SK164598A3

SK164598A3 - 5-phenoxyalkyl-2,4-thiazolidinedione derivative, method for the preparaton thereof, intermediate products for its preparation and pharmaceutical composition containing same

Info

Publication number: SK164598A3
Application number: SK1645-98A
Authority: SK
Inventors: Gerard Moinet; Gerard Botton; Etienne Prugnard; Liliane Doare; Micheline Kergoat; Didier Mesangeau
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1996-06-07
Filing date: 1997-06-02
Publication date: 1999-06-11
Also published as: FR2749583B1; ATE222897T1; NZ333645A; WO1997047612A1; RU2169144C2; AU3031797A; KR20000016412A; CZ397598A3; NO312100B1; US20010007875A1; JP2000507270A; EP0918759B1; TR199802518T2; JP3067809B2; IL127408A; CA2257275A1; DE69715009D1; ES2180995T3; NO985671L; NO985671D0

Description

Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-tiazolidíndiónu, spôsob jeho prípravy, medziprodukty na jeho prípravu a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Oblas£ techniky

Vynález sa týka chemického odboru, najmä odboru terapeutickej chémie. Predovšetkým sa vynález týka nových derivátov

2,4-tiazolidíndiónu, najmä derivátov 5-fenoxyalkyl-2,4-tiazolidíndiónu a ich solí, spôsobu ich prípravy a medziproduktov na ich prípravu. Nové zlúčeniny a ich soli sú antidiabetické činidlá a hodia sa na ošetrovanie metabolického syndrómu odolnosti proti inzulínu a sú vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov pre ošetrovanie diabetes.

Doterajší stav techniky

Boli už opísané početné deriváty 2,4-tiazolidíndiónu ako antidiabetické činidlá (Takeda, európsky patentový spis číslo EP 193 256, Sankyo európsky patentový spis číslo EP 207 581).

Dosial opísanými zlúčeninami sú najmä tiazolidíndióny substituované v polohe 5 benzylovou skupinou, teda zlúčeniny majúce alkylénový retazec obsahujúci len jeden atóm uhlíka medzi tiazolidínovým kruhom a arylovou skupinou. Štruktúra týchto zlúčenín obsahuje všeobecne obmeny na substituente nesenom arylovým kruhom benzylovej skupiny.

Zlúčeniny dosial známej štruktúry a vykazujúce znatelné hypoglykemické a hypotriglyceridemické pôsobenie majú ako väzbu v polohe 5 skupinu všeobecného vzorca R-O-Ar-CH₂-. Tieto obmeny sa týkajú výhradne substituentu R, neseného kyslíkom v para polohe fenylovej skupiny. Niektoré z týchto zlúčenín popri svojich farmakologických vlastnostiach vykazujú hepato2 toxicitu (Takashi Sohda, Chem. Pharm. Bull 30, str. 3580, 1982).

Je známo, že v prípade diabetes nezávislej na inzulíne vedie pokles účinnosti inzulínu k hyperglykémii.

Pokles aktivity inzulínu je spojený jednak s pankreatickým defektom odozvy na inzulín ku glukóze jednak s hepatickou a periferálnou (svaly - adipózne tkanivá) inzulínovou odolnosťou. Niektoré súčasné antidiabetické terapie stimulujú hlavne sekréciu inzulínu bez podpory inzulínovej odolnosti a ich hlavným nedostatkom z dlhodobého hľadiska je zhoršenie diabetes ochudobnením o β-pankreatické bunky.

Iné antihyperglykemika, ako napríklad Metformin a zlúčeniny majúce 2,4-tiazolidíndiónovú štruktúru, podporujú citlivosť na inzulín. Také tiazolidíndióny znižujú glykémiu bez stimulácie sekrécie inzulínu a majú vyššiu účinnosť v inzulínovej odolnosti bez hyperinzulínizmu.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú nové a líšia sa od ostatných derivátov 2,4-tiazolidíndiónu vlastnosťami, ktoré zlúčeniny známe zo stavu techniky nemajú: vykazujú absenciu pôsobenia na sekréciu inzulínu, pôsobenie na odolnosti proti inzulínu, absenciu hepatotoxického pôsobenia, aktivitu v diabetes v prípade diabetes bez hyperinzulínizmu.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-tiazolidíndiónu všeobecného vzorca I

NH (I) kde znamená

A lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 2 až 16 atómami uhlíka,

D homouhlíkovú alebo heterouhlíkovú monocyklickú, dicyklickú alebo tricyklickú aromatickú štruktúru s aspoň j edným heteroatómom,

X substituent aromatickej štruktúry, volený zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, alkylovú skupinu s l až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkylovom, tak v alkoxypodiele, arylovú skupinu, ktorou je aromatická cyklická štruktúra obsahujúca jeden alebo dva kruhy, ako je napríklad skupina fenylová alebo α-naftylová alebo β-naftylová skupina, aralkylovú skupinu, kde alkylový podiel má 1 až 6 atómov uhlíka a arylový podiel je hore definovaný, pričom táto skupina má prípadne aspoň jeden substituent, aralkylarylovú skupinu, kde aralkylový a arylový podiel je hore definovaný, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu karboxylovú, alkoxykarbonylovú, karboxamidovú, sulfonylovú, sulfónovú, sulfónamidovú, sulfamoylovú, alkylsulfonylaminoskupinu, acylaminoskupinu alebo trifluórmetoxyskupinu, n celé číslo 1 až 3 za podmienky, že v prípade, keď A znamená butylovú skupinu, neznamená (vy, ·' d’· 4-chlórfenylovú skupinu, vo volnej forme alebo vo forme soli.

Aromatickou skupinou symbolu D sa rozumie homocyklická skupina, napríklad skupina fenylová, a-naftylová, β-naftylová alebo fluórenylová skupina.

Ako heterocyklická aromatická skupina sa príkladne uvádza skupina pyridylová, chinolylová alebo karbazolylová.

Alkylovou skupinou sa vždy rozumie skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je napríklad skupina metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, terc.-butylová alebo pentylová skupina. Alkoxyskúpinou sa vždy rozumie skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina alebo izobutoxyskupina. Atómom halogénu sa vždy rozumie atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.

Alkylénovou skupinou vo význame symbolu A je lineárna alebo rozvetvená uhiovodíková skupina s 2 až 16 atómami uhlíka, ktorá je nasýtená alebo má aspoň jednu etylénovú väzbu, prípadne substituovaná hydroxylovou alebo fenylovou skupinou. Príkladne sa uvádzajú skupina etylénová a propylénová.

Vynález sa rovnako týka tautomérnych foriem zlúčenín všeobecného vzorca I, ich enantiomérov, diastereizomérov a epimérov, ako tiež ich solvátov.

Môže sa rátat s tým, že ketónové skupiny na tiazolidínovom kruhu môžu byt enolizované za získania monoenolov.

Deriváty 5-fenoxyalkyl-2,4-tiazolidíndiónu všeobecného vzorca I, ktoré majú kyslý protón na atómu dusíka tiazolidíndiónového jadra, môžu byt prevádzané na soli. Vynález preto zahŕňa zásadité soli zlúčenín podlá vynálezu.

Ako príklady zásaditých solí zlúčenín všeobecného vzorca I sa uvádzajú farmaceutický vhodné soli, ako sú napríklad soli sodné, draselné, horečnaté, vápenaté, amínové a ďalšie soli takého typu (napríklad hlinité, železité a vizmutité). Amínové soli, ktoré nie sú farmakologicky vhodné, sa môžu používať na identifikáciu, čistenie alebo štiepenie zlúčenín podlá vynálezu.

