SK20199A3 - Ether muscarinic antagonists - Google Patents
Ether muscarinic antagonists Download PDFInfo
- Publication number
- SK20199A3 SK20199A3 SK201-99A SK20199A SK20199A3 SK 20199 A3 SK20199 A3 SK 20199A3 SK 20199 A SK20199 A SK 20199A SK 20199 A3 SK20199 A3 SK 20199A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- independently selected
- cycloalkyl
- group
- substituted
- Prior art date
Links
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 title abstract description 6
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 title abstract description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- -1 1,4 Di-substituted piperidine Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 98
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 7
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- VSMDINRNYYEDRN-UHFFFAOYSA-N 4-iodophenol Chemical compound OC1=CC=C(I)C=C1 VSMDINRNYYEDRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical class O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000017926 CHRM2 Human genes 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 2
- KFVREYFOFOLMIE-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] KFVREYFOFOLMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 1,4'-bipiperidine Chemical class C1CCCCN1C1CCNCC1 QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQYHUQVNANUTNM-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1C1CCCCC1 QQYHUQVNANUTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1 NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000928106 Alain Species 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000659 Choline oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010093096 Immobilized Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- RRGMXBQMCUKRLH-CTNGQTDRSA-N [(3ar,8bs)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl] n-heptylcarbamate Chemical compound C12=CC(OC(=O)NCCCCCCC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C RRGMXBQMCUKRLH-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- NEDPPCHNEOMTJV-UHFFFAOYSA-N aldesulfone Chemical compound C1=CC(NCS(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(NCS(O)=O)C=C1 NEDPPCHNEOMTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006704 aldesulfone Drugs 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000004177 carbon cycle Methods 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-PTQBSOBMSA-N cyclohexanone Chemical class O=[13C]1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-PTQBSOBMSA-N 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007976 iminium ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N methane;hydrochloride Chemical class C.Cl FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229960001499 neostigmine bromide Drugs 0.000 description 1
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005485 noradamantyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012956 testing procedure Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/96—Sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Éterov! muskarinoví antagonisti
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka 1,4-disubstituovaných piperidinov, v ktorých je substituent- v pozícii 4- pripojený éterovým spojením, pričom zlúčeniny sú použitelné na liečenie choroby rozpoznávania, farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny, spôsobov liečenia použitím týchto zlúčenín a použitia týchto zlúčenín v kombinácii s acetylcholínesterázovými inhibítormi.
Doterajší stav techniky
Alzheimerovej chorobe a ďalším chorobám rozpoznávania bolo venované v poslednej dobe veľa pozornosti, ale doteraz nebolo liečenie týchto chorôb velmi úspešné. Podlá Melchioree a kol. (J. Med. Chem. (1993), 36, 3734-3737), zlúčeniny, ktoré selektívne antagonizujú M2 muskarinové receptory, predovšetkým vo vzťahu k Ml muskarínovým receptorom, by mali byť aktívne proti chorobám rozpoznávania. Baumgold a kol. (Eur. J. of Pharmacol., 251, (1994) 315-317) popisujú 3-a-chlórimperialín ako veľmi selektívneho M2 muskarínového antagonistu.
Predkladaný vynález sa týka zistenia skupiny 1,4disubstituovaných piperidinov, z ktorých niektoré majú dokonca ešte väčšiu M2 selektivitu ako 3-a-chlórimperialín. Logemann a kol. (Brit. J. Pharmacol. (1961), 17, 286-296) popisuje niektoré di-N-substituované piperaziny, ale ide o iné ako tie, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu. Navyše o zlúčeninách z práce Logemanna a kol. nie je uvedené, že by boli aktívne proti chorobám rozpoznávania.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca
(I) alebo izoméru a farmaceutický prijateľnej soli, esteru alebo solvátu týchto zlúčenín,
X je väzba, -0-, -S-, -S0-, -S02-, -C0-, -C(0R7)2-, -CH2-0-, -O-CHz-, -CH=CH-, -CH2-, -CH(Ci až C6alkyl)-, -C(Ci až C6alkyl)2-CONR17, -NR17C0-, -0-C(0)NR17, -NR17C (O) -0-, -S02NR17- alebo NR17SO2-,
n je 1, 2 alebo 3,
R2 je H, C2 až C7 alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, C3 až C7 cykloalkyl substituovaný 1 až 4 skupinami nezávisle vybranými z R18, C3 až C6 cykloalkenylu, t.-butoxykarbonylu alebo
R19
R3 a R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, halogénu, trifluórmetylu, Cj až C6 alkylu, Ci až C6 alkoxylu a -OH,
R5 a R6 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H,
Ci až C6 alkylu, trifluórmetylu, Cx až C6 alkoxylu, -OH, Cx až C6 alkylkarbonylu, Cx až C6 alkoxykarbonylu, R13CONH-, (R13)2NCO-,
R13OCONH-, R13NHCONH- a NH2CONR13-,
R7 je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Cx až C6 alkylu alebo dve skupiny R7 sú prípadne spojené tak, že tvoria - (C (R14) 2)p-, kde p je celé číslo 2 až 4,
Q A JA ή 1 η A
R , R , R , R a R su nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, halogénu, Cx až C6 alkylu, Cx až C6 alkoxylu, benzyloxylu, benzyloxylu substituovaného -NO2 alebo -N(R14), halogén Cx až C6 alkylu, polyhalogén Cx až C6 alkylu, -N02, -CN, -S02, -OH, -NH2, -N (R14) 2, -CHO, polyhalogén Cx až C6 alkoxylu, acyloxylu, (Cx až C6 alkyl) 3Si-, (Cx až C6 alkyl) SOo-2, arylsulfonylu, heteroarylsulfonylu, acylu, (Cx až C6 alkoxylJCO-, OCON(R14)2, -NHCOO-(Cx až C6) alkylu, -NHCO-(Cx až C6) alkylu, fenylu, hydroxy (Cx až C6) alkylu alebo morfolinylu,
R13 je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z H, (Cx až C6) alkylu, (C3 až C6) cykloalkylu, - (Cx až C6alkyl) COOR15, arylu, heteroarylu, -(Cx až C6alkyl)arylu, -(Cx až C6alkyl)heteroarylu a adamantylu,
R14 je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z H a Cx až C6 alkylu,
R15 je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z H, Cx až C20 alkylu, C3 až C6 cykloalkylu, arylu substituovaného 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými z R3 a heteroarylu substituovaného 1 až 3 skupinami vybranými z R3,
R16 je H, Ci až C6 alkyl, -COR20, Cx až C6 alkoxykarbonyl, -NOC(R14)2, -CONH (R3-aryl), -SOx-2-R15, -SOx-2-(CH2) mR21, -SON(R14)2,
-COSR14 alebo
R17 je H, Cx až C6 alkyl, aryi alebo heteroaryl,
R18 je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, -CF3, Cx až C6 alkylu, Cx až C6 alkoxylu, -OH, =0,
-CON(R14)2 a -N (R14) COR15,
R19 je H, -OH, Ci až C6 alkyl, C3 až C6 cykloalkyl, aryl substituovaný 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými z R3 alebo heteroaryl substituovaný 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými z
R20 je H, Ci až C20 alkyl, Cx až C6 alkoxy(Ci až C6)alkyl, C3 až C6 cykloalkyl, aryl, aryl(Ci až C6) alkyl-, aryloxy, aryloxyfCi až C6)alkyl, tetrahydrofuranyl alebo heteroaryl, pričom aryl alebo heteroaryl sú substituované 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými z R3, m je 0 až 3 a
R21 je C7 až C10 premostený cykloalkyl alebo C? až Ci0 premostený cykloalkyl, v ktorom je cykloalkylovú časť substituovaná 1 alebo 2 substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z Ci až C6 alkylu alebo =0.
Preferované zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú také, v ktorých X je -S-, -SO-, -SO2- alebo -CH2- s tým, že výhodnejšie je -SO2- a -CH2-. Tiež sú zvýhodňované zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R je R8, R9, R10, R11, R12substituovaný fenyl, s výhodou alkoxyfenyl alebo 3,4metyléndioxyfenyl s tým, že 3,4-metyléndioxyfenyl je výhodnejší. R3 a R4 sú každé s výhodou vodík. R2 je s výhodou cykloalkyl alebo __ kde R16 je s výhodou -COR20, Ci až C6 alkoxykarbonyl alebo -SO2R21, predovšetkým -COR20, kde R20 je R3-substituovaný aryl. Pokiaľ R20 je R3-substituovaný aryl, potom s výhodou ide o R3substituovaný fenyl, predovšetkým o 2-substituovaný fenyl, v ktorom je substituentom metyl alebo halogén. R5 a R6 sú s výhodou nezávisle vodík a -CH3.
