SK2072004A3 - Spôsob výroby N,N-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3- fenylpropylamínu v jeho racemickej alebo opticky aktívnej forme - Google Patents

Description

Vynález sa týka nového postupu výroby V,N-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropylamínu vzorca I

(D v jeho racemickej alebo opticky aktívnej forme.

Doterajší stav techniky

Opticky aktívna zlúčenina vzorca I, menovite (/?)-(+)-V, V-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropylamín. často nazývaná tolterodin, je vo forme soli s kyselinou vínnou, teda ako (Ä)- tolterodin L-tartrát, používaná na liečbu hyperaktivneho močového mechúra spojeného s prejavmi naliehavej potreby a početného močenia vrátane inkontinencie.

Tolterodin bol prvý raz opísaný v patente US 5382600. kde je tiež opísaný spôsob jeho výroby. Tento postup vychádza z 3,4-dihydro-6-metyl-4-fenyl-2H-benzopyrán-2-ónu vzorca II

(II)

Táto látka reaguje s metyljodidom a uhličitanom draselným v refluxujúcom acetóne za vzniku metyl-3-(2-metoxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropionátu vzorca

ktorý sa redukuje lítiumalumíniumhydridom, pričom vzniká 3-(2-metoxy-5-metvlfenyl)-3-fenylpropanol vzorca IV

Hydroxyskupina látky vzorca IV reaguje s p-toulénsulfonylchloridom, čím sa hydroxyskupina prevedie na skupinu toluénsulfonvlovú. Táto premena umožní ďalej vykonať nukleofilnú substitúciu s diizopropylamínom v horúcom acetonitrile, pričom vzniká metoxy-analóg tolterodínu vzorca V

Ku vzniku racemickej zlúčeniny vzorca I je ďalej nutné odstrániť ochrannú metylovú skupinu, čo sa vykonáva bromidom boritým (bór tribromidom) v dichlórmetáne. Posledným krokom je štiepenie s kyselinou vínnou.

Tento postup je relatívne zdĺhavý a neekonomický. Jeho značnou nevýhodou je tiež použitie nebezpečného metyljodidu, ďalej lítiumalumíniumhydridu a bromidu boritého.

Alternatívny postup je opísaný v patente US 5922914. Rovnaká východisková látka. 3,4 dihydro-6-metyl-4-fenyl-2//-benzopyrán-2-ón vzorca II, je podľa tohto patentu redukovaná kovovým hydridom, prednostne diizobutylalumínium hydridom (DÍBAL), pri teplote menej než -20 °C. Pri tejto teplote sa redukuje ketoskupina bez toho, aby sa otvoril laktónový cyklus, a vzniká

3,4-dihydro-6-metyl-4-fenyl-2H-benzopyrán-2-ol. V poslednom kroku je vykonaná reduktívna aminácia produktu s diizopropylamínom, vykonaná pri zvýšenom tlaku vodíka a katalýze paládia na aktívnom uhlí. Tento postup odstraňuje nedostatky predchádzajúceho postupu. Nepríjemnosťou sú tu nízke teploty pri redukcii a použitie samozápalného katalyzátora pri tlakovej reduktívnej aminácii.

Tretí spôsob opisuje patentová prihláška WO 03/014060. Jedná sa o vylepšenie postupu podľa základného patentu US 5382600. Zlúčenina II v tomto prípade reaguje s dimetylsulfátom v prítomnosti hydroxidu sodného a katalyzátora fázového prenosu, čím vzniká zlúčenina vzorca III. Redukcia zlúčeniny vzorca III je vykonávaná borohydridom sodným v prítomnosti Lewisovej zásady (chlorid hlinitý). Vzniknutá zlúčenina vzorca IV je ďalej spracovaná známym postupom.

Postup podľa vynálezu spája jednoduchosť druhého postupu podľa US 5922914 s menej náročnými reakčnými podmienkami podľa WO 03/014060.

V prihláške WO 01/49649 je opísaná príprava (R)- a (S)-3,4-dihydro-6-metyl-4-fenyl-2//-benzopyrán-2-ónu vzorca 1I-R. resp. II-S (H-R)

(H-S) päťstupňovou syntézou z 2-bróm-4-metylacetofenónu s použitím chirálnych katalyzátorov vo výťažku 54 % s optickou čistotou 89 % ee.

Podľa našich starších výsledkov (doposiaľ nepublikovaných) je na výrobu tolterodínu možné využiť postup vychádzajúci z (P)-3-(2-alkyloxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropánovej kyseliny, ktorá sa amináciou. redukciou a nakoniec deprotekciou prevádza na tolterodín. Prihláška otvára možnosť aplikácie týchto syntetických metód pre opticky aktívne medziprodukty tolterodínu.

Predložený vynález nadväzuje na možnosť spracovania opticky aktívnych medziproduktov tolterodínu, avšak zavádza úplne nové syntetické metódy, aplikovateľné aj pre racemické zmesi s následným štiepením.

Podstata vynálezu

Výroba /V, yV-di izopropyl-3 -(2-hydroxy-5-metyl fény l)-3-fenyl p ropy lamí nu v jeho racemickej alebo opticky aktívnej forme podľa vynálezu je znázornená na schéme I a zahŕňa (a) zlepšenú syntézu enantiomérne obohatených látok (7?)- a (S)-3.4 - d i hy d ro-6-metyl-4-fenyl-2//-benzopyrán-2-ónu z (Ä)- a (5)-3-(2-alkyloxy-5-metylfenyl)-

3-fenylpropánovej kyseliny všeobecného vzorca VI-R a VI-S

(VI-R) (VI-S).

kde Ri znamená alkyl C| až Cj alebo benzyl.

(b) redukciu racemického alebo enantiomérne obohateného (Ä)- alebo (5)-3,4-

-dihydro-6-metyl-2/7-benzopyrán-2-ónu vzorca II. resp. Il-R alebo II-S

(II-R)

za vzniku racemického alebo enantiomérne obohateného (R)- alebo (5)-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropanolu vzorca VII, resp. VIÍ-R alebo VII-S

(c) reakciu látok vzorca Vil alebo VII-R alebo VII-S s derivátmi sulfónových kyselín, čím sú do molekuly zavedené ochranné skupiny X zvolené z radu zahŕňajúceho toluénsulfonyl, metánsulfonyl. gáforsulfonyl, za vzniku derivátov všeobecných vzorcov VIII, VIII-R a VIII-S

(d) reakciu látky vzorca VIII alebo opticky aktívnych foriem vzorca VIII-R alebo VIII-S s diizopropylamínom za vzniku Λ’,A^r-diizopropyl-3-(2-X-oxy-5-rnetylfenyl)-3-fenylpropylamínu všeobecného vzorca IX. resp. IX-R alebo IX-S

(IX) (IX-R) (ix-s), kde X znamená to isté, ako vo vzorci VIII, (e) a následné odstránenie ochranných skupín za vzniku látky vzorca I v racemickej alebo zodpovedajúcej enantiomérnej forme..

Sled reakcií využíva selektívne reduktívne otvorenie laktónového cyklu, namiesto skôr opísanej redukcie karbonylu. K. reduktívnemu otvoreniu laktónového cyklu dochádza pri zlúčenine vzorca II alebo II-R alebo II-S reakciou s kovovým hydridom, výhodne s bis-(2-metoxyetoxy)-alumíniumdihydridom. Na esterifikáciu hydroxyskupín v látke -vzorca VII alebo jej enantioméroch vzorcov VII-R a VII-S je využitá sulfoesterová skupina, ktorá sa na aromatickom jadre chová ako ochranná skupina a na alifatickom reťazci je dobrou odstupujúcou skupinou pre reakciu so sekundárnym amínom. Použitím rovnakej funkčnej skupiny jednak ako ochrannej a jednak ako aktivujúcej sa proces zjednoduší o zložitú prácu so zavádzaním a odstraňovaním metylskupiny na aromatickom jadre podľa predchádzajúcich prác (varianta je znázornená v schéme 1). V ďalšom postupe podľa tejto varianty prebieha nukleofilná substitúcia, známym spôsobom, teda za tlaku pri teplote okolo 100 °C počas asi 24 až 72 hodín. Táto substitúcia prebieha úplne selektívne na alifatickú hydroxyskupinu. Ochranná sulfoskupina je odstránená kyslou alebo alkalickou hydrolýzou za vzniku fenolu. Vzniknutý racemický alebo (Ä)- alebo (S)-tolterodín potom známym postupom reaguje s kyselinou L(+)-vínnou. V prípade racemického tolterodínu je vzniknutá diastereoizomérna soľ rozdelená kryštalizáciou.

Reakcia podľa bodu (a) sa výhodne vykonáva v rozpúšťadle, ako sú nižšie karboxylové kyseliny Ci až C4. v prípade, keď R je benzyl, výhodne v kyseline octovej: alebo v nižších alkoholoch C, až C4. alebo v inom rozpúšťadle za použitia katalyzátorov, ako sú vzácne kovy, výhodne paládium, pri teplote 20 až 100 °C a tlaku vodíka 0,1 až 10 MPa. Redukcia podľa bodu b) sa výhodne vykonáva pomocou kovového hydridu zvoleného zo skupiny zahŕňajúcej lítiumalumíniumhydrid. bis-(2-metoxyetoxy)alumíniumdihydrid a diizobutylalumíniumhydrid . Ako látka vzorca VIII sa výhodne použije 3-(2-tosyloxy-5-metyl fény l)-3-fenyl-O-tosylpropanol.

Vynález sa týka tiež kľúčových dosiaľ neopísaných medziproduktov opísanej metódy. Je to predovšetkým produkt reduktívneho otvorenia laktónového cyklu - 3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropanol, ako v racemickej forme vzorca VII, tak v enantiomérne obohatených formách vzorca VII-R, resp. VII-S. Ďalej potom produkty jeho reakcie s derivátmi sulfónových kyselín všeobecného vzorca IX alebo v enantiomérne obohatených formách všeobecného vzorca IX-R. resp. IX-S.

Schéma 1

Schéma platí pre racemickú aj enantiomérne obohatené formy

Príklady uskutočnenia

Nasledujúce príklady vynález dostatočne ilustrujú, ale nijako ho neobmedzujú.

Príklad 1: (7?)-3,4-dihydro-6-mctyl-4-fenyl-2//-benzopyrán-2-ón (II-R)

Miešaný roztok 69 g (7?)-3-(2-benzyloxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropánovej kyseliny (VI-R) v 300 ml kyseliny octovej sa prebubláva dusíkom, potom sa pridá 14 g katalyzátora (5% Pd/C) a potom sa miernym prúdom pri 70 °C počas 5 h zavádza vodík za atmosférického tlaku. Zmes sa prebubláva krátko dusíkom, sfiltruje, filtračný koláč sa premyje kyselinou octovou a filtrát sa odparí. Surový produkt sa prekryštalizuje z 2-propanolu. Výťažok 43 g (91 %). 92 % ee (ChiralCel OD-H. hexan/2-propanol 95/5). t. t. 101 - 103 OfPríklad 2: 3-(2-Hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropanol (VII)

23.8 g (0,1 mol) 3,4 dihydro-6-metyl-4-fenyl-2//-benzopyrán-2-ónu (II) rozpusteného v 100 ml sušeného toluénu v 500ml trojhrdlovej banke vybavenej teplomerom, deliacou nálevkou a chlórkalciovou zátkou sa ochladí na teplotu -5 °C. Za chladenia sa prikvapká 100 ml 3,5M roztoku Red-Al (bis-(2-metoxyetoxy)alumíniumdihydrid) v toluéne a mieša sa 1 hodinu. Potom sa prebytok redukčného činidla rozloží kyselinou chlorovodíkovou, toluénová vrstva sa oddelí, premyje vodou a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa produkt vo výťažku 90 %. kryštalická biela látka, b. t. 11 2,8-113,4 °C.

Príklad 3: 3-(2-tosyloxy-5-metylfenyl)-3-fenyI-O-tosylpropanol (VIII. X = tosyl)

12.1 g (0.05 mol) 3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropanolu (Vil) sa rozpustí v 40 ml tetrahydrofuránu. pridá sa 50 ml IM roztoku NaOH a zmes sa vychladí na teplotu -5 °C. Za chladenia sa prikvapká 9.5 g (0,05 mol) toluénsulfonylchloridu rozpusteného v 50 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 1 hodinu, potom sa nariedi 100 ml destilovanej vody a produkt sa extrahuje do dichlórmetánu. Dichlórmetánový roztok sa zahustí na objem 50 ml, vychladí sa na teplotu -5 °C a pridá sa 12 ml pyridínu. Za chladenia sa prikvapká 11,3 g (0,06 nrol) toluénsulfonylchloridu rozpusteného v 50 ml dichlórmetánu. Roztok sa uloží do druhého dňa v chladničke. Reakčná zmes sa potom nariedi 200 ml destilovanej vody. Organická fáza sa oddelí a extrahuje 3 x 50 ml IM HCI a 3 x 50 ml destilované vody. Po odparení rozpúšťadla sa získa olejovitý produkt vo výťažku 94 %.

Príklad 4: 3-(2-tosyloxy-5-metylfenyl)-3-fenyl-O-( 1 /?)-(-)-gáfor -10-sul f ony 1propanol (Vili, X = gáfor-10-sulfonyl)

12,1 g (0,05 mol) 3-(2-hydroxy-5-methyfenyl)-3-fenylpropanolu (VII) sa rozpustí v 40 ml tetrahydrofuránu, pridá sa 50 ml IM roztoku NaOH a zmes sa vychladí na teplotu -5 °C. Za chladenia sa prikvapká 9,5 g (0,05 mol) toluénsulfonylchloridu rozpusteného v 50 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 1 hodinu, potom sa nariedi 100 ml destilovanej vody a produkt sa extrahuje do dichlórmetánu. Dichlórmetánový roztok sa zahustí na objem 50 ml, vychladí sa na teplotu -5 °C a pridá sa 12 ml pyridínu. Za chladenia sa prikvapká 15,0 g (0.06 mol) (17?)-(-)-gáfor-10-sulfonylchloridu rozpusteného v 50 ml dichlórmetánu. Roztok sa uloží do druhého dňa v chladničke. Reakčná zmes sa potom nariedi 200 ml destilovanej vody. Organická fáza sa oddelí a extrahuje 3 x 50 ml IM HCI a 3 x 50 ml destilovanej vody. Po odparení rozpúšťadla sa získa produkt vo výťažku 81 %. Látka sa kryštalizuje z metanolu.

Príklad 5 : .V, /V-d i izopropyl-3-(2-tosyloxy-5-mety lfenyl)-3-fenylpropylamín (IX) g (0.047 mol) 3-(2-tosyloxy-5-metylfenyl)-3-fenyl-O-tosylpropanolu sa rozpustí v 40 ml acetonitrilu a pridá sa 47.8 g (0,47 mol) diizopropylamínu.

Roztok sa umiestni do autoklávu a zahrieva 50 hodín na teplotu 110 °C.

Vylúčená soľ toluénsulfónovej kyseliny sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí.

Odparok sa rozpustí v 150 ml dichlórmetánu a extrahuje 3 x 100 ml IM HC1 a 3 x 100 ml destilovanej vody. Po odparení rozpúšťadla sa získa olejovitý produkt

IX vo výťažku 85 %.

Príklad 6: VjV-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropylamín I

19,2 g (0,04 mol) N. N-díizopropyl-3-(2-tosyloxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropylamínu (IX) sa rozpustí v 100 ml etanolu a pridá sa 100 ml 5M NaOH. Reakčná zmes sa refluxuje počas 2 hodín. Etanol sa odparí a odparok sa zriedi 100 ml destilovanej vody a extrahuje sa 3 x dichlórmetánom. Po odpaení rozpúšťadla sa získa olejovitý produkt vo výťažku 80 %.

Príklad 7: (Ä)-N,V-diizopropy 1-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropylamín (I-R) L-hydrogentartrát

9.6 g (0.02 mol) (/?)-/VjV-diizopropyl-3-(2-tosyloxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropylamínu (IX-R) sa rozpustí v 50 ml etanolu a pridá sa 50 ml 5M NaOH. Reakčná zmes sa refluxuje počas 2 hodín. Etanol sa odparí a odparok sa zriedi 50 ml destilovanej vody a extrahuje sa 3 x 50 ml dichlórmetánu. Po odparení rozpúšťadla sa odparok rozpustí v 25 ml etanolu a roztok sa pomaly pridá k roztoku 2,4 g (0,016 mol) kyseliny L-vínnej v 60 níl etanolu. Po státí 16 h pri 4 °C sú vylúčené kryštály odsaté a premyté vychladeným etanolom. Získa sa 6.6 g (70,2 % na IX-R) (Ä)-tolterodín (L)-tartrátu. t. t. 210-211 ^JC, [do] ⁼ +27.4 ⁰ (c=l, metanol).

Claims (6)

1. Spôsob výroby N./V-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropylamínu v jeho racemickej forme vzorca 1 alebo opticky aktívnej forme vzorca I-R, resp. I-S vyznačujúci sa tým, že zahŕňa

   a) syntézu enantiomérne obohatených látok (7?)- a (S)-3,4-dihydro-6-metyl-4-fenyl-27/-benzopyrán-2-ónu vzorca II-R, resp. a II-S. poprípade ich racemickej zmesi vzorca II z (/?)- a (S)-3-(2-alkyloxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropánovej kyseliny všeobecného vzorca VI-R. resp. VI-S. poprípade z ich racemickej zmesi všeobecného vzorca VI (VI) (VI-R) (VI-S) kde R| znamená alkyl C, až C₄ alebo benzyl.

   O-dealkyláciu a následnú cyklizáciu in situ.

   b) redukciu 3,4-dihydro-6-metyl-27/-benzopyrán-2-ónu vzorca II. resp. II-R alebo II-S za vzniku 3-(2-hydro.xy-5-metylfenyl)-3-fenylpropanolu vzorca VII. resp. VII-R alebo VII-S (VII)

   c) reakciu 3-(2-hydroxy-5-metylfenvl)-3-fenylpropanolu vzorca VII, resp. VII-R alebo VII-S s derivátmi sulfónových kyselín, za vzniku látok vzorcov VIII. resp. VIII-R alebo VIII-S x

   kde X znamená skupinu zvolenú z radu zahŕňajúceho toluénsulfonyl, metánsulfonyl a gáforsulfonyl.

   d) reakciu takto vzniknutých látok v racemickej alebo opticky aktívnej forme všeobecného vzorca VIII. resp. VIII-R alebo VIII-S (VIII) (VIII-R) (VIII-S).

   kde X znamená to isté, čo v bode lc, s diizopropylamínom za vzniku látok v racemickej alebo opticky aktívnej forme všeobecného vzorca IX. resp. 1X-R alebo 1X-S (IX) (IX-R) (IX-S), kde X znamená to isté, čo v bode lc, a následné odstránenie ochranných skupín za vzniku látky vzorca I v racemickej alebo opticky aktívnej forme.
2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia podľa bodu a) vykonáva v rozpúšťadle, ako sú nižšie karboxylové kyseliny Ci až C4, v prípade, keď R je benzyl, výhodne v kyseline octovej; alebo v nižších alkoholoch C] až C4, alebo v inom rozpúšťadle s použitím katalyzátorov, ako sú vzácne kovy, výhodne paládium, pri teplote 20 až 100 °C a tlaku vodíka 0,1 až 10 MPa.

   Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa redukcia podľa bodu

   b) vykonáva pomocou kovového hydridu zvoleného zo skupiny zahŕňajúcej lítiumalumíniumhydrid, bis-(2-metoxyetoxy)alumíniumdihydrid a di izobuty lalumíniumhydrid.
3. 4. Spôsob podľa nároku 1. vyznačujúci sa tým. že ako látka všeobecného vzorca VIII sa použije 3-(2-tosyloxy-
4. 5-metylfenyl)-3-fenyl-O-tosylpropanol.

   Spôsob podľa nároku 1. vyznačujúci sa tým, že nukleofilná substitúcia podľa bodu d) sa vykonáva v organickom polárnom aprotickom rozpúšťadle za zvýšeného tlaku pri teplote 50 až 200 °C.
5. 6. 3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropanol v racemickej forme vzorca

   VII alebo v enantiomérne obohatených formách vzorca VII-R, resp.VIIS.
6. 7.

   Estery sulfónových kyselín v racemickej forme všeobecného vzorca IX alebo v enantiomérne obohatených formách všeobecného vzorca IX-R, resp. IX-S, kde X má význam uvedený v nároku 1.