Zo zlúčenín všeobecného vzorca I pódia vynálezu sú predovšetkým vhodné nasledujúce zlúčeniny:

5-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-2,4-tiazolidíndión,

5-(2-fenoxyetyl)-2,4-tiazolidíndión,

5-[2-(4-fluórfenoxy)etyl]-2,4-tiazolidíndión,

5-{[1-hydroxy-2-(4-fluórfenoxy)]etyl}-2,4-tiazolidíndión,

5-{[2-hydroxy-3-(4-fluórfenoxy)]propyl}-2,4-tiazolidíndión, 5-[1-metyl-2-fenoxyetyl]-2,4-tiazolidíndión,

5-[2-(4-kyánfenoxy)etyl]-2,4-tiazolidíndión,

5-[2—(2-fluórfenoxy)etyl]-2,4-tiazolidíndión,

5-[2-(2-naftyloxy)etyl]-2,4-tiazolidíndión a ich farmakologicky vhodné soli.

Spôsob prípravy 5-fenoxyalkyl-2,4-tiazolidíndiónu všeobecného vzorca I, spočíva pódia vynálezu v tom, že

A) sa vykonáva malónová syntéza, pri ktorej sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II (X)n

(II) kde X, D a n majú hore uvedený význam, s dihalogénalkylovou zlúčeninou všeobecného vzorca III

Hal Ha!

(m) kde znamená Hal atóm chlóru alebo brómu a A hore charakterizovanú alkylénovú skupinu, v prítomnosti zásaditého činidla za získania zlúčeniny všeobecného vzorca IV (X)

D.' A (iv) kde X, D, n a A majú hore uvedený význam, zlúčenina všeobecného vzorca IV sa necháva reagoval s dialkylmalonáťom všeobecného vzorca V ✓ COOR* .

COOR³ (v) kde znamená R¹ a R¹’ vždy alkylovú skupinu, v prítomnosti alkoholátu alkalického kovu za získania zlúčeniny všeobecného vzorca VI

kde X, D, n, A, R¹ a R¹' majú hore uvedený význam, zlúčenina všeobecného vzorca VI sa halogénuje reakciou s halogenačným činidlom za získania zlúčeniny všeobecného vzorca VII

Ί (VII)

kde znamená Hal atóm chlóru alebo brómu a kde x, D, n, A, R¹a R¹' majú hore uvedený význam.

Malónová zlúčenina všeobecného vzorca VI sa môže halogenovat N-halogénamidom alebo N-halogénimidom po vytvorení aniónu napríklad pôsobením hydridu sodného v tetrahydrofuráne.

Dialkyldiester všeobecného vzorca VII sa dekarboxyluje a zmydelňuje zahrievaním v kyslej zmesi skladajúcej sa osobitne z kyseliny chlorovodíkovej a z kyseliny octovej, čím sa získa α-halogénkyselina všeobecného vzorca VIII (X)n

(VIII) kde Hal, X, D, n a A majú hore uvedený význam. a-Halogénkyselina všeobecného vzorca VIII sa necháva reagovať s tiomočovinou za získania 2-imino-4-tiazolidinónu všeobecného vzorca IX

(IX) kde X, D, n a A majú hore uvedený význam a zlúčenina všeobecného vzorca IX sa bez nutnej izolácie hydrolyzuje za získania

2,4-tiazolidíndiónu všeobecného vzorca I pridaním kyslej zmesi napríklad kyseliny chlorovodíkovej. Hydrolýza sa s výhodou vykonáva zahrievaním pod spätným chladičom.

Pri tomto spôsobu sa používa zásadité činidlo na vytvorenie zlúčeniny všeobecného vzorca IV, pričom touto zásadou je s výhodou hydroxid alkalického kovu a najmä hydroxid sodný. Podobne sa ako halogénamid môže používať N-chlóracetamid, Nbrómacetamid alebo N-brómbenzamid a ako halogénimid sa môže používať N-chlórsukcínimid alebo N-chlórftalimid.

β)

Iný spôsob prípravy malónovou cestou spočíva v tom, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca X (X)»'

D.' A COOR (X) kde znamená R alkylovú skupinu a kde X, D, n a A majú hore uvedený význam, s halogenačným činidlom a získaný a-halogenovaný ester všeobecného vzorca XI (X)n-^P,

00R (xi) kde znamená Hal atóm chlóru alebo brómu a kde X, D, n a A majú hore uvedený význam, sa necháva reagovať s tiomočovinou y prítomnosti tlmivého roztoku, ako je octan sodný, za získania 2imino-4-tiazolidinónu všeobecného vzorca IX (X)n

(IX) kde X, D, n a A majú hore uvedený význam, zlúčenina všeobecného vzorca IX sa hydrolyzuje zahrievaním pod spätným chladičom v kyseline chlorovodíkovej, čím sa získa tioazolidíndión všeobecného vzorca I (X)n

(I) kde znamená

D homouhlíkovú alebo heterouhlíkovú monocyklickou, dicyklickú alebo tricyklickú aromatickú štruktúru s aspoň jedným heteroatómom,

X substituent aromatickej skupiny hore definovaný a

A lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 2 až 16 atómami uhlíka.

Iným spôsobom prípravy podlá vynálezu je spôsob

C) pri ktorom sa necháva reagovať halogenovaná zlúčenina všeobec ného vzorca IV (X)n tD.· A (IV) kde Hal znamená atóm chlóru alebo brómu a X, D, n a A majú hore uvedený význam, s 2,4-tiazolidíndióndianiónom, získaným pôsobením derivátu alkalického kovu ako butyllítia na

2,4-tiazolidíndión, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca

I.

Iným spôsobom prípravy pódia vynálezu je spôsob pri ktorom sa vychádza z aryloxyalkylaldehydu všeobecného vzorca XII (XII) (X)n—í# B kde znamená B lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka a X, D a n majú hore uvedený význam, ktorý sa necháva reagovat s 2,4-tiazolidíndióndianiónom, získaným pôsobením derivátu alkalického kovu na 2,4-tioazolidíndión, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XIII

(XIII) kde B, X, D a n majú hore uvedený význam.

Táto zlúčenina sa potom premieňa na dehydroxylovanú zlúčeninu všeobecného vzorca I dehydratáciou a selektívnou hydro genáciou alebo redukciou alkoholovej skupiny na nasýtený derivát .

Iným spôsobom prípravy pódia vynálezu je spôsob

E) pri ktorom sa oxirán všeobecného vzorca XIV

(XIV)

(X)n kde znamená B' lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 14 atómami uhlíka a X, D a n majú hore uvedený význam, vytvorený reakciou epihalogénhydrínu na aromatickom deriváte, necháva reagovat s [sic] 2,4-tiazolidóndióndianiónom, získaným pôsobením silnej zásady napríklad butyllítia, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XV

(XV) kde X, D, n a B' majú hore uvedený význam.

Zlúčenina všeobecného vzorca XV sa premieňa na dehydroxylovanú zlúčeninu všeobecného vzorca I dehydratáciou a hydrogenáciou.