Ďalším predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
Ďal šim aspektom predkladaného vynálezu je použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na prípravu farmaceutického prostriedku použitelného na liečenie chorôb rozpoznávania a neurodegeneratívnych chorôb, ako je Alzheimerova choroba.
Ďalším predmetom predkladaného vynálezu je spôsob liečenia chorôb rozpoznávania alebo neurodegeneratívnych chorôb, ktorý zahrňuje podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pacientovi trpiacemu danou chorobou.
Ďalším aspektom predkladaného vynálezu je spôsob liečenia chorôb rozpoznávania a neurodegeneratívnych chorôb, ako je Alzheimerova choroba, zlúčeninou všeobecného vzorca (I) v kombinácii s acetylcholínesterázovým inhibítorom.
Ďalším aspektom predkladaného vynálezu je spôsob liečenia chorôb rozpoznávania alebo neurodegeneratívnych chorôb, ktoré množstva kombinácie zlúčeniny vrátane jej esterov a zahrňuje podávanie účinného všeobecného vzorca (I), ktorá stereoizomérov, farmaceutický solvátov, acetylcholínu muskarínový acetylcholínesterázy (Achasa).
už bola definovaná, prijateľných solí, pričom táto zlúčenina je (Ach) (s výhodou antagonista), schopná zvýšiť m2 alebo uvoľňovanie m4 spolu selektívny inhibítorom
Ďalším aspektom predkladaného obsahuje v oddelených nádobkách v jedinom balení vynálezu je sada, ktorá farmaceutické zlúčeniny určené na použitie v kombinácii pri liečení chorôb rozpoznávania, kedy v jednej nádobke je zlúčenina všeobecného vzorca (I) schopná zvýšeného uvoľňovania acetylcholínu (s výhodou m2 alebo m4 selektívny muskarínový antagonista) vo farmaceutický prijateľnom nosiči a v druhej nádobke je acetylcholínesterázový inhibítor vo farmaceutický prijateľnom nosiči, pričom spojené množstvá tvoria účinné množstvá.
Pokiaľ nie je vyslovene uvedené inak, potom nasledujúca definícia platí v celom predkladanom vynáleze a nárokoch. Tieto definície platia bez ohľadu na to, či je pojem použitý samostatne alebo v kombinácii s ďalšími pojmami.
Alkenyl predstavuje priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový retazec, ktorý pozostáva z 2 až 6 atómov uhlíka, ktorý obsahuje najmenej jednu dvojnú väzbu uhlík-uhlik.
Cykloalkyl predstavuje nasýtený uhľovodíkový cyklus, ktorý pozostáva z 3 až 6 atómov uhlíka. Premostený cykloalkyl predstavuje C7 až Cn nasýtený uhľovodíkový cyklus, ktorý pozostáva z C3 až C6 cykloalkylového cyklu a Cx až C6 alkylénového reťazca pripojeného na každom konci k nesusedným uhlíkovým atómom cyklu, pokiaľ substituovaný cykloalkylový kruh nesie 1 až 2 substituenty vybrané zo skupiny pozostávajúcej z Cx až C6 alkylu a =0. Príklady nepovinne substituovaných, premostených cykloalkylových skupín sú 7,7dimetyl-5-oxobicyklo[2.2. l]-hept-4 (R)-yl (ktorý, pokiaľ skupina R16 je -S02-(CH2)m-R21 a m je 1 tvorí gáforsulfónovú skupinu), adamantyl, myrantyl, noradamantyl, norbornyl, bicyklo[2.2. ljheptyl, 6, 6-dimetyl-bicyklo[3.1. l]heptyl, bicyklo[3.2.1]oktyl a bicyklo[2.2.2]oktyl.
Cykloalkenyl predstavuje uhľovodíkový cyklus, ktorý pozostáva z 3 až 6 atómov uhlíka a v cykle má najmenej jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík.
Halogén predstavuje fluór, chlór, bróm alebo jód.
Aryl predstavuje nepovinne substituovaný fenyl alebo nepovinne substituovaný naftyl, kde substituenty sú 1 až 3 skupiny definované v R8.
Heteroaryl predstavuje nepovinne substituované heteroarylové skupiny, kde sú 1 až 3 skupiny definované v R8, a heteroaryl je pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, tiofenyl, furanyl alebo pyrolyl.
Polyhalogén predstavuje substitúciu najmenej 2 atómov v skupine, ktorá je označená pojmom „polyhalogén.
Sulfonyl predstavuje -S02-.
Sulfinyl predstavuje -S0-.
Pokial sa premenná objavuje v štruktúrnom vzorci viackrát, napríklad R7 keď X je -C(OR7)2-, potom je takáto premenná, ktorá sa objavuje viac ako jedenkrát, prípradne nezávisle vybraná podlá definície tejto premennej.
Premenné R5 a R6 sú prípadne pripojené nezávisle ku vhodným atómom uhlíka v piperidinylovom cykle alebo sú obe premenné pripojené k rovnakému atómu uhlíka v cykle. Podobne, pokiaľ R2 je R18-substituovaný cykloalkyl a R18 je alkyl, dva substituenty alebo jedna skupina =0 sú prípadne pripojené k akémukoľvek členu metylénového cyklu.
V definícii R20 sú akékoľvek substituenty, ktoré nesú arylovú alebo heteroarylovú časť, prípadne substituované 1 až 3 skupinami R3 na vhodných uhlíkových atómoch arylových alebo heteroarylových skupín.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu existujú najmenej v dvoch stereokonfiguráciách založených na asymetrickom uhlíku, ku ktorému je pripojené R5 a/alebo R6, za predpokladu, že R5 a R6, ktoré sú pripojené k rovnakému uhlíku, nie sú rovnaké. Ďalšia izomerizácia sa objavuje ak X je SO alebo C(0R7)2 (keď dve skupiny R7 nie sú rovnaké) . V všeobecnom vzorci (I) ďalej existuje veľa ďalších možností pre stereoizomerizáciu. Všetky možné stereoizoméry všeobecného vzorca (I) spadajú do rámca predkladaného vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) existujú v nerozpustnej alebo rozpustnej forme, vrátane foriem hydratovaných.
Všeobecne, rozpustné formy, vo farmaceutický prijateľných rozpúšťadlách, ako je voda, etanol a podobne, sú pre účely predkladaného vynálezu rovnaké ako nerozpustné formy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú pripadne formu farmaceutický prijateľnej soli s anorganickými a organickými kyselinami. Príkladmi kyselín vhodných na tvorbu soli sú kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, malónová, salicylová, jablčná, fumarová, jantárová, askorbová, maleínová, metánsulfónová a ďalšie minerálne a karboxylové kyseliny, ktoré sú odborníkom dobre známe. Soli sa pripravujú tak, že sa forma voľnej bázy zmieša s dostatočným množstvom kyseliny, čím sa bežným postupom vyrobí soľ. Formu voľnej bázy je možné regenerovať tak, že sa na soľ pôsobí vhodným zriedeným roztokom bázy, ako je zriedený vodný roztok hydroxidu sodného, uhličitanu draselného, amoniaku alebo hydrogénuhličitanu sodného. Forma voľnej bázy sa od príslušnej formy soli trocha líši v niektorých fyzikálnych vlastnostiach ako je rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale inak sú soli na účely predkladaného vynálezu ekvivalentné k ich príslušným formám voľnej bázy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné vyrobiť postupmi, ktoré sú odborníkom známe a sú znázornené v nasledujúcich reakčných postupoch :
Spôsob A :
R-X-H
Katalyj.iiof. Báza, r
Substituovaný 4-piperidinón 1 sa redukuje tetrahydroboritanom sodným a získaný 4-piperidinol 2 sa nechá zreagovať s derivátom 4-jódfenolu 3a v prítomnosti aktivátora, ako je dietylazodikarboxylát (DEAD) a fosfinu, ako je trifenylfosfín (PPh3), čím sa získa fenyléter 4. Fenyléter sa nechá zreagovať so zlúčeninou R-X-H, kde R a X majú už vyššie uvedený význam, v prítomnosti katalyzátora, ako je jodid meďnatý, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I).
Alternatívne je možné použiť nasledujúci postup :
3b
PPh3, DEAD
THF
Zlúčenina 2 sa nechá zreagovať s fenolom 3b v prítomnosti aktivátora, ako je dietylazodikarboxylát (DEAD) a fosfinu, ako je trifenylfosfín (PPh3), čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I) . Táto alternatívna cesta je zvýhodňovaná, pokiaľ X nie je S, 0 alebo N.
