[go: up one dir, main page]

SK12442002A3 - Farmaceutické kompozície obsahujúce deriváty 3-aminoazetidínu, tieto deriváty a ich príprava - Google Patents

Farmaceutické kompozície obsahujúce deriváty 3-aminoazetidínu, tieto deriváty a ich príprava Download PDF

Info

Publication number
SK12442002A3
SK12442002A3 SK1244-2002A SK12442002A SK12442002A3 SK 12442002 A3 SK12442002 A3 SK 12442002A3 SK 12442002 A SK12442002 A SK 12442002A SK 12442002 A3 SK12442002 A3 SK 12442002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
alk
alkoxy
substituted
Prior art date
Application number
SK1244-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Achard
Herv Bouchard
Jean Bouquerel
Bruno Filoche
Serge Grisoni
Augustin Hittinger
Michael Myers
Original Assignee
Aventis Pharma S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma S. A. filed Critical Aventis Pharma S. A.
Publication of SK12442002A3 publication Critical patent/SK12442002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich deriváty 3-aminoazetidínu, týchto nových derivátov a spôsobu ich prípravy.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú farmaceutické kompozície obsahujúce ako účinnú látku zlúčeniny všeobecného vzorca I
alebo niektorú z ich farmaceutický prijateľných solí, nové deriváty všeobecného vzorca I, ich farmaceutický prijateľné soli a spôsob ich prípravy.
Zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R2 a R3 znamenajú fenylové skupiny, R1 znamená skupinu -N(R5)-Y-R6, Y znamená S02, R5 znamená metylovú skupinu a R6 znamená fenylovú skupinu, je opísaná ako syntézny medziprodukt v patentovom dokumente WO.99/01451. Ostatné zlúčeniny a ich farmaceutický prijatelné soli sú nové a tvoria takto súčasť vynálezu.
Vo všeobecnom vzorci I
R1 znamená skupinu -NHCOR4 alebo skupinu -N(R5)-Y-R6,
Y znamená CO alebo SO2,
R a R , ktoré su .rovnaké alebo rôzne, znamenajú buď aromatickú skupinu zvolenú z množiny zahŕňajúcej fenylovú skupinu, naftylovú skupinu a indenylovú skupinu, pričom tieto aromatické skupiny sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, formylovú skupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, -CO-alk, kyanoskupinu, -COOH, -COOalk, -CONR7R8, -CO-NH-NR9R10, alkylsulfanylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, aikylsulfanylaikylovú skupinu, alkylsulfinylalkylovú skupinu, alkylsulfonylalkylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu a -alk-NR7R8; alebo heteroaromatickú skupinu zvolenú z množiny zahŕňajúcej benzofurylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, benzotienylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, chromanylovú skupinu, 2,3-dihydrobenzofurylovú skupinu, 2,3-dihydrobenzotienylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, furylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, izochromanylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, chinolylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu a tienylovú skupinu, pričom tieto heteroaromatické skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu, -COOH, -COOalk, -CO-NH-NR9R10, -CONR7R8, -alk-NR9R10, alkylsulfanylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, aikylsulfanylaikylovú skupinu, alkylsulfinylalkylovú skupinu, alkylsulfonylalkylovú skupinu alebo hydroxyalkylovú skupinu,
R4 znamená skupinu -alk-SOz-R11, -alk-SO2-CH=CH-Ri:L, Het substituovaný skupinou -SO2R11 alebo fenylovú skupinu substituovanú skupinou -SO2R11 alebo -alk-SO2Ri:L,
R5 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
R6 znamená fenylalkylovú skupinu, Het alebo Ar,
R7 a R8, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, alebo tiež R7 a R8 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, mono- alebo bicyklický nasýtený
3- až 10-členný heterocyklus, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorý je prípadne substituovaný jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami,
R9 a R10, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, -COOalk, cykloalkylovú skupinu, alkylcykloalkylovú skupinu, -alk-O-alk alebo hydroxyaikylovú skupinu alebo tiež R9 a, R10 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, mono- alebo bicyklický nasýtený alebo nenasýtený 3- až 10-členný heterocyklus, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený ' z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorý je pripadne substituovaný jedným alebo niekolkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, oxoskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, -alk-O-alk a -CO-NH2,
R11 znamená alkylovú skupinu, Ar alebo Het,
Ar znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo indenylovú skupinu, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo niekolkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu,’ kyanoskupinu, -CO-alk, -COOH, -COOalk, -CONR12R13, -CO-NH-NR14R15, alkylsulfanylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, -alk-NR14R15, -NR14R15, alkyltioalkylovú skupinu, formylovú skupinu, hydroxyskupinu, hydroxyaikylovú skupinu, Het, -O-alk-NH-cykloalkylovú skupinu, OCF3, CF3, -NH-CO-alk, -SO2NH2, -NH-COCH3, -NH-COOalk, Het; alebo tiež substituované na dvoch priľahlých atómoch uhlíka dioxymetylénovou skupinou,
Het znamená mono- alebo bicyklický nenasýtený alebo nasýtený
3- až 10-členný heterocyklus, ktorý obsahuje jeden alebo niekoľko heteroatómov zvolených z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, vinylovú skupinu, atóm halogénu, alkoxykarbonylovú skupinu, oxoskupinu, hydroxyskupinu, OCF3 alebo CF3, pričom dusíkaté heterocykly sú prípadne v ich N-oxidovej forme,
R12 a R13, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo tiež R12 a R13 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, mono- alebo bicyklický nasýtený 3- až 10-členný heterocyklus, ktorý prípadne ,obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny, zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorý je prípadne substituovaný jednou alebo niekolkými alkylovými skupinami,
R14 a R15, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, -COOalk, cykloalkylovú skupinu, alkylcykloalkylovú skupinu, -alk-O-alk, hydroxyalkylovú skupinu alebo tiež R14 a R15 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, mono- alebo bicyklický nasýtený alebo nenasýtený 3- až 10-členný heterocyklus, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, oxoskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, -alk-O-alk a -CO-NH2, alk znamená alkylovú skupinu alebo alkylénovú skupinu.
V uvedených definíciách a v definíciách, ktoré nasledujú, ak nie je výslovne uvedené inak, majú alkylové a alkylénové skupiny a zvyšky a alkoxyskupiny a alkoxylové zvyšky priamy alebo rozvetvený reťazec a obsahujú 1 až 6 uhlíkových atómov a cykloalkylové skupiny obsahujú 3 až 10 uhlíkových atómov.
Ako príklady alkylových skupín je možné uviesť metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skúpi5 nu, n-butylovú skupinu, sek-butylovú skupinu, izobutylovú skupinu terc-butylovú skupinu, pentylovú skupinu a hexylovú skupinu. Ako príklady alkoxyskupín je možné uviesť metoxyskupinu, etoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, sek-butoxyskupinu, terc-butoxyskupinu a pentyloxyskupinu.
Ako cykloalkylová skupiny je možné uviesť cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu a cyklohexylovú skupinu.
Výraz atóm halogénu zahŕňa atóm chlóru, atóm fluóru, atóm brómu a atóm jódu.
Ako heterocykly vo význame Het je možné uviesť nasledujúce heterocykly: benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiofén, cinolín, tiofén, chinazolín, chinoxalín, chinolín, pyrazol, pyrol, pyridín, imidazol, indol, izochinolín, pyrimidín, tiazol, tiadiazol, piperidín, piperazín, pyrolidín, triazol, furán, tetrahydroizochinolín a tetrahydrochinolín, pričom tieto heterocykly sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, vinylovú skupinu, atóm halogénu, alkoxykarbonylovú skupinu, oxoskupinu, hydroxyskupinu, OCF3 a CF3.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť vo forme enantiomérov a diastereoizomérov. Tieto optické izoméry a ich zmesi tvoria taktiež súčasť vynálezu.
Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, v ktorých
R1 znamená skupinu -N(R5)-Y-R6,
Y znamená skupinu S02,
R2 znamená buď fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu, -CONR7R8, hydroxyalkylovú skupinu alebo -alk-NR7R8; alebo heteroaromatickú skupinu zvolenú z množiny zahŕňajúcej pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, tiazolylovú skupinu a tienylovú skupinu, pričom tieto heteroaromatické skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované substituentom zvoleným z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, -CONR7R8, -alk-NR9R10, alkylsulf anylovú skupinu, alkylsulf inylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu a hydroxyalkylovú skupinu,
R3 znamená buď fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, · alkoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu, -CONR7R8, hydroxyalkylovú skupinu a -alk-NR7R8; alebo heteroaromatickú skupinu zvolenú z množiny zahŕňajúcej pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, tiazolylovú skupinu a tienylovú skupinu, pričom tieto heteroaromatické skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, -CONR7R8, -alk-NR9R10, alkylsulf anylovú skupinu, alkylsulf inylovú skupinu, alkylsulfónylovú skupinu a hydroxyalkylovú skupinu.
R5 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
R6 znamená naftylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu, Het alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, kyanoskupinu, -CO-alk, COOalk, -CONR12R13, -alk-NR14R15, -NR14R15, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, Het, OCF3, CF3, -NH-CO-alk, -SO2NH2 a -NH-COOalk alebo substituovanú na dvoch susediacich atómoch uhlíka dioxymetylénovou skupinou,
R7 a R8, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo tiež R7 a R8 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, mono- alebo bicyklický nasýtený
3- až 10-členný heterocyklus, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorý je prípadne substituovaný jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami,
R9 a R10, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkylcykloalkylovú skupinu alebo hydroxyalkylovú skupinu alebo.tiež R9 a R10 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané mono- alebo bicyklický nasýtený alebo nenasýtený 3- až 10-členný heterocyklus, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo niekoľkými substituéntami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu, oxoskupinu a -CO-NH2,
R12 a R13, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo tiež R12 a R13 tvoria spolu s atómom dusíka, 'ku ktorému sú viazané, mono- alebo bicyklický nasýtený 3- až 10-členný heterocyklus, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorý je prípadne substituovaný jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami,
R14 a R15, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkylcykloalkylovú skupinu alebo hydroxyalkylovú skupinu alebo tiež R14 a R15, tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, mono- alebo bicyklický nasýtený alebo nenasýtený 3- až 10-členný heterocyklus, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu, oxoskupinu, hydroxyalkylovú skupinu a -CO-NH2,
Het znamená mono- alebo bicyklický nenasýtený alebo nasýtený
3- až 10-členný heterocyklus, ktorý obsahuje jeden alebo niekoľko heteroatómov zvolených z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, vinylovú skupinu, atóm halogénu, alkoxykarbonylovú skupinu, oxoskupinu a hydroxyskupinu, pričom dusíkaté heterocykly sú prípadne v N-oxidovej forme, a výhodne Het znamená heterocyklus zvolený z množiny zahŕňajúcej nasledujúce heterocykly: benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiofén, tiofén, chinazolín, chinoxalín, chinolín, pyrol, pyridín, imidazol, indol, izochinolín, pyrimidín, tiazol, tiadiazol, furán, tetrahydroizochinolín a tetrahydrochinolín, pričom tieto heterocykly sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, vinylovú skupinu, atóm halogénu, oxoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu OCF3 a skupinu CF3.