Iným spôsobom prípravy podľa vynálezu je spôsob

F) pri ktorom sa ketón všeobecného vzorca XVI

(XVI) kde znamená R' lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované a kde X, D, n a B majú hore uvedený význam, necháva reagovat s 2,4-tiazolidíndiónom v prítomnosti organickej zásady za vytvorenia po dehydratácii karbinolu ako medziproduktu v kyslom prostredí zlúčeniny všeobecného vzorca

XVII (Χ)η

D,

^SÁ νη (XVII) kde X, D, n, B a R' majú hore uvedený význam, potom sa redukuje dvojná väzba hydrogenáciou v prítomnosti katalyzátoru za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorej je alkylénová skupina rozvetvená (X)n

H (I) a kde X, D, n, B a R' majú hore uvedený význam.

Katalytická hydrogenácia zlúčeniny všeobecného vzorca XVII sa vykonáva s výhodou v prítomnosti kovu zo skupiny platiny na inertnom nosiči, ako je napríklad paladizované uhlí, platinované uhlí alebo paládium na uhličitane vápenatom.

Súhrnne je možné konštatovať, že spôsobmi podía odseku C, D, E a F sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca I pôsobením rôznych elektrofilných činidiel, ako je dalej opísané, bez zámeru na akomkoívek obmedzenie, na 2,4-tioazolidíndióndianión s výhodou pri nízkej teplote.

Dianión sa môže získať pôsobením silnej zásady, ako je napríklad lítiumdietylamid, lítiumamid, litiumdxizopropylamid a n-butyllítium na 2,4-tioazolidíndión.

Spôsob prípravy cesta C cesta 0 cesta, E cesta F

Elektrofíly

kde znamená

R (X)n—ľ DŤ— O-B- alebo (X)_n—r#— O-B’D má hore uvedený význam,

X hore definovaný substituent na aromatickej štruktúre,

B lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s l až 15 atómami uhlíka,

B' lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 14 atómami uhlíka,

Y atóm brómu alebo chlóru alebo metylsulfonyloxyskupinu alebo p-toluénsulfonyloxyskupinu,

R' lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu alebo arylovú alebo aralkylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované,

X¹ atóm vodíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu alebo arylovú alebo aralkylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované,

X² atóm vodíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu alebo arylovú alebo aralkylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované.

Vynález sa tiež týka nových zlúčenín, ktoré sú medziproduktmi, vytvorenými behom rôznych spôsobov syntézy zlúčenín všeobecného vzorca I a najmä zlúčenín všeobecného vzorca VII, VIII, IX, XIII, XV a XVII.

Zlúčeniny podlá vynálezu vykazujú velmi hodnotné farmakologické vlastnosti a sú preto užitočné v terapii.

Zlúčeniny podlá vynálezu sa líšia od iných derivátov

2,4-tiazolidíndiónu intenzitou svojho antidiabetického pôsobenia na modeloch diabetes bez hyperinzulínizmu, kde zlúčeniny známe zo stavu techniky, ako je napríklad troglitazon, vykazujú malú aktivitu.

Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu používať pri ošetrovaní neinzulxnopenických diabetických stavov, pričom umožňujú dosiahnuť lepšiu kontrolu glykémie pri znížení cirkulačnej hladiny inzulínu.

Prevencia tohto relatívneho hyperinzulínizmu, spojená so zlepšením dyslipidemií a antioxidačnej aktivity môže prispievať k zníženiu mikroangiopatického a makroangiopatického nebezpečenstva.

Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu používat pri ošetrovaní metabolického syndrómu odolnosti proti inzulínu zahŕňajúcemu priaznivé terapeutické pôsobenie na diabetes nezávislé od inzulínu, hypoinzulínizmus, hypertenziu a dyslipidémie, avšak tiež na ošetrovanie diabetes nezávislé od inzulínu s hyperinzulínizrnom.

Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu používat tiež pri ošetrovaní hypertenzie v prípade subjektov odolných inzulínu spojenej s inými metabolickými abnormalitami.

Diuretickú účinnost a znižovaní Ca²⁺ zachytávanie, pozorované na aorte potkana môže pôsobit antihypertenzívnu aktivitu pre niektoré zo zlúčenín všeobecného vzorca I. Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu majú okrem toho antiradikálne pôsobenie na hydroxylový a superoxidový anión, čo sa dokladá pomocou takzvaného celulárneho výskumného modelu í

i

Pre tieto účely sa zlúčeniny podlá vynálezu používajú v podobe farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú ako účinnú látku aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I spolu alebo v zmesi s farmaceutický vhodným netoxickým inertným excipientom alebo nosičom.

Farmaceutické prostriedky podlá vynálezu sú určené pre podanie parenterálnou, digestívnou, rektálnou, permukozálnou alebo perkutánnou cestou.

I

Zlúčeniny podlá vynálezu všeobecného vzorca I sa preto podávajú vo forme vstrekovatelných roztokov alebo suspenzií alebo fiol s multidávkami, vo forme tabliet alebo potiahnutých tabliet, cukrom potiahnutých tabliet, kapsúl, želatínových kapsúl, piluliek, vreciek, práškov, čapíkov alebo rektálnych kapsúl, roztokov alebo suspenzií na perkutánne použitie v polárnych rozpúšťadlách alebo na permukozálne použitie.

- 16 Ako vhodné excipienty pre pevné formy sa napríklad uvádzajú deriváty celulózy alebo mikrokryštalická celulóza, uhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, fosfát horečnatý, škroby, modifikované škroby alebo laktóza.

Na rektálne podanie sa ako vhodné excipienty uvádzajú kakaové maslo alebo polyetylénglykolstearáty.

Na parenterálne podanie sa ako najvhodnejšie nosiče uvádzajú voda, vodné roztoky, fyziologický roztok chloridu sodného a izotonické roztoky.

Dávky zlúčenín pódia vynálezu sa pohybujú v širokých medziach pódia terapeutickej indikácie, pódia cesty podania, ako tiež pódia veku a hmotnosti ošetrovaného jedinca.

Všeobecne dávkovacia jednotka obsahuje 1 až i 200 mg na dávku a denná dávka je 2 až 500 mg.

Vynález bližšie objasňujú, nijak však neomedzujú nasledujúce príklady praktického rozpracovania.

Príklady rozpracovania vynálezu

Príklad 1

5-[3-(4-Fluórfenoxy)propyl]-2,4-tiazolidíndión (I) (spôsob prípravy A)

Stupeň A

Príprava l-(3-brómpropoxy)-4-fluórbenzénu (IV)

Zmes 58,9 g 4-fluórfenolu, 137 g 1,3-dibrómpropánu a 65 ml vody sa zahreje na teplotu 60°C. Pridá sa 58 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného a zmes sa zahrieva pod spätným chladičom počas 72 hodín za miešania. Reakčné prostredie sa vnesie do 500 ml vody a 500 ml dichlórmetánu. Organická fáza sa dekantuje, premyje sa trikrát vodou, vysuší sa síranom sodným a skoncentruje,sa za silného vákua, čím sa získa 120 g oleja, ktorý sa čistí na stĺpci oxidu kremičitého pri použití ako elučného činidla petroléteru. V podobe oleja sa získa 67,5 g l-(3-brómpropoxy)-4-fluórbenzénu.