Spôsob B :
MCPBA
Zlúčenina I-A, kde X je S, sa premieňa na zlúčeninu I-Bz kde X je S (0)i-2 pôsobením oxidantu, ako je m.-chlórperoxybenzoová kyselina (MCPBA) v prítomnosti organickej kyseliny, ako je kyselina metánsulfónová.
Spôsob C :
| R3 R4 Rs | 1. od ic r3 R4 os |
| 2.Ti(iPrO)4 ΧτΓ | |
| R6 Y l-C | 5 Rb , r6 |
| 3. NaCNBH3 | |
| Zlúčeniny I-C (pripravené | postupom A a/alebo B), kde Y je |
vhodná chrániaca skupina na dusík, je možné premeniť na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tak, že sa za štandardných podmienok odstráni chrániaca skupina a nasleduje reakcia výsledného piperidínu s ketónom 5, kde RA a RB spolu s uhlíkom, ku ktorému sú pripojené, tvoria R2. Reakcia sa s výhodou vykonáva v prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako je izopropoxid titaničitý. K výslednému imíniovému iónu bolo pridané redukčné činidlo, ako je kyanotrihydridoboritan sodný, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I).
Spôsob D :
Zlúčeniny I-D, kde Y je chrániaca skupina, sa pripravujú postupom A, B a/alebo C. Zlúčeniny I-D sa premieňajú na zlúčeniny I-E tak, že sa za štandardných podmienok odstráni chrániaca skupina a nasleduje reakcia s činidlom G, kde G je
R16aL, kde R16a zodpovedá definícii uvedenej pre R16 s tým rozdielom, že sa nejedná o H, a L je odstupujúca skupina, ako je Cl, Br, alebo G je R15aNCO, kde R15a zodpovedá definícii uvedenej pre R15 s tým rozdielom, že sa nejedná o H.
Spôsob E :
| „ PPh31 DEAD 2 + CH3CONH—C > THF 3c | CHaCONH-^y-o^/R5 5 R | |
| r3 R4 | R5 | |
| 1)6N HCI | ||
| 5 | —- 0- Λ> | L n l-F |
| 2) RQ-L | H H | / r2 R6 R |
Zlúčeniny I-F, kde Q je -CO- alebo -SO2- sa pripravujú tak, že sa najprv pripraví zlúčenina 5 postupom popísaným v krokoch 1 a 2 v spôsobe A. Zlúčenina 5 sa potom hydrolyzuje na anilín silnou kyselinou, ako je 6 N kyselina chlorovodíková. Anilínový derivát sa potom acyluje alebo sulfonuje aktivovaným činidlom (RCO)2O alebo RQ-L, kde R zodpovedá už uvedenej definícii, Q zodpovedá už uvedenej definícii a L je odstupujúca skupina, ako je halogén alebo imidazolyl. Príklady aktivovaných činidiel zahrňujú RCO-halogén, RCOOCOCH3, ROCO-halogén a RS02-halogén.
Ako bolo uvedené v daných postupoch niekedy je žiadané a/alebo nevyhnutné počas reakcie chrániť niektoré skupiny. Použiteľné sú bežné chrániace skupiny, bežne známe odborníkom v danej problematike.
Po uvedených reakciách, pokiaľ je to nutné alebo pokiaľ je to žiadané, nasleduje jeden alebo viac nasledujúcich krokov, (a) odstránenie akejkoľvek chrániacej skupiny z takto vyrobených zlúčenín, (b) premenenie takto vyrobenej zlúčeniny na jej farmaceutický prijateľnú soľ, ester a/alebo solvát, (c) premenenie takto vyrobenej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a (d) izoláciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), vrátane oddelenia stereizomérov všeobecného vzorca (I).
Na základe uvedeného reakčného postupu bude odborník schopný vybrať východiskové látky, ktoré potrebuje na výrobu akejkoľvek zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vykazujú selektívnu m2 a/alebo m4 muskarínovú antagonistickú aktivitu, o ktorej sa dokázalo, že má vzťah k farmaceutickej aktivite na liečenie chorôb rozpoznávania, ako je Alzheimerova choroba a senilná demencia.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vykazujú farmakologickú aktivitu v testoch, ktorými sa stanovuje ml, m2 a m4 muskarinová antagonistická aktivita. Zlúčeniny sú vo farmaceutických, terapeutických dávkach nejedovaté.
Na prípravu farmaceutických prostriedkov zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) schopných zlepšenia uvoľňovania acetylcholínu a acetylcholínazových inhibítorov, sa s aktívnymi zlúčeninami miešajú farmaceutický prijateľné, inertné nosiče. Farmaceutický prijateľné nosiče sú buď pevné alebo tekuté. Pevné formy prípravku zahrňujú prášky, tabletky, dispergovateľné tabletky, kapsule a doplnky. Pevný nosič je jedna alebo viac zlúčenín, ktoré tiež pôsobia ako riedidlá, príchute, rozpúšťadlá, mazadlá, suspendačné činidlá, plnivá alebo dezintegračné činidlá pre tabletky, prípadne ide o zapúzdrujúci materiál.
Tekutá forma prípravkov zahrňuje roztoky, suspenzie a emulzie. Ako príklad je možné uviesť vodu alebo roztoky vodapropylénglykol pre parentálne injekcie.
Vo vynáleze sú tiež zahrnuté pevné formy prostriedku, ktoré sú určené na premenenie, tesne pred použitím, na prostriedky v tekutej forme, buď pre orálne alebo pre parenterálne podávanie. Takéto tekuté formy zahrňujú roztoky, suspenzie a emulzie. Tieto konkrétne prostriedky v tekutej forme sú najčastejšie poskytované v jednotkovej dávkovej forme a ako také sa používajú na poskytnutie jedinej jednotkovej dávky.
Vynález tiež zahrňuje alternatívne dávkovacie systémy vrátane, ale týmto vymenovaním nie sú nijako obmedzené, dodávané cez kožu. Prostriedky na podávanie cez kožu sú tiež vo forme krému, mliek a/alebo emulzií a je ich možné zahrnúť do kožných náplasti, v ktorých sú buď v matrici náplasti alebo v rezervoári takých typov, ktoré sú v danej problematike pre tento účel bežné.
S výhodou je farmaceutický prostriedok v jednotkovej, dávkovej forme. V takejto forme je prípravok rozdelený do jednotkových dávok obsahujúcich príslušné množstvo aktívnych zložiek. Jednotková dávková forma je prípadne zabalený prostriedok, kedy balenie obsahuje samostatné množstvá prostriedku, ako sú tabletky, kapsule a prášky vo vialkách alebo ampulkách. Jednotkové dávkovacie formy sú tiež prípadne samotné kapsule alebo tabletky alebo ide o ich určitý počet v balení.
Množstvo aktívnej zlúčeniny v jednotkovej dávke prostriedku sa meni alebo je upravené v rozsahu 1 mg 100 mg podľa konkrétnej aplikácie a účinnosti aktívnej zložky a zamýšlaného liečenia. To zodpovedá dávke 0,001 mg/kg až 20 mg/kg, ktorá je prípadne rozdelená do 1 až 3 podaní denne. Prostriedok, pokial je to žiadané, tiež obsahuje ďalšie terapeutické činidlá.
Dávkovanie sa mení v závislosti od potrieb pacienta, akútnosti liečeného stavu a konkrétne použitej zlúčeniny. Stanovenie vhodnej dávky pre konkrétnu situáciu záleží od úsudku odborníkov v oblasti medicíny. Pre väčšie pohodlie je možné celkovú dennú dávku rozdeliť a podávať ju po častiach počas dňa alebo pomocou prostriedkov, ktoré umožňujú nepretržité podávanie.
Pokiaľ je použitá zlúčenina všeobecného vzorca (I) umožňujúca zlepšenie uvoľňovania acetylcholinu v kombinácii s inhibitorom acetylcholinesterázy na liečenie chorôb rozpoznávania, potom je možné tieto dve aktívne zložky podávať naraz alebo postupne, alebo je možné podávať jediný farmaceutický prostriedok, zahrňujúci zlúčeninu všeobecného vzorca (I) umožňujúci zlepšenie uvoľňovania acetylcholinu a inhibítor acetylcholinesterázy vo farmaceutický prijateľnom nosiči. Zložky kombinácie je možné podávať jednotlivo alebo spoločne v akejkoľvek bežnej orálnej alebo parenterálnej dávkovej forme, ako sú kapsule, tabletky, prášky, suspenzie, roztoky, doplnky, nosné spreje atď. Dávkovanie inhibítora acetylcholinesterázy je 0,001 mg/kg telesnej hmotnosti až 100 mg/kg telesnej hmotnosti.
