SK2082003A3

SK2082003A3 - Pharmaceutical composition comprising metformin and a 5-phenoxyalkyl-2,4-thiazolidinedione-type derivative

Info

Publication number: SK2082003A3
Application number: SK208-2003A
Authority: SK
Inventors: Gerard Moinet; Gerard Botton; Didier Mesangeau
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2000-08-04
Filing date: 2001-07-24
Publication date: 2003-07-01
Also published as: AR030309A1; FR2812547B1; CA2417883A1; US20040014797A1; ECSP034463A; CN1446090A; WO2002011721A1; NO20030518D0; RU2003105809A; CZ2003476A3; MXPA03000975A; KR20030019470A; PL358791A1; JP2004505915A; EP1305025A1; NO20030518L; HUP0303684A2; FR2812547A1; BR0112915A; AU2001282010A1

Description

Farmaceutický protriedok obsahujúci metformín a derivát typu

5-fenoxyalkyl-2,4-tiazolidíndiónu

OblastĹ techniky

Vynález sa týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho ako účinné látky metformín, prípadne vo forme jednej z jeho farmaceutický prijateľných solí a derivát typu 5-fenoxyalkyl-

2,4-tiažólidíndiónu opísaného v svetovom patentovom spise číslo WO 97/47612.

Vynález sa týka tiež použitia metformínu prípadne vo forme jeho farmaceutický prijateľných solí a derivátu 5-fenoxyalkyl-2,4-tiazolidíndiónu na prípravu liečiva určeného na zmiernenie hyperglykémie, predovšetkým hyperglykémie pri diabetes nezávislého od inzulínu.

Doterajší stav techniky

Metformín je známy hlavne pre svoje antihyperglykemické pôsobenie a používa sa v širokej miere na liečenie diabetes nezávislého od inzulínu. V prípade diabetes nezávislého od inzulínu sa metformín podáva tiež pacientom v kombinácii s inzulínom, pričom o metformíne je známe, že zlepšuje citlivosť na inzulín.

Sú opísané početné deriváty 2,4-tiazolidíndiónu ako antihyperglykemické a hypolipemické činidlá a teda ako antidiabetické činidlá (Takeda, európsky patentový spis číslo EP 193 256 a Sankyo, európsky patentový spis číslo EP 207 581). Tieto zlúčeniny sú aktivátory peroxizómového proliferátorového aktivovaného receptoru gama (PPARgama).

Opísaná je kombinácia niektorých derivátov 2,4-tiazolidíndiónu a biguanidu, predovšetkým metformín na liečenie diabetes (Takeda, európska zverejnená prihláška vynálezu číslo EP 749 751 a Smithkline Beecham, svetová zverejnená prihláška vynálezu číslo

WO 98/57634).

Diabetes je chronická choroba s rôznymi patologickými prejavmi. Je sprevádzaná poruchami metabolizmu lipidov a cukrov a obehovými poruchami. V mnohých prípadoch sa diabetes podieľa na rôznych patologických komplikáciách. Je preto nutné vyvinúť terapiu prispôsobenú každému jedincovi trpiacemu diabetes .

Špecifická kombinácia metformínu, prípadne vo forme jednej z jeho farmaceutický prijateľných solí, s 5-fenoxyalkyl-2,4-tiazolidíndiónôm, ktorá nemá účinok na transaktiváciu PPARgama nebola doposiaľ opísaná a prináša osobitné prednosti, najmä nepôsobí na zvyšovanie hmotnosti a/alebo riedenie krvi.

Úlohou vynálezu je teda poskytnúť prostriedok, ktorý umožní významne zlepšiť využitie glukózy.

Ďalej je úlohou vynálezu poskytnúť prostriedok vhodný na liečenie diabetes bez pôsobenia na sekréciu inzulínu, pôsobiaci však na syndróm rezistencie na metabolický inzulín.

Úlohou vynálezu je tiež vyvinúť prostriedok, ktorý je mimoriadne vhodný pre diabetikov bez hyperinzulinizmu.

Nielen tieto hore uvedené úlohy splňuje vynález, ktorý sa týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho ako účinnú látku metformín, prípadne vo forme jednej z jeho farmaceutický prijateľných solí a zlúčeninu všeobecného vzorca I v kombinácii s jedným alebo s niekoľkými farmaceutický prijateľnými excipientmi.