Ešte výhodnejšími zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom:
R1' znamená skupinu -N(R5)-Y-R6,
Y znamená S02,
R2 znamená buď nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu a hydroxyalkylovú skupinu, alebo heteroaromatickú skupinu zvolenú z množiny zahŕňajúcej pyridylovú skupinu a pyrimidylovú skupinu, pričom tieto heteroaromatické skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované substituentom zvoleným z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu a trifluórmetoxyskupi9 nu,
R3 znamená buď nesubstituovaná fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu a hydroxyalkylovú skupinu, alebo heteroaromatickú skupinu zvolenú z množiny zahŕňajúcej pyridylovú skupinu a pyrimidylovú skupinu, pričom tieto heteroaromatické skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované substituentom zvoleným z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu a trifluórmetoxyskupinu,
R5 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
R6 znamená naftylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu, Het alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, skupinu -NR14R15, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, skupinu OCF3, skupinu CF3 alebo skupinu -SO2NH2, alebo na 2 priľahlých uhlíkových atómoch dioxymetylénovou skupinou,
R14 a R15, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkylcykloalkylovú skupinu alebo hydroxyalkylovú skupinu alebo tiež R14 a R15 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, mono- alebo bicyklickú nasýtenú alebo nenasýtenú 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu, oxoskupinu, hydroxyalkylovú skupinu alebo skupinu -CO-NH2,
Het znamená mono- alebo bicyklickú nenasýtenú alebo nasýtenú
3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje jeden alebo niekoľko heteroatómov zvolených z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekolkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, vinylovú skupinu, atóm halogénu, alkoxykarbonylovú skupinu, oxoskupinu, hydroxyskupinu, pričom dusíkaté heterocykly sú prípadne v ich N-oxidovej forme, a výhodne Het znamená heterocyklickú skupinu zvolenú z množiny zahŕňajúcej nasledujúce heterocykly: benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiofén, tiofén, chinolín, pyrol, pyridín, pyrimidín, tiazol, tiadiazol, furán, ·tetrahydroizochinolín a tetrahydrochinolín, pričom tieto heterocykly sú prípadne substituované jedným alebo niekolkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, vinylovú skupinu, halogénovú skupinu, oxoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu OCF3 a skupinu CF3.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená skupinu -NHCOR4 sa môžu pripraviť podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
Nch3so2ci
OH
NR4COOH la
HCOR4
NH,
V uvedených všeobecných vzorcoch majú R2, R3 a R4 rovnaké významy, ako sú uvedené v súvislosti so všeobecným vzorcom I.
Stupeň a sa všeobecne uskutočňuje v prostredí inertného rozpúšťadla, akým je napríklad tetrahydrofurán, dioxán, chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán, chloroform) pri teplote v rozsahu 15 a 30°C v prítomnosti zásady, akou je napríklad trialkylamín (napríklad trietylamín, dipropyletylamín) alebo v prostredí pyridínu pri teplote v rozsahu 0 a 30°C.
Stupeň b sa výhodne uskutočňuje v prostredí metanolu v autokláve pri teplote v rozsahu 50 a 70°C.
Stupeň c sa všeobecne uskutočňuje v prítomnosti kondenzačného činidla používaného v chémii peptidov, akým je karbodiimid (napríklad 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, N,N'-dicyklohexylkarbodiimid) alebo N, N'-diimidazolkarbonyl, v inertnom rozpúšťadle, akým je éter (napríklad tetrahydrofurán, dioxán), amid (dimetylformamid) alebo chlórované rozpúšťadlo (napríklad metylénchlorid, 1,2-dichlóretán, chloroform) pri teplote v rozsahu 0°C a teplotou varu reakčnej zmesi. Taktiež je možné použiť reaktívny derivát kyseliny, ako napríklad chlorid kyseliny, prípadne v prítomnosti látky viažucej kyselinu, akou je napríklad organická dusíkatá zásada (napríklad trialkylamín, pyridín, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undecén-7 alebo 1,5-diazabicyklo[4.3.0]nonén-5) v rozpúšťadle, ktoré je uvedené skôr, alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel' pri teplote v rozsahu 0°C a teplotou varu reakčnej zmesi.
Deriváty R4COOH sú komerčne dostupné alebo sa môžu získať metódami opísanými v R.C.Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH editor.
Azetidinoly všeobecného vzorca I sa môžu získať použitím metód opísaných v Katritzky A.R. a kol., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994) alebo v Dave P.R., J. Org. Chem., 61, 5453 (1996), ktoré sú prípadne vhodne modifikované, ako aj metódami opísanými v ďalej uvedených príkladoch. Všeobecne sa postupuje podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
Ο
R2
A hydroxylamín
N-0H
B
NH
R3'
OH
R2 pričom v uvedených vzorcoch majú R2 a R3 rovnaké významy, aké sú uvedené v súvislosti so všeobecným vzorcom I a Hal znamená atóm chlóru alebo atóm brómu.
V stupni A sa výhodne pracuje v prostredí inertného rozpúšťadla, akým je napríklad alifatický alkohol obsahujúci 1 až 4 uhlíkové atómy (napríklad etanol a metanol), prípadne v prítomnosti hydroxidu alkalického kovu, pri teplote varu reakčnej zmesi .
V stupni B sa redukcia všeobecne uskutočňuje s použitím lítiumalumíniumhydridu v prostredí tetrahydrofuránu pri teplote varu reakčnej zmesi.
V stupni C sa pracuje výhodne v prostredí inertného rozpúšťadla, akým je alifatický alkohol obsahujúci 1 až 4 uhlíkové atómy (napríklad etanol a metanol) v prítomnosti hydrogenuhličitanu sodného pri teplote v rozsahu 20°C a teplotou varu reakčnej zmesi .
V stupni D sa postupuje podlá metódy opísanej v Grisar M. a kol., J. Med. Chem., 885 (1973). Pripraví sa horečnatá zlúčenina brómovaného derivátu, ktorá sa potom uvedie do reakcie s nitrilom v prostredí éteru, akým je napríklad etyléter, pri teplote v rozsahu 0°C a teplotou varu reakčnej zmesi. Po hydrolýze alkoholom sa imínový medziprodukt redukuje in situ borohydridom sodným pri teplote v rozsahu 0°C a teplotou varu reakčnej zmesi.
Deriváty R2-CO-R3 sú komerčne dostupné alebo sa môžu získať použitím prípadne prispôsobených metód opísaných v Kinder N.G. a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 2815 (1997); Moreno-Marras M., Eur. J. Med. Chem., 23(5)477(1988); Skinner a kol., J. Med. Chem., 14(6)546 (1971); Hurn N.K., Tet. Lett., 36(52) 9453 (1995); Medici A. a kol., Tet. Lett., 24(28) 2901 (1983); Riečke R.D., a kol., J. Org. Chem., 62(20) 6921 (1997); Knabe J.
a kol·., Árch. Pharm., 306(9) 648 (1973); Consonni R. a kol., J.
Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1809 (1996); FR-96-2481 a JP-94-261393.
Deriváty R3Br sú komerčne dostupné alebo sa môžu získať použitím prípadne prispôsobených metód opísaných v Brandsma K. a kol., Dynth. Comm., 20(11) 1697 a 3153 (1990); Lemaire M.
a kol.; Synth. Comm., 24(1) 95 (1994); Goda H. a kol., Synthesis, 9 849 (1992); Baeurle P. a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 489 (1993).
Deriváty R2CN sú komerčne dostupné alebo sa môžu získať použitím prípadne prispôsobených metód opísaných v Bouyssou P. a kol., J. Het. Chem., 29(4) 895 (1992); Suzuki N. a kol., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1523 (1984); Marburg S. a kol., J. Het. Chem., 17 1333 (1980); Percec V. a kol., J. Org. Chem., 60 (21)
6895 (1995).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená skupinu
-(R5)-Y-R6 sa môžu pripraviť podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
Hal-Y-R6
I
Hal-alk
älk
Ic pričom v uvedených všeobecných vzorcoch Y, R2, R3 a R6 majú rovnaké významy aké sú uvedené v súvislosti so všeobecným vzorcom I a Hal znamená atóm halogénu, výhodne atóm jódu, atóm chlóru alebo atóm brómu.
Stupeň a sa všeobecne uskutočňuje v prostredí inertného alkoholu, akým je napríklad tetrahydrofurán, dioxán, chlórované rozúšťadlo (napríklad dichlórmetán alebo chloroform), v prítomnosti amínu, akým je napríklad trialkylamín (napríklad trietylamín), pri teplote v rozsahu 5 a 20°C.
Stupeň b sa všeobecne uskutočňuje v prostredí inertného rozpúšťadla, akým je napríklad tetrahydrofurán, v prítomnosti hydridu sodného pri teplote 0°C až teplote varu reakčnej zmesi.
Deriváty Hal-SC>2Rs sú komerčne dostupné alebo sa môžu získať halogenáciou zodpovedajúcich sulfónových kyselín, najmä in situ v prítomnosti chlórsulfonylizokyanátu a alkoholu v prostredí halogénovaného rozpúšťadla (napríklad dichlórmetán alebo chloroform) .
Deriváty Hal-CO-R6 sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť metódami opísanými v R.C.Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH editor.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu tiež pripraviť podlá nasledujúcej reakčnej schémy: 1
R2-CO-R3
R3Br + R2-CHO
R2-CHOH-R3 b
pričom v uvedených všeobecných vzorcoch R1, R2 a R3 majú rovnaké významy, aké sú uvedené v súvislosti so všeobecných vzorcom I a Ph znamená fenylovú skupinu.
Stupeň a sa všeobecne uskutočňuje v prostredí alkoholu, akým je napríklad metanol, v prítomnosti borohydridu sodného pri teplote blízkej 20°C.
V stupni b sa pripraví horečnatá zlúčenina brómovaného derivátu, ktorá potom zreaguje v prostredí inertného rozpúšťadla, akým je napríklad etyléter alebo tetrahydrofurán, pri teplote v rozsahu 0°C a teplotou varu reakčnej zmesi.
Stupeň c sa uskutočňuje s použitím halogenačného činidla, akým je napríklad kyselina bromovodíková, tionylbromid, tionylchlorid, zmes trifenylfosfínu a tetrabróm- alebo tetrachlórmetánu, v prostredí inertného rozpúšťadla, akým je napríklad dichlórmetán, chloroform, tetrachlórmetán alebo toluén, pri teplote v rozsahu 0°C a teplotou varu reakčnej zmesi.
Stupeň d sa uskutočňuje s použitím vodíka v prítomnosti paládia na uhlí v prostredí alkoholu, akým je napríklad metanol, pri teplote.blízkej 20°C.
Stupeň e sa uskutočňuje v prostredí inertného rozpúšťadla, akým je napríklad acetonitril, v prítomnosti uhličitanu alkalického kovu (napríklad uhličitan draselný) a jodidu draselného pri teplote v rozsahu 20°C a teplotou varu reakčnej zmesi.
Deriváty R3Br a deriváty R2-CHO sú komerčne dostupné alebo ' sa môžu pripraviť metódami opísanými napríklad v R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH editor.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená skupinu -N(R5)-Y-R6, kde R6 znamená fenylovú skupinu substituovanú hydroxyskupinou, môžu sa tiež pripraviť hydrolýzou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená skupinu -N(R5)-Y-R6, kde R6 znamená fenylovú skupinu substituovanú alkoxyskupinou .