Tento vynález je ďalej popísaný pomocou nasledujúcich príkladov uskutočnenia, ktoré nie je možné pokladať za obmedzenie rámca predkladaného vynálezu. Alternatívne výroby a analogické štruktúry budú odborníkom úplne zrejmé.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Krok 1:
NaBriz
Do roztoku N-cyklohexylpiperidín-4-ónu 1 (10,5 g) v etanole (200 ml) ochladeného ľadom bol po častiach pridaný tetrahydridoboritan sodný (1,2 g). Po ukončení pridávania bol odstránený chladiaci kúpeľ a reakčná zmes bola miešaná po dobu 24 h pri laboratórnej teplote. Bolo odparené rozpúšťadlo a odparok rozdelený medzi vodu a etylacetát (125 ml každého rozpúšťadla). Vysušením organickej vrstvy síranom horečnatým a odparením sa získalo 9,0 g surového medziproduktu 2, ktorý bol priamo použitý do ďalšieho kroku.
Krok 2:
Do roztoku medziproduktu 2 v tetrahydrofuráne (150 ml) bol pridaný 4-jódfenol 3 (11,08 g) a trifenylfosfín (13,1 g).
Vzniknutá reakčná zmes bola ochladená ľadovým kúpeľom a potom bol pomaly za miešania pridaný roztok dietylazodikarboxylátu (8,75 g) v tetrahydrofuráne (10 ml). Výsledná reakčná zmes bola miešaná cez noc, kedy sa nechala ohriať na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes bola odparená dosucha a odparok bol rozpustený v etylacetáte (250 ml) . Etylacetát bol premytý 1 N kyselinou chlorovodíkovou (150 ml), vysušený síranom horečnatým a odparený. Odparok bol chromatografovaný na 450 g silikagélu typu „flash, mobilná fáza etylacetátom a následne zmesou dichlórmetán : etanol : vodný amoniak (100 : 3 : 1), čím sa získalo 1,5 g medziproduktu 4.
Krok 3:
Roztok medziproduktu 4 (0,58 g), 4-metoxybenzéntiol (0,42
g), jodidu meďnatého (47,6 g) a uhličitanu draselného (1,0 g) v DMPU (9 ml) pod dusíkovou atmosférou bol zahrievaný na olejovom kúpeli pri teplote 140 °C až 145 °C po dobu 4,5 h. Po ochladení na laboratórnu teplotu bola zmes naliata do zmesi ľadu s vodou (700 ml) a odfiltrovaná. Vlhká pevná hmota bola rozpustená v etylacetáte (70 ml), vysušená síranom horečnatým a odparená. Získaný materiál bol čistený chromatografiou na 25 g silikagélu typu „flash, mobilné fázy etylacetátom, čím sa získalo 0,45 g olejovitého produktu. Po premenení na hydrochlorid sa získala pevná látka s teplotou topenia 223 °C až 224 °C.
Podobným spôsobom s požitím vhodných východiskových látok boli pripravené nasledujúce zlúčeniny.
| 1A | „.ACČxXO H | = 138-139°C |
| 1B | HRMS iy/>wAue431.1971 431J965 | |
| 1C’ | HRMS 445.2127 445 2129 | |
| 1D** | ch3 | HRMS vjpnrlut 479.2910 näjtoi 479.2904 |
* Zlúčenina 1C bola pripravená tak, že pri laboratórnej teplote bol pridaný hydrid sodný (0,005 g) k zlúčenine 1B (0,05 G) a miešaný po dobu 20 minút. Potom bol pridaný metyljodid (0,017
g) a získaná reakčná zmes bola miešaná po dobu 2 h. Potom bola reakčná zmes zriedená vodou a extrahovaná etylacetátom. Etylacetátová vrstva bola oddelená a odparená a surový materiál bol čistený silikagélovou preparatívnou tenkovrstvou chromatografiou mobilnou fázou acetón : dichlórmetán (1 : 4), čím sa získala zlúčenina 1C (0,027 g).
** Zlúčenina 1D bola pripravená zo zlúčeniny 1C debenzyláciou, a potom reduktívnou amináciou cyklohexanónovým derivátom.
Príklad 2
K produktu príkladu 1 (200 mg) v kyseline octovej (6 ml) bol pridaný tetrahydrát bóritanu sodného (155 mg) a výsledná reakčná zmes bola miešaná cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola zriedená vodou a neutralizovaná uhličitanom draselným. Roztok bol extrahovaný dichlórmetánom (2 x 30 ml). Spojené organické vrstvy boli vysušené síranom horečnatým a odparené, čím sa získalo 200 mg olejovitého odparku, ktorý pozostával predovšetkým zo sulfoxónu A s menším množstvom sulfoxidu b. (Pri použití 82 mg tetrahydrátu bóritanu sodného vznikol predovšetkým sulfoxid B). Sulfoxid a sulfón boli oddelené chromatografiou na silikagéli typu „flash, mobilnou fázou zmesi dichlórmetán : etanol : vodný amoniak (100 : 3 :
1), čim sa získalo :
A: teplota topenia 250 °C až 252 °C (hydrochloridová sol) a B: gumovitá pevná hmota.
Príklad 3
Krok 1:
kyselina trifluoroctová CH2&2
K roztoku medziproduktu 5, pripraveného spôsobom A, v dichlórmetáne (15 ml) bola pridaná kyselina trifluóroctová (3 ml) a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná po dobu 30 minút pri laboratórnej teplote. Po odparení dosucha bol k odparku pridaný 1 N hydroxid sodný a bol extrahovaný dichlórmetánom. Po vysušení síranom sodným a odparení rozpúšťadla sa získalo 1,0 g medziproduktu 6.
Krok 2:
Do zmesi produktu z kroku 1 a N-B0C-4-piperidinónu v dichlórmetáne (10 ml) bol pridaný izopropoxid titaničitý (3,4 ml) a všetko bolo miešané cez noc pri laboratórnej teplote. Do tejto mesi bol pridaný kyanotrihydridoboritan sodný (0,74 g) v metanole (4 ml) a reakčná zmes bola miešaná pod dusíkovou atmosférou po dobu 5h. Reakcia bola ukončená pridaním zmesi 1 N hydroxidu sodného (50 ml) a etylacetátu (100 ml) a vzniknutá zmes bola miešaná po dobu 1 h. Reakčná zmes bola prefiltrovaná a filtrát bol extrahovaný etylacetátom. Po vysušení hydrogénuhličitanom sodným bolo odparené rozpúšťadlo a odparok bol čistený chromatografiou, čím sa získalo 1,32 g zlúčeniny uvedenej v titule.
HRMS: vypočítané 500,2471, nájdené 500,2465.
Podobným spôsobom s použitím vhodných východiskových látok bola pripravená nasledujúca zlúčenina.
O °«sHRMS:
vypočítané 500,24 nájdené 500,2465
Príklad 4
K produktu z príkladu 3 (0,55 g) v dichlórmetáne (8 ml) bola pridaná kyselina metánsulfónová (0,2 ml). Po 20 minútach miešania bola pridaná MCPBA (0,93 g, 50 % až 60 % vyjadrené v hmotnostných percentách) a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná po dobu 4 h pri laboratórnej teplote. Potom bola reakčná zmes pridaná do 1 N hydroxidu sodného (50 ml), miešaná po dobu 30 minút a extrahovaná dichlórmetánom. Organická vrstva bola vysušená hydrogénuhličitanom sodným a odparená, čím sa získalo 0,45 g požadovaného 1,4-bipiperidínového derivátu.
Krok 2:
K produktu z kroku 1 (65 mg) v dichlórmetáne (2 ml) bol pridaný trietylamín (0,5 ml) a o.-toluoylchlorid (35 mg). Reakčná zmes bola miešaná po dobu 1,5 h pri laboratórnej teplote pod dusíkovou atmosférou a potom bola priamo nanesená na silikagélovú dosku pre tenkovrstvovú chromatografiu, kde bola eluovaná mobilnou fázou 5 % objemovými metanolu v dichlórmetáne, čím sa získalo 60 mg zlúčeniny uvedenej v titule.
HRMS: vypočítané 563,2216, nájdené 563,2211.