Tento prostriedok je osobitne vhodný na liečenie diabetes, predovšetkým diabetes nezávislého od inzulínu. Hodí sa predo3 všetkým na znižovanie hyperglykémie pri diabetes nezávislého od inzulínu.

Podstata vynálezu

I

Farmaceutický prostriedok spočíva podlá vynálezu v tom, že obsahuje ako účinné látky (i) metformín prípadne vo forme jednej z jeho farmaceutický prijatelných solia (ii) v kombinácii s jedným alebo s niekoľkými farmaceutický prijateľnými excipientmi zlúčeninu všeobecného vzorca I

(I) kde znamená

A lineárnu alebo rozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú uhľovodíkovú skupinu s 2 až 16 atómami uhlíka,

D homocyklickú alebo heterocyklickú monocyklickú, bicyklickú alebo tricyklickú aromatickú štruktúru obsahujúcu prípadne jeden alebo niekoľko heteroatómov,

X substituent aromatickej štruktúry, volený zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu, v ktorej sú alkoxy a alkylové podiely definované hore, arylovú skupinu, ktorou je aromatická monocyklická alebo bicyklická skupina obsahujúca prípadne jeden alebo dva heteroatómy, ako je napríklad fenylová alebo a- alebo β-naftylová skupina, arylalkylovú skupinu, v ktorej je alkylový podiel definovaný hore a arylový podiel je definovaný hore a obsahuje prípadne jeden alebo niekoľko substituentov, arylalkylarylovú skupinu, v ktorej sú arylalkylový a arylový podiel definované hore, atóm halogénu, skupinu trifluórmetylovú, kyanoskupinu, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu karboxylovú, alkoxykarbonylovú, karboxamidovú, sulfonylovú, sulfónovú, sulfónamidovú, sulfamoylovú, alkylsulfonylaminoskupinu, acylamirioskupinu a trifluórmetoxyskupinu a n číslo 1 až 3, pričom, ked znamená A butylovú skupinu, skupina (X)_nf-D^neznamená 4-chlórfenylovú skupinu.

Ako aromatická štruktúra D sa uvádzajú ako homokarbonyl obsahujúca štruktúra skupina fenylová, a-naftylová, β-naftylová, antracénová alebo fluórenylová skupina. Ako heterocyklické aromatické skupiny sa uvádzajú skupina pyridylová alebo chinolinylová alebo karbazolylová. S výhodou znamená D fenylovú alebo naftylovú skupinu.

Ako alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka sa uvádzajú predovšetkým skupina metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, terc-butylová, pentylová alebo hexylová skupina. Ako alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka sa uvádzajú metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina alebo izobútoxyskupina. Ako halogénové atómy sa uvádzajú atóm fluóru, chlóru, brómu alebo j ódu.

Retazec A je lineárny alebo rozvetvený uhľovodíkový retazec s 2 až 16 atómami uhlíka, ktorý je nasýtený alebo má jednu alebo niekoľko etylénických nenasýteností, prípadne substituovaný aspoň jednou hydroxyskupinou alebo fenylovou skupinou. Ako príklady lineárnych alkylových skupín sa uvádzajú najmä dvojväzná skupina etylová, propylová, butylová, pentylová, hexylová, oktylová, nonylová, decylová, dodecylová alebo hexa decylová skupina. Ako rozvetvené alkylové reťazce sa uvádzajú najmä dvojväzná skupina 2-etylhexylová, 2-metylbutylová, 2-metylpentylová, 1-metylhexylová alebo 3-metylheptylová skupina. Ako monohydroxyalkylové reťazce sa uvádzajú skupiny s 2 až 3 atómami uhlíka, najmä skupina 2-hydroxyetylová, 2-hydroxypropylová alebo 3-hydroxypropylová skupina. Ako polyhydroxyalkylové reťazce sa uvádzajú skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka a s 2 až 5 hydroxylovými skupinami, najmä skupina 2,3-dihydroxypropylová,

2,3,4-trihydroxybutylová, 2,3,4,5-tetrahydroxypentylová alebo pentaerytritolová skupina. Ako uhlovodíkové reťazce s 2 až 16 atómami uhlíka, majúce jednu alebo niekolko etylénických nenasýteností sa uvádzajú najmä dvojväzná alylová skupina. Prednosť sa venuje dvojväznej etylovej alebo propylovej skupine.