NMR (CDC1₃) δ ppm 2,25 (2H, m, CH₂), 3,55 (2H, t, CH₂Br), 4,05 (2H, t, CH₂O), 6,7-6,9 (4H, m, fenylové protóny)

Stupeň B

Príprava etyldiesteru [3-(4-fluórfenoxy)propyl]propándiovej kyseliny (VI)

Roztok etoxidu sodného (2,68 N v etanole) sa zahreje na teplotu 50’C a po kvapkách sa pridá 35 ml diétylmalonátu. Reakčná zmes sa mieša počas 20 minút, pridá sa 53,6 g l-(3brómpropoxy)-4-fluórbenzénu. Reakčná zmes sa zahrieva pod spät ným chladičom počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa skoncentruje vo vákuu a zvyšok sa vyberie do 500 ml etylacetátu a 500 ml vody. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa síranom sodným a skoncentruje sa za vysokého vákua. Získa sa 67,5 g etyldiesteru [3-(4-fluórfenoxy)propylJpropándiovej kyseliny v podobe oleja, ktorý sa používa bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom reakčnom stupni.

IR: 1731 cm^-1 (C=O ester)

NMR (CDCl₃) δ ppm 1,2 (6H, t, 2CH₃), 1,4 - 2,2 (4H, m, 2CH₂),

3,3 (1H, m, CH), 3,7-4,3 (6H, m, 2 CH₂O+CH₂-O-Ar)

Stupeň C

Príprava etyldiesteru chlór-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]propándiovej kyseliny (VII)

V inertnom prostredí sa po malých častiach pridá 7,4 g hydridu sodného (80% suspenzia v oleji) do 70,3 g etyldiesteru [3-(4-fluórfenoxy)propyl]propándiovej kyseliny v 500 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakcia je exotermická. Jednu hodinu po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá [sic] po častiach 33 g N-chlórsukcínimidu. Reakcia je mierne exotermická.

Reakčná zmes sa mieša počas 20 hodín pri teplote 20°C.

Do reakčnej zmesi sa pridá 600 ml etylacetátu a 500 ml vody. Organická fáza sa dekantuje a premyje sa trikrát 400 ml vody. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa vo vákuu. Získa sa 71 g (91 % teórie) etyldiesteru chlór-13-(4-fluórfeI noxy)propyl]propándiovej kyseliny v podobe oleja, ktorý sa bez čistenia používa v dalšom reakčnom stupni.

IR: 1747 cm^-1 (C=O ester)

NMR (DMSO) δ ppm 1,2 (6H, t, 2CH₃-CH₂), 1,75 (2H, m, CH₂),

2,3 (2H, m, CH₂), 4,0 (6H, m, CH₂ estery + CH₂)

Stupeň D

Príprava 2-chlór-5-(4-fluórfenoxy)pentánovej kyseliny (VIII)

Zahrieva sa 70 g etyldiesteru chlór-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]propándiovej kyseliny v zmesi 200 ml 6N kyseliny chlorovodíkovej a 200 ml fadovej kyseliny octovej pod spätným chladičom počas 20 hodín. Pridá sa 600 ml vody a 400 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyje pätkrát 500 ml vody, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Získa sa 56 g 2-chlór-519 (4-fluórfenoxyJpentánovej kyseliny v podobe oleja, ktorý sa bez čistenia používa v dalšom reakčnom stupni.

NMR (DMSO) β ppm 1,4-2,3 (4H, m, 2 CH₂), 3,9 (2H, t, CH₂O),

4,6 (1H, t, CH), 6,8-7,0 (4H, m, fenylové protony)

Stupeň E

Príprava 5-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-2,4-tiazolidíndiónu (I)

Zahrievaním sa 56 g 2-chlór-5-(4-fluórfenoxy)pentánovej kyseliny a 23 g tiomočoviny v 410 ml 2-metoxyetanolu udržuje na teplote 110°C počas troch hodín. Pridá sa 410 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej a reakčná zmes sa zahrieva pod spätným chladičom počas 20 hodín. Nechá sa ochladiť na teplotu miestnosti a pridá sa 500 ml vody a 500 ml etylacetátu. Organická fáza sa dekantuje a premyje sa trikrát 400 ml vody, vysuší sa síranom sodným a odparí ša vo vákuu. Získa sa 48 g oleja, ktorý sa čistí na oxide kremičitom pri použití ako elučného činidla systému dichlórmetán/acetón (objemovo 97/3). Získa sa 21 g pevného produktu, ktorý sa prekryštalizuje zo systému dichlórmetán/heptán. Získa sa 13 g 5-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]2,4-tiazolidíndiónu v podobe bielej pevnej látky s teplotou topenia 119 až 121°C.

Príklad 2

5-(2-Fenoxýetyl)-2,4-tiazolidíndión (I) (spôsob prípravy B)

Stupeň A

Príprava 2-imino-5-(2-fenoxyetyl)-4-tiazolidinónu (IX)

Pod spätným chladičom sa zahrieva počas troch hodín 18,5 g etylesteru 2-bróm-4-fenoxybutánovej kyseliny, 6 g tiomočoviny a 5 g octanu sodného v 100 ml 2-metoxyetanolu. Reakčná zmes sa ochladí a skoncentruje sa vo vákuu. Získaný zvyšok sa vyberie do 75 ml demineralizovanej vody a 75 ml dichlórmetánu.

Organická fáza sa dekantuje, premyje sa a vysuší sa síranom sodným, čím sa získa olej. Kryštalizáciou z acetonitrilu sa z tohto oleja získa 6 g 2-imino-5-(2-fenoxyetyl)-4-tiazolidinónu v podobe pevnej látky, ktorá sa rozkladá pri teplote 250°C.

Stupeň B

Príprava 5-(2-fenoxyetyl)-2,4-tiazolidíndiónu (I)

Pod spätným chladičom sa zahrieva počas 8 hodín 6g2imino-5-(2-fenoxyetyl)-4-tiazolidinónu v 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej. Pevná látka vykryštalizuje. Táto pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou a čistí sa prekryštalizovaním zo systému cyklohexán/etylacetát, čím sa získa 3 g hemihydrátu 5-(2-fenoxyetyl)-2,4-tiazolidíndiónu s teplotou topenia 105 až 107°C.

5-(2-Fenoxyetyl)-2,4-tiazolidíndión sa tiež získa spôsobom C. Táto zlúčenina sa získa v bezvodej podobe a má teplotu topenia 81 až 83°C.

Príklad 3

5-[2-(4-Fluórfenoxy)etyl]-2,4-tiazolidíndión (I) (spôsob prípravy C)

Rozpustí sa 33,4 g 2,4-tiazolidíndiónu v 1700 ml tetrahydrofuránu v inertnom prostredí a pri udržovaní teploty reakčného prostredia na -78°C sa po kvapkách pridá 228 ml butyllítia (2,5 M hexán). Teplota reakčnej zmesi sa nechá stúpnuť na 20°C a reakčná zmes sa mieša počas dvoch hodín pri tejto teplote. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu -78°C a po kvapkách sa pridá 31,2 g l-(2-brómetoxy)-4-fluórbenzénu rozpusteného v 600 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa nechá ohriat na teplotu miestnosti a mieša sa počas dvadsiatich hodín pri tejto teplote. Reakčná zmes sa vleje na 2300 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej.

Organická fáza sa dekantuje a skoncentruje sa. Zvyšok sa vyberie do 800 ml etylacetátu a 1000 ml vody. Organická fáza sa dekantuje, premyje sa štyrikrát vodou, vysuší sa síranom sodným a odparí sa za získania oleja, ktorý sa čistí na oxide kremičitom pri použití ako elučného činidla systému dichlórmetán/acetón (objemovo 97/3). Získaný produkt sa prekryštalizuje z diizopropyléteru. Získa sa 8,5 g 5-[2-(4-fluórfenoxy)etyl]-2,4-tiazolidíndiónu v podobe bielej pevnej látky s teplotou topenia 94 až 96C.