Podobným spôsobom s použitím vhodných východiskových látok boli pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca (II):
ktoré sú uvedené v nasledujúcej tabulke
| Pr. | R | x | R2 | R3. R4 | R5 | HRMS |
| 4A | H3CO-^^- | -SO2- | -O-sr~-CH3 '-'o 0 | H. H | H | 537.2093 537.2091 |
| 4B | H3C0O“ | -SO2- | ch3 -Cn7zSČch3 0 0 | H, H | H | ιφρύίΐ/ΜΖ 537,2093 i\6j<Lts£ 537,2097 |
| 4C | H3CO-^^- | -SO2- | _^N^°CH2CH3 | H. H | H | 503,2216 503,2214 |
| 4D | Or | -so2- | rCHa 0 | H. H | H | Λ^ρΛ^«Λ£ 516.2168 /'í/Äť.A.ŕ 516,2171 |
| 4E | ζχχ | -so2- | CH3 0 | H, H | H | 545,2321 ΜψίΐΛί 545,2325 |
| 4F | ti o o xz | -SO2- | ΧΧ°Ό 0 | H, H | H | 565,2008 AJ0íeAe 565,2007 |
| 4G | <:xx | -so2- | '-'o* 0 | H. H | H | ^/ΐόώΐΛΖ 551,1886 NôijcleKí 551J886 |
| 4H | o o | -SO2- | /—v ch3 “ΟίΤο^ O | H. H | H | 531,2165 531,2172 |
| 41 | <:^r | -so2- | 0 | H, H | H. | ^#Taóia« 579,2165 r'itfasjiL 579,2157 |
| 4J | -so2- | 0 | H, H | H | 4«^οι£Γ7αλΖ 517,2008 ΛΛ/ά«Λ«· 517,2004 | |
| 4K | αχ | -so2- | h3co ΌίτΟ o | H, H | H | 5^9,2165 /Uy^CAC 579,2160 |
| 4L | ΟΧ | -SO2- | -CN'srcH3 0 '0 | H. H | H | 537.1729 A^*«Qa« 537.1730 |
| 4Μ | <Xr | -so2- | H3C0 o.#“1 oS'b | H, H | H | ^jprtZluti 645,1940 645,1933 |
| 4Ν | <Xr | -so2- | 7CH3 Vj^s/cHa z/ r\ 0 0 | H, H | H | Μ/ρΗΓιλίΛί 551,1886 M/ží/ď 551,1885 |
| 40 | <Xr | -SO2- | (CH2)3CH3 -Cs o'o | H, H | H | r^prtžitiAj: 565,2042 rJčidfiAí 565,2029 |
| 4Ρ | -so2- | <~-č? | H, H | H | 529,2008 529,2007 | |
| 4Q | <Xr | -SO2- | 0 | H, H | H | y/pnúŽLKÍ 543,2165 a*/<Uaí 543,2165 |
| 4R | -so2- | ?h3 <nys 0 | H, H | H | typrtZUte 519,1624 519,1634 | |
| 4S | -SO2- | ?H3 <N n V ch3 0 | H. H | H | 'tyaäČ&.Aí 516,2168 AÄJ ftiV 516,2171 | |
| 4Τ | <:xr | -SO2- | -c~~.2 0 o | H. H | H | Ayjp/uáAc 599,1886 idudUĹM 599,1883 |
| 4U | «r | -SO2- | ch3 | H, H | H | 552,1838 552,1831 |
| 4V | <:xr | -SO2- | 0 0 0 | H, H | H | 659,2561 659,2557 |
| 4W | <Xr | -SO2- | <-..4 0 0 0 | H. H | H | WJ^ÄLAíT 659,2461 659,2444 |
| 4X | -SO2- | H3C0 g 0 OCH3 | H, H | H | 645,1940 AiĎ/ía/ 645 1954 |
| 4Υ | <Xr | -so2- | o% ch3 | H, H | H | Νρηϋί&λϊ 599,1686 MiTUäZ 599(1686 |
| 4Ζ | <:cr | -so2- | 0 | H, H | H | 549,2059 λα2<(<·λ^· 549,2071 |
| 4ΑΑ | <Xr | -SO2- | ~CX/\zCH3 '/'n O 0 | -ch3i H | H | ν//»Λ<·<ώυ^' 555,2042 fJydjU<4 565(2045 |
| 4ΑΒ | <:xr | -so2- | Ό P 0 | -CH3. H | H | 579,2165 A<yXí7UZ' 579,2181 |
| 4AC | ca | -SO2- | -O CH3 d' '0 | -ch3. H | H | 551,1886 551,1890 |
| 4AD | or | -so2- | 'G^Íp 0 ch3 | -ch3, H | H | 4«Λ<ΐΛλΛ« 577,2372 577,2370 |
| 4ΑΕ | <Xr | -so2- | o | -ch3. H | H | 563,2216 563,2228 |
| 4AF | <Xr | -SO2- | N V^pLJ 0 CH3 CH3 | -ch31 H | H | 559 2478 559,2472 |
| 4AG (1) | <:xr | -SO2- | 0 Cl | H, H | -CH3 | AgpňiltJut 597,1826 táJcU/\jľ 597,1840 (izomér E) |
| 4AG (2) | <xr | -SO2- | 0 Cl | H, H | -ch3 | 597,1826 597(1840 (i lome r A) |
| 4ΑΗ | -SO2- | 0 Cl | H, H | H | 583,1670 583,1666 | |
| 4ΑΙ | -SO2' | O Br | H, H | H | AMpfSt&AÍ. 527,1164 627(1167 |
| 4AJ | <:xr | -ch2- | θ ch3 | H, H | H | AyAô22Miz 513,2573 '513,2760 |
| 4ΑΚ | Or | -ch2- | 0 Cl | H, H | H | Vfpríi!<Í4LJ<t 533,2207 aä/íCca< 533,2217 |
| 4AL | -so2- | ch3 rv? O | -ch3, H | H | 583,1937 M/’ťZCAZ 583,1939 | |
| 4ΑΜ | <:xx | -so2- | ch3 rv? 0 | H, H | H | 569,1780 fajjAjc.Ki' 569,1773 |
| 4ΑΝ | <:xr | -so2- | o Cl | -ch3, H | H | 597,1826 597,1846 |
| 4Α0 | <:cr | -so2- | O H CH3 | H, H | H | AyarfÍÄAK 578,2325 MLjdjlAJL 578,2313 |
| 4ΑΡ | <:xr | -so2- | H Cl | H, H | H | /WtftlÍMLt 598,1779 μ7λ«λ£· 598,1770 |
| 4AR | -so2- | ° ch3 | H, H | H | 577,2372 577,2358 | |
| 4AS | <:xr | -so2- | ^yP-ch, ° ch3 | -ch3i H | H | -jvOŕKAy'áľ 501,2529 M-jAifi-c 591,2523 |
| 4ΑΤ | <:xr | -so2- | ° ch3 | -ch31 -ch3 | H | 591.2529 591.2530 |
| 4AU | <:xr | -so2- | H, H | H | 599,2216 599,2205 | |
| 4AV | -so2- | 0 cf3 | H, H | H | *w£2«ívmZ ΪΜ+1): 617,1933 617,1920 |
| 4AW | Or | -so2- | ° OCH3 | -CH3. H | H | 593,2321 MÍjAjUX 593,2324 |
| 4ΑΧ | <:xr | -ch2- | 0 OCH3 | H, H | H | (M+1): 529.2702 529,2720 |
| 4ΑΥ | -so2- | -ch3. H | H | wprtZliMC (M+1): 613,2372 ΓΉΑλΛΛ 613,2382 | ||
| 4ΑΖ | -so2- | u | H, H | H | i- 72-74°C) | |
| 4 BA | <Xr | -so2- | H, H | H | 600.2168 KÍjátM^ 600,2162 | |
| 4BB | Or | -so2- | XjO 0 O Xä/ | H, H | H | MlfňZítLM (m+1): 635.1886 635,1889 |
| 4BC | <:a | -so2- | qät /,S 'n O 0 | H, H | H | (M+1): 676,1554 UbjíLttá 676,1569 |
| 4BD | -so2- | Q/q ° & | H, H | H | (M+1): 614,2325 r^jdj.nx' 614,2340 | |
| 4BE | <:cr | -so2- | Ä | H. H | H | ^ťuJjLtjur (M+1): 600,2168 600,2162 |
| 4BF | <:xy | -so2- | °O | H, H | H | (LRMS (M-1): 623) |
| 4BG | ίσ | -so- | όό °0 | H, H | H | (LRMS (M-3): 605) |
| 4BH | <Xr | -so2- | OyOci 0 Cl | -CH3. H | H | *U>ňUlA£ (M+1): 631,1436 t^jÁe.KC 631,1439 |
| 4BI | <Xr | -so2- | Cl Cl 0 | H, H | H | ΪΜ+1):6 6 |
| 4BJ | Wr | -so2- | -ch3, H | H | (M+1): 614 2325 614,2334 | |
| 4BK | <:xx | -so2- | ch3, H | H | Mpttíipbt (M+1): 614 2325 ΛΛ/Λκαζ' 614 2328 |
Príklad 5
Medziprodukt 7 (0,57 g) (pripravený spôsobom A) bol rozpustený v 6 N kyseline chlorovodíkovej a zahrievaný na teplotu 100 °C po dobu 5 h. Reakčná zmes bola ochladená na laboratórnu teplotu a zriedená zmesou ladu s vodou. Reakčná zmes bola neutralizovaná 3 N hydroxidom sodným a extrahovaná etylacetátom. Organická vrstva bola oddelená a jej odparením sa získalo 0,41 g medziproduktu 8.