Táto hydrolýza sa všeobecne uskutočňuje v prostredí inertného rozpúšťadla, akým je napríklad chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán alebo chloroform) s použitím bromidu boritého pri teplote blízkej 20°C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená skupinu -N(R5)-Y-R6, kde R6 znamená fenylovú skupinu substituovanú hydroxyalkylovou skupinou obsahujúcou jeden uhíkový atóm, môžu sa tiež pripraviť pôsobením diizobutylalumíniumhydridu na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená sku17 pinu -N(R5)-Y-R6, kde R6 znamená fenylovú skupinu substituovanú alkoxykarbonylovou skupinou.
Táto reakcia sa všeobecne uskutočňuje v prostredí inertného rozpúšťadla, akým je napríklad toluén, s použitím diizopropylalumíniumhydridu pri teplote v rozsahu -50°C a 25°C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená skupinu -N(R5)-Y-R6, kde R6 znamená fenylovú skupinu substituovanú 1-pyrolidinylovou skupinou, môžu sa tiež pripraviť pôsobením pyrolidínu na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená skupinu -N(R5)-Y-R6, kde R6 znamená fenylovú skupinu substituovanú chlórom.
Táto reakcia sa uskutočňuje v prostredí inertného rozpúšťadla, akým je napríklad dimetylsulfoxid, pri teplote 90°C.
Pre odborníka v danom odbore je samozrejmé, že pri uskutočňovaní už opísaných spôsobov môže byt nevyhnutné zaviesť ochranné skupiny amínovej funkčnej skupiny, hydroxylovej a karboxylovej funkčnej skupiny s cielom zabrániť vedľajším reakciám. Týmito ochrannými skupinami sú skupiny, ktoré môžu byť potom odstránené bez nežiaduceho vplyvu na zvyšok molekuly danej zlúčeniny. Ako príklady ochranných skupín aminoskupiny sa môžu uviesť terc-butyl-, alebo metylkarbamátové funkčné skupiny, ktoré môžu byť eliminované pomocou jódtrimetyl- alebo alylsilánu alebo s použitím paládiového katalyzátora. Ako príklady ochranných skupín hydroxylovej funkčnej skupiny sa môžu uviesť trietylsilylová skupina a terc-butyldimetylsilylová skupina, ktoré môžu byť eliminované s použitím tetrabutylamóniumfluoridu alebo asymetrických acetálov (napríklad metoxymetyl alebo tetrahydropyranyl) pri regenerácii pomocou kyseliny chlorovodíkovej . Ako ochranné skupiny karboxylovej funkčnej skupiny sa môžu uviesť esterové funkčné skupiny (napríklad alylová alebo benzylová skupina), oxazolové skupiny a 2-alkyl-l,3-oxazolínové skupiny. Ďalšie použiteľné ochranné skupiny sú opísané v Greene T.W. a kol., Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vyd.,
1991, John Wiley & Sons.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu prečistiť známymi obvyklými metódami, medzi ktoré patrí napríklad kryštalizácia, chromatografia a extrakcia.
Enantioméry zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu získať štiepením racemátov, napríklad chromatograficky na chirálnom stĺpci, ktoré je opísané v Pirckle W.H. a kol., Asymetrie synthesis, zv. 1, Academic Press (1983), alebo tvorbou solí -alebo syntézou z chirálnych prekurzorov. Diastereoizoméry sa môžu pripraviť známymi klasickými .postupmi (kryštalizácia, chromatografia alebo syntéza s použitím chirálnych prekurzorov).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu prípadne previesť na adičné soli s minerálnou alebo organickou kyselinou pôsobením takej kyseliny v prostredí organického rozpúšťadla, akým je napríklad alkohol, ketón, éter alebo chlórované rozpúšťadlo. Tieto soli tvoria tiež súčasť vynálezu.
Ako príklady farmaceutický prijateľných solí je možné uviesť nasledujúce soli: benzénsulfonát, hydrobromid, hydrochlorid, citrát, etánsulfonát, fumarát, ' glukonát, jodičnan, izotionát, maleát, metánsulfonát, metylén-bis-b-oxynaftoát, nitrát, oxalát, pamoát, fosfát, sukcinát, sulfát, tartrát, teofylínacetát a p-toluénsulfonát.
Zlúčeniny všeobecného vzorca J majú zaujímavé farmakologické vlastnosti. Tieto zlúčeniny majú silnú afinitu ku kanabinoidným receptorom a najmä k ich typu CB1. Sú to antagonisty receptora CB1 a sú teda použiteľné na liečenie a prevenciu porúch postihujúcich centrálnu nervovú sústavu, imunitný systém, kardiovaskulárny a endokrinný systém, respiračný systém a gastrointestinálny systém a porúch reprodukcie (Hollister, Pharm. Rev.; 38, 1986, 1-20, Reny a Sinha, Prog. Drug Res., 36, 71-114 (1991), Vonsroe a Sandyk, Maríjuana/Cannabinoids, Neurology and Neurophysiology, 459, Murphy L. a Barthe A. Eds, CRC Press, 1992).
Uvedené zlúčeniny sa môžu takto použiť na liečenie alebo prevenciu psychóz vrátane schizofrénie, úzkostných stavov, depresie, epilepsie, neurodegenerácie, cerebrálnych a spinocerebrálnych porúch, porúch poznania, úrazov lebky, záchvatov paniky, periférnej neuropatie, glaukómu, migrény, Parkinsonovej choroby, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, Raynaudovho syndrómu, trasenia, kompulzo-obséznych porúch, senilnej demencie, porúch brzlíka, Tourettovho syndrómu, neskorej dyskinézy, bipolárnych porúch, rakoviny, pohybových porúch spôsobených liekmi, distónie, endotoxemických šokov, hemoragických šokov, hypotenzie, nespavosti, imunologických ochorení, roztrúsenej sklerózy, zvracania, astmy, porúch chuti do jedla (bulímia, anorexia), obezity, porúch pamäti, pri odvykaní chronických typov liečenia, pri odvykaní alkoholu alebo liekov (napríklad opiáty, . barbituráty, kanabiáty, kokaín, amfetamín, phencyclid, halucinogény a benzodiazepíny), ako analgetiká alebo potencializátory analgetického účinku narkotických a nenarkotických liečiv. Uvedené zlúčeniny sa môžu tiež použiť na liečenie alebo prevenciu priechodnosti čriev.
Afinita zlúčenín všeobecného vzorca I ku kanabinoidným receptorom sa stanovila s použitím 'metódy opísanej v Kuster J.E., Stevensori J.I., Ward S.J., D'Ambra T.E., Haycock D.A., J. Pharmacol. Exp. Ther., 264 1352-1363 (1993).
Pri tomto teste sa stanovila CI50 zlúčenín všeobecného vzorca I nižšia alebo rovná 1000 nM.
Ich antagonizujúca účinnosť sa stanovila s použitím modelu hypotermie u myší indukovanej agonistom kanabiniodného receptora (CP-55940) a metódy opísanej v Pertwee R.G., Marijuana, Harwey D.J. eds, 84 Oxford IRL Press) 263-277 (1985).
Pri tomto teste sa stanovila DE50 zlúčenín všeobecného vzorca I nižšia alebo rovná 50 mg/kg.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú nízku toxicitu. Ich DL50 je vyššia ako 40 mg/kg pri podkožnom podaní u myší.
V nasledujúcej časti vynálezu je vynález bližšie objasnený pomocou jeho konkrétnych uskutočnení, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne definovaný formuláciou patentových nárokov a obsahom opisnej časti.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
K roztoku 61,4 mg 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylamínu v 3 cm3 dichlórmetánu sa pri teplote okolia a pod argónovou atmosférou postupne pridá 69,3 mm3 trietylamínu a 110 mg tien-2— -ylsulfonylchloridu. Po 68 hodinovom miešaní pri teplote okolia sa reakčná zmes zavedie na kolónu Bond Elut SCX (3 cm3/500 mg) a postupne eluuje dvakrát dichlórmetánom, potom dvakrát 2 cm3 IM roztoku amoniaku v metanole. Amoniakálne frakcie sa spoja a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získaný zvyšok sa rozpustí v 5 cm3 dichlórmetánu, premyje trikrát 3 cm3 destilovanej vody, vysuší nad síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Takto sa získa 60 mg N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetin-3-yl]tien-2-yl-sulfónamidu vo forme krémovo sfarbeného krehkého produktu.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 2,77 (t rozdvojený, J = 7 a 2 Hz:2H), 3,40 (t rozdvojený, J = 7 a 2 Hz:2H), 4,06 (mt:lH), 4,21 (s:lH), od 4,85 do 5,25 (mf rozložený: 1H) , 7,06 (t, J = 4,5 Hz:lH), od 7,15 do 7,35 (mt:8H), 7,58 (mt:2H).
1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín sa môže získať nasledujúcim spôsobom:
K 27 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylmetylsulfoná21 tu, ktorý sa prechovával v autokláve a ochladil sa na teplotu -60°C, sa pridá 400 cm3 zmesi metanolu a kvapalného amoniaku (50/50 objemovo). Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote 60°C počas 24 hodín, potom sa nechá na vzduchu s cieľom odstrániť amoniak odparením a potom sa konečne zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Zvyšok sa vyberie 500 cm3 0,37N vodného roztoku hydroxidu sodného a štyrikrát extrahuje 500 cm3 etyléteru. Zlúčené organické frakcie sa postupne premyjú dvakrát 100 cm3 destilovanej vody a 100 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95:5. Získa sa 14,2 g 1-[bis (4-chlórfenyl)metyl] azetidin-3-,ylamínu vo forme oleja, ktorý následne stuhne a vzniká 'pevný krémovo sfarbený produkt.
1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylmetylsulfonát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
K roztoku 12 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-olu v 200 cm3 dichlórmetánu sa pod argónovou atmosférou pridá v priebehu 10 minút 3,5 cm3 metylsulfonylchloridu, potom sa získaná zmes ochladí na 5°C a prileje v priebehu 10 minút k 3,8 cm3 pyridínu. Po 30 minútovom miešaní pri teplote 5°C a potom 20 hodinovom miešaní pri teplote 20°C sa reakčná zmes zriedi 100 cm3 vody a 100 cm3 dichlórmetánu. Zmes sa najskôr sfiltruje a potom dekantuje. Organická fáza sa premyje vodou, potom vysuší nad síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný olej sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,063 až 0,200 mm, výška stĺpca 40 cm a priemer stĺpca 3,0 cm), pričom elúcia sa uskutočňuje pod tlakom argónu 0,05 MPa s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 70:30 a odoberajú sa frakcie s objemom 100 cm3. Frakcie 4 až 15 sa zlúčia a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 6,8 g 1-[bis (4-chlórfe22 nyl)metyl]azetidin-3-ylesteru kyseliny metylsulfónovej vo forme žltého oleja.
1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ol sa môže s použitím postupu opísaného v Katritzky A.R. a kol., cykl. Chem., 271 (1994), pričom sa vychádza [bis(4-chlórfenyl)metyl]amínhydrochloridu. Izoluje
1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-olu.
pripraviť J. Heteroz 35,5 g sa 9,0 g [Bis(4-chlórfenyl)metyl]amínhydrochlorid sa môže pripraviť spôsobom opísaným v Grisar M. a kol.; J. Med. Chem., 885 (1973).