Príklad 4

5-{[l-Hydroxy-2-(4-fluórfenoxy)]etyl}-2,4-tiazolidíndión (XIII) (spôsob prípravy D)

Stupeň A

Príprava 4-fluórfenoxyacetaldehydu (XII)

Pridá sa 42,9 g terc.-butoxidu sodného do 50 g 4-fluórfenolu rozpusteného v 180 ml terc.-butanolu a potom sa pridá 53 ml brómacetaldehyddimetylacetalu a reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas 96 hodín v inertnom prostredí.

Reakčná zmes sa skoncentruje vo vákuu a zvyšok sa vyberie do etyléteru. Organická fáza sa premyje vodou a 2N vodným roztokom hydroxidu sodného až do dokonalého vymiznutia východiskového fenolu. Organická fáza sa opát premyje vodou, vysuší sa síranom sodným a skoncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v zmesi 1000 ml tetrahydrofuránu a 700 ml 5% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a zahrieva sa pod spätným chladičom počas troch hodín.

Po ochladení sa do reakčnej zmesi pridá 500 ml vody a 500 ml etylacetátu. Organická fáza sa dekantuje, vysuší sa síranom sodným a skoncentruje sa vo vákuu, čím sa získa olej, ktorý sa čistí na stĺpci oxidu kremičitého pri použití ako elučného činidla dichlórmetánu. Získa sa 36 g 4-fluórfenoxyacetaldehydu v podobe oleja, ktorý sa bez čistenia používa v ďalšom stupni.

IR: 1739 cm“¹ (C=O)

NMR (CC1₄) δ ppm 4,35 (2H, d, CH₂), 6,4-7,1 (4H, m, fénylové protóny), 9,8 (1H, t, CHO)

Tieto hodnoty sú rovnaké, ako sú opísané v literatúre (J. Med. Chem. 20, číslo 4, str. 540 až 546, 1977)

Stupeň B

Príprava 5-{[l-hydroxy-2-(4-fluórfenoxy)]etyl}-2,4-tiazolidíndiónu (XIII)

V inertnom prostredí sa pripraví roztok 13,7 g 2,4-tiazolidíndiónu v 200 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Pri teplote -78°C sa po kvapkách pridá 94 ml butyllítia (2,5 M hexán). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 20°C počas troch hodín a opäť sa ochladí na teplotu -78°Č a opatrne sa pridá 36 g 4fluórfenoxyacetaldehydu rozpusteného v 40 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote -78 °C a potom 20 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vyberie do 250 ml zmesi íadu a IN kyseliny chlorovodíkovej Organická fáza sa dekantuje, skoncentruje sa vo vákuu a vyberie sa do 400 ml etylacetátu a 400 ml vody.

Organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa síranom sodným a odparí sa vo vákuu, čím sa získa olej, ktorý sa čistí na oxide kremičitom pri použití ako elučného činidla systému dichlórmetán/acetón (objemovo 90/10). Získa sa 12,2 g oleja, ktorý sa nechá vykryštalizovať. Získaná pevná látka sa prekryštalizuje zo systému dichlórmetán/heptán, čím sa získa

7,6 g 5-{[l-hydroxy-2-(4-fluórfenoxy)]etyl}-2,4-tiazolidíndiónu v podobe bielej pevnej látky s teplotou topenia 131 až 133^eC.

Príklad 5

5—{[2-Hydroxy-3-(4-fluórfenoxy)]propyl}-2,4-tiazolidíndión (XV) (spôsob prípravy E)

Stupeň A

Príprava (4-fluórfenoxy)metyloxiránu (XIV)

Pod spätným chladičom sa varí počas 20 hodín v inertnom prostredí 45 g 4-fluórfenolu, 94 ml epichlórhydrínu a 56 g uhličitanu draselného v 800 ml bezvodého acetonitrilu. Do reakčného prostredia sa pridá 400 ml vody a 200 ml etylacetátu .

Organická fáza sa dekantuje, premyje sa dvakrát vodou, vysuší sa síranom sodným a skoncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí na stĺpci oxidu kremičitého pri použití ako elučného í

činidla systému dichlórmetán/heptán (objemovo 50/50), čím sa získa 40 g (4-fluórfenoxyJmetyloxiránu v podobe oleja, ktorý sa používa bez čistenia v čťalšom stupni.

NMR (DMSO) δ ppm 2,8 (2H, m, CH₂), 3,3 (1H, m, CH) 3,8 (1H, dd, CH₂), 4,3 (1H, dd, CH₂), 6,7-7,3 (4H, m, fenylové protóny)

Tieto hodnoty sú rovnaké, ako sú opísané v literatúre (J. Med. Chem. 21, číslo 10, str. 1073 až 1076, 1978)

Stupeň B

Príprava 5-{[2-hydroxy-3-(4-fluórfenoxy)]propyl)-2,4-tiazolidíndiónu (XV)

V inertnom prostredí sa pripraví roztok 28 g 2,4-tiazolidíndiónu v 450 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Pri teplote -78°C sa po kvapkách pridá 191 ml butyllítia (2,5 M hexán). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 20°C počas troch hodín a opäť sa ochladí na teplotu -78’C a opatrne sa pridá 40 g (4-fluórfenoxy)metyloxiránu rozpusteného v 150 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote -78’C a potom 20 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vyberie do 600 ml zmesi íadu a IN kyseliny chlorovodíkovej . Organická fáze sa dekantuje, skoncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu a získaný roztok sa premyje niekoíkokrát vodou, vysuší sa síranom sodným a skoncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí na stĺpci oxidu kremičitého pri použití ako elučného činidla systému dichlórmetán/acetón (objemovo 90/10) a potom sa získa 15,2 g oleja, ktorý vykryštalizuje. Získaná pevná látka sa prekryštalizuje zo systému dichlórmetán/heptán, čím sa získa 10,5 g 5-{[2-hydroxy-3-(4fluórfenoxy)]propyl}-2,4-tiazolidíndiónu v podobe bielej pevnej látky s teplotou topenia 96 až 98°C.

, Príklad 6

5-[l-Metyl-2-fenoxymetyl]-2,4-tiazolidíndión (I) (spôsob prípravy F)

Stupeň A

Príprava 5-[l-metyl-2-fenoxyetylidén]-2,4-tiazolidíndiónu (XVII)

Pod spätným chladičom sa varí počas 20 hodín v 500 ml toluénu 29,3 g 2,4-tiazolidíndiónu a 34,2 g fenoxy-2-propanónu v prítomnosti 2,5 ml piperidínu a 1,3 1 kyseliny octovej. Pridá sa 4,75 g monohydrátu paratoluénsulfónovej kyseliny a reakčná zmes sa opát varí pod spätným chladičom počas dvadsiatich hodín, vytvorená voda sa odstraňuje pri použití Dean-Starkova zariadenia. Pridá sa 1000 ml vody. Organická fáza sa dekantuje, premyje sa dvakrát vodou, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa čistí na stĺpci oxidu kremičitého pri použití ako elučného činidla systému dichlórmetán/ acetón (objemovo 92/10). Získaná pevná látka sa vyberie do diizopropyléteru, čím sa získa po filtrácii 17 g 5-[l-metyl2-fenoxyetylidén]-2,4-tiazolidíndiónu v podobe žltej pevnej látky s teplotou topenia 153 až 155°C.

Stupeň B

Príprava 5-[l-metyl-2-fenoxyetyl]-2,4-tiazolidíndiónu (I)

Hydrogenuje sa 9 g 5-[l-metyl-2-fenoxyetylidén]-2,4tiazolidíndiónu pri teplote 100°C za tlaku 4 až 5 MPa počas 100 hodín v dioxáne v prítomnosti 9 g 10% paládia na uhlí. Reakčná zmes sa sfiltruje cez Celit a odparí sa vo vákuu, čím sa získa 5,5 [lakuna] 5-[l-metyl-2-fenoxymetyl]-2,4tiazolidíndiónu s teplotou topenia 106 až 108°C.

Príklad 7

Farmakologická štúdia zlúčenín podía vynálezu

1) Účel testu

Na stanovenie antidiabetickej účinnosti pri podaní orálnou cestou na experimentálnom modelu sa na inzulínu nezávislá diabetes navodzuje u potkanov streptozotocinom.

2) Spôsob realizácie

Spôsob získania modelu potkanov nOSTZ

Model diabetes nezávislý od inzulínu sa získa u potkanov neonatálnou (v deň narodenia) injekciou streptozotocinu. Potkania s diabetes boli starí 8 týždňov.

Od dňa ich narodenia až do dňa pokusu sa zvieratá držia v klietke pri regulovanej teplote 21 až 22°C a podrobujú sa pevnému cyklu svetla (od 7,00 do 19,00 hodín) a tmy od (19,00 do 7,00 hodín). Ich diéta je udržovacia, vody a potravy majú podlá dostatok s výnimkou dvoch hodín pôstu pred pokusom, kedy bola potrava odstránená.

Spôsob

V deň pokusu sa zvieratá ošetria orálne skúšaným produktom a po 90 minútach sa uspia Nembutalom. Dve hodiny po podaní produktu sa z chvostu odoberie 500 μΐ krvi.

Zhromažďovanie vzoriek

Krv sa zberá cez heparín. Všetky skúmavky sa počas odoberania umiestnia na íad. Vzorky sa potom odstreďujú 10 minút pri 3000 otáčkach za minútu za účelom pokial možné najrýchlejšieho oddelenia organizovaných prvkov. Získaná plazma sa rozdelí na dva podiely: jeden na skúšku glykémie a laktatamie> skúšky sa vykonajú okamžite a druhý na skúšku inzulinémie a uloží sa do mrazničky pri teplote -20°C až do dňa skúšky.

Analytický postup

- Glukóza a laktát

Stanoví sa technikou oxidázy glukózy a oxidázy laktátu (Eppendorf Ebio 6666).

- Inzulín

Inzulín plazmy sa skúma rádioimunologickým spôsobom.

3) Výsledky

Hlavné získané výsledky sú zhrnuté v tabulke I.

Tabulka I

Zlúč.	20 mg/kg/4 d	200 mg/kg/4 d
% glykémia	% inzulinémia	% glykémia	% inzulinémia
1	-15		-26
2	•2	-1	-19	-27
3	•17	+1	-17	-37
4	-3	-35	-17	-33
5	-10	-9	•23	-62
6	-20	0	-26	-49
7	+1	+6	-10	-47
8	-3	-30	-9	-26
9	10	-15	-16	-30
10	-1	-12	-9	-48
11	-12	-31	-21	-23
12	-6	-35	-6	-56
13	-14		-2
14	-4	-23	-7	-51
15	-14	-9	-22	-12
16	-6	-12	-22	0
17	-20	+4	-7	-5
18	-8	-4	-9	-17
19	-6	+2	-20	-10
20	-10		-14
21	-1		-9

Tieto výsledky ukazujú účinnost zlúčenín podlá vynálezu v redukcii spontánnej glykémie a úrovne cirkulujúceho inzulínu v diabetizovaných zvieratách.

Pôsobenie na PPARgama

Deriváty tiazolidíndiónu sú antidiabetickými činidlami, ktoré zvyšujú inzulínovú citlivost cielových tkanív v zvieracích modeloch diabetes nezávislej od inzulínu. 0 tiazolidíndiónech je známe, že podporujú in vitro diferenciáciu, na adipocyty, bunkových línií preadipocytu a mezenchymateuzy, avšak molekulárna báza tohto antipodického javu zostáva neurčitá. Tiazolidíndióny sú mocné a selektívne aktivátory gama-receptoru aktivovaného proliferátorom peroxizómu (PPARgama = receptor gama aktivovaný proliferátorom peroxizómu), čo je člen super rodiny nukleárnych receptorov, ktorého pôsobenie v adipogenéze bolo nedávno objavené. Najmocnejší z týchto činidiel, tiazolidíndión BRL 49653^; sa viaže na PPARgama s disociačnou konštantou Kd približne rovnou 40 nM. Výsledkom spracovania bunkovej línie C3H10T1/2 BRL 49653 je efektívna diferenciácia na adipocyty. To ukazuje vysokú afinitu ligandu PPAR a dokazuje, že PPARgama je molekulárnym cielom pre apidogenické účinky tiazolidíndiónu.

Na rozdiel od ostatných známych tiazolidíndiónov (troglitazónu, proglitazónu, BRL 49653), nepôsobia tiazolidíndióny podlá vynálezu na transaktiváciu PPARgama. Podobne nemajú tiazolidíndióny podlá vynálezu účinok na transaktiváciu iných nukleárnych receptorov, PPAR, PPARaa a PPARδ. Tiazolidíndióny podlá vynálezu sú adipogenické slabo alebo vôbec nie na bunky 3T3-L1, na rozdiel od tiazolidíndiónov podlá doterajšieho stavu techniky, ktoré podporujú diferenciáciu buniek 3T3-L1 na adipocyty. Zlúčeniny podlá vynálezu majú teda vlastnosti, ktoré zlúčeniny podlá doterajšieho stavu techniky nemajú.

Príklad 8

Nasledujúce zlúčeniny, zodpovedajúce všeobecnému vzorci I, sa pripravujú spôsobmi prípravy A, B, C, D, E alebo F. Ich fyzikálne konštanty sú uvedené v tabulke II.

Tabulka II

Zlúčenina	Štruktúra	T.t. *C (KOfler)	Vyrá- tané c H N	Náj- dené c H N	Cesta syntézy s
1	oA o	81-63 bezv. · 105-107 heml, hydrát	55,68 4,67. 5,90	55,60 4,68 5,85	B,C
2	o AJi k o	94-96	51 76 3,95 5.49	51,70 4,06 5.46 1	A, C
3	M o	121-123	53.52 4,40 5^0	53,42 4,60 5,15	A
4	o ..o	116-118	48,62 371 5,15	48,51 3,85 5,14	C
5	o NH e,-M O	104-106	41,79 3,19 4.43 I	41,79 3,25 4,42	C
6	jnr°AÓ- _n,cA>	149-151	54,95 3,84 10,68	54,88 3,92 10^9	C

7	ο I Η I ΝΗ Μ ο	145	54.33 4,18 5,28	5432 4,28 5^1	A
8	,,/7 ο	119-121	57,35 5,21 5,57	57,16 5/33 5,49	C
9	ο ľ^í??'^S\|ľ^X _ΝΗ c'M ^lS ο	68-70	54,86 5 53 W	54,82 5,55 4,20	A
10	’ΧΧ_1 T ΝΗ ^sS ο	88-100	56,55 5,42 4,71	56,59 5,58 4,67	A
11	I ιΓ νη Μ s-^ ο	185-187	62,70 4,56 4,87	62,58 4,61 4,79	C
12	,xr% ο	121	61,62 4,26 4.23 I	6171 4,44 4,22	C
13	ςτ^4 F °	87	51,76 3,95 5,49	51,60 3 97 5,51	C
14	Ο I II νη kÄ_F ο	138	51.76 3,95 549	51.65 4 06 5j51	C

15	0X7$ O	133	62,70 4_fS6 4,87	62,81 4,68 4,91	C
16	OH o AJ) o	131-133	48,70 3,71 5,16	48,61 3,79 5,12	D
17	OH S— O	96-98	50.52 4,24 4,91	50.35 4.35 4,79	E
18	O T íl T NH ĽA_CH, ^sx	134-136	05 HjO	A
56,92 5,87 5,10	56,89 5,88 5,11
19	CH, o 1 11 nh M O	106-108	57,35 ⁵/21 5,57	57,18 5,24 5,56	F
20	Η,ΟΟ'^'ν'^ O	101-103	56 93 5,80 4,74	56,85 5,82 4,73	A
21	HOOC ^S O	234-236	51,24 3,94 498	51,12 4,02 4,87	C

Príklad 9

Tablety obsahujúce 100 mg 5-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-2,4tiazolidíndiónu účinná látka 100 g pšeničný škrob 45 g kukuričný škrob 55 g mikrokryštalická celulóza 12 g etylcelulóza 8 g stearát horečnatý 5 g na 1000 hotových tabliet so strednou hmotnosťou 0,225 g.

Príklad 10

Želatínové kapsuly obsahujúce 50 mg 5-(2-fenoxyetyl)-2,4tiazolidíndiónu účinná látka 50 g laktóza 75 g stearát horečnatý 5 g na 1000 hotových i želatínových kapsúl so strednou hmotnosťou 0,130 g.

Príklad 11

Potiahnuté tablety obsahujúce 75 mg 5-[2-(2-naftoxy)etyl]-2,4 tiazolidíndiónu účinná látka 75 g oxid kremičitý 39 g laktóza 112 g karboxymetylový škrob ako sodná soí 9 g mastenec 8 g stearát horečnatý 7 g na 1000 center tabliet so strednou hmotnosťou 250 g

Povlak:

lak želatína arabská guma sacharóza oxid titaničitý včelí vosk vosk karnauba etylvanilín na 1000 hotových tabliet so strednou hmotnosťou 0,400 g.

Priemyslová využiteínosť

Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-tiazolidíndiónu na výrobu anti diabetických činidiel a farmaceutických prostriedkov pre prípad metabolického syndrómu inzulínovej rezistencie.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-tiazolidíndiónu všeobecného vzorca I kde znamená

A lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 2 až 16 atómami uhlíka,

D homouhlíkovú alebo heterouhlíkovú monocyklickú, dicyklickú alebo tricyklickú aromatickú štruktúru s aspoň jedným heteroatómom,

X substituent aromatickej skupiny, volený zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkylovom, tak v alkoxypodiele, arylovú skupinu, ktorou je aromatická cyklická štruktúra obsahujúca jeden alebo dva kruhy, ako je napríklad skupina fenylová alebo α-naftylová alebo β-naftylová skupina, aralkylovú skupinu, kde alkylový poi * diel má 1 až 6 atómov uhlíka a arylový podiel je hore definovaný, pričom táto skupina má prípadne aspoň jeden substituent, aralkylarylovú skupinu, kde aralkylový a arylový podiel je hore definovaný, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu karboxylovú, alkoxykarbonylovú, karboxamidovú, sulfonylovú, sulfónovú, sulfónamidovú, sulfa35 moylovú, alkylsulfonylaminoskupinu, acylaminoskupinu alebo trifluórmetoxyskupinu, n celé číslo 1 až 3 • i ' za podmienky, že v prípade, keď A znamená butylovú skupinu, neznamená ··'* q) 4-chlórfenylovú skupinu, vo voínej forme alebo vo forme soli.
2. Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-tiazolidíndiónu podía nároku 1 všeobecného vzorca I v tautomérnej forme.
3. Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-tiazolidíndiónu podía nároku 1 všeobecného vzorca I vo forme enantiomérov.
4. Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-tiazolidíndiónu podía nároku 1 všeobecného vzorca I vo forme diastereizomérov.

. , I
5. Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-tiazolidíndiónu podía nároku 1 všeobecného vzorca I vo forme epimérov.
6. Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-tiazolidíndiónu podía nároku 1 všeobecného vzorca I vo forme solvátov s vodou alebo s organickým rozpúšťadlom.
7. Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-tiazolidíndiónu podía nároku 1 až 5 všeobecného vzorca I vo forme farmakologicky vhodných zásaditých solí.
8. Derivát 5-fenoxyaíkyl-2,4-tiazolidíndiónu podía nároku 1 až 7, ktorým je

5- [ 3- (4-fluórfenoxy)propyl]-2,4-tiazolidíndión,

5-(2-fenoxyetyl)-2,4-tiazolidíndión,

5- [ 2-(4-fluórfenoxy)etyl]-2,4-tiazolidíndión,

5-{[l-hydroxy-2-(4-fluórfenoxy)]etyl}-2,4-tiazolidíndión,

5-{[2-hydroxy-3-(4-fluórfenoxy)]propyl}-2,4-tiazolidíndión,

5-[l-metyl-2-fenoxyetyl]-2,4-tiazolidíndión,

5-[2-(4-kyánfenoxy)etyl] -2,4-tiazolidíndión,

5-[2-(2-fluórfenoxy)etyl]-2,4-tiazolidíndión,

5-[2-(2-naftyloxy)etyl]-2,4-tiazolidíndión a ich farmakologicky vhodné soli.
9. Spôsob prípravy 5-fenoxyalkyl-2,4-tiazolidíndiónu všebecného vzorca I kde znamená

D aromatickú štruktúru definovanú v nároku 1,

X substituent aromatickej štruktúry, definovaný v nároku l,

A lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 2 až 16 atómami uhlíka, n celé číslo 1 až 3, za podmienky, že v prípade, keď A znamená butylovú skupinu, neznamená (χ)_η—4-chlórfenylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II (X)n

H

D;

(II) kde X, D a n majú hore uvedený význam, s dihalogénalkylovou zlúčeninou všeobecného vzorca III

Hal

Hal (III) kde znamená Hal atóm chlóru alebo brómu a A hore charakterizovanú alkylénovú skupinu, v prítomnosti zásaditého činidla za získania zlúčeniny všeobecného vzorca IV (X)n,/V t d; a al (iv) kde X, D, n a A majú hore uvedený význam, zlúčenina všeobecného vzorca IV sa necháva reagovat s dialkylmalonátom všeobecného vzorca V / COOR _;

COOR'¹ (V) kde znamená R¹ a R¹' vždy alkylovú skupinu, v prítomnosti alkoholátu alkalického kovu za získania zlúčeniny všeobecného vzorca VI (VI) kde X, D, n, A, R¹ a R¹’ majú hore uvedený význam, zlúčenina všeobecného vzorca VI sa halogénuje reakciou s halogenačným činidlom za získania zlúčeniny všeobecného vzorca VII (VII) (Χ)η·

COOR¹ kde znamená Hal atóm chlóru alebo brómu a kde x, D, n, A, R¹ a R¹' majú hore uvedený význam, zlúčenina všeobecného vzorca VII sa zahrieva pod spätným chladičom v kyslej zmesi, čím sa získa α-halogénkyselina všeobecného vzorca VIII (Vili) kde Hal, X, D, n a A majú hore uvedený význam, a-halogénkyselina všeobecného vzorca VIII sa necháva reagovat s tiomočovinou za získania 2-imino-4-tiazolidinónu všeobecného vzorca IX (X)n

D;

(IX) kde X, D, n a A majú hore uvedený význam a zlúčenina všeobecného vzorca IX sa hydrolyzuje za získania 2,4-tiazolidinónu všeobecného vzorca I v kyslom prostredí.
10. Spôsob prípravy 5-fenoxyalkyl-2,4-tiazolidíndiónu podía nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovat zlúčenina všeobecného vzorca X, (X) d; a coor (X) kde znamená R alkylovú skupinu a kde X, D, n a A majú hore uvedený význam s halogenačným činidlom a získaný a-halogenovaný ester všeobecného vzorca XI,

Hal

OOR (XI) kde znamená Hal atóm chlóru alebo brómu a kde X, D, n a A majú hore uvedený význam, sa necháva reagovat s tiomočovinou za získania 2-imino-4-tiazolidinónu všeobecného vzorca IX,

H /

(IX) kde X, D, n a A majú hore uvedený význam, a zlúčenina všeobecného vzorca XI sa hydrolyzuje v kyslom prostredí za získania tioazolidíndiónu všeobecného vzorca I.
11. Spôsob prípravy 5-fenoxyalkyl-2,4-tiazolidíndiónu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovat zlúčenina všeobecného vzorca IV, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, s 2,4-tiazolidíndióndianiónom, získaným reakciou derivátu alkalického kovu s

2,4-tiazolidíndiónom za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I.
12. Spôsob prípravy 5-fenoxyalkyl-2,4-tiazolidíndiónu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovat aldehyd všeobecného vzorca XII, (XII) kde znamená B lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka a X, D a n majú hore uvedený význam, s 2,4-tioazolidíndióndianiónom, získaným pôsobením derivátu alkalického kovu na 2,4-tioazolidíndión, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XIII (X)n (XIII)
13. Spôsob prípravy 5-fenoxyalkyl-2,4-tiazolidíndiónu podía nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, vyznačujúci sa sa necháva reagovať oxirán všeobecného vzorca XIV y m, ze (XIV) skupinu kde znamená B' lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú s 1 až 14 atómami uhlíka a X, D a n majú hore uvedený význam, vytvorený reakciou epihalogénhydrínu s aromatickým derivátom, s [sic] 2,4-tioazolidíndióndianiónom, získaným reakciou derivátu alkalického kovu s 2,4-tiazolidíndiónom, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XV (XV) a zlúčenina všeobecného vzorca XV sa premieňa na dehydroxylovaný derivát všeobecného vzorca I známymi spôsobmi.
14. Spôsob prípravy 5-fenoxyalkyl-2,4-tiazolidíndiónu podía nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v ná41 roku 1 uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovať ketón všeobecného vzorca XVI ,-/% (X)n_TP,^; B (XVI)

R‘ kde znamená R’ lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované a kde X, D, n a B majú hore uvedený význam, s 2,4-tiazolidíndiónom v prítomnosti organickej zásady a potom v kyslom prostredí za vytvorenia zlúčeniny všeobecného vzorca XVII (XVII) kde X, D, n, B a R' majú hore uvedený význam, potom sa hydrogenuje dvojná väzba pôsobením vodíka v prítomnosti katalyzátoru za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorej je alkylénová skupina rozvetvená (X)n (I) a kde X, D, n,

B a R' majú hore uvedený význam.
15. Zlúčenina všeobecného vzorca VII (VII) (X)n -.P··' Ha!

COOR' .1 kde X, D, n, A, Hal R¹ a R¹' majú v nároku 1 uvedený význam ako medziprodukt na prípravu derivátu 5-fenoxyalkyl-2,4tiazolidíndiónu.
16. Zlúčenina všeobecného vzorca VIII fr (X)ri

00H (VIII) kde X, D, n, A a Hal majú v nároku 1 uvedený význam, ako medziprodukt na prípravu derivátu 5-fenoxyalkyl-2,4-tiazoli díndiónu.

I .
17. Zlúčenina všeobecného vzorca IX (IX) kde X, D, n, A a Hal majú v nároku 1 uvedený význam, ako medziprodukt na prípravu derivátu 5-fenoxyalkyl-2,4-tiazoli díndiónu.
18. Zlúčenina všeobecného vzorca XIII (XIII) kde znamená B lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka a X, D a n majú v nároku 1 uvedený význam, a zlúčenina všeobecného vzorca XV kde B' znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 14 atómami uhlíka a X, D a n majú v nároku 1 uvedený význam, ako medziprodukty na prípravu derivátu 5-fenoxyalkyl-2,4-tiazolidíndiónu.
19. Zlúčenina všeobecného vzorca XVII (XVII) kde X, n, B, D a R' majú v nároku 1 uvedený význam, ako medziprodukt na prípravu derivátu 5-fenoxyalkyl-2,4-tiazolidíndiónu.
20. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje aspoň jeden derivát 5-fenoxyalkyl2,4-tiazolidíndiónu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I

J · , ’ o

(I) kde znamená

A lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 2 až 16 atómami uhlíka,

D homouhlíkovú alebo heterouhlíkovú monocyklickú, dicyklickú alebo tricyklickú aromatickú štruktúru s aspoň j edným heteroatómom, * X substituent aromatickej skupiny, volený zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkylovom, tak v alkoxypodiele, arylovú skupinu, ktorou je aromatická cyklická štruktúra obsahujúca jeden alebo dva kruhy, ako je napríklad skupina fenylová alebo α-naftylová alebo β-naftylová skupina, aralkylovú skupinu, kde alkylový podiel má 1 až 6 atómov uhlíka a arylový podiel je hore definovaný, pričom táto¹skupina má prípadne aspoň jeden substituent, aralkylarylovú skupinu, kde aralkylový a arylový podiel je hore definovaný, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu karboxylovú, alkoxykarbonylovú, karboxamidovú, sulfonylovú, sulfónovú, sulfónamidovú, sulfamoylovú, alkylsulfonylaminoskupinu, acylaminoskupinu alebo p trifluórmetoxyskupinu, • n celé číslo 1 až 3 za podmienky, že v prípade, ked A znamená butylovú skupinu, neznamená ._γ,___n4-chlórfenylovú skupinu, vo volnej forme alebo vo forme soli, v kombinácii alebo v zmesi s farmaceutický vhodným netoxickým inertným nosičom alebo excipientom.
21. Farmaceutický prostriedok podía nároku 20, v y z n a čujúci sa tým, že obsahuje nosič alebo excipient vhodný na podanie parenterálnou, digestívnou, rektálnou, permukozálnou alebo perkutánnou cestou.
22. Farmaceutický prostriedok podía nároku 20 alebo 21, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 1 až 200 mg účinnej látky na jednotkovú dávku.