Vynález sa týka tiež tautomérnych foriem zlúčenín všeobecného vzorca I, enantiomérov, diastereoizomérov a epimérov týchto zlúčenín a ich solvátov.

Je možné predpovedať, že ketónové funkčné skupiny tiazolidínového kruhu, sa môžu enolizovať za získania monoenolov. Tiazolidíndiónové deriváty sa môžu v tomto prípade vysoliť a môžu byť vo forme svojich zásaditých solí.

Príklady zásaditých solí zlúčenín všeobecného vzorca I sú farmakologicky prijatelné soli, ako sú sodné, draselné, horečnaté, vápenaté, amínové a iné soli takého typu (napríklad hliníka, železa a vizmutu). Amínové soli, ktoré nie sú farmakologicky prijatelné, môžu slúžiť na identifikáciu, na čistenie alebo na štiepenie.

Zo zlúčenín všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa venuje prednosť predovšetkým nasledujúcim zlúčeninám:

5-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]tiazolidín-2,4-diónu,

5-(2-fenoxyety1)tiazolidín-2,4-diónu,

5-[2-(4-fluórfenoxy)etyl]tiazolidín-2,4-diónu,

5- {[ l-hydroxy-2- (4-f luórf enoxy) ] etyl} tiazolidín-2,4 -diónu,

5- { [ l-hydroxy-2- (4-f luórf enoxy) Jpropyl} tiazolidín-2,4-diónu,

5-[ l-metyl-2-fenoxyetyl]tiazolidín-2,4-diónu,

5-[ 2- (4-kyanof enoxy) etyl ] tiazolidín-2,4-diónu, (CRE 16336)

5-[ 2-( 2—f luórfenoxy)etyl]tiazolidín-2,4-diónu, 5-[2-( 2-naftyloxy)etyl]tiazolidin-2,4-diónu, a ich farmakologicky prijateľným soliam.

Tieto zlúčeniny sú opísané v svetovom patentovom spise číslo WO 97/47612.

S výhodou sa používa 5-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]tiazolidín-2,4-dión, (CRE 16336).

Podía vynálezu sa môže metformín alebo 1,1-dimetylbiguanid podávač vo forme jednej zo .svoj ich farmaceutický prijateľných solí, ako sú hydrochlorid, acetát, benzoát, citrát, fumarát, embonát, chlórfenoxyacetát, glykolát, palmoát, aspartát, metánsulfonát, maleát, para-chlórfenoxyizobutyrát, formát, laktát, sukcinát, sulfát, tartrát, cyklohexankarboxylát, hexanoát, oktanoát, dekanoát, hexadekanoát, oktadekanoát, benzénsulfonát, trimetoxybenzoát, para-toluénsulfonát, adamantánkarboxylát, glykoxylát, glutamát, pyrolidónkarboxylát, naftalénsulfonát, glukózo-l-fosfát, nitrát, sulfit, ditionát, fosfát, dobezilát, tioktát, hipurát, 3-benzamidopropanoát, glukuronát, L-pyrolidón-5-karboxylát, cholát, α-glukózo-l-fosfát, alginát, 4-aminobenzoát a soli s kyselinou chondriotínsírovou.

Z týchto solí sa venuje prednosť predovšetkým hydrochloridu, fumarátu, embonátu a chlorofenoxyacetátu.

Farmakologicky prijateľné soli metformínu sa získajú známym spôsobom reakciou metformínu so zodpovedajúcou kyselinou.

Zlúčeniny podlá vynálezu obsahujú terapeuticky účinné množstvá rôznych aktívnych prísad. Pomery príslušných množstiev metformínu a zlúčeniny všeobecného vzorca I sa preto menia podlá potreby.

S výhodou je pomer metformínu alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli k zlúčenine všeobecného vzorca I od 1:1, s výhodou je 40:1, a ešte výhodnejšie 2:1 až 20:1.

Zlúčeniny podlá vynálezu sa podávajú s výhodou parenterálne, výhodnejšie však orálne, pričom nie sú vylúčené ani iné cesty podania, napríklad rektálne podanie.

