g

b) acetátbutyrát celulózy (Cellit BP 300) 92,0g

c) mikronizovaný mliečny cukor 92,0 g

d) acetyltrietylcitrát9,2 g

e) acetón 920,0ml

f) izopropanol 920,0ml

Obalené matricové pelety v Paddle-Modell podľa USP XX pri 100 otáčkach za minútu pri hodnote pH 7,4 (fosfátový pufer) nepretržite uvoľňujú účinnú látku počas 12 hodín (12 hodinová forma).

Rýchla forma

Matricové pelety podľa časti 1 sa potiahnu membránou spôsobom podľa časti 2b, pričom sa pre vsádzku 4,0 kg použijú nasledujúce množstvá východiskových látok: a) matricové pelety s obsahom teofylínu 3882,4 g

b) acetátbutyrát celulózy (Cellit BP 300) 56,0g

c) mikronizovaný mliečny cukor 56,0 g

d) acetyltrietylcitrát5,6 g

e) acetón 560,0ml

f) izopropanol 560,0ml

Obalené matricové pelety v Paddle-Moddel podľa USP XX pri otáčkach 100 za minútu a hodnote pH 7,4 (fosfátový pufer) nepretržite uvoľňujú účinnú látku počas 6 hodín (6-hodinová forma).

Štúdie hladiny teofylínu v sére

Vyrobí sa prípravok, obsahujúci teofylín, ktorý obsahuje v dávkovej jednotke 400 mg bezvodého teofylínu, kde je 50 % prítomných ako 12-hodinová forma a zvyšok ako 6-hodinová forma (rýchla forma podľa predchádzajúceho odstavca). Matricové pelety sa naplnia do kapsúl ako dávkovej jednotky.

Uskutočňuje sa štúdia na stanovenie týmto prípravkom dosiahnuteľnej steady-state-hladiny teofylínu v sére v porovnaní s dosiaľ v Nemecku jediným dostupným obchodným preparátom s obsahom teofylínu, určeným na

SK 278868 Β6 podávanie raz denne. Porovnanie bolo uskutočnené ako náhodná corss-over štúdia násobnej dávky na zdravých dobrovoľníkoch mužského pohlavia (nefajčiari, vek 23 až 33 rokov, hmotnosť 69 až 80 kg). Ošetrenie bolo uskutočnené v dvoch intervaloch vždy sedem dní s vymývacou fázou medzi týmito intervalmi v dĺžke tiež sedem dní. V intervale ošetrovania boli vždy podané denné dávky 800 mg teofylínu večer o 19. hodine v 2 kapsulách prípravku podľa vynálezu, prípadne v dvoch tabletách porovnateľného preparátu za štandardných podmienok. Dobrovoľníkom bolo odobraných počas fázy ošetrenia 36 vzoriek krvi. Obsah teofylínu bol vo vzorkách stanovený pomocou HPLC (dvojité stanovenie).

Vyhodnotenie porovnávacieho pokusu ukázalo, že s prípravkom podľa vynálezu (ďalej A) v porovnaní so známym preparátom (ďalej B) boli dosiahnuté uvedené prekvapujúce výhody:

a) hladina v sére v teady-state kolíše pri A výrazne menej než pri B. A vedie v porovnaní s B ku swingu, zníženému v steady-state o 51 %, pričom swingom sa rozumie rozdiel medzi maximálnou a minimálnou koncentráciou v sére vzhľadom na minimálnu koncentráciu v sére (stredný percentuálny swing pri A 167, pri B 337, maximálnu koncentráciu + štandardná odchýlka pri A13,4-2,8 mg/1, pri B 17,8-4,3 mg/1).

b) A vedie pri porovnaní s B k zdvojnásobeniu plateaučasu v steady-state, t. j. času, v ktorom neleží koncentrácia teofylínu o viac než 1 mg/1 pod maximálnou koncentráciou teofylínu (stredný plateau-čas ± štandardná odchýlka pri A 5,5 ± 2,1 h, pri B 2,7 ± 1,2 h).

c) Čas, počas ktorého leží koncentrácia teofylínu v sére v steady-state v požadovanom terapeutickom rozsahu 8 až 15 mg/1, predovšetkým v neskorých nočných hodinách, je pri podaní A o 50 % dlhšia než pri podaní B (A: 14,2 ±3,3 h, B 9,6 ±2,4 h).

d) A vy voláva u pokusných osôb výrazne menšie vedľajšie účinky. Toto bolo zistené z informácie pokusných osôb o vedľajších účinkoch. Informácie sa týkali vedľajších účinkov na teofylín - porúch zaspávania, spánku, bolesti hlavy, búšenia srdca, zvýšenia díurézy, zmien konzistencie stolice, tremoru a závrate.