Krok 2:
Do roztoku 100 mg medziproduktu 8 v tetrahydrofurane (3 ml) obsahujúcom trietylamín (74 mg) bol pri teplote 0 °C pridaný 4metoxybenzénsulfonylchlorid (75 mg) . Reakčná zmes bola miešaná cez noc a počas tejto doby sa nechala ohriať na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes bola naliata do polovice nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovaná etylacetátom. Organická vrstva bola odparená a čistená na silikagéli mobilnou fázou dietyléter : trietylamin (96 : 4), čím sa získalo 50 mg zlúčeniny uvedenej v titule. Teplota topenia 112 °C až 118 °C (hydrochloridová soľ).
Podobným spôsobom s použitím vhodných východiskových látok bola pripravená nasledujúca zlúčenina.
teplota topenia:
166 °C až 171 °C hydrochloridová soľ
Ďalej je uvedený popis postupov farmakologického testovania.
Muskarínová väzbová aktivita
Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu sa testujú na ich schopnosť inhibovať väzbu ku klonovaným, ľudským ml, m2, m3 a m4 muskarínovým, _receptorovým podtypom. Zdrojmi receptorov v týchto štúdiách boli membrány zo stabilných transfekovaných CHO bunkových kmeňov, ktoré exprimovali každý z receptorových podtypov. Po fáze rastu boli bunky peletované a nasledovne homogenizované pomocou prístroja Polytron v 50 objemoch 10 mM Na/K fosfátového pufru, pH 7,4 (pufr B). Homogenáty boli centrifugované po dobu 20 minút pri teplote 4 °C pri 40 000 x g. Výsledné supernatanty boli vyliate a pelety boli resuspendované v pufri B na výslednú koncentráciu 20 mg vlhkého tkaniva na ml. Tieto membrány boli skladované pri teplote -80 °C až do ich použitia vo väzbových testoch popísaných ďalej.
Väzba ku klonovaným, ľudským, muskarínovým receptorom bola uskutočnená pomocou 3H-chinuklidínbenzylátu (QNB) (Watson a kol., 1986). Stručne povedané, membrány (8 gg, 20 pg a 14 pg proteínového vzoru pre membrány obsahujúce ml, m2 a m4) boli inkubované s 3H-chinuklidínbenzylátom (výsledná koncentrácia 100 pM až 200 pM) a zvyšujúcimi sa koncetráciami neznačeného lieku v konečnom objeme 2 ml pri 25 °C po dobu 90 minút. Nešpecifická väzba bola testovaná v prítomnosti 1 μΜ atropínu. Inkubácie boli ukončené podtlakovou filtráciou cez GF/B filtre zo sklenených vlákien pomocou filtračného zariadenia Skatron a filtre boli premyté studeným 10 mM Na/K fosfátovým pufrom, pH 7,4. K filtrom bola pridaná scintilačná zmes a vialky boli inkubované cez noc. Väzba radioligandu bola kvantifikovaná v tekutom scintilačnom čítači (50 % účinnosť). Výsledné údaje boli analyzované tak, aby sa zistili ich hodnoty IC50 (tj. koncentrácia zlúčeniny požadovaná pre inhibiciu väzby o 50 %) pomocou počítačového programu EBDA (McPherson, 1985). Hodnoty afinity (Kí) potom boli stanovené pomocou nasledujúceho vzorca (Cheng a Prusoff, 1973):
IC50 Ki =--------------------------------------koncentrácia radioligandu + [------z--------------------] afinita (KD) radioligandu
Preto nižšia hodnota Kí indikuje vyššiu väzbovú afinitu. Nasledujúca publikácia, ktorej celý obsah je tu uvedený ako odkaz, podrobnejšie vysvetľujú celý postup.
Cheng, Y.-C. a Prusoff, W.H., „Relationship between the inhibitory constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition (IC50) of an enzymatic reaction Biochem. Pharmacol. 22 : 3099-3108, 1973.
McPherson, G.A., Kinetic EBDA, Ligand, Lowry, „A Collection of Radioligand Binding Analysis Programs Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1985.
Watson, M. J., Roeske, W.R. a Yamamura, H.I., ,,[3H]
Pirenzepine and (-) [3H]quinuclidinyl benzilate binding to rat cerebral cortical and cardiac muscarinic cholinergic sites.
Characterization and regulation of antagonist binding to putative muscarinic subtypes. J. Pharmacol.Exp.Ther. 237: 411418, 1986.
Aby sa stanovil stupeň selektivity zlúčeniny pri väzbe na m2 receptor, bola hodnota Kí pre receptory ml vydelená hodnotou Kí pre receptory m2. Vyšší pomer ukazuje na vyššiu selektivitu väzby na m2 muskarínového receptora. Podobný výpočet bol urobený pre selektivitu m4.
Aby sa dokázalo, že zlúčenina pôsobí ako m2 antagonista, bol použitý nasledujúci postup.
Chirurgia: Pre tieto štúdie boli samčí krýs Sprague-Dawley (250 g až 350 g) uvedení do anestézie pomocou pentobarbitalu sodného (54 kg/kg intraperitoneálne) a umiestnení na Kopfov sterotaxický prístroj. Bola im obnažená lebka a prevŕtaná v mieste 0,2 mm anteriorálne a 3,0 mm laterálne od bregma. V tomto mieste bola kolmo cez lebku umiestnená vodiaca kanyla tak, že jej časť vo vnútri mala dĺžku 2,5 mm, a bola_ trvalo upevnená dentálnym tmelom ku kosti. Po operácii bol krysám podaný ampicilín (40 mg/kg, intraperitoneálne) a boli jednotlivo umiestnené v upravených klietkach. Rekonvalescencia pred mikrodialýzou trvala 3 až 7 dní.
Mikrodialýza: Akékolvek zariadenia a nástroje použité pre mikrodialýzu in vivo boli získané od firmy Bioanalytical Systems, Inc. (BAS). Proces mikrodialýzy zahrňoval vloženie tenkej priechodnej sondy podobnej ihle (CMA/12,3 mm x 0,5 mm) cez kanylu do hĺbky 3 mm v striatu za koncom vodiča. Sonda bola dopredu pripojená na mikroinjekčnú pumpu (CMA-/100). Krysám bol navlieknutý obojok, boli uviazané a po vložení sondy boli umiestnené do priestornej, čírej, plexisklovej nádoby s podstielkou a prístupom k vode a krmivu. Do sondy bol rýchlosťou 2 μΐ/min pustený Ringerov pufor (NaCl 147 mM, KC1
3,0 mM, CaCl2 1,2 mM, MgCl2 1,0 mM) obsahujúci mM glukózy, 0,2 mM L-askorbátu a 1 μΜ neostigmin bromidu pri pH 7,4. Aby sa dosiahla stabilná základná hodnota, mikrodialýza bola uskutočnená po dobu 90 minút pred odberom frakcii. Frakcie (20 μΐ) boli odoberané v 10 minútových intervaloch počas 3 hodín za použitia chladeného zbierača (CMA/170 alebo 200). Bolo odobratých štyri až päť základných frakcií a potom bol zvieraťu podaný testovaný liek alebo zmes testovaných liekov. Po ukončení odoberania frakcií boli zvieratá pitvané, aby sa overilo presné umiestnenie sondy.