V prípade orálneho podania majú prostriedky podlá vyná- lezu formu želatínových kapsúl, šumivých tabliet, nepotiahnutých alebo potiahnutých tabliet, vreciek, cukrom potiahnutých tabliet, orálnych roztokov alebo ampúl, mikrogranúl alebo formu s predĺženým pôsobením.

V prípade parenterálneho podania majú prostriedky podlá vynálezu formu roztokov a suspenzií na injektovanie v ampulách alebo v liekovkách na pomalú cievnu infúziu.

Formy orálneho podania sa pripravujú zmiešaním účinnej látky s rôznymi typmi excipientov alebo nosičov, ako sú plnidlá, dezintegračné činidlá, spojivá, farbivá, chuťové prísady a následným formovaním zmesi.

Farbivami môžu byť farbivá schválené na galenické účely. Ako príklady chuťových prísad sa uvádzajú kakaový prášok, mäta, borneol a práškovitá škorica.

Ako· príklady spojív sa uvádzajú polyvinylpyrolidón, hydroxypropylmetylcelulóza, kyselina algová, karbomer, karboxymetylcelulóza, dextrín, etylcelulóza, škrob, alginát sodný, polymetakrylát, maltodextrín, tekutá glukóza, silikát horečnatý a hlinitý, hydroxyetylcelulóza, metylcelulóza, etylcelulóza a guárová živica.

Ako dezintegračné činidlá sa uvádzajú kyselina algová, nátriumkarboxymetylcelulóza, koloidný oxid kremičitý, nátriumkroskarmelóza, krospovidón, guárová živica, silikát horečnatý a hlinitý, metylcelulóza, mikrokryštalická celulóza, polakrinlín draselný, pŕáškovitá celulóza, predželatínovaný škrob, alginát sodný a nátriumglykolát škrobu.

Plnidlami sú napríklad celulóza, laktóza, kalciumhydrogenfosfát a mikrokryštalická celulóza.

Tablety sa môžu pripravovať: známym spôsobom lisovaním granúl v prítomnosti jedného alebo niekoľkých mazadiel. Vhodnými mazadlami sú stearát vápenatý, glycerylmonostearát, glycerylpalmitostearát, hydrogenovaný ricínový olej, hydrogenovaný rastlinný olej, nízkotučný minerálny olej, stearát horečnatý, polyetylénglykol, benzoát sodný, laurylsulfát sodný, stearylfumarát sodný, kyselina stearová, mastenec a stearát zinočnatý. Tieto tablety potom môžu byť potiahnuté polymérmi v roztoku alebo v suspenzii, ako je hydropropylmetylcelulóza alebo etylcelulóza.

Granuly sa pripravujú napríklad spôsobom granulácie za mokra zo zmesi účinných zložiek s jedným alebo s niekoľkými excipientmi, ako sú spojivo, dezintegračné činidlo a plnidlo.

Na získanie tvrdých kapsúl sa zmes účinných zložiek s vhodným plnidlom (napríklad s laktózou) plní do prázdnych želatínových kapsúl, prípadne v prítomnosti mazadla, ako je stearát horečnatý, kyselina stearová, mastenec alebo stearát zinočnatý.

Mäkké alebo želatínové kapsuly sa pripravujú rozpúšťaním účinných zložiek vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad v polyetylénglykole) a následným plnením do mäkkých kapsúl.

Formy ná parenterálne podanie sa pripravujú známym spôsobom zmiešaním účinných zložiek s tlmivými roztokmi, so stabilizačnými činidlami, s ochrannými činidlami, s rozpúšťadlami, s izotonickými činidlami a so suspenzačnými činidlami. Známymi spôsobmi sa potom tieto zmesi sterilizujú a balia sa vo forme intravenóznych injekcií.

Ako tlmivé roztoky môžu pracovníci v odbore používať tlmivé roztoky na báze organických fosfátových solí.

Ako príklady suspenzačných činidiel sa uvádzajú metylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, akácia a nátriumkarboxymetylcelulóza.

Ako príklady solubilizačných činidiel sa uvádzajú ricínový olej stužený polyoxyetylénom, polysorbát 80, nikotínamid alebo makrogol.