U každej pokusnej osoby boli zaznamenané súčty výskytu a početnosti jednotlivých vedľajších účinkov a ťažkosti (stupnica 0,5 až 3) pri podaní A a B a pre všetky pokusné osoby boli sumarizované ako miera jednotlivých vedľajších účinkov.

Pri poruchách zaspávania a spánku sa pri A dosahuje len 65 pripadne 66 % hodnoty pre B. Pri podávaní A boli redukované bolesti hlavy na 74 %, búšenie srdca na 43 % a zvýšená diuréza na 50 %. Vedľajšie účinky zmeny stolice sa zvýšili na 138 %, zatiaľ čo tremor a závraty sa znížili na 33 % prípadne 19 %.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Prípravok s retardovaným uvoľňovaním účinnej látky, obsahujúci teofylín, vyznačujúci satým, že obsahuje matricové pelety, v ktorých sú zabudované častice teofylínu v matrici z plastu nerozpustného vo vode, ktoré sú potiahnuté membránou z plastu nerozpustného vo vode so zabudovanými časticami mliečneho cukru.

2. Prípravok s retardovaným uvoľňovaním účinnej látky, obsahujúci teofylín podľa nároku 1, v y z n a č ujúci sa tým, že matricové pelety sú tvorené iner tnými peletami nosiča, na ktoré je nanesená matrica, obsahujúca teofylín.

3. Prípravok s retardovaným uvoľňovaním účinnej látky, obsahujúci teofylín podľa nároku 2, v y z n a č ujúci sa tým, že inertné pelety nosiča tvoria guľôčky cukru.

4. Prípravok s retardovaným uvoľňovaním účinnej látky, obsahujúci teofylín podľa nároku 1, v y z n a č ujúci sa tým, že častice teofylínu majú veľkosť zrna menšiu než 50 pm.

5. Prípravok s retardovaným uvoľňovaním účinnej látky, obsahujúci teofylín podľa nároku 1, v y z n a č ujúci sa tým, že membránu, tvoriacu vo vode nerozpustný plast vo vode nenapúča.

6. Prípravok s retardovaným uvoľňovaním účinnej látky, obsahujúci teofylín podľa nároku 5, v y z n a č uj ú c i sa t ý m, že vo vode nerozpustným plastom jc éter celulóz}' alebo ester celulózy.

7. Prípravok s retardovaným uvoľňovaním účinnej látky, obsahujúci teofylín podľa nároku 1, v y z n a č ujúci satým, že častice mliečneho cukru zabudované do mebrány majú veľkosť zrna menšiu než 20 pm, výhodne menšiu než 10 pm.

8. Prípravok s retardovaným uvoľňovaním účinnej látky, obsahujúci teofylín podľa nároku (vyznačujúci sa tým, že obsahuje polovicu dennej dávky teofylínu.

9. Prípravok s retardovaným uvoľňovaním účinnej látky, obsahujúci teofylín podľa nároku 1, v y z n a č uj ú c i sa t ý m, že ako plast, tvoriaci membránu, je zvolený taký plast, v ktorom je mliečny cukor nerozpustný.

10. Prípravok s retardovaným uvoľňovaním účinnej látky, obsahujúci teofylín podľa nároku (vyznačujúci sa t ý m, že časť matricových peliet je v pomalej forme a časť matricových peliet je v rýchlej forme.

11. Prípravok s retardovaným uvoľňovaním účinnej látky, obsahujúci teofylín podľa nároku 10, v y z n a č uj ú c i sa t ý m, že matricové pelety pomalej formy uvoľňujú viac než 90 %, výhodne viac než 95 %, obsiahnutého teofylínu počas 10 až 14 hodín, výhodne 11 až 13 hodín, pri pH 7,4 a matricové pelety rýchlej formy uvoľňujú viac než 90 %, výhodne viac než 95 %, obsiahnutého teofylínu počas 4 až 8, výhodne 5 až 7 hodín pri pH 7,4, pričom tieto hodnoty sú namerané v prístroji USP-Paddle.

12. Prípravok s retardovaným uvoľňovaním účinnej látky, obsahujúci teofylín podľa nároku 10 alebo 11, vyzná č u j ú c i sa t ý m, že 30 až 70 %, výhodne 40 až 60 % teofylínu ako matricových peliet je v pomalej forme.

13. Prípravok s retardovaným uvoľňovaním účinnej látky, obsahujúci teofylín podľa nároku 11 alebo 12, v yznačujúci sa tým, že obsahuje 50 % teofylínu ako matricových peliet, ktoré uvoľňujú obsiahnutý teofylín počas 12 hodín pri pH 7,4 z viac než 95 % a 50 % teofylínu ako matricových peliet, ktoré uvoľňujú obsiahnutý teofylín počas 6 hodín pri pH 7,4 z viac než 95 %, pričom tieto hodnoty sú namerané v prístroji USP-Paddle.