Príklad 2
Postupuje sa rovnako ako v príklade 1 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza zo 124 mg 4-metoxyfenylsulfonylchloridu, pričom sa získa 12 mg N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azeti-
din-3-yl]-4-metoxyfenylsulfónamidu laku. vo forme krémovo sfarbeného
^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC13, δ
v ppm): 2,70 (t rozdvojený, J = 7 a 2 Hz:2H), 3,35 (t, rozdvoje-
ný, J = 7 a 2 Hz:2H), 3,85 (s:3H), 3,94 (mt:l-H), 4,18 (s:lH), 4,83 (d, J'= 9 Hz:lH), 6,94 (d široký, J = 9 Hz:2H), 7,22 (s:8H), 7,75 (d široký, J = 9 Hz:2H).
Príklad 3
Postupuje sa rovnako ako v príklade 1 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza zo 140 mg 4-acetamidofenylsulfonylchloridu, pričom sa získa 13 mg N-[4-(N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]sulfamoylacetamidu vo forme krémovo sfarbeného laku.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 2,26 (s:3H), 2,74 (t rozdvojený, J = 7 a 2 Hz:2H), 3,39 (t rozdvojený, J = 7 a 2 Hz:2H), 4,01 (mt:lH), 4,22 (s:lH), 4,92 (d, J = 9 Hz:lH), 7,32 (mt:8H), 7,49 (s široký:lH), 7,68 (d široký, J = 9 Hz:2H), 7,81 (d široký, J = 9 Hz:2H).
Príklad 4
Postupuje sa rovnako ako v príklade 1 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza zo 114 mg 4-metylfenylsulfonylchloridu, pričom sa získa 19 mg N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-4-metylsulfónamidu vo forme bezfarebného laku.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm) : 2,42 ' (s:3H), 2,71 (t rozdvojený, J = 7 a 2 Hz:2H), 3,36 (t rozdvojený, J=7 a 2 Hz:2H), 3,97 (mt:lH), 4,19 (s, 1H), 4,81 (d, J=9,5 Hz:lH), ‘od 7,15 do 7,40 (mt:10H), 7,71 (d, široký,
J=8,5 Hz:2H).
Príklad 5
Postupuje sa rovnako ako v príklade 1 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza zo 142 mg 3,4-dimetoxyfenylsulfonylchloridu, pričom sa získa 10 mg N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-3,4-dimetoxyfenylsulfónamidu vo forme krémovo sfarbeného laku.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDCI3, δ
v ppm): 2,72 (t široký, J = 7,5 Hz:2H), 3, 37 ( t široký,
J=7,5 Hz:2H), od 3,85 do 4,00 (mt:lH), 3,91 (s, 3H), 3,93
(s:3H), 4,19 (s, 1H) , 4,84 (d, J = 9 Hz: 1H)., 6,90 (d, J =
8,5 Hz:1H), 7, 23 (mt:8H), 7,29 (d, J = 2 Hz:lH), 7,43 (dd, J =
8,5 a 2 Hz:1H).
Príklad 6
Postupuje sa rovnako ako v príklade 1 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza zo 117 mg 3-fluórfenylsulfonylchloridu, pričom sa získa 13,5 mg N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azeti24 din-3-yl]-3-fluórfenylsulfónamidu vo forme krémovo sfarbeného laku.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, CDC13, δ v ppm): 2,79 (t, rozdvojený, J = 7 a 2 Hz:2H), 3,43 (t rozdvojeI ný, J = 7 a 2 Hz:2H), 4,05 (mf:lH), 4,24 (s:lH),4,91 (mf,lH), od 7,20 do 7,40 (mt:9H), od 7,50 do 7,65 (mt:2H), 7,67 (d široký, J = 8 Hz:IH).
Príklad 7
Postupuje sa rovnako ako v príklade 1 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza zo 147 mg 3,4-dichlórfenylsulfonylchloridu, pričom sa získa 20 mg N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl] azetidin-3-yl] -3, 4-dichlórfenylsulfónamidu vo forme krémovo sfarbeného laku.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 2,77 (t rozdvojený, J = 7 a 2 Hz:2H), 3,40 (t rozdvojený, J = 7 a 2 Hz:2H), 3,98 (mt:lH), 4,21 (s:lH), od 4,85 do 5,15 (mf:lH), od 7,20 do 7,35 (mt:8H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz:lH), 7,65 (dd, J = 8,5 a 2 Hz:lH), 7,93.(d, J = 2 Hz:lH).
Príklad 8
Postupuje sa rovnako ako v príklade 1 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza zo 121 mg 3-kyanofenylsulfonylchloridu, pričom sa získa 21 mg N-[ 1-[bis (4-chlórfenyl) metyl'] azetidin-3-yl]-3-kyanofenylsulfónamidu vo forme krémovo sfarbeného laku.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 2,76 (t rozdvojený, J = 7 a 2 Hz:2H), 3,39 (t rozdvojený, J = 7 a 2 Hz:2H), 3,99 (mt:lH), 4,21 (s:lH), od 4,80 do 5,60 (mf velmi rozložený:IH) , od 7,15 do 7,35 (mt:8H), 7,65 (t, J = 8 Hz:lH), 7,86 (d, široký, J = 8 Hz:lH), 8,05 (d široký, J =
Ηζ:1Η), 8,13 (s široký:lH).
Príklad 9
Postupuje sa rovnako ako v príklade 1 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza zo 142 mg 2,57-dimetoxyfenylsulfonylchloridu, pričom sa získa 31 mg N-[1-[bis(4-chlórfényl)metyl]azetidin-3-yl]-2,5-dimetoxyfenylsulfónamidu vo forme krémovo sfarbeného laku.
^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 2,73 (t rozdvojený, . J = 7 a 2 Hz:2H), 3,27 (t rozdvojený, J = 7 a 2 Hz:2H), 3,80 (s:3H), od 3,85 do 4,00 (mt:lH), 3,94 (s:3'H), 4,19 (s:lH), 5,32 (d, J = 8 Hz:lH), 6,94 (d, J =
Hz:lH), 7,05 (dd, J = '9 a 3 Hz:lH), 7,23 (mt:8H), 7,40 (d, J = 3 Hz:IH) .
Príklad 10
Postupuje sa rovnako ako v príklade 1 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza zo 147 mg 3-trifluórmetylfenylsulfonylchloridu, pričom sa získa 8 mg N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-3-trifluórmetylfenylsulfónamidu vo forme krémovo sfarbeného laku.
^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 2,79 (t rozdvojený, J = 7 a 2 Hz:2H), 3,41 (t rozdvojený, J = 7 a 2 Hz:2H), 4,03 (mt:lH), 4,23 (s:lH), od 4,80 do 5,10 (mf rozložený:IH), od 7,20 do 7,35 (mt:8H), 7,68 (t, J = 8 Hz:lH), 7,87 (d široký, J = 8 Hz:lH), 8,05 (d široký, J = 8 Hz:lH), 8,15 (s široký:lH).
Príklad 11
Postupuje sa rovnako ako v príklade 1 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza zo 136 mg naft-2-ylsulfonylchloridu, pričom sa získa 20 mg N-[l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-naft-2-ylsulfónamidu vo forme krémovo sfarbeného laku.
^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, CDC13, δ v ppm) : 2,74 (mt:2H), 3,35 (mt:2H), 4,02 (mt:lH), 4,17 (s:lH),
4,96 (mf:lH), od 7,10 do 7,30 (mt:8H), 7,64 (mt:2H), 7,78 (dd, J = 7 a 1,5 Hz:lH), od 7,90 do 8,05 (mt:3H), 8,41 (s široký:lH).
Príklad 12
Postupuje sa rovnako ako v príklade 1 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza zo 136 mg naft-l-sulfonylchloridu, pričom sa získa 52 mg N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]naft-1-ylsulfónamidu vo forme krémovo sfarbeného krehkého produktu.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, v ppm): 2,63 (t rozdvojený, J = 7 a 2 Hz:2H), 3,20 (t ný, J = 7 a 2 Hz:2H), 3,90 (mt:lH), 4,12 (s:lH), 5,26
7,16 (mt:8H), 7,52 (t, J = 8 Hz:lH), od 7,55 do 7,75 7,95 (d, J = 8,5 Hz:lH), 8,06 (d, J = 8,5 Hz:lH), 8,23
7,5 a 1 Hz:lH), 8,64 (d, J = 8,5 Hz:lH).
CDC13, δ rozdvoj e(mf:1H), (mt:2H), (dd, J =
Príklad 13
Postupuje sa rovnako ako v príklade 1 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza zo 128 mg 3,4-difluórfenylsulfonylchloridu, pričom sa získa 7 mg N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-3,4-difluórfenylsulfónamidu vo forme krémovo sfarbeného laku.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 2,76 (t, široký, J = 7,5 Hz:2H), 3,39 (t, široký, J =
7,5 Hz:2H), 3,98 (mt:lH), 4,20 (s široký:lH), od 4,85 do 5,25 (mf rozložený: 1H) , od 7,15 do 7,35 (mt:9H), od 7,55 do 7,75 (mt:2H).
Príklad 14
Postupuje sa rovnako ako v príklade 1 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza zo 108 mg l-metylimidazol-4-ylsulfonylchloridu, pričom sa získa 22 mg N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-1-metyl-l-H-imidazol-4-ylsulfónamidu vo forme krémovo sfarbeného krehkého produktu.
^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC13 s pri-
davkom niekoľkých kvapiek CD3COOD d4, δ v ppm) : 3, 22 (mt:2H),
3, 67 (mt:2H), 3,74 (s:3H), 4,10 (mt:1H), 4,65 (s široký:1H),
7,27 (mt:8H), 7,47 (d široký, J = 1 Hz:1H), 7,53 (d široký, J =
Hz:lH).
Príklad 15
Postupuje sa rovnako ako v príklade 1 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza zo 152 mg 4-acetamido-3-chlórfenylsulfonylchloridu, pričom sa získa 69 mg N-[4-(N-[1-[bis(4-chlórfenyl) metyl]azetidin-3-yl]sulfamoyl)-2-chlórfenyl]acetamidu vo forme krémovo sfarbeného krehkého produktu.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 2,30 (s:3H), 2,73 (mt:2H), 3,38 (mt:2H), 3,97 (mt:lH),
4,19 (s:lH), 7,24 (s:8H), 7,70 (dd, J = 7 a 1,5 Hz:lH), 7,78 (s široký:lH), 7,86 (d, J = 1,5 Hz:lH), 8,61 (d, J = 7 Hz:lH).
]
Príklad 16
K roztoku 0,7 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylamínu v 25 cm3 dichlórmetánu sa pridá pri teplote okolia a pod argónovou atmosférou 0,79 cm3 trietylamínu. Získaná zmes sa ochladí na teplotu blízku 0°C, potom sa k nej pridá roztok 1,2 g pyrid-3— ylsulfonylchloridu v 25 cm3 dichlórmetánu, potom sa získaná zmes mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Reakčná zmes sa potom zriedi 50 cm3 dichlórmetánu a následne dvakrát premyje 25 cm3 destilovanej vody. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Získaný zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 97,5:2,5. Získa sa 0,7 g N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylsulfónamidu vo forme krémovo sfarbeného pastovitého produktu, ktorý tuhne v prítomnosti izopropanolu na krémovo sfarbený prášok topiaci sa pri teplote 164°C.
Pyrid-3-ylsulfonylchlorid sa môže pripraviť metódou opísanou v Breant P. a kol., Synthesis, 10, 822-4 (1983).
Príklad 17
K roztoku 0,307 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylamínu v 10 cm3 dichlórmetánu sa pridá pri teplote okolia a pod argónovou atmosférou 0,214 g 4-fluórfenylsulfonylchloridu a 0,28 cm3 trietylamínu. Po 16 hodinovom miešaní pri teplote okolia sa reakčná zmes premyje 10 cm3 destilovanej vody, vysuší nad síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a etylacetátu pri gradiente od objemového pomeru uvedených zložiek 100:0 do 95:5. Získa sa 0,18 g N-[l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-4-fluórfenylsulfonylamídu vo forme bieleho krehkého produktu....
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 2,74 (t široký, J = 7,5 Hz:2H), 2,39 (t široký, J =
7,5 Hz:2H), 3,98 (mt:lH), 4,20 (s:lH), 4,79 (d, J = 9 Hz:lH), od
7,10 do 7,35 (mt:10H), 7,86 (mt:2H).
Príklad 18
Postupuje sa rovnako ako v príklade 17 s výnimkou spočívajú29 cou v tom, že sa vychádza z 0,25 g chinol-8-ylsulfonylchloridu, pričom sa získa 0,36 g N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]chinol-8-ylsulfónamidu vo forme bieleho prášku.
^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 2,63 (t rozdvojený, J = 7 a 2 Hz:2H), 3,16 (t rozdvojený, J = 7 a 2 Hz:2H), 3,98 (mt:lH), 4,11 (s:lH), 6,77 (d, J =' 8 Hz:lH), 7,15 (mt:8H), 7,61 (dd, J = 8 a 4 Hz:lH), 7,64 (dd,
J = 8 a 7,5 Hz:lH), 8,06 (dd, J = 8 a 1,5 Hz:lH), 8,30 (dd, J = a 1,5 Hz:lH), 8,40 (dd, J = 7,5 a 1,5 Hz:lH), 9,09 (dd, J = 4 a 1,5 Hz:1H).
Príklad 19
Postupuje sa rovnako ako v príklade 17 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza z 0,14 cm3 fenylsulfonylchloridu, pričom sa získa 0,35 g N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]fenylsulfónamidu vo forme bieleho prášku.
^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 2,75 (t široký, J = 7,5 Hz:2H), 3,40 (t široký, J =
7,5 Hz:2H), 4,03 (mt:lH), 4,22 (s:lH), 4,79 (d, J = 10 Hz:lH), 7,31 (s:8H), od 7,45 do 7,65 (mt:3H), '7,87 (d široký, J =
7,5 Hz:2H).
Príklad 20
Postupuje sa rovnako ako v príklade 17 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza z 0,21 g (fenylmetyl)sulfonylchloridu, pričom sa získa 0,27 g N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-(fenylmetyl)sulfónamidu vo forme bieleho prášku.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, CDCI3, δ v ppm): 2,76 (t rozdvojený, J = 7 a 2 Hz:2H), 3,41 (t rozdvojený, J = 7 a 2 Hz:2H), 3,85 (mt:lH), 4,20 (s:lH), 4,23 (s:2H),
4,46 (d, J = 8 Hz:lH), od 7,25 do 7,45 (mt:13H).
Príklad 21
Postupuje sa rovnako ako v príklade 17 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza z 0,42 g 3,5-difluórfenylsulfonylchloridu v 30 cm3 dichlórmetánu a že sa organická fáza dvakrát premyje 20 cm3 destilovanej vody, potom sa uskutoční prečistenie okamihovou chromatografiou na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu pri gradiente objemového pomeru uvedených zložiek od 100:0 do 95:5, pričom sa získa 0,1 g N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-3,5-difluórfenylsulfónamidu vo forme žltého prášku.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 2,77 (t rozdvojený, J = 7 a 2 Hz:lH), 3,41 (t rozdvojený, J = 7 a 2 Hz:2H), 4,01 (mt:lH), 4,21 (s:lH), 4,90 (d, J =
Hz:lH), 7,02 (tt, J = 8,5 a 2,5 Hz:lH), od 7,20 do 7,35 (mt:8H), 7,38 (mt:2H).
3,5-Difluórfenylsulfonylchlorid sa môže pripraviť metódou opísanou v patentovom dokumente FR 9615887.
Príklad 22
Postupuje sa rovnako ako v príklade 21 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza z 0,21 g pyrid-2-ylsulfonylchloridu a 0,17 cm3 trietylamínu a že sa organická fáza premyje dvakrát 30 cm3 destilovanej vody. Po prečistení okamihovou chromatografiou na silikagéli s použitím elučnej sústavy· tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu pri gradiente objemového pomeru uvedených zložiek od 100:0 do 98:2 sa získa 0,3 g N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]pyrid-2-ylsulfónamidu vo forme bieleho prášku.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 2,78 (t rozdvojený, J = 7 a 2 Hz:2H), 3,35 (t rozdvojený, J = 7 a 2 Hz:2H), 4,12 (mt:lH), 4,20 '(s:lH), 5,30 (d, J =
Hz:lH), od 7,15 do 7,35 (mt:8H), 7,47 (ddd, J = 7,5 a 5 a 1 Hz:lH), 7,90 (t rozdvojený, J = 7,5 a 2 Hz:lH), 7,98 (d, široký, J = 7,5 Hz:lH), 8,65 (d široký, J = 5 Hz:lH).
Pyrid-2-ylsulfonylchlorid sa môže pripraviť postupom opísaným v Corey E.J. a kol., J. Org. Chem. (1989), 54(2), 389-93.
Príklad 23
K 0,24 g N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-(3,5-difluórfenyl)sulfónamidu v roztoku 6 cm3 dimetylsulfoxidu sa pridá pri teplote okolia 0,104 cm3 pyrolidínu, potom sa získaná zmes zahrieva počas 18 hodín na teplotu 90°C. Reakčná zmes sa zriedi 30 cm3 dichlórmetánu a premyje trikrát 30 cm3 destilovanej vody. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli s použitím dichlórmetánu ako elučného činidla. Takto sa získa 50 mg N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-(3-fluór-5-pyrolidin-l-yl)fenyl)sulfónamidu vo forme bieleho prášku.
^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (600 MHz, CDC13 s prídavkom niekoľkých kvapiek CD3COOD d4, δ v ppm): 2,04 (mt:4H), od
3,20 do 3,35 (mt:6H), 3,60 (t, J = 8,5 Hz:2H), 4,14 (mt:lH),
4,57 (s:lH), 6,31 (d široký, J = 11,5 Hz:lH), 6,70 (d široký,
J = 8,5 Hz:lH), 6,72 (s široký:lH), od 7,20 do 7,35 (mt:8H).
Príklad 24 ’ ’ .
K suspenzii 20,5 mg 80% hydridu sodného v 10 cm3 tetrahydrofuránu sa pridá pri teplote okolia a pod argónovou atmosférou roztok 0,26 g N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metylazetidin-3-yl]-4fluórfenylsulfónamidu v 5 cm3 tetrahydrofuránu. Po jednohodinovom miešaní pri teplote blízkej 20°C sa pridá 60 mm3 jódmetánu a po ďalších 16 hodinách miešania sa k suspenzii pridá 30 cm3 etylacetátu a 20 cm3 destilovanej vody. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 90:10. Takto sa získa 19 mg N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-metyl-4fluórfenylsulfónamidu vo forme bieleho prášku.
^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 2,69 (s:3H), 3,02 (t rozdvojený, J = 7 a 2 Hz:2H), 3,35 (t rozdvojený, J = 7 a 2 Hz:2H), 3,91 (mt:lH), 4,27 (s:lH), od
7,15 do 7,35 (mt:10H), 7,75 (dd, J = 9 a 5 Hz:2H).
Príklad 25
Postupuje sa rovnako ako v príklade 24 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza z 0,25 g N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]chinol-8-ylsulfónamidu a 18. mg 80% hydridu sodného. Po prečistení okamihovou chromatografiou na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 80:20 sa získa 70 mg N-[l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-metylchinol-8-ylsulfónamidu .
^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): od 3,00 do 3,10 (mt:2H), 3,05 (s:3H), 3,35 (mt:2H), 4,27
(s:lH), 4,93 (mt: 1H), od 7,15 do 7,35 (mt:8H), 7,50 (dd, J = 8, 5
a 4 Ηζ:1Η), 7,62 (dd, J = 8 a 8 ,5 Hz:1H), 8,03 (dd, J = 8,5 a
1,5 Ηζ:1Η), 8,22 (dd, J = 8, 5 a 1,5 Hz:1H) , 8,48 (dd, J = 8 a
1,5 Hz:1H), 8,98 (dd, J = 4 a 1,5 Hz:1H).
Príklad 26
Postupuje sa rovnako ako v príklade 24 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza z 0,21 g N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl] azetidin-3-yl] fenylsulfónamidu, 17 mg 80% hydridu sodného, pričom sa jódmetán zavedie dvakrát v trojhodinovom intervale. Takto sa získa 80 mg N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-333
-yl]-N-metylfenylsulfónamidu vo forme bieleho laku.
^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 2,70 (s:3H), 3,03 (t široký, J = 7,5 Hz:2H), 3,37 (t široký, J = 7,5 Hz), 3,94 (mt:lH), 4,28 (s:lH), od 7,20 do 7,35 (mt:8H), od 7,45 do 7,65 (mt:3H), 7,74 (d široký, J = 8 Hz:2H).
Príklad 27
Postupuje sa rovnako ako v príklade 26 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sä vychádza z 0,17 g N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl] azetidin-3-yl] -( fenylmetyl) sulfónamidu a 14 mg 80% hydridu sodného, pričom sa získaná zmes mieša počas 48 hodín pri teplote 20°C. Po prečistení okamihovou chromatografiou na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu á etylacetátu v objemovom pomere 95:5 sa získa 120 mg N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-metyl(fenylmetyl)sulfónamidu vo forme bieleho krehkého produktu.
^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 2,81 (s:3H), 2,88 (t rozdvojený, J = 7 a 2 Hz:2H), 3,16 (t rozdvojený, J = 7 a 2 Hz:2H), od 4,10 do 4,25 (mt:4H), od
7,20 do 7,40 (mt:13H).
Príklad 28
K roztoku 0,412 g dichloridu kyseliny benzén-1,3-disulfónovej a 0,165 cm3 trietylamínu v 20 cm3 acetonitrilu sa pridá po kvapkách a pri teplote okolia roztok 0,307 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidínu v 10 cm3 acetonitrilu. Po 3 hodinovom miešaní pri teplote okolia sa pridá 0,28 cm3 20% roztoku amoniaku a reakčná zmes sa nechá pri teplote okolia. Po 18 hodinách sa zmes sfiltruje a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Po chromatografii na stĺpci silikagélu (granulometria 0,06 až 0,200 mm, výška stĺpca 35 cm, priemer stĺpca 2 cm), ktorá sa uskutočňuje pod tlakom argónu 0,09 MPa s použitím elučnej sústa34 vy tvorenej najskôr dichlórmetánom, potom zmesou dichlórmetánu a 1% obj. metanolu a následne zmesou dichlórmetánu a 2% obj. metanolu, pričom sa zachytávajú frakcie s objemom 30 cm3; frakcie 23 až 34 sa zlúčia a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa), pričom sa získa 90 mg N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl] azetidin-3-yl] -3-sulfamoylfenylsulfónámidu vo forme bieleho' pevného produktu.
^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 2,78 (t široký, J = 7 Hz:2H), 3,35 (t široký, J = 7 Hz:2H), 4,01 (mt:lH), 4,24 (s:lH), 5,27 (mf:2H), 5,61 (mf:lH), od 7,15 do 7,35 (mt:8H), 7,67 (t, J = 8 Hz:lH), 8,04 (d široký, J = 8 Hz:lH), 8,12 (d široký, J = 8 Hz:lH), 8,49 (s široký:lH).
Príklad 29
K roztoku 80,1 mg kyseliny benzénsulfonyloctovej a 27 mg hydroxybenzotriazolu v roztoku 0,5 cm3 dimetylformamidu sa pod inertnou argónovou atmosférou a pri teplote blízkej 23°C pridá 0,031 cm3 diizopropylkarbodiimidu, roztok 30 mg 1-[bis(4-chlórfenyl) metyl] azetidin-3-ylamínu v 0,5 cm3 bezvodého dichlórmetánu a 3 cm3 bezvodého dichlórmetánu. Po 17 hodinách pri teplote blízkej 23°C sa reakčná zmes zavedie na stĺpec SPE s objemom 3 cm3 obsahujúci 1 g fázy SCX predbežne, upravenej metanolom. Po dvojnásobnom premytí 5 cm3 metanolu a potom 4 cm3 0,lN amoniakálneho metanolu sa požadovaný produkt eluuje 4 cm3 IN amoniakálneho metanolu. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa odparí pod prúdom vzduchu pri teplote 45°C a potom vysušia za zníženého tlaku (0,1 kPa) pri teplote blízkej 40°C. Takto sa získa 2-benzénsulfonyl-N-[1-[bis-(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]acetamid vo forme bieleho pevného produktu.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (500 MHz, CDC13, δ v ppm) : 2,96 (mt:2H), 3,51 (mt:2H), 4,00 (s:2H), 4,34 (mf:lH),
4,48 (mt:lH), 7,10 (mf:lH), od 7,20 do 7,45 (mt:8H), 7,57 (t,
J = 8 Hz:2H), 7,70 (t, J = 8 Hz:lH), 7,90 (d, J = 8 Hz:2H).
Príklad 30
K roztoku 85,7 mg kyseliny toluénsulfonyloctovej a 27 mg hydroxybenzotriazolu v roztoku 0,5 cm3 dimetylformamidu sa pod inertnou argónovou atmosférou a pri teplote blízkej 23°C pridá 0,031 cm3 diizopropylkarbodiimidu, roztok 30 mg 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylamínu v 0,5 cm3 bezvodého dichlórmetánu a 3 cm3 bezvodého dichlórmetánu. Po 17 hodinách pri teplote blízkej 23°C sa reakčná zmes zavedie na kolónu SPE s objemom 3 cm3 obsahujúcu 1 g fázy SCX predbežne upravenej metanolom. Po dvojnásobnom premytí 5 cm3 metanolu a potom14 cm3 0,lN amoniakálneho metanolu sa požadovaný produkt eluuje 4 cm3 IN amoniakálneho metanolu. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa odparia do sucha pod prúdom vzduchu pri teplote blízkej 45°C, potom sa vysušia za zníženého tlaku (0,1 kPa) pri teplote, blízkej 40°C. Získa sa N-[1-[bis(4-chlórfenyi)metyl]azetidin-3-yl]-2-(toluén-4-sulfonyl) acetamid vo forme žltého laku.
^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (500 MHz, CDC13, δ v ppm): 2,85 (t, J = 7 Hz:2H), 3,07 (s:3H), 3,48 (t, J = 7 Hz:2H), 4,24 (s:lH), 4,49 (mt:lH), 7,19 (d široký, J = 6 Hz:lH), od 7,20 do 7,40 (mt:8H), 8,40 (s:lH).
Príklad 31
Postupuje sa rovnako ako v príklade 30 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza z 85,7 mg kyseliny 3-chlór-4-metylsulfonyltiofén-2-karboxylovej, 27 mg hydroxybenzotriazolu v roztoku
0,5 cm3 dimetylformamidu, 0,031 cm3 diizopropylkarbodiimidu, roztoku 30 mg 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylamínu v 0,5 cm3 bezvodého dichlórmetánu a 3 cm3 bezvodého dichlórmetánu, pričom sa získa (3-chlór-4-metylsulfonyltiofén-2-karboxy)-[l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]amid vo forme žltého laku.
^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (500 MHz, CDC13, δ v ppm) : 2,44 (s:3H), 2,96 (mf:2H), 3,52 (mf:2H), 3,98 (s:2H),
4,35 (mf:lH), 4,49 (mt:lH), od 7,00 do 7,30 (mf rozložený: 1H) , od 7,20 do 7,45 (mt:10H), 7,76 (d, J = 8 Hz:2H).
Príklad 32
Postupuje sa rovnako ako v príklade 30 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza z 96,1 mg kyseliny 3-(2-fenyletylsulfonyl)propiónovej, 27 mg hydroxybenzotriazolu v roztoku 0,5 cm3 dimetylformamidu, 0,031 cm3 diizopropylkarbodiimidu, roztoku 30 mg 1-[bis (4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylamínu v 0,5 cm3 bezvodého dichlórmetánu a 3 cm3 bezvodého dichlórmetánu, pričom sa získa N- [1- [bis (4-chlórfenyl) metyl] azetidin-3-yl] -3- (2-fenyletylsulfonyl)propiónamid vo forme bieleho krehkého produktu.
^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (500 MHz, CDCI3, δ v ppm): 2,64 (t, J - 7 Hz:2H), 2,88 (mf:2H), 3,33 (t, J = 7 Hz:2H), 3,49 (mf:2H), 4,29 (mf:lH), -4,48 (mt:lH), od 5,90 do
6,15 (mf rozložený: 1H) , 6,41 (d, J = 12 Hz:lH), 7,17 (d, J = 12 Hz:lH), od 7,20 do 7,35 (mt:8H), 7,41 (mt:3H), 7,64 (mt:2H).
Príklad 33
Postupuje sa rovnako ako v príklade 31 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza z 58,5 mg kyseliny 4-metylsulfonylbenzoovej, 26,4 mg hydroxybenzotriazolu v roztoku 0,5 cm3 dimetylformamidu, 0,0302 cm3 diizopropylkarbodiimidu, roztoku 30 mg
1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylamínu v 0,5 cm3 bezvodého dichlórmetánu a 3 cm3 bezvodého dichlórmetánu, pričom sa získa N-[1-[bis-(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-4-metylsulfonylbenzamid vo forme bielych kryštálov.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 3,03 (mt:2H), 3,09 (s:3H), 3,61 (t široký, J =
7,5 Hz:2H), 4,35 (s:lH), 4,73 (mt:lH), 6,55 (d široký, J =
7,5 Hz:lH), od 7,20 do 7,35 (mt:8H), 7,96 (d, J = 8 Hz:2H), 8,03 (d, J = 8 Hz:2H).
Príklad 34
Postupuje sa rovnako ako v príklade 31 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza ž 58,5 mg kyseliny 3-fenylsulfonylpropiónovej, 26,4 mg hydroxybenzotriazolu v roztoku 0,5 cm3 dimetylformamidu, 0,0302 cm3 diizopropylkarbodiimidu, roztoku 30 mg
1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylamínu v 0,5 cm3 bezvodého dichlórmetánu a 3 cm3 bezvodého dichlórmetánu, pričom sa získa N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-4-metánsulfonylbenzamid vo forme laku. 1 ^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 2,71 (t, J - 7,5 Hz:2H), 2,86 (mt:2H), od 3,40 do 3,55
(mt: ;4H), 4,26 (s:lH) , 4,45 (mt:1H), 6,22 (d široký, J =
7,5 Hz:1H), od 7,20 do 7,35 (mt:8H), 7,59 (t široký, J =
7,5 Hz:2H), 7,69 (tt, J = 7,5 a 1,5 Hz:1H), 7, 93 (d široký, J =
7,5 Hz:2H).
Príklad 35
Postupuje- sa rovnako ako v príklade 31 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza zo 60,2 mg kyseliny 5-metylsulfonyltiofén-2-karboxylovej, 26,4 mg hydroxybenzotriazolu v roztoku 0,5 cm3 dimetylformamidu, 0,0302 cm3 diizopropylkarbodiimidu, roztoku 30 mg 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylamínu v 0,5 cm3 bezvodého dichlórmetánu a 3 cm3 bezvodého dichlórmetánu, pričom sa získa (5-metylsulfonyltiofén-2-karboxy)-[1-[bis-(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]amid vo forme bielych kryštálov.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 3,03 (mt:2H), 3,21 (s:3H), 3,57 (dd, J = 8 a 7,5 Hz:2H),
4,34 (s:lH), 4,67 (mt:lH), 6,40 (d široký, J = 7,5 Hz:lH), od
7,20 do 7,35 (mt:8H), 7,48 (d, J = 4 Hz:lH), 7,67 (d, J =
Hz:1Η) .
Príklad 36
Postupuje sa rovnako ako v príklade 31 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza zo 71,9 mg kyseliny 5-metylsulfonyl-3-metyl-4-vinyltiofén-2-karboxylovej, 26,4 mg hydroxybenzotriazolu v roztoku 0,5 cm3 dimetylformamidu, 0,0302 cm3 diizopropylkarbodiimidu, roztoku 30 mg 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylamínu v 0,5 cm3 bezvodého dichlórmetánu a 3' cm3 bezvodého dichlórmetánu, pričom sa získa (5-metylsulfonyl-3-metylsulfonyl-3-metyl-4-vinyltiofén-2-karboxy)-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]amid vo forme bieleho prášku.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 2,47 (s:3H), 2,97 (mt:2H), 3,14 (s:3H), 3,57 (dd, J = 8 a 7,5 Hz:2H), 4,32 (s:lH), 4,65 (mt:lH), 5,69 (dd, J = 18 a 1 Hz:lH), 5,77 (dd, J = 12 a 1 Hz:lH), 6,30 (d široký, J =
7,5 Hz:lH), 6,96 (dd, J = 18 a 12 Hz:lH), od 7,20 do 7,35 (mt:8H).
Príklad 37
Postupuje sa rovnako ako v príklade 31 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza zo 62,6 mg kyseliny 3-metylsulfonylmetylbenzoovej, 26,4 mg hydroxybenzotriazolu v roztoku 0,5 cm3 dimetylformamidu, 0,0302 cm3 diizopropylkarbodiimidu, roztoku 30 mg
1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylamínu v 0,5 cm3 bezvodého dichlórmetánu a 3 cm3 bezvodého dichlórmetánu, pričom sa získa (5-metylsulfonyl-3-metyl-4-vinyltiofén-2-karboxy)-[1-[bis (4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]amid vo forme bielych ihličiek.
^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6 s prídavkom CDC13, δ v ppm): 2,84 (s:3H), 3,02 (t široký, J =
Hz:2H), 3,48 (t, J = 7 Hz:2H), 4,38 (s:3H), 4,53 (mt:lH), 7,21 (d, J = 8 Hz:4H), 7,34 (d, J = 8 Hz:4H), 7,40 (t, J =
7,5 Ηζ:1Η), 7,53 (d široký, J = 7,5 Hz:lH), 7,84 (d široký, J =
7,5 Hz:lH), 7,89 (s široký:lH), 8,54 (d, J = 7 Hz:lH).
Príklad 38 (RS) -N- [2-[(4-Chlórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]azetidin-3-yl]-3,5-difluórbenzénsulfónamid sa môže získať nasledujúcim spôsobom :
K zmesi 0,3 g (RS)-3-[bróm-(4-chlórfenyl)metyl]pyridínhydrobromidu a 0,28 g N-azetidin-3-yl-3,5-difluórbenzénsulfónamidhydrochloridu v 20 cm3 acetonitrilu sa pridá 0,46 g uhličitanu draselného a 41 mg jodidu draselného; potom sa reakčná zmes zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Po ochladení na teplotu blízku 20°C sa nerozpustený podiel oddelí filtráciou a kvapalný podiel sa zahustí do sucha za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa vyberie 100 cm3 etylacetátu. Organická fáza sa dvakrát premyje 50 cm3 vody, vysuší nad síranom horečnatým v prítomnosti živočíšneho uhlia, sfiltruje cez filtračný prostriedok celit a potom zahustí za zníženého tlaku. Získa sa 230 mg pevného oranžového produktu, ktorý sa rozpustí v zmesi cyklohexánu a’etylacetátu v objemovom 'pomere 50:50 a prečistí chromatograficky za zníženého tlaku na kolóne obsahujúcej· 10 g silikagélu, pričom sa použije skôr uvedená zmes· cyklohexánu a etylacetátu pri prietoku kolónou 6 cm3/minútu. Frakcie 22 až 56 sa zlúčia, zahustia do sucha za zníženého tlaku. Takto sa získa 100 mg (RS)-N-[1[(4-chlórfenyl)pyridín-3-ylmetyl]azetidin-3-yl]-3,5-difluórbenzénsulfónamidu vo forme žltého krehkého produktu topiatecho sa pri teplote 70°C.
^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm) : 2,81 (mt:2H), 3,42 (mt:2H), 4,04 (mt:lH), 4,29 (s:lH), 5,43 (d, J = 9 Hz:lH), 7,01 (tt, J = 9 a 2,5 Hz:lH), 7,22 (dd, J = 8 a 5 Hz:lH), 7,28 (mt:4H), 7,36 (mt:2H), 7,62 (d široký, J = 8 Hz:lH), 8,48 (dd, J = 5 a 1 Hz:lH), 8,59 (d, J = 1 Hz:lH).
(RS)-3-[Bróm-(4-chlórfenyl)metyl]pyridín sa získa nasledujúcim spôsobom:
K 1,5 g (4-chlórfenyl)pyridin-3-ylmetanolu sa pridá 3,5 cm3 48% roztoku kyseliny bromovodíkovej v kyseline octovej a 1 cm3 acetylbromidu. Takto získaná zmes jantárovej farby sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 4 hodín, potom sa ochladí na teplotu 20°C a zahustí do sucha pri teplote 40°C a tlaku 2,7 kPa, pričom sa získa (RS)-3-[bróm-(4-chlórfenyl)metyl]pyridín (Rf = 75/90, 254 nm, Plaques de Silice, referencia
1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Spolková republika Nemecko) .
N-Azetidin-3-yl-3,5-difluórbenzénsulfónamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
V hydrogenačnej aparatúre s obsahom 2000 cm3 sa hydrogenuje roztok 7,5 g N-(l-benzhydrylazetidin-3-yi)-3,5-difluórbenzénsulfónamidu v zmesi 10 cm3 koncentrovanej (36%, hmotnostné) kyseliny chlorovodíkovej, 1,7 cm3 kyseliny octovej a 500 cm3 metanolu v prítomnosti 4,21 g hydroxidu paládnatého na uhlí (20% hmotnosti katalyzátora) pod tlakom vodíka 0,17 MPa počas asi 20 hodín. Hydrogenačný katalyzátor sa potom odstráni filtráciou cez vrstvu celitu, potom sa filtrát zahusti do sucha za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa pretrepáva so 100 cm3 diizopropyléteru počas asi 16 hodín pri teplote blízkej 20°C. Suspenzia sa sfiltruje a oddelený pevný zvyšok sa znova pretrepáva so 100 cm3 dietyléteru pri teplote blízkej 20°C. Po filtrácii sa získaná pasta vysuší za zníženého tlaku pri teplote blízkej 40°C. Takto sa získa
5,52 g N-azetidin-3-yl-3,5-difluórbenzénsulfónamidu vo forme bieleho prášku.
N-(l-Benzhydrylazetidin-3-yl)-3,5-difluórbenzénsulfónamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
K suspenzii 5 g l-benzhydrylazetidin-3-ylamínu v 80 cm3 dichlórmetánu sa pri teplote blízkej 20°C postupne pridá 5,1 g
3,5-difluórbenzénsulfonylchloridu a potom 4,2 cm3 trietylamínu. Po 20 hodinovom miešaní pri teplote blízkej 20°C sa pridá 50 cm3 vody. Dekantovaná organická fáza sa premyje dvakrát 50 cm3 vody, vysuší na sírane horečnatom a zahustí do sucha za zníženého tlaku. Takto sa získa 8,99 g žltého oleja, ktorý pozvoľna kryštalizuje. 4,5 g tohto produktu sa prečistí chromatograficky pod tlakom na 500 g siliky Amicon (priemer častíc 0,020 až 0,045 mm), pričom sa ako elučná sústava použije zmes metanolu a dichlórmetánu v objemovom pomere 1:99. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia za zníženého tlaku, pričom sa získa
3,58 g N-(l-benzhydrylazetidin-3-yl)-3,5-difluórbenzénsulfónamidu vo forme béžovo sfarbeného prášku. Zvyšné množstvo predchádzajúceho žltého oleja sa prečistí za rovnakých podmienok, pričom sa získa 3,92 g N-(l-benzhydrylazetidin-3-yl)-3,5-difluórbenzénsulfónamidu vo forme béžovo sfarbeného prášku.
l-Benzhydrylazetidin-3-ylamín sa môže pripraviť postupom opísaným v J. Antibiot., 39(9), 1243-1256, 1986.
3,5-Difluórbenzénsulfonylchlorid sa môže pripraviť postupom opísaným v patentovom dokumente FR 2757509.
Príklad 39 (RS)-N-[1-[(4-Chlórfenyl)pyrimidin-5-ylmetyl]azetidin-3-yl]-3,5-difluórbenzénsulfónamid sa môže získať postupom použitým na prípravu (RS)-N-[1-[(4-chlórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]azetidin-3-yl]-3,5-difluórbenzénsulfónamidu:
Vychádza sa z 0,64 g (RS)-5-[bróm-(4-chlórfenyl)metyl]pyrimidínhydrobromidu, 0,5 g N-azetidin-3-yl-3,5-difluórbenzénsulfónamidhydrochloridu v 20 cm3 acetonitrilu, 1,213 g uhličitanu draselného a 379 mg jodidu draselného, pričom sa takto získa 71 mg (RS)-N-[1-[(4-chlórfenyl)pyrimidin-5-ylmetyl]azetidin-3-yl]-3,5-difluórbenzénsulfónamidu vo forme žltého krehkého produktu.
^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm) : 2,83 (mt:2H), 3,46 (mt:2H), 4,03 (mt:lH), 4,30 (s:lH), 5,00 (d, J = 9 Hz:lH), 7,04 (tt, J = 9 a 2,5 Hz:lH), od 7,20 do
7,35 (mt:4H), 7,37 (mt:2H), 8,69 (s:2H), 9,09 (s:lH).
(RS)-5-[Bróm-(4-chlórfenyl)metylpyrimidín sa môže získať postupom použitým na prípravu (RS)-3-[bróm-(4-chlórfenyl)metyl]pyridínu, pričom sa ako východiskový produkt použije (4-chlórfenyl)pyrimidin-5-ylmetanol.
(4-Chlórfenyl)pyrimidin-5-ylmetanol sa môže pripraviť postupom použitým na prípravu (4-chlórfenyl)pyridin-3-ylmetanolu, pričom sa ako východiskové látky použijú pyrimidin-5-karboxaldehyd a 4-chlórfenylmagnéziumbromid.
Liečivá podľa vynálezu sú tvorené zlúčeninou všeobecného vzorca I alebo izomérom alebo soľou tejto zlúčeniny v čistom stave alebo vo forme kompozície, v ktorej je uvedená zlúčenina alebo jej izomér alebo sol zlúčená s ďalším farmaceutický prijateľným produktom, ktorý môže byť inertný alebo fyziologicky účinný. Liečivá podlá vynálezu môžu byť podané orálne, parenterálne, rektálne alebo topicky.
Ako pevné kompozície na orálne podanie sa môžu použiť tablety, pilulky, prášky (v želatínových kapsulách alebo sáčkoch) alebo granuly. V týchto kompozíciách je účinná látka podľa vynálezu zmiešaná pod prúdom argónu s jedným alebo niekoľkými inertnými riedidlami, akými sú napríklad škrob, celulóza, sacharóza, laktóza alebo silika. Tieto kompozície môžu tiež obsahovať iné látky ako riedidlá, medzi ktoré patrí jedno alebo niekoľko mazív, akými sú stearát horečnatý alebo mastenec, farbív, povlakových činidiel (dražé) alebo lakov.
Ako kvapalné kompozície na orálne podanie sa môžu použiť farmaceutický prijateľné roztoky, suspenzie, emulzie, sirupy a elixíry obsahujúce inertné riedidlá, akými sú napríklad voda, etanol, glycerol, rastlinné oleje alebo parafínový olej. Tieto kompozície môžu obsahovať aj iné látky ako riedidlá, ako napríklad zmáčadlá, sladidlá, zahusťovadlá, aromatizujúce látky alebo stabilizačné prísady.
Sterilné kompozície na parenterálne podanie môžu byť výhodne tvorené vodnými alebo nevodnými roztokmi, suspenziami ' alebo emulziami. Ako rozpúšťadlo alebo vehikulum je možné použiť vodu, propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje, najmä olivový olej, injikovatelné organické estery, napríklad etyloleát a ďalšie vhodné organické rozpúšťadlá. Tieto kompozície môžu tiež obsahovať prísady, najmä zmáčadlá, izotonizujúce činidlá, emulgačné činidlá, dispergačné činidláa stabilizačné prísady. Sterilizácia sa môže uskutočniť rôznymi spôsobmi, napríklad aseptizujúcou filtráciou, zabudovaním do kompozície sterilizačných činidiel, .ožiarením alebo zahriatím. Tieto kompozície môžu byť tiež pripravené vo forme sterilných pevných kompozícií, ktoré sa môžu rozpustiť v okamihu bezprostredne pred použitím v sterilnej vode alebo v lubovolnom inom sterilnom injikovatelnom prostredí.
Kompozície na rektálne podanie sú tvorené čapíkmi alebo rektálnymi kapsulami, ktoré okrem účinnej látky obsahujú ešte pomocné látky, akými sú kakaové maslo, polosyntetické glyceridy alebo polyetylénglykoly.
Kompozície na topické podanie sú napríklad krémy, lotiony, náplaste, ústne dezinfekčné prostriedky, nosové kvapky alebo aerosóly.
V humánnej terapii sú zlúčeniny podľa vynálezu obzvlášť použiteľné na liečenie alebo/a prevenciu psychóz vrátane schizofrénie, úzkostných stavov, depresie, epilepsie, neurodegenerácie, cerebrálnych a spinocerebrálnych porúch, porúch poznania, úrazov lebky, záchvatov paniky, periférnej neuropatie, glaukómu, migrény, Parkinsonovej choroby, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej chorei, Raynaudovho syndrómu, trasov, kompulzo-obséznych porúch, senilnej demencie, porúch brzlíka, Touretovho syndrómu, neskorej dyskinézy, bipolárnych porúch, rakoviny, pohybových porúch spô44 sobených liekmi, distónií, endotoxemických šokov, hemoragických šokov, hypotenzie, nespavosti, imunologických ochorení, roztrúsenej sklerózy, zvracania, astmy, porúch chuti do jedla (bulímia, anorexia) , obezity, porúch pamäti, pri odvykaní chronických typov liečenia, pri odvykaní alkoholu alebo liekov (napríklad opiáty, barbituráty, kanabiáty, kokaín, amfetamín, phencyclid, halucinogény a benzodiazepíny), ako analgetiká alebo potencializátory analgetického účinku narkotických a nenarkotických liečiv.
Použité dávky závisia od požadovaného účinku, čase liečenia a .'použitom spôsobe podania; tieto dávky sa všeobecne pohybujú v rozsahu 5 a 1000 mg za deň pri orálnom podaní dospelému pacientovi s použitím jednotkových dávkových foriem pohybujúcich sa v rozsahu 1 a 250 mg účinnej látky.
Všeobecne to bude ošetrujúci lekár, ktorý stanoví vhodné dávkovanie na základe veku, telesnej hmotnosti a ostatných osobných faktorov liečeného pacienta.
V nasledujúcej časti opisu sú uvedené konkrétne príklady farmaceutických kompozícií podlá vynálezu.
Príklad A
Obvyklou technikou sa pripravia želatínové kapsuly obsahujúce vždy 50 mg účinnej látky, pričom obsah kapsuly má nasledujúce zloženie:
Zlúčenina všeobecného vzorca I 50 mg Celulóza 18 mg
Laktóza
Koloidná silika
Mastenec
Stearát horečnatý mg mg mg mg
Sodná sol karboxymetylškrobu mg
Príklad B
Obvyklou technikou sa pripravia tablety obsahujúce vždy 50 mg účinnej látky, pričom tableta má nasledujúce zloženie:
Zlúčenina všeobecného vzorca I 50 mg
Laktóza 104 mg
Celulóza 40 mg
Polyvidón 10 mg
Sodná sol karboxymetylškrobu 22 mg
Mastenec 10 mg
Stearát horečnatý 2 mg
Koloidná silika 2 mg
Zmes hydroxymetylcelulózy, glycerínu a oxidu tita'- 245 mg ničitého v pomere 72:3,5:24,5 v množstve dostatočnom na získanie 1 povlečenej tablety s výslednou hmotnosťou
Príklad C
Pripraví sa injikovateľný roztok obsahujúci 10 mg účinnej látky, ktorý má nasledujúce zloženie:
Zlúčenina všeobecného vzorca I 10 mg
Kyselina benzoová 80 mg
3enzylalkohol 0,06 ml
Benzoát sodný 80 mg
95% Etanol 0,4 ml
Hydroxid sodný 24 mg
Propylénglykol 1,6 ml
Voda v množstve dostatočnom na dosiahnutie objemu 4 ml

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická kompozícia obsahujúca ako účinnú látku zlúčeninu všeobecného vzorca·I v ktorom
    R1 znamená skupinu -NHCOR4 alebo skupinu -N (R5)-Y-R6, Y znamená CO alebo S02,
    R2 a R3, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú buď aromatickú skupinu zvolenú z množiny zahŕňajúcej fenylovú skupinu, naftylovú skupinu a indenylovú skupinu, pričom tieto aromatické skupiny sú nesubstituovaná alebo substituované jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, formylovú skupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, -CO-alk, kyanoskupinu, -COOH, -COOalk, -CONR7R8, -CO-NH-NR9R10, alkylsulfanylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, alkylsulfanylalkylovú skupinu, alkylsulfinylalkylovú skupinu, alkylsulfonylalkylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu a -alk-NR7R8; alebo heteroaromatickú skupinu zvolenú z množiny zahŕňajúcej benzofurylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, benzotienylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, chromanylovú skupinu, 2,3-dihydrobenzofurylovú skupinu,
  2. 2,3-dihydrobenzotienylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, furylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, izochromanylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, chinolylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu a tienylovú skupinu, pričom tieto heteroaromatické skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu, -COOH, -COOalk, -CO-NH-NR9R10, -CONR7R8, -alk-NR9R10, alkylsulfanylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, alkylsulfanylalkylovú skupinu, alkylsulfinylalkylovú skupinu, alkylsulfonylalkylovú skupinu alebo hydroxyalkylovú skupinu,
    R4 znamená skupinu -alk-SO2-Rn, -alk-SO2-CH=CH-R11, Het substituovaný skupinou -SO2R11 alebo fenylovou skupinou substituovanou skupinou -SO2R11 alebo -alk-SO2R11,
    R5 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
    R6 znamená fenylalkylovú skupinu, Het alebo Ar,
    R7 a R8, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, alebo tiež R7 a R8 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, mono- alebo bicyklický nasýtený
  3. 3- až 10-členný heterocyklus, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorý je prípadne substituovaný jednou alebo niekolkými alkylovými skupinami,
    R9 a R10, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, -COOalk, cykloalkylovú skupinu, alkylcykloalkýlovú skupinu, -alk-O-alk alebo hydroxyalkylovú skupinu alebo tiež R9 a R10 tvoria 'spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, mono- alebo bicyklický nasýtený alebo nenasýtený 3- až 10-členný heterocyklus, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo niekolkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, oxoskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, -alk-O-alk a -CO-NH2,
    R11 znamená alkylovú skupinu, Ar alebo Het,
    Ar znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo indenylovú skupinu, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, kyanoskupinu, -CO-alk, -COOH, -COOalk, -CONR12R13, -CO-NH-NR14R15, alkylsulfanylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, -alk-NR14R15, -NR14R15, alkyltioalkylovú. skupinu, formylovú skupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu,· Het, -O-alk-NH-cykloalkylovú skupinu, OCF3, CF3, -NH-CO-alk, -SO2NH2, -NH-COCH3, -NHCOOalk, Het; alebo tiež substituované na dvoch priľahlých atómoch uhlíka dioxymetylénovou skupinou,
    Het znamená mono- alebo bicyklický nenasýtený alebo nasýtený
    3- až 10-členný heterocyklus, ktorý obsahuje jeden alebo niekoľko heteroatómov zvolených z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo niekolkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, vinylovú skupinu, atóm halogénu, alkoxykarbonylovú skupinu, oxoskupinu, hydroxyskupinu, OCF3 alebo CF3, pričom dusíkaté heterocykly sú prípadne v ich N-oxidovej forme,
    R12 a R13, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo tiež R12 a R13 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, mono- alebo bicyklický nasýtený 3- až 10-členný heterocyklus, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorý je prípadne substituovaný jednou alebo niekolkými alkylovými skupinami,
    R14 a R15, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, -COOalk, cykloalkylovú skupinu, alkylcykloalkylovú skupinu, -alk-O-alk, hydroxyalkylovú skupinu alebo tiež R14 a R15 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, mono- alebo bicyklický nasýtený alebo nenasýtený 3- až 10-členný heterocyklus, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, oxoskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, -alk-O-alk a -CO-NH2, alk znamená alkylovú skupinu alebo alkylénovú skupinu, pričom alkylové a alkylénové skupiny a zvyšky a alkoxyskupiny a alkoxyzvyšky majú priamy alebo rozvetvený reťazec a obsahujú 1 až 6 uhlíkových atómov a cykloalkylová skupiny obsahujú 3 až 10 uhlíkových atómov, optický izomér tejto zlúčeniny alebo niektorú z ich farmaceutický prijateľných solí.
    2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že v zlúčenine všeobecného vzorca I Het znamená heterocyklickú skupinu zvolenú z množiny zahŕňajúcej benzimidazolovú skupinu, benzoxazoiovú skupinu, benzotiazolovú skupinu, benzotiofénovú skupinu, cinolínovú skupinu, tiofénovú skupinu, chinazolínovú skupinu, chinoxalínovú skupinu, chinolínovú skupinu, pyrazolovú skupinu, pyrolovú skupinu, pyridínovú skupinu, imidazolovú skupinu, indolovú skupinu, izochinolínovú skupinu, pyrimidínovú skupinu, tiazolovú skupinu, tiadiazolovú skupinu, piperidínovú skupinu, piperazínovú skupinu, pyrolidínovú skupinu, triazolovú skupinu, furánovú skupinu, tetrahydroizochinolínovú skupinu a tetrahydrochinolínovú skupinu, pričom tieto heterocyklické skupiny sú prípadne substituované jedným alebo nie50 koľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, vinylovú skupinu, atóm halogénu, alkoxykarbonylovú skupinu, oxoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu OCF3 a skupinu CF3.
    3. Farmaceutická kompozícia obsahujúca ako účinnú látku aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podlá nároku 1, v ktorom
    R1 znamená skupinu -N(R5)-Y-R6,
    Y znamená skupinu SO2,
    R2 znamená buď fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu, -CONR7R8, hydroxyalkylovú skupinu alebo -alk-NR7R8; alebo heteroaromatickú skupinu zvolenú z množiny zahŕňajúcej pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, tiazolylovú skupinu a tienylovú skupinu, pričom tieto heteroaromatické skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované substituentom zvoleným z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, -CONR7R8, -alk-NR9R10, alkylsulfanylovú skupinu, alkylsulf inylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu a hydroxyalkylovú skupinu,
    R3 znamená buď fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú jedným alebo niekolkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu, -CONR7R8, hydroxyalkylovú skupinu a -alk-NR7R8; alebo heteroaromatickú skupinu zvolenú z množiny zahŕňajúcej pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, tiazolylovú skupinu a tienylovú skupinu, pričom tieto heteroaromatické skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, -CONR7R8, -alk-NR9R10, alkylsulfanylovú skupinu, alkylsulf inylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu a hydroxyalkylovú skupinu,
    R5 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
    R6 znamená naftylovú. skupinu, fenylalkylovú skupinu, Het alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, kyanoskupinu, -CO-alk, COOalk, -CONR12R13, -alk-NR14R15, -NR14R15, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, Het,· OCF3, CF3, -NH-CO-alk, -SO2NH2 a -NH-COOalk alebo substituovanú na dvoch susediacich atómoch uhlíka dioxymetylénovou skupinou,
    R7 á R8, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo tiež R7 a R8 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, mono- alebo bicyklický nasýtený
    3- až 10-členný heterocyklus, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorý je prípadne substituovaný jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami,
    R9 a R10, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkylcykloalkylovú skupinu alebo hydroxyalkylovú skupinu alebo tiež R9 a R10 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané mono- alebo bicyklický nasýtený alebo nenasýtený 3- až 10-členný heterocyklus, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu, oxoskupinu a -CO-NH2,
    R12 a R13, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo tiež R12 a R13 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, mono- alebo bicyklický nasýtený 3- až 10-členný heterocyklus, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorý je prípadne substituovaný jednou alebo niekolkými alkylovými skupinami,
    R14 a R15, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkylcykloalkylovú skupinu alebo hydroxyaikylovú skupinu alebo tiež R14 a R15 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, mono- alebo bicyklický nasýtený alebo nenasýtený 3- až 10-členný heterocyklus, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo niekolkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu, oxoskupinu, hydroxyaikylovú skupinu a -CO-NH2,
    Het znamená mono- alebo bicyklický nenasýtený alebo nasýtený
    3- až 10-členný heterocyklus, