SK146293A3

SK146293A3 - Cefalosporine salts and method of their production

Info

Publication number: SK146293A3
Application number: SK1462-93A
Authority: SK
Inventors: Walter Durckheimer; Dieter Isert; Robert Rippel; Ramazan Rangoonwala; Horst Dornauer
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1992-12-24
Filing date: 1993-12-22
Publication date: 1994-12-07
Also published as: AU5266793A; NZ250547A; IL108134A0; EP0603755A3; HUT66141A; DE4244069A1; PL301623A1; TW353662B; YU80593A; NO934791L; ZA939609B; EP0603755A2; MX9308061A; CA2112196A1; CN1093089A; OA09846A; HU9303747D0; NO934791D0; JPH06247974A; BR9305213A

Description

(57) Anotácia:

Riešenie sa týka solí cefalosporínu všeobecného vzorca

I [cefalosporin]^{* 1} x [BxH*] _n, v ktorom soľotvomý . anión obsahuje antibiotický účinný cefalosporin so '( skupinou (m = 1) schopnou tvoriť anión, alebo tiež viac skupín tohto druhu (m =2 alebo 3) a zásadu, ktorá môže byť prítomná ako čistý (+) alebo (-) enantiomér alebo ' racemát a ktorá má všeobecný vzorec B. m a n, podľa počtu soľotvomých skupín v cefalosporínovej účasti, značí číslo od 1 do 3 pre m, s výhodou 1 a 2 a n značí celé číslo od 0,1 do 3, s výhodou 0,1 až 2. Významy substituentov vo všeobecnom vzorci B sú uvedené v opise a patentových nárokoch. Soli cefalosporínu podľa vynálezu majú dobrú anti-bakteriálnu účinnosť a môžu sa teda používať ako liečivá.

Soli cefalosporínu a spôsob ich výroby

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových solí ceťalospori'nov, ktoré majú dobrú antibakteriálnu účinnosť a ktoré vďaka svojim výhodným ťarmakokinetickým a f y z ikálnochemickým vlastnostiam sú vhodné pre parenterálne, najmä intramuskulárne použitie v humánnej a veterinárnej medicíne.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú soli cefalosporínu všeobecného vzorca Ϊ cefalosporín

BxH /1/, v ktorom so ľotv orný anión obsahuje antibiotický účinný cefalosporín so skupinou, ktorá je schopná tvoriť anión /m = 1/ alebo tiež viac skupín tohoto druhu /m = 2 alebo 3 / a zásadu, ktorá sa môže vyskytovať ako čistý /+/- alebo /-/-enantiomér alebo v racemickej forme a ktorá má všeobecný vzorec B

/3/, pinu, R³ a R^Λ metylovú skupinu a R^s tómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, fenylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, ktorá je substituovaná alkoxylovou skupinou alebo atómom halogénu; s výhodou je to metylová, etylová, propylová, butylová alebo benzylová skupina, ³, R^/l a R⁵ môžu byť rovnaké alebo rôzne a značia atóm vodíka, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom s výhodou R² značí propylovú skuatóm vodíka; a cefalosporinovej č a s m a n., podľa počtu soľotvorných skupín v ti, sú celé čísla od 1 do 3, s výhodou 1 a 2; a

n. značí celé číslo od 0,1 do 3, s výhodou 0,1 až 2.

Ako cefalosporí nové komponenty sú vhodné všetky cefalosporíny, ktoré sa môžu používať na základe svojho antibakteriálneho spektra, svojich farmakokinetických vlastností a znášanlivosti u ľudí a zvierat ako antibiotiká a ktoré sú schopné tvoriť soli. Môžu mať v polohe 7 atóm vodíka alebo 7-alfa-metoxylovú skupinu /typ cefa 1omi c ínu/. Rovnako môže byť atóm síry v cefalosporínovom skelete nahradený atómom kyslíka /1-0xacefalosporíny/ alebo metylovou skupinou /1-karbocefalosporíny/. Ako príklady cefalosporínov, ktoré môžu tvoriť soli podľa vynálezu, slúžia nasledujúce, už popísané zlúčeniny:

cef.am.ando L,, cefazolin, cefoperazon, cef buper azon , cefdaloxim, cefdenir, cefodizim, cefixim, cefmenoxim, cefm i nox, cefonicid, cefotaxim, ceforamid, cefotetan, cefotiam, cefoxitin, cefpimizol, cefpiramid, ceftazidim, cefteram, ceftezol, ceftibuten, ceftiofur, ceftizoxim, c e f triaxon, cefuroxim, cefuzonam, cefalotin, FCE 20485, Me 1205, E-O7O2, CP 0467, OR 69153, SR 44337, Ro 09-1428,

Ro 244383, Ro 1090, Fk P37.

249424, latamoxef, flomoxef, CS 807, S

Výhodné sú 2-aminotiazo1-cefa 1ospori nové antibiotiká 3. meracie. Zvlášť výhodné cefalosporínové komponenty sú c e f o dizírn, cefotaxim, ceftizoxim, x i m .

ceftriazon, cefazolin a cefuro3

Zásaditým komponentom B v soliach podľa vynálezu je pri výhodnom uskutočnení anestetikum /+/-artikain /B; R¹ - R³ = R⁴ = CH₃; R² = CH2CH2CH3; R⁵ = H/, ktoré sa v literatúre označuje tiež ako ultrakaín alebo kartikain /viď Merck Index, 11. vyd. /1989/, str. 285, xx 1878/. Ako mimoriadne vhodné na tvorbu solí sa osvedčili oba enantioméry artikainu, najmä /+/- artikain a /-/-artikain, ktoré možno získať a používať v čistej forme ako voľné zásady a soli. Príklady použitia a prípravy týchto enantiomérov sú uvedené v experimentálnej časti .

Štrukturné analógy artikainu so substituentmi, ktoré sú uvedené vo vzorci B, majú vlastnosti veľmi blízke vlastnostiam artikainu a sú tiež schopné tvoriť soli s cefa 1osporínom. Ako analógy artikainu sú principiálne upotrebiteľné tie deriváty tiofénu, ktoré sú uvedené v nemeckom pat. spise č. DE 1 643 325.

Soli podľa vynálezu možno pripravovať známymi metódami, napríklad tak, že sa cefalosporín /C/ v podobe veľnej kyseliny zmieša v žiadanom pomere so zásaditým komponentom /B/, s výhodou vo forme roztoku alebo suspenzie vo vode, v organických rozpúšťadlách, napríklad v metanole alebo v zmesiach rozpúšťadiel. Množstvo a pomer rozpúšťadiel v zmesiach závisí od rozpustnosti východiskových komponentov. Pri zmiešavaní je nutné dbať na to, aby neutralizačné alebo zmiešavacie teplo bolo odvádzané vhodným spôsobom, napríklad chladením a miešaním. Izolácia sa realizuje obvyklým spôsobom, pri ťažko rozpustných soli ach odfiltrovaním, pri ľahšie rozpustných soliach zahustením roztoku alebo lyofilizáciou.

Iný variant prípravy predstavuje dvojitá reakcia cefalosporínového komponentu s derivátom artikainu /B/ vo forme vo vode ľahko rozpustných východiskových komponentov, prípadne s prídavkom inertného organického rozpúšťadla, miešate ľného s vodou. Cefalosporíny sa môžu tiež používať ako voľné kyseliny, z ktorých sa prídavkom zásady, napríklad hydrogénuhličita4 nu sodného, uhličitanu sodného, hydroxidu sodného alebo draselného či amónneho, priamo ziska roztok cefa 1osporínu . Predmetom vynálezu sú tiež také soli cefa 1osporínu, ktoré majú viac rôznych katiónových komponentov, napríklad artikainové katióny typu B a naviac anorganické katióny, ako napríklad ióny alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín. Čísla m a n., ktoré sú uvedené vo všeobecnom vzorci I, nemusia byt preto rovnaké, pretože na vyrovnanie negatívneho náboja pri cefalosporí nových aniónoch sa môžu vyskytovať aj katióny, ktoré nie sú odvodené od nejakého anesteticky účinného zásaditého komponentu B. Platí to najmä pri cefa 1osporínoch, ako je napríklad ceftriaxon alebo cefodizim, ktoré obsahujú dve kyslé skupiny pre tvorbu solí.

Podmienky prípravy, čo sa týka rozpúšťadiel, koncentrácií a teplôt, sa môžu obmieňať v značnej šírke, vďaka priaznivým fyzikálnochemickým vlastnostiam solí. Na veľkosť kryštálov možno pôsobiť vhodnou voľbou reakčných podmienok. Pomalá kryštalizácia pri izbovej teplote poskytuje väčšie kryštály, zatiaľ čo pri chladení a rýchlom miešaní komponentov vznikajú menšie kryštály. V prípade potreby možno soli podľa vynálezu čistiť kryštalizáciou alebo vyzrážaním, pričom voľba a množstvo rozpúšťadiel závisí od povahy použitých komponentov a reakčného produktu. Jednotnú veľkosť častíc solí možno podľa vynálezu dosiahnuť tiež mletím.

S prekvapením sa zistilo, že pri reakcii cefa 1osporí nov s racemickým /±/-art ikainom, prípadne s jeho derivátmi, sa prevažne vylučuje ťažko rozpustná soľ /+/-artikainu s cefalospor í nom ako čistá diastereomérna soľ a ľahšie rozpustný diastereomér /-/-artkaínu zostáva v roztoku a vylúči sa až ochladením alebo zahustením. Túto soľ možno izolovať tiež lyofiliz á c i o u .

Rozpustnosť solí cefuroximu a cefazolinu s /+/-a r t ikainom a /-/-art ikainom je ' podobná. V tomto prípade - keď sa má získať jednotná diastereomérna soľ - je teda vý5 hodné, keď sa používajú čisté enantioméry zásaditých komponentov B .

So stúpajúcou lipofilitou zásady B, napríklad pri predĺžení alkylovej skupiny R¹, sa rozpustnosť solí vo vode znižuje a zvyšuje sa ich rozpustnosť v organických rozpúšťadlách, napríklad v metanole, etanole, dimetylformamide alebo dimetylsulfox ide.

Soli podľa vynálezu sú v pevnej a suchej forme spravidla veľmi stále, nehygroskopické, bezfarebné a majú vysokú teplotu topenia, prípadne rozkladu. Pre aplikáciu týchto solí ako antibiotík je možné rozpúšťať ich alebo suspendovať vo vode, vo vodných pufroch alebo v organických rozpúšťadlách, ako napríklad v parafínovom oleji. Najmä soli s /+/-art ikainom sú vhodné pre intramuskulárnu aplikáciu, napríklad ako suspenzie vo vodných systémoch alebo vo fyziologicky prijateľných olejoch. G a lenické prípravky môžu obsahovať bežné plnivá a pomocné látky. Produkty podľa vynálezu možno tiež kombinovať s inými účinnými látkami, napríklad so soľou základného cefalosporínu s alkalickým kovom alebo s ďalšími cefalosporí nm i alebo so zlúčeninami zo skupiny chinolónkarboxylových kyselín. Možné sú tiež aplikácie rôznych d iastereomérnych solí cefa l osporí nov .

Lokálno anestetický účinok artikainového komponentu B odstraňuje bolesť pri parenterálnom podávaní solí cefalosporínu podľa vynálezu v mieste aplikácie. Je to veľmi výhodné pri i n tramuskulárnej aplikácii. Obvyklý prídavok lokálnych anestetík preto nie je nutný.

Ďalšia významná výhoda solí spočíva v tom, že možno dosiahnuť depótny efekt. To spôsobuje predĺženie doby, počas ktorej sú hladiny antibiotík vyššie ako minimálna inhibičná koncentrácia pôvodcu infekcie. Pri cefalosporínoch je dokázané, že čas dlhší ako minimálna inhibičná koncentrácia predstavuje dôležitú charakteristiku a najlepšie koreluje s terapeutickým efektom. Absolútna výška vrcholu hladiny má pri ce«...ί it-uiľUÄu falosporínoch podradný význam.

Na stanovenie farmakokineti okých vlastností solí cefalosporínov s artikainom podľa vynálezu sa, okrem iného, uskutočnili pokusy na myšiach a psoch. Soli cefa 1osporí no v s artikaínom a zodpovedajúcou soľou s alkalickými kovmi sa podávali intramuskulárne v terapeuticky obvyklých dávkach. V stanovených časových intervaloch po injekcii antibiotika boli pokusným zvieratám odobrané vzorky krvi a hladiny antibiotika v krvi, resp. v sére sa stanovili difúznym testom na agare. Farmakokinetické charakter istiky^a zisťovali obvyklým spôsobom pomocou počítačového programu.

Pri porovnaní s intramuskulárnou aplikáciou ekvivalentnej dávky soli cefa 1osporínu s alkalickým kovom, vyznačujú sa napríklad soli cefotaximu, ceftizoximu, cefuroximu a cefazolinu s artikainom zreteľným depótným efektom, čiastočne s podstatne dlhším polčasom.

Zatiaľ čo napríklad u psa je polčas cefatoxiu 0,8 h, predĺži sa po intramuskulárnej aplikácii /+/-art ikain-cefatoxiu na 4,1 ha u zodpovedajúceho /+/-artikain-butylderivátu /napríklad 10/ dokonca na 6,6 h. Predĺžené hladiny v séru umožňujú, že antibiotiká sa môžu podávať v dlhších časových intervaloch pri rovnakej terapeutickej účinnosti. ľým sa podstatne znížia náklady na liečenie a zvýši pohodlie pacienta.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Delenie racemického /+/-art ikainu na enantioméry /+/-artikain a /-/-antika i n

59,6 g kryštalickej racemickej zásady artikainu /je popísaná v literatúre, porov. napr. The Merck Index, 11. vyd. /1939) ** 1973/ /teplota topenia 50 °C) sa rozpustí v 200 ml vriaceho izopropylalkoholu a pridá sa vriaci roztok 15 g kyseliny L-/+/-vinnej v 100 ml izopropylalkoholu. Z vriaceho roztoku vykryštalizuje soľ /+/-artikainu s kyselinou L /-(-/-vinnou, ktorá sa odsaje a dvakrát vyvarí so 100 ml izopropylalkoholu /teplota topenia 173 až 179 °C/.

/a./^- - + 14,1 /1 % metanolu/

Pre C-.3H2c.N2O	3S x CaHsOe /359	,4/
vypočítané:	C 50,13 H 6,45	N 7 _;	, 80	0	26,71 S 3,92
získané:	C 50,4 H 6,7	N 7 ,	,8	0	2 6,6 S 3 , 9
25,0 g tejto	soli sa rozpustí v	100	m 1	vody, roztokom só-
sa upraví hodnota pH asi na 9,5 a	trikrát	sa	extrahuje vždy

po 100 ml éteru. Spojené éterové extrakty sa vysušia nad b e z vodým síranom sodným a zbaví rozpúšťadla. V kvantitatívnom v ýzíska zásada /-^/-artikainu vo forme svetlého oleja, vykryštalizuje /teplota topenia 37 °C/, % v metanole/ a môže sa priamo použiť na priťažkú sa ktorý po dlhšom státí /1 /a/=² = -3 4' pravú solí b e t a- 1 a k t á m o v ý c h antibiotík.

Zásada /-/-artikainu sa izoluje z materského lúhu. Materský lúh sa zahustí, odparok sa vyberie do 200 ml vody, roztokom sódy sa upraví pH na hodnotu 9,5 a roztok sa dokonale vy e x t r a h u j e éterom. Extrakt vysušený síranom sodným sa zahustí, potom sa za horúca rozpustí v 200 ml izopropylalkoholu a zmieša s horúcim roztokom 15 g kyseliny 0/-/-vinné j v 150 ml i z όρη o py 1 a 1 k oh c 1 u . Po 15 m i n sa za ho r ú c a odsaje k r y š t a 1 i ck á z r aženina, tá sa dvakrát vyvarí s i z o p r o py 1 a 1 k o h o 1 om a v y s u é i v exikátore. Získa sa 37 g /-/-artikain-Ľ-/-/-tartarátu . Teplota topenia 182 °C; /a/²² = - 14,6 /1 % vo vode/. Uvoľnenie zásady /-/-artikainu sa uskutoční podľa údajov uvedených pre /+ /-ar t i k a i n .

/-/-Art i ka i n

Je to viskózny, svetlý olej, ktorý po dlhšom státi vykryštalizuje /teplota topenia 36 až 37 °C/ a ktorý sa môže priamo použiť na prípravu solí antibiotík.

/a/²² - ~ 36,9° /1 % v metanole/; - -38,6° /1 % v etanole/.

Príklad 2

Soľ cefotaximu s /+/-artikainom

Prefiltrovaný roztok 47,7 g /0,1 mol/ sodnej soli c e f o t a xímu v 1 litri vody /tento roztok možno tiež pripraviť tak, že sa kryštalická alebo amorfná kyselina cefotaximu zmieša s ekvivaletným množstvom zásady, napríklad hydrogénuhličitanu sodného, uhličitanu sodného alebo hydroxidu sodného/ sa zmieša pri trepaní s prefi 1 trovaným roztokom 32,1 g /0,1 mol hydrochloridu /±/-artikainu v 1 litri vody. Po niekoľkých minútach sa z číreho roztoku začne vylučovať kryštalická soľ cefotaximu s /+/-art ikainom. Po 1 hodine státia pri izbovej teplote sa roztok 0,5 h chladí na teplotu asi 5 °C, odsaje sa a kryštalická zrazenina sa dôkladne opakovane premýva ľadovou vodou, kým premývacia voda neobsahuje chloridové ióny. Soľ sa vysuší vo vákuu nad oxidom fosforečným až po konštantnú hmotnosť a získa sa 31,4 g soli cefotaximu s /+/-art ikainom. Teplota rozkladu 202 až 204 °C.

/a/^² - + 46,8 ° /1 % v metanole/.

Pre C 29 H 37 N 70 i oS3 /7 39,9 / vypočítané: C 47,07 H 5,05 N 13,25 0 21,63 S 13,00 získané: C 4 7,3 H5,0 N 13,1 0 2 1,6 S 13,0

Keď sa materský lúh zahustí vo 'vákuu pri izbovej teplote na objem asi 500 ml, tak vykryštalizuje ďalšie množstvo soli cefotaximu s /+/-artikainom /asi 4 g/.

Materský lúh obsahuje soľ cefotaximu s /-/-artikainom, ktorá sa získa 1yofi 1 izáciou. Z tejto soli možno získať zásadu /-/-art ikainu a jej D/-/-vínan takto: roztok sa prevrství 300 ml éteru a pri miešaní a chladení ľadom sa pridáva 8 g bezvodej sódy, až po dosiahnutie hodnoty pH asi 9,5. Éterický extrakt sa oddelí a extrakcia sa opakuje ešte dvakrát, vždy po 100 ml éteru. Spojené extrakty sa premyjú 100 ml nasýteného roztoku kuchynskej soli, vysušia nad síranom sodným a zbavia rozpúšťadla. Získa sa zásada /-/-art ikainu vo forme svetlého oleja vo výťažku 14,0 g, z ktorého sa reakciou s kyselinou D/-/-vinnou, pri podobných podmienkach, ako sú uvedené v príklade 1, pripraví /-/-artikain-D/-tartarát. Teplota topenia 182 až 184 °C.

Pre C i3H20N203S + % C4H 1 e0e	/359,4/	S S	8,92 9 , 1
vypočítané: C 50,13 H získané: C 50,6 H	6,45 6,1	N 7 , 80 N 7 , 8	0 26,71
0	26,6
Podmienky pre prípravu	soli	cefotax imu	S /+/-	art i ka i nom

ktorá je mimoriadne stabilná, ťažko rozpustná a dobre kryštalizuje, možno obmieňať v širokom rozmedzí, čo sa týka teploty, rozpúšťadla a koncentrácie. Ak je napríklad snaha získať soľ cefotaximu s /+/-artikainom pokiaľ možno vo vysokom výťažku, potom je výhodné, keď sa v príklade 2 pridá najmenej 0,2 mol /- 64,2 g/ /±/-art ikainu v uvedenom množstve vody. Výťažok soli cefotaximu s /+/-art ikainom sa zvýši na 52,0 g.

Veľkosť kryštálov možno vhodnou voľbou reakčných podmienok prispôsobiť galenickým prídavkom. Miešaním a chladením sa v priebehu kryštalizácie získajú menšie kryštály. Pomalšia kryštalizácia pri izbovej teplote alebo pri zvýšenej teplote poskytuje väčšie kryštály, ktoré možno mletím upraviť na požadovanú veľkosť zrna.

Príklad

Soľ cefotaximu s /+/-art ikainom /obmeny prípravy/

3.1 0,477 g sodnej soli cefotaximu sa rozpustí v 10 ml vody a pridá sa číry vodný roztok 0,359 g /+/-art i ka i nu vo forme soli s kyselinou L /+ /-vinnou. Rýchle sa vylúčia bezfarebné kryštály, ktoré sa po polhodine odsajú a premyjú ľadovou vodou. Po vysušení nad oxidom fosforečným vo vákuu sa získa 0,553 g soli cefotaximu s /+/-art i k a inom, ktorá sa rozkladá pri teplote 202 až 204 °C. Analytické údaje sa zhodujú s údajmi v príklade 2.

3.2. Filtrovaný roztok 0,955 g sodnej soli cefotaximu v 20 ml vody sa zmieša pri trepaní s filtrovaným roztokom 0,641 g hydrochloridu /+/-art ikainu v 20 ml vody. Asi po 1 min začne vylučovanie kryštalickej soli cefotaximu s /+/-art ikainom. Nechá sa stáť 1 h pri izbovej teplote a 0,5 h v ľadovom kúpeli, kryštály sa odfiltrujú, premyjú ľadovou vodou až do straty reakcie na chloridy a vysušia nad oxidom fosforečným vo vákuu.

Výťažok 1,158 g; teplota rozkladu 202 až 204 °C; /a/²²- 45,3°.

p

Látka je totožná s produktom z príkladu 2.

3.3 0,455 g kyseliny cefotaximu /pripravené okyslením vodného roztoku sodnej soli cefotaximu 1 N kyselinou chlorovodíkovou/ sa suspenduje v 5 ml vody a pridá sa roztok 0,284 zásady /+/artikainu v 5 ml metanolu. Odfiltruje sa malé množstvo nerozpustného podielu. Z číreho roztoku vykryštalizuje soľ c e f o t a xímu s /+/-art ikainom. Po 30 min sa kryštály odfiltrujú a niekoľkokrát premyjú zmesou metanolu s vodou /1:1/. Získa sa 0,46 g látky s teplotou rozkladu 202 až 204 °C; analytické údaje sa zhodujú v príklade 2.

Príklad 4

Soľ cefotaximu s /-/-art ikainom

4.1 Filtrovaný roztok 0,715 g sodnej soli cefotaximu v 15 ml

1 vody sa zmieša s roztokom 0,480 g h y d r o g é n ch 1 o H d u /-/-artikainu v 15 ml vody. Roztok sa prefiltruje a lyofilizuje. Získa sa soľ cefotaximu s /-/-artikainom v kvantitatívnom výťažku, ktorá obsahuje ekvivalentné množstvo chloridu sodného. Príprava produktu bez chloridu sodného je popísaná v nasledujúcom odstave i 4.2.

4.2. 1,37 g kyseliny cefotaximu, ktorú možno pripraviť z vodného roztoku sodnej soli cefotaximu okyslením 2 N kyselinou chlorovodíkovou, sa suspenduje v 100 ml vody a pomaly, pri trepaní, sa pridáva roztok 0,85 g zásady /-/-art ikainu v 20 ml metanolu. Potom sa metanol odstráni vo vákuu a zvyšný vodný roztok sa lyofilizuje. V kvantitatívnom výťažku sa získa soľ cefotaximu s /-/-art ikainom v amorfnej forme.

Príklad 5

Soľ cefťizoximu s /+/-artikainom

0,864 g sodnej soli ceftizoximu /porov. Merck Index, 11. vyd. /1989/ ** /1949/ sa rozpustí v 5 ml vody, prefiltruje sa a k filtrátu sa pridá číry roztok 0,64 g hydrochloridu /-/-artikainu v 5 ml vody. Po krátkom čase vykryštalizuje soľ ceftiazoximu s /+/-art ikainom. Po 1 h sa soľ odfiltruje, premyje do straty reakcie na chloridy a kryštály sa vysušia vo vákuu nad oxidom fosforečným. Získa sa 1,02 g soli ceftizoximu

s /+/-art ikainom	, teplota rozkladu	194	až 196	°C.
Pre C s 6 H 3 3 N	yOeSa /667,8/
vypočítané:	C 46,7 6 H 4,98	N	14,68	S 14,41
získané:	C 46,0 H 4 , 7	N	14,4	S 14,1
Príklad 6
Soľ ceftizoximu	s /-/-art ikainom

Príprava sa realizuje analogicky podľa príkladov 4.1

2 a 4.2. Soľ ceftizoximu s /-/-artikainom je vo vode ľahšie rozpustná ako zodpovedajúca soľ s enantiomérnym/+/-art ikainom.

Príklad 7

7.1 Soľ cefuroximu s /+/-artikainom

0,446 sodnej soli cefuroximu /zinacef, Merck Index, 11. vyd. /1989/ ** 1951/ sa rozpustí v 5 ml vody, prefiltruje sa a pridá sa číry roztok 0,321 g hydrochloridu /+/-artikainu v 5 ml vody. Po krátkom čase soľ cefuroximu s /+f-artikainom vykryštalizuje. Po 1 h sa odfiltruje, premyje ľadovou vodou do straty reakcie na chloridy a získaná ťažko rozpustná soľ sa vysuší vo vákuu nad oxidom fosforečným. Získa sa 0,64 g soli

cefuroximu s /+/-art ikainom s teplotou rozkladu 205 až 207 °C
Pre CaaHseNsOl i S 2 /708.	,8/
vypočítané: C 49,14	H 5,12	N	11,86	S	9,05
získané: C 49,1	H 4,8	N	11,8	S	9 , 3

7.2 0,446 g sodnej soli cefuroximu /zinacef, Merck Index, 11. vyd. /1989 ** 1951/, rozpustenej v 5 ml vody, sa zmieša s 5 ml roztoku 0,321 g hydrochloridu /+/-art ikai n u. Po niekoľkých minútach vykryštalizuje 0,31 g soli cefuroximu s ,/+/-art i ka i nom , ktorá sa izoluje postupom popísaným v príklade 7.1. Materský lúh obsahuje ľahšie rozpustnú soľ cefuroximu s /-/-artikainom /teplota rozkladu 188 až 190 °C/, ktorá vykryštalizuje až po niekoľkých hodinách státia /porov. príklad 8/.

Príklad 8

Soľ cefuroximu s /-/-artikainom

0,446 g sodnej soli cefuroximu /zinacef, Merck Index, 11 vyd. /1939/ ** 1951/ sa rozpustí v 5 ml vody; roztok sa prefiltruje a pridá sa číry roztok 0,3 2'1 g hydroch 1 or i du /-/-artikainu v 5 ml vody. Asi po 20 hodinách sa vylúči kryštalická

3

soľ	cefurox imu s	/-/-artikainom . Odsaje sa,	premyje	ľadovou
vodou do straty	reakcie na chloridy	a vysuší	vo vákuu	nad Ο-
xidom fosforečným	Výťažok 0,572 g,	teplota	rozkladu	Ι 83 až
190	°C .
	Pre C29H3βΝβ	0iiSz /708,8/
	vypočítané:	C 49 , 14 H 5 , 1 2	N 11,86	S 9,05
	získané:	C 48,9 H 4,7	N 11,8	S 9 , 1
Príklad 9
Soľ	cefazo 1 i nu s	/-/-art i ka i nom

9.1 0,476 g sodnej soli cefazolinu /gramaxín, Merck Index,

11. vyd. /1989/ ** 1925/ sa rozpustí v 5 ml vody a pridá sa roztok 0,32 g hydrochloridu /-/-artikainu v 5 ml vody. Kryštalizácia začne po niekoľkých minútach. Po 2 h sa kryštály odsajú, premyjú vodou do straty reakcie na chloridy a vysušia vo vákuu nad oxidom fosforečným. Získa sa 0,64 g soli cefazolínu s /-/-artikainom s teplotou rozkladu 197 až 199 °C.

Pre C27H3AN10O7S4 /738,9/ vypočítané: C 43,89 H 4,64 N 18,96 S 17,36 získané: C 4 3,8 H4,4 N 18,8 S 17,2

Soľ cefazolinu s /+/-artikainom pr i čom sa vyg hydrochloridu s /+/-artikaí9.2 Príprava sa realizuje ako v príklade 9.1, chádza z 0,476 g sodnej soli cefazolinu a 0,32 /+/-artikainu. Získa sa 0,69 g soli cefazolinu nom, s teplotou rozkladu 202 až 204 °C.

Pre C27H34N10O7S4 /738,9/ vypočítané: C 43,89 H 4,64 získané: C 4 4,1 H 4 , 3

N 18,96 S 17,36 N 19,1 S 17,3

Príklad 10

Soľ cefotaximu s /+ /-n-buty l-4-metyl-3-/2-n--propylaminopropionamido/tiofén-2-karboxylátom

2,385 g cefotaximu sa rozpustí v 10 ml vody, pridá sa 10 ml metanolu a prileje sa číry roztok 1,81 g /±/-n-butyl-4-mety1-3-/2-n-propy1 am inopropionami do/t iofén-2-karboxy 1átu v zmesi 10 ml vody a 10 ml metanolu. Po niekoľkých minútach soľ vykryštalizuje, po ochladení násady v ľadovom kúpeli sa odfiltruje, štyrikrát premyje do straty reakcie na chloridy zmesou vody s metanolom /1:1/ a vysuší vo vákuu nad oxidom fosforečným. Získa sa 1,75 g titulnej soli, s teplotou rozkladu 198 až 200 °C; /a/^² ” ⁺ 42,8° /1 % v metanole/.

Pre C32H43N7O10S3 /731,9/ vypočítané: C 49,15 H získané: C 49,3 H , 54 5,4

N 12,54 N 12,4

S 12,3 S 12,4

Materský lúh obsahuje ľahšie rozpustnú soľ cefotaximu s /-/-n-butyl-4-metyl-3-/2-n-propylaminopropionamido/tiofén-2karboxylátom ako katiónovým zásaditým komponentom.

Príklad 11

Soľ cefotaximu s /±/-ety 1-4-mety 1 - 3-/2 - n-propy 1 am inopropionamido/tiofén-2-karboxylátom

2,387 g sodnej soli cefotaximu sa rozpustí v 25 ml vody a pridá sa číry roztok 1,672 g hydroch1 or idu /±/-ety1-4-mety13-/2-n-propy1 am inopropionami do/t iofén-2-karboxy 1átu v 25 ml vody. Kryštalizácia titulnej soli začne okamžite. Nechá sa stáť 1 h pri izbovej teplote a potom sa chladí ešte 0,5 h v ľadovom kúpeli. Kryštály sa potom odsajú, premyjú ľadovou vodou do straty reakcie na chloridy a vysušia vo vákuu nad 0xidom fosforečným. Výťažok 1,88 g, teplota rozkladu 196 až 198 ⁰ C . /cí /^{2 2} - - 44,3° /1 % v metanole/.

D

Pre C 3 on 3 9 N 7 O 1 cS 3 /753,9/ vypočítané: C 47,8 H 5,21 N 13,01 O 21,22 S 12,76 získané: C 48,3 H 5,2 N 13,0 S 12,7

Ľahšie rozpustná soľ cefotaximu s enantiomérom /-/-etyl4-metyl-3-/2-n-propylaminopropionamido/tiofén-2-karboxylátu sa nachádza v materskom lúhu a môže sa izolovať napríklad 1 y o f i 1 i zác i ou.

Príklad 12

Soľ cefotaximu s /+ /-n-propy1-4-mety1-3-/2-n-propy1 am inopropionamido/tiofén-2-karboxylátom

2,39 g sodnej soli cefotaximu sa rozpustí v 10 ml vody a pridá sa 10 ml metanolu. K tomuto roztoku sa pridá prefiltrovaný roztok 1,74 g hydrochloridu racemického n-propyl-4metyl-3-/2-n-propylaminopropionamido/tiofén-2-karboxylátu v 10 ml vody a 10 ml metanolu. Kryštalizácia titulnej soli začína veľmi rýchle. Násada sa nechá stáť 1 h pri izbovej teplote a 0,5 h pri chladení ľadom, kryštály sa odfiltrujú a niekoľkokrát premyjú zmesou vody s metanolom /1:1/ až do straty reakcie na chloridy. Po vysušení vo vákuu sa získa titulná zlúče-

n i na	vo výťažku 1,4 g, s teplotou	rozkladu	197 až
^/a/p ²	= + 43,8° /1 % v metanole/.
	Pre C31H41O10S3 /767,93/
	vypočítané: C 48,49 H 5,38	N	12,77	S	12,53
	získané: C 49,4 H 5,1	N	12,7	S	12,4

Soľ cefotaximu s ľahšie rozpustným enantiomérom /-/-npropyl-4-metyl-3-/2-n-propylaminopropionamido/tiofén-2-karboxy látu sa získa z materského lúhu postupom, ktorý už bol popísaný vyššie.

Príklad 13

6

Soľ cefotaximu s /+/-benzy1-4-mety1-3-/2-n-propy1 am inopropionamido/tiofén-2-karboxylátom

K roztoku 4,77 g sodnej soli cefotaximu v 20 ml vody sa pridá 20 ml metanolu. K tomu sa pridá roztok 2,6 g /±/-benzyl-4-metyl-3-/2-n-propylaminopropionamido/tiofén-2-karboxylátu v zmesi 20 ml vody s 20 ml metanolu a 10 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej. Nechá sa stáť 45 min pri izbovej teplote, odsaje sa a premyje 4-krát po 10 ml zmesi vody s metanolom /1:1/. Odsatá soľ sa vysuší vo vákuu nad oxidom fosforečným. Výťažok titulnej zlúčeniny je 3,47 g, s teplotou rozkladu 189 až 191 °C. /a^²² - ⁺ 39,2°C /1 % v metanole/.

Pre CasHdiNzOloSa /816,0/

vypočítané:	C 51,42	H 5,07 N	12,02 0 19,61 S	11,79
získané:	C 5 1,1	H 4,9 N	12,0 019,5 S	11,6
Ľavotoč i vý	enant i omér	použ i tej	zásady poskytne	ľahšie
rozpustnú soľ	s cefotaximom, ktorá	nevykryštalizuje	i hneď.

Získa sa z materského lúhu šetrným zahustením.

Príklad 14

Soľ ceftriaxonu s n-buty1-4-mety1-3-/2-n-propy1 am inopropionamido/tiofén-2-karboxylátom

0,657 g dvojsodnej soli ceftriaxonu /Rocephin ^R Merck Index, 11. vyd. /1989/ ** 1950/ sa rozpustí v 4 ml vody a pomaly sa pridá roztok 0,725 g hydrochloridu n-butyl-4-metyl-3/2-n-propylaminopropionamido/t iofén-2-karboxy1átu v 12 ml vody. Rýchle sa vylúči bezfarebná soľ, ktorá pod ľ q NMR-analýzy obsahuje na 1 molekulu ceftriaxonu 2 molekuly organickej zásady. Teplota rozkladu od 140 °C.

Príklad 15

7

Soľ cefotaximu s hydroch 1 or i dom /±/-metyl-4,5-dimetyl-3-/2-npropylaminopropionamido/tiofén-2-karboxylátu

K roztoku 0,477 g sodnej soli cefotaximu v 5 ml vody sa pridá roztok 0,334 g hydrochloridu /±/-mety 1-4,5-di mety 1-3-/2n-propy1 am inopropíonamido/tiofén-2-karboxy 1átu /viď nem. pat. spis č. 1 643 325/. Zmes roztokov sa lyofilizuje. Žiadaná zlúčenina sa získa ako bezfarebný prášok, ktorý sa obvyklým spôsobom zbaví chloridových iónov.

Príklad 16

Príprava hydrochloridu /+/-n-buty1-4-mety 1-3-/2-n-propy1 am inopropionamido/tiofén-2-karboxylátu

16.1 0,73 g sodíka sa pri miešaní dá do 200 ml n-butanolu a varí sa tak dlho, kým vznikne číry roztok. Potom sa ochladí na izbovú teplotu, pridá sa 8,2 g mety1-4-metyl-3-/2-n-propylani i nopr op i onam i do/t i of én-2-karboxy 1 átu a v priebehu 45 min sa oddestiluje vzniknutý metanol a n-butanol. Zostatkový nažltlý roztok sa ochladí a prídavkom 1 N kyseliny chlorovodíkovej sa nastaví na pH 7, potom sa dokonale vo vákuu vodnej vývevy odparí a rozdelí medzi vodu a octan etylnatý. Vodná fáza sa ešte dvakrát extrahuje octanom etylnatým. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným a odparia. Získa sa olej, z ktorého sa etanolickým roztokom chlorovodíka získa 4,5 g titulného hydrochloridu s teplotou topenia 173 až 174 °C.

Pre C_ieH_2eN₂O₃S x HCI /392,92/ vypočítané: C 53,0 H 7,5 N 7,5 Cl 9,8 získané: C 53,1 H 7,5 N 7,4 Cl 10,1

Analogicky sa z mety 1-4-mety1-3-/2-n-propy1 am i noprop i onamido/tíofén-2-karboxylátu a zodpovedajúcich alkoholov získajú tieto zlúčeniny:

16.2 Hydrochlorid /±/-ety 1-4-mety 1 - 3-/2-n-propy 1 am inopropionam i do/t i of én-2-kar boxy 1 át u s teplotou topenia 136 až 189 °C.

8

Pre C,4H₂₂N₂03S x HCl /334,85/ vypočítané: N 8,4 Cl 10,6 získané: N 8,4 Cl 10,8

16.3 Hydrochlorid /±/-n-propy1-4-metyl-3-/2-n-propylaminopropionamido/tiofén-2-karboxy 1átu s teplotou topenia 161 až 164 °C .

Pre C1SH24N2O3S x HCl vypočítané: C 51,6 získané: C 51,9 /348,89/

H 7,2 N 8,0 H 7,2 N 8,2

0110,2 f ^r f

Cl 10,5 jl

16.4 Hydrochlorid /±/-n-okty1-4-mety1-3-/2-n-propy1 am inopr0pionamido/tiofén/2-karboxylátu s teplotou topenia 109 až 110 °C.

Pre C20H341N2O3S x HCl vypočítané: C 57,4 získané: C 57,8 /419,02/

H 8,4 N 6,7 H 8 , 4 N 6 , 7

Cl 8,5 Cl 8,4

16.5 /±/-n-Benzy1-4-metyl-3-/2-n-propylam i noprop i onam i do/t i 0fén-2-karboxylát s teplotou topenia 84 °C.

Pre CigHadNsOaS	/360,	47/
vypočítané: C	63 , 3	H 6 , 7
získané: C	63 , 2	H 7,0

N 7,8 N 7,7

Príklad 17

Hydrochlorid /+/-artikainu

2,5 g /+/-vínanu /+/-mety 1-4-mety1 - 3-/2-n-propy1 am inopr op i onam i do/t i of én-2-kar boxy 1 át u sa rozpustí v 10 ml vody a roztok sa zalkalizuje zriedeným roztokom uhličitanu sodného. Potom sa trikrát extrahuje éterom. Éterický roztok sa vysuší síranom sodným a éterickým rozotkom chlorovodíka sa vyzráža

9 hydrochlorid. Éterická fáza sa oddelí dekantáciou a hydrochlorid sa vyvarí acetónom. Výťažok 2,2 g, teplota topenia 169 až 170 °C. /a/²² - + 1,6° /1 % vo vode/.

Pre C₁₂H₂,N₂O₃S x HCI /320,9/ vypočítané: C 48,7 H 6,6 N 8,7 získané: C 49,0 H 6,6 N 8,4

C1 10,1 C1 10,8 < Príklad 18

Hydroch1 or i d /-/-artikainu

2,8 g /-/-vínanu /-/-metyl-4-metyl-3-/2-n-propylaminopropionami do/t iofén-2-karboxy 1átu sa spracuje analogicky ako v

príklade 17. Získa	sa	2,5	g produktu	s teplotou topenia 168 až
169 °C. /a/²² = -1 D	,6	/1 %	vo vode/.
Pre C i s H ₂ i N ₂ 0	3 S	x HCI	/320,9/
vypočítané:	C	48,7	H 6 , 6 N	8,7 Cl 11,1
získané:	c	49,3	H 6 , 8 N	9,7 Cl 11,1

Priemyselná využiteľnosť

Nové soli cefalosporínov podľa vynálezu, ktorých príprava je popísaná, preukázali výhodné farmakokinetické vlastnosti a predstavujú významný pokrok v terapii rôznych infekčných ochorení, najmä vtedy, ak je nutná intramuskulárna aplikácia. Nové soli preukázali dobrú znášanlivosť a dlhší terapeutický účinok.

Claims

Soľ cefalospcrínu všeobecného vzorca I

BxH

W 4462 j>

/1 /, v ktorom značí:

C soľotvorný cefalosporín,

B soľotvorný derivát t i o f é n u všeobecného vzorca II /11/, kde

R¹ je priama alebo rozvetvená alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná, s výhodou metylová, e t y 1 o v á, propylová, b utylová alebo benzylová skupina,

R^d a R⁵ môžu byť rovnaké alebo rôzne a značia atóm vodíka, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, s výhodou metylovú skupinu, je celé číslo od 1 do 3 a je celé číslo od 0,1 do 2 .
2 1 ι

|

2. Soľ cefalosporínu podľa nároku 1, vyznačená' j t ý m , že C značí cefalosporín zo skupiny obsahujúcej | cefamandol, cefazolin, cefoperazon, cefbuperazon, cef- I daloxim, cefdenir, cefodizim, cefixim, cefmenoxim, cef- i minox, cefonicid, cefotaxim, ceforamid, cefotetan, ce- í foxitin, cefotiam, cefpimizol, cefpiramid, ceftazidim, | cefteram, ceftezol, ceftibuten, ceftiofur, ceftizoxim, ceftriaxon, cefuroxim, cefuzonam, cefalotin, FCE ;

20485, Me 1206, E-O7O2, CP 0467, GR 69153, SR 44337, Ro 09-1428, Ro 244383, Ro 249424, latamoxef, flomoxef, CS _;

807, S 1090. ;

i ξ
3. Soľ cefalosporínu podľa nároku 1, vyznačená J t ý m, že C značí cefalosporín zo skupiny obsahujúcej cefodi- * zim, cefotaxim, ceftizoxim, ceftriaxon, cefazolin a cefuroxim. j
4. Soľ cefalosporínu vyznačená tým t i k a i n .

podľa , že niektorého z nárokov 1 až 3, B značí tiofénový derivát ar
5. Soľ cefalosporínu podľa nároku 4, vyznačená t ý m , že B značí /+/-artikain.
6. Soľ cefalosporínu podľa nároku 4, v y z n a č e n á t ý m , že B značí /-/-artikain.

vyznačená
7. Soľ cefalosporínu podľa nároku 4, t ý m , že ako cefalosporínový komponent C obsahuje zlúčeninu cefotaxim.
8. Soľ cefalosporínu podľa nároku 1, v y z n a č e n á t ý m , že táto soľ popri katiónovom komponente B obsahuje ešte najmenej jeden katiónový komponent.
9. Soľ cefalosporínu podľa nároku 8, v y z n a č e n á t ý m , že táto soľ popri katiónovom 'komponente B obsahuje aj katióny alkalického kovu.
10. Spôsob prípravy soli cefa 1osporínu všeobecného vzorca I

Θ n/ n

podľa nároku 1, v y z n a č e n ý t ý m , že sa uvádzajú do reakcie príslušné množstvá cefalosporínu C a zásaditého kompo nentu B a prípadne ďalších zásad.
11. Soľ cefalosporínu podľa nároku 1 na použitie ako liečivo.
12. Soľ cefalosporínu podľa nároku 1 na použitie ako liečivo s antibiotickým účinkom.
13. Soľ cefalosporínu podľa nároku 1 pre intramuskulárne použitie.
14. Použitie soli cefalosporínu podľa nároku 1 na rozdeľovanie racemických zásad štruktúry B podľa nároku 1 na čisté enant i omér y.
15. Farmaceutický prípravok obsahujúci jednu alebo viac solí cefalosporínu všeobecného vzorca I podľa nároku 1.