Použiteľnými stabilizátormi podľa vynálezu sú siričitan sodný a metasiričitan sodný, avšak tiež p-hydroxybenzoát sodný, kyselina sorbová, a ako konzervačné činidlo krezol a chlórkrezol. Na prípravu orálneho roztoku alebo suspenzie sa účinné zložky rozpustia alebo suspendujú vo vhodnom nosiči s dispergačným činidlom, s namáčadlom, so suspenzačným činidlom (napríklad polyvinylpyrolidónom) a s konzervačným činidlom (ako je metylparabén alebo propylparabén), s látkou zlepšujúcou chuť alebo s farbivom.

Na prípravu čapíkov sa účinné zložky miešajú známym spôsobom s vhodnou bázou ako sú polyetylénglykol alebo semisyntetické glyceridy.

Na prípravu mikrokapsúl sa účinné zložky kombinujú s vhodnými riedidlami, s vhodnými stabilizátormi s činidlami dodávajúcimi predĺžené uvoľňovanie účinnej látky alebo s iným typom prísad na vytvorenie stredového jadra, ktoré je potom potiahnuté vhodným polymérom (napríklad vo vode rozpustnou živicou alebo vo vode nerozpustnou živicou) známym spôsobom v tomto odbore. Takto vytvorené mikrokapusly sa potom prípadne formulujú do vhodných dávkovacích jednotiek.

Vynález sa teda' týka použitia metformínu prípadne vo forme jednej alebo niekolkých farmaceutický prijateíných solí v kombinácii so zlúčeninou hore uvedeného všeobecného vzorca I na prípravu liekovej kombinácie určenej na liečenie diabetes, najmä diabetes nezávislého od inzulínu.

Vynález sa tiež týka použitia metformínu prípadne vo forme jednej alebo niekolkých farmaceutický prijateíných solí v kombinácii s uvedenou zlúčeninou všeobecného vzorca I na prípravu liekovej kombinácie určenej na zmiernenie hyperglykémie pri diabetes nezávislého od inzulínu.

Vynález sa týka tiež spôsobu liečby diabetes, najmä diabetes nezávislého od inzulínu, u cicavcov, spočívajúceho v podávaní uvedeným cicavcom prostriedku podlá vynálezu.

Metformín môže byť. používaný vo forme ktorejkoľvek z uvedených solí, pričom sa prednosť, dáva metformínu samotnému, alebo s výhodou vo forme hydrochloridu, fumarátu, embonátu alebo chlórfenoxyacetátu.

Pokial sa metformín alebo jeho sol a zlúčenina všeobecného vzorca I plní do rovnakej jednotkovej dávky, obsahuje jednotková dávka s výhodou 50 až 1000 mg metformínu. Výhodne obsahuje jednotková dávka v takom prípade 12,5 až 50 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Dávkovanie závisí prirodzene od spôsobu podania, od liečebnej indikácie, od veku a stavu pacienta.

Všeobecne je denná dávka 100 až 2000 mg metformínu a 25 až 100 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Vynález objasňujú, nijak však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Tableta s nasledujúcim zložením

Metformín	850 mg	77,3	%
5-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]tiazolidín- 2,4-dión	50 mg		4,5	%
laktóza	99 mg		9,0	%
hydroxypropylcelulóza	35 mg		3,2	%
nátriumkroskarmelóza	55 mg		5,0	%
stearát horečnatý	11 mg		1,0	%
Príklad 2
Tableta s nasledujúcim zložením
Metformín	’ 500,00	mg	80	%
5-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]tiazolidín- 2,4-dión	25,00	mg	4	%
laktóza	37,50	mg	6	%
hydroxypropylcelulóza	25,00	mg	4	%
nátriumkroskarmelóza	31,25	mg	5	%
stearát horečnatý	6,25	mg	1	%

Kombinácia CRE 16336 a metforminu

Test priaznivých účinkov tejto kombinácie pri liečení hyperglykémie

Farmaceutická štúdia

Antidiabetické pôsobenie kombinácie metforminu a CRE 16336 sa študuje na potkanoch nOSTZ, model pokusu pri diábetes nezávislom od inzulínu.

Tento model spočíva v intravenóznej injekcii streptozotocinu (STZ) 100 mg/kg v deň narodenia.