Acetylcholínová (ACh) analýza: Koncentrácia acetylcholínu v odobraných vzorkách mikrodialyzátu bola stanovená pomocou HPLC/elektrochemickej detekcie. Vzorky boli autoinjikované (chladené zariadenie na spracovanie vzorkov Waters 712) do polymérnej analytickej HPLC kolóny (Bioanalytical Systems, Inc., MF-6150) a eluované 50 mM Na2HPO4, pH 8,5. Aby sa zabránilo rastu baktérií, bolo do mobilnej fázy zahrnuté Katonovo CG činidlo (0,005 %) (Bioanalytical Systems, Inc.). Eluent z analytickej kolóny obsahujúci oddelený acetylcholín a cholín potom ihneď prešiel cez imobilizovanú, enzýmovú, reaktorovú patrónu (Bioanalytical Systems, Inc., MF-6151) pripojenú na výstup kolóny. Reaktor obsahoval acetylcholínesterázu a cholínoxidázu kovalentne viazané na polymérny základný reťazec. Pôsobenie týchto enzýmov na acetylcholín a cholín vedie ku stechiometrickému výťažku peroxidu vodíka, ktorý bol elektrochemický detekovaný pomocou detektoru Waters 460, vybaveného platinovou elektródou s pracovným potenciálom 500 mV. Zber údajov vykonával počítač IBM Model 70 vybavený mikrokanálovou IEEE doskou. Integrácia a kvantifikácia vrcholov bola vykonaná pomocou chromatografického software „Maxima (Waters Corporation). Celkový čas behu vzorky bol 11 minút prietokovou rýchlosťou 1 ml/min. Retenčné časy acetylcholínu a cholínu boli 6,5 minúty a 7,8 minúty. Na začiatku, uprostred a na konci každej rady vzoriek bol použitý s nasledujúcimi rozsahmi výsledkov:
| Ki | väzba | na | ml | receptor, | nM: | 7,29 | |
| v · | Ki | väzba | na | m2 | receptor, | nM: | 0,23 |
| Ki | väzba | na | m3 | receptor, | nM: | 8 až | |
| «» | Ki | väzba | na | m4 | receptor, | nM: | 1,78 |
Zlúčeniny všeobecného vzorca s acetvlcholinázovým inhibítorom acetylcholínový štandard, aby sa sledovali a opravili možné zmeny citlivosti detektora počas chromatografie.
Zvýšenie množstva acetylcholinu bolo v súlade s presynaptickým antagonizmom m2 receptora.
Všeobecne boli zlúčeniny všeobecného vzorca (I) testované až 999,20 nM až 167,90 nM
607,50 nM až 353,66 nM.
(I) majú v kombinácii vplyv na uvolňovanie acetylcholinu. Predkladaný vynález sa preto tiež týka podávania zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v kombinácii s akýmkoľvek ďalším acetylcholinázovým inhibítorom vrátane, ale týmto výpočtom nie je nijako obmedzený, E-2020 (dostupný od Eisai Pharmaceutical) a heptylfyzostigmínu.
Priemyselná využiteľnosť
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú priemyselne využiteľné na výrobu prostriedkov určených na liečenie chorôb rozpoznávania a neurodegeneratívnych ochorení.
Claims (11)
1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) :
alebo izomér a farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo sovát týchto zlúčenín, kde
X je väzba, -0-, -S-, -S0-,
-O-CH2-, -C0NR17, nr17so2-,
-CH=CH-, -CHz-, -CH(Ci
-NR17C0-, -0-C(0)NR17, —S02-, C0—, až C6alkyl)-,
-NR17C(0)-0-,
-C(Ci až C6alkyl)2-S02NR17- alebo R je C3 až C6 cykloalkyl, n je 1,2 alebo 3,
R2 je H, C2 až C7 alkyl, cykloalkyl substituovaný 1 až
C3 až C7 cykloalkyl, C3 až C7
2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej X je -S-, -SO-, -S02- alebo -CH2-.
3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2,kde R je alebo
4.
Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2 alebo 3, kde R2 je cyklohexyl alebo v ktorom R16 je -C (O)-R20, Cx až C6 alkoxykarbonyl alebo -SO2R15.
4 skupinami nezávisle vybranými z R18, C3 až C6 cykloalkenylu,
t.-butoxykarbonylu alebo R19
R3 a R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, halogénu, -CF3, Ci až C6 alkylu, Ci až C6 alkoxylu a -OH,
R5 a R6 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, Ci až C6 alkylu, -CF3, Ci až C6 alkoxylu, -OH, Cj až C6 alkylkarbonylu, Ci až C6 alkoxykarbonylu, R13CONH-, (R13)2NCO-, R13OCONH-, R13NHCONH- a NH2CONR13-,
R7 je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ci až C6 alkylu alebo dve skupiny R7 sú prípadne spojené tak, že tvoria — (C(R14)2)p~z kde p je celé číslo 2 až 4,
R8, R9, R10, R11 a R12 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, halogénu, Ci až C6 alkylu, Ci až C6 -1 alkoxylu, benzyloxylu, benzyloxylu substituovaného -NO2 alebo -N(R14), halogén Ci až C6 alkylu, polyhalogén Ci až C6 alkylu, -N02, -CN, -SO2, -OH, -NH2, -N (R14) 2, -CHO, polyhalogén Cx až C6 alkoxylu, acyloxylu, (Ci až C6 alkyl)3Si-, (Ci až C6 alkyl) SO0_2, arylsulfonylu, heteroarylsulfonylu, acylu, (Ci až Ce alkoxyl)CO-, OCON(R14)2, -NHCOO- (Ci až C6) alkylu, -NHCO-(Ci až C6) alkylu, fenylu, hydroxy (Ci až C6) alkylu alebo morfolinylu,
R13 je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z H, (Ci až C6) alkylu, (C3 až C6) cykloalkylu, -{Ci až C6alkyl) COOR15, arylu, heteroarylu, - (Ci až C6alkyl)arylu, -(Ci až C6alkyl)heteroarylu a adamantylu,
R14 je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z H a Cj až C6 alkylu,
R15 je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z H, Ci až C20 alkylu, C3 až C6 cykloalkylu, arylu substituovaného 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými z R3 a heteroarylu J substituovaného 1 až 3 skupinami vybranými z R3,
R16 je H, Ci až C6 alkyl, -COR20, Ci až C6 alkoxykarbonyl, -NOC (R14) 2, -CONH (R3-aryl), -SO^-R15, -SOi-2- (CH2)mR21, -SON(R14)2,
-COSR14 alebo O.o
R17 je H, Ci až C6 alkyl, aryl alebo heteroaryl,
R18 je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, -CF3, Ci až C6 alkylu, Ci až C6 alkoxylu, -OH, =0, -CON(R14)2 a -N(R14) COR15,
R19 je H, -OH, Ci až c6 alkyl, c3 až C6 cykloalkyl, aryl substituovaný 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými z R3 alebo heteroaryl substituovaný 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými z R3 ,
R20 je H, Ci až C2o alkyl, Ci až C6 alkoxy(Ci až C6)alkyl, C3 až C6 cykloalkyl, aryl, aryl(Cx až C6) alkyl-, aryloxy, aryloxy(Ci až ϋβ)alkyl, tetrahydrofuranyl alebo heteroaryl, pričom aryl alebo heteroaryl sú substituované 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými z R3, m je 0 až 3 a
R21 je C7 až C10 premostený cykloalkyl alebo C7 až Ci0 premostený cykloalkyl, v ktorom je cykloalkylová časť substituovaná 1 alebo 2 substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z Cx až Οε alkylu alebo =0.
5. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2, 3 alebo 4, kde v ktorom R16 je -C (O)-R20 a R20 je R3-substituovaný fenyl.
6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2, 3, 4 alebo 5, kde R3, R4, R5 a R6 sú nezávisle vodík alebo metyl.
» 8. Použitie zlúčeniny podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 samostatne alebo v kombinácii s inhibitorom acetylcholínesterázy na prípravu liečiva na liečenie choroby rozpoznávania alebo neurodegeneratívnej choroby.
9. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku podľa hociktorého z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že pozostáva zo zmiešania zlúčeniny všeobecného vzorca I samostatne alebo v kombinácii s inhibitorom acetylcholínesterázy s farmaceutický prijateľným nosičom.
10. Sada na liečenie choroby rozpoznávania alebo neurodegenerativnej choroby, vyznačujúca sa tým, že obsahuje v oddelených nádobkách v jedinom balení farmaceutické zlúčeniny určené na použitie v kombinácii, kedy v jednej nádobke podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 je zlúčenina všeobecného vzorca (I) schopná zvýšeného uvoľňovania acetylcholínu a v druhej nádobke je acetylcholinesterázový inhibitor vo farmaceutický prijateľnom nosiči, pričom ich spojené množstvá tvoria účinné množstvá.
11. Spôsob liečenia choroby rozpoznávania alebo neurodegeneratívnej choroby, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 samostatne alebo v kombinácii s inhibítorom acetylcholínesterázy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70072296A | 1996-08-15 | 1996-08-15 | |
| PCT/US1997/013894 WO1998006697A1 (en) | 1996-08-15 | 1997-08-13 | Ether muscarinic antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK20199A3 true SK20199A3 (en) | 2000-03-13 |
Family
ID=24814614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK201-99A SK20199A3 (en) | 1996-08-15 | 1997-08-13 | Ether muscarinic antagonists |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0922029B1 (sk) |
| JP (1) | JP3390179B2 (sk) |
| KR (1) | KR20000029976A (sk) |
| CN (1) | CN1155574C (sk) |
| AT (1) | ATE297381T1 (sk) |
| AU (1) | AU732096B2 (sk) |
| BR (1) | BR9711061A (sk) |
| CA (1) | CA2263167C (sk) |
| CZ (1) | CZ43399A3 (sk) |
| DE (1) | DE69733478T2 (sk) |
| ES (1) | ES2241053T3 (sk) |
| HU (1) | HUP9904363A3 (sk) |
| IL (1) | IL128524A0 (sk) |
| NO (1) | NO990671L (sk) |
| NZ (1) | NZ334017A (sk) |
| PL (1) | PL331536A1 (sk) |
| SK (1) | SK20199A3 (sk) |
| TR (1) | TR199900314T2 (sk) |
| WO (1) | WO1998006697A1 (sk) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6528529B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
| MXPA00009569A (es) * | 1998-03-31 | 2002-08-06 | Acadia Pharm Inc | Compuestos con actividad en receptores muscarinicos. |
| ES2193777T3 (es) | 1998-12-23 | 2003-11-01 | Orphan Medical Inc | Disoluciones estables e inalterables microbiologicamente de sal de gamma-hidroxibutirato para el tratamiento de la narcolepsia. |
| US6635646B1 (en) | 1999-05-04 | 2003-10-21 | Schering Corporation | Pegylated interferon alfa-CCR5 antagonist combination HIV therapy |
| IL145742A0 (en) * | 1999-05-04 | 2002-07-25 | Schering Corp | Piperidine derivatives useful as ccr5 antagonists |
| US6387930B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-05-14 | Schering Corporation | Piperidine derivatives useful as CCR5 antagonists |
| AR033517A1 (es) | 2000-04-08 | 2003-12-26 | Astrazeneca Ab | Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos |
| US7718650B2 (en) | 2001-05-11 | 2010-05-18 | Biovitrum Ab | Aryl sulfonamide compounds for treating obesity |
| CA2443724C (en) * | 2001-05-11 | 2009-11-03 | Patrizia Caldirola | Novel, arylsusfonamide compounds for the treatment of obesity, type ii diabetes and cns-disorders |
| JP3857270B2 (ja) * | 2001-07-02 | 2006-12-13 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ケモカイン受容体活性のモジュレーターとして有用なピペリジン誘導体 |
| GB0120461D0 (en) | 2001-08-22 | 2001-10-17 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| GB0122503D0 (en) | 2001-09-18 | 2001-11-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| KR100579813B1 (ko) * | 2001-10-16 | 2006-05-12 | 주식회사 에스티씨나라 | 피페리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 치매치료용 약학적 조성물 |
| DE10201550A1 (de) * | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Merck Patent Gmbh | Phenoxy-Piperidine |
| SE0200843D0 (sv) | 2002-03-19 | 2002-03-19 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| SE0200844D0 (sv) | 2002-03-19 | 2002-03-19 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| NZ537090A (en) * | 2002-06-14 | 2006-02-24 | Toyama Chemical Co Ltd | Medicinal compositions improving brain function and method for improving brain function |
| SE0202838D0 (sv) * | 2002-09-24 | 2002-09-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| SE0300957D0 (sv) | 2003-04-01 | 2003-04-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| SE0302956D0 (sv) * | 2003-11-07 | 2003-11-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| TW200722419A (en) * | 2005-05-27 | 2007-06-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| WO2006126948A1 (en) * | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Astrazeneca Ab | Piperidines for the treatment of chemokine mediated diseases |
| CA2615650A1 (en) | 2005-07-21 | 2007-01-25 | Astrazeneca Ab | Novel piperidine derivatives |
| DE102008008838A1 (de) | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Bayer Healthcare Ag | Cycloalkoxy-substituierte 4-Phenyl-3,5-dicyanopyridine und ihre Verwendung |
| US9452980B2 (en) | 2009-12-22 | 2016-09-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted benzamides |
| EP2536713A1 (en) | 2010-02-16 | 2012-12-26 | Pfizer Inc. | (r)-4-((4-((4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)benzo[d]isoxazol-3-yloxy)methyl)piperidin-1-yl)methyl)tetrahydro-2h-pyran-4-ol, a partial agonist of 5-ht4 receptors |
| SG11201807516UA (en) | 2016-03-17 | 2018-09-27 | Hoffmann La Roche | 5-ethyl-4-methyl-pyrazole-3-carboxamide derivative having activity as agonist of taar |
| WO2018112843A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor |
| WO2018112842A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 6,6-fused heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of m4 muscarinic acetylcholine receptor |
| WO2018112840A1 (en) * | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 6, 5-fused heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL117149A0 (en) * | 1995-02-23 | 1996-06-18 | Schering Corp | Muscarinic antagonists |
| EP0853615B1 (en) * | 1995-09-15 | 2003-12-10 | Neurosearch A/S | Piperidine compounds as calcium channel blockers |
-
1997
- 1997-08-13 CZ CZ99433A patent/CZ43399A3/cs unknown
- 1997-08-13 ES ES97937152T patent/ES2241053T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-13 EP EP97937152A patent/EP0922029B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-13 CN CNB971985588A patent/CN1155574C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-13 NZ NZ334017A patent/NZ334017A/xx unknown
- 1997-08-13 SK SK201-99A patent/SK20199A3/sk unknown
- 1997-08-13 HU HU9904363A patent/HUP9904363A3/hu unknown
- 1997-08-13 PL PL97331536A patent/PL331536A1/xx unknown
- 1997-08-13 DE DE69733478T patent/DE69733478T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-13 BR BR9711061A patent/BR9711061A/pt unknown
- 1997-08-13 CA CA002263167A patent/CA2263167C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-13 AU AU39732/97A patent/AU732096B2/en not_active Ceased
- 1997-08-13 IL IL12852497A patent/IL128524A0/xx unknown
- 1997-08-13 WO PCT/US1997/013894 patent/WO1998006697A1/en active IP Right Grant
- 1997-08-13 TR TR1999/00314T patent/TR199900314T2/xx unknown
- 1997-08-13 JP JP50985498A patent/JP3390179B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-13 AT AT97937152T patent/ATE297381T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-13 KR KR1019997001227A patent/KR20000029976A/ko not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-02-12 NO NO990671A patent/NO990671L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69733478D1 (de) | 2005-07-14 |
| DE69733478T2 (de) | 2005-11-03 |
| PL331536A1 (en) | 1999-07-19 |
| CN1232453A (zh) | 1999-10-20 |
| JP3390179B2 (ja) | 2003-03-24 |
| TR199900314T2 (xx) | 1999-05-21 |
| BR9711061A (pt) | 1999-08-17 |
| HUP9904363A3 (en) | 2000-12-28 |
| IL128524A0 (en) | 2000-01-31 |
| NO990671D0 (no) | 1999-02-12 |
| AU732096B2 (en) | 2001-04-12 |
| NZ334017A (en) | 2000-04-28 |
| HUP9904363A2 (hu) | 2000-11-28 |
| KR20000029976A (ko) | 2000-05-25 |
| ATE297381T1 (de) | 2005-06-15 |
| CN1155574C (zh) | 2004-06-30 |
| WO1998006697A1 (en) | 1998-02-19 |
| CA2263167A1 (en) | 1998-02-19 |
| AU3973297A (en) | 1998-03-06 |
| ES2241053T3 (es) | 2005-10-16 |
| JP2000500786A (ja) | 2000-01-25 |
| CZ43399A3 (cs) | 1999-07-14 |
| EP0922029B1 (en) | 2005-06-08 |
| CA2263167C (en) | 2006-02-14 |
| EP0922029A1 (en) | 1999-06-16 |
| NO990671L (no) | 1999-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK20199A3 (en) | Ether muscarinic antagonists | |
| US6294554B1 (en) | Muscarinic antagonists | |
| EP0811002B1 (en) | Benzylpiperidines and piperazines as muscarinic antagonists | |
| EP1675847B1 (en) | Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use | |
| US5977138A (en) | Ether muscarinic antagonists | |
| EP1343760B1 (en) | Muscarinic antagonists | |
| AU728592B2 (en) | 1,4-di-sustituted piperidines as muscarinic antagonists | |
| EP0912534B1 (en) | Muscarinic antagonists | |
| EP1499596B1 (en) | Muscarinic antagonists | |
| EP1870405A1 (en) | Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands | |
| EP1214299B1 (en) | Muscarinic antagonists | |
| US5744483A (en) | Neuroprotective compounds | |
| EP1976842B1 (en) | Modulators of alpha7 nicotinic acetylcholine receptors and therapeutic uses thereof | |
| US8114379B2 (en) | Diagnostic and therapeutic alkyl piperidine/piperazine compounds and process | |
| EP1785415B1 (en) | Piperidine derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| MXPA99001500A (en) | Ether muscarinic antagonists | |
| SK286483B6 (sk) | Opticky aktívne inhibítory biosyntézy cholesterolu, spôsob ich prípravy a použitie |