Charakteristiky modelu:

- hyperglykémiá

- chýbajúca bazálna hypoinzulinémia

- netolerancia glukózy

- chýbajúca odolnosť proti inzulínu

Program pokusu

Použije sa 38 samcov potkanov nOSTZ po selekcii na základe hodnoty hyperglykémie po dvojhodinovom pôste na homogenizáciu skupín.

Rozdelenie do štyroch skupín:

- kontrolná skupina nOSTZ

- skupina ošetrená metformínom pri 25 mg/kg

- skupina ošetrená CRE 16336 12,5 mg/kg

- skupina ošetrená metformínom 25 mg/kg a CRE 16336 12,5 mg/kg

Do tejto štúdie je zaradených päť samcov potkanov Wistar na vyhodnotenie stupňa hyperglykémie pri diabetických zvieratách.

Produkty sa podávajú orálne ráno medzi ôsmou a deviatou hodinou počas štyroch dní. Stanoví sa glykémia, inzulinémia a laktikémia po štyroch dňoch ošetrenia, zhromažďovaním vzoriek krvi z chvostov vopred anestetizovaných potkanov, dve hodiny po poslednom podaní produktu. Výsledky sú uvedené v tabuľke.

	TO	4 dni
glukóza mg/dl	glukóza mg/dl	laktát mg/dl	inzulín μυ/ml
kontrola nOSTZ	22115	169+6	11,5+1,0	37,017,3
Metformín 25 mg/kg	219+4	160+5	15,4+1,4	34,1+3,7
CRE 16336 12,5 mg/kg	219+4	156+6	13,2±0,7	45,2+5,5
Metformín 25 mg/kg	22114	138+6	14,710,5	44,4+4,3
+ CRE 16336 12,5 mg/kg
kontrola Wistar	13711	134+5	14,310,5	21,3+3,6

Vysvetlenie

Po štyroch dňoch ošetrenia (placebo) glykémia pri kontrolných nOSTZ potkanoch sa znižuje vplyvom efektu ošetrenia. Hyperglykémia je však v týchto zvieratách prítomná 16916 mg/dl oproti 13415 mg/dl potkanov Wistar.

Ošetrenie metformínom alebo CRE 16336 vo veľmi slabých dávkach hyperglykémiu pri potkanoch nOSTZ nemení.

Na rozdiel od ošetrenia monoterapiou, vyvoláva kombinácia metformínu a CRE 16336, podávaná v neúčinných dávkach, významné zníženie hyperglykémie, ktorá klesá o 31 mg/dl (138±63 mg/dl oproti 169±6 mg/dl v kontrolnej skupine).

Kombinácia metformínu a CRE16336 prináša približne normalizáciu glykémie pri dávkach, ktoré pri oddelenom podávaní je pri týchto dvoch produktoch bez účinku na hyperglykémiu.

Priemyselná využiteínosú

Podávanie metformínu spoločne s CRE 16336 na výrobu farmaceutického prostriedku na zníženie hyperglykémie pri pacientoch trpiacich hyperglykémiou nezávislou od inzulínu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinné látky (i) metformín prípadne vo forme jednej z jeho farmaceutický prijateľných solí a (ii) v kombinácii s jedným alebo s niekoľkými farmaceutický prijateľnými excipientmi zlúčeninu všeobecného vzorca I ,H (I) kde znamená

A lineárnu alebo rozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú uhľovodíkovú skupinu s 2 až 16 atómami uhlíka,

D homocyklickú alebo heterocyklickú monocyklickú, bicyklickú alebo tricyklickú aromatickú štruktúru obsahujúcu prípadne jeden alebo niekoľko heteroatómov,

X substituent aromatickej štruktúry, volený zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu, v ktorej sú alkoxy a alkylové podiely definované hore, arylovú skupinu, ktorou je aromatická monocyklická alebo bicyklická skupina obsahujúca prípadne jeden alebo dva heteroatómy, ako je napríklad fenylová alebo a- alebo β-naftylová skupina, arylalkylovú skupinu, v ktorej je alkylový podiel definovaný hore a arylový podiel je definovaný hore a obsahuje prípadne jeden alebo niekoľko substituentov, arylalkylarylovú skupinu, v ktorej sú arylalkylový a arylový podiel definované hore, atóm halogénu, skupinu trifluórmetylovú, kyanoskupinu, hydroxylovú skupinu, nitro16 skupinu, aminoskupinu, skupinu karboxylovú, alkoxykarbonylovú, karboxamidovú, sulfonylovú, sulfdnovú, sulfónamidovú, sulfamoylovú, alkylsulfonylaminoskupinu, acylaminoskupinu a trifluórmetoxyskupinu a n číslo 1 až 3, pričom, keď znamená A butylovovú skupinu, skupina (Χ)_ης-θ'; neznamená 4-chlórfenylovú skupinu.
2. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1, v y z n a čujúci sa tým, že sa používa na liečenie diabetes.
3. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1 a 2, v y značujúci sa tým, že sa používa na liečenie diabetes nezávislého od inzulínu.
4. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1 až 3, v y značujúci sa tým, že hmotnostný pomer metformínu alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli k zlúčenine všeobecného vzorca I je v rozmedzí od 1:1 do 40:1.

I
5. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že metformínovou solou je hydrochlorid, fumarát, embonát alebo chlórfenoxyacetát.
6. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1 až 3, v y značujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca I je volená zo súboru zahŕňajúceho

5-[3-(4—fluórfenoxy)propyl]tiazolidín—2,4-dión, 5-(2-fenoxyetyl)tiazolidín-2,4-dión,

5-[2-(4-fluórfenoxy)etyl]tiazolidín-2,4-dión,

5-{[l-hydroxy-2-(4-fluórfenoxy)]etyl}tiazolidín-2,4-dión,

5-{[l-hydroxy-2-(4-fluórfenoxy)]propyl}tiazolidín-2,4-dión,

5-[l-metyl-2-fenoxyetyl]tiazolidín-2,4-dión,

5-[2-(4-kyanofenoxy)etyl Jtiazolidín-2,4-dión, (CRE 16336)

5-[2-(2-fluórfenoxy)etyl]tiazolidín-2,4-dión,

5-[2-(2-naftyloxy)etyl]tiazolidín-2,4-dión, a ich farmakologicky prijatelné soli.
7. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 6, vyznačujúci sa t ý m, že zlúčeninou všeobecného vzorca I je 5-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]tiazolidín-2,4-dión.
8. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1 až 7, v y značujúci sa tým, že je vhodný na orálne podanie.
9. Použitie metformínu vo forme jednej z jeho farmaceutický prijatelných solí v kombinácii so zlúčeninou všeobecného vzorca I podlá nároku 1, na prípravu liečebných kombinácií na liečenie diabetes.
10. Použitie podlá nároku 9 na prípravu liečebných kombinácií určených na liečenie diabetes nezávislého od inzulínu.
11. Použitie podlá nároku 9 a 10, pričom metformínovou solou je hydrochlorid, fumarát, embonát alebo chlórfenoxyacetát.
12. Použitie podlá nároku 9 až 11, pričom zlúčenina všeobecného vzorca I je volená zo súboru zahŕňajúceho

5-[3-(4-fluórfenoxy)propy1]tiazolidín-2,4-dión,

5-(2-fenoxyetyl)tiazolidín-2,4-dión,

5-(2-(4-fluórfenoxy)etyl]tiazolidín-2,4-dión,

5-{[l-hydroxy-2-(4-fluórfenoxy)jetyl}tiazolidín-2,4-dión,

5-{[l-hydroxy-2-(4-fluórfenoxy)]propy1}tiazolidín-2,4-dión,

5-[1-metyl-2-fenoxyetylJ tiazolidín-2,4-dión,

5-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]tiazolidín-2,4-dión, (CRE 16336)

5-[2-(2-fluórfenoxy)etyl]tiazolidín-2,4-dión,

5—[2—(2-naftyloxy)etyl]tiazolidín-2,4-dión, a ich farmakologicky prijatelné soli.
13. Použitie podlá nároku 9 až 12, pričom liečebná kombinácia je poskytovaná vo forme jednotkovej dávky obsahujúcej metformín alebo jednu z jeho farmaceutický prijatelných solí a zlúčeniny všeobecného vzorca I.
14. Použitie podlá nároku 13, pričom jednotková dávka obsahuje 50 až 1000 mg metformínu a 12,5 až 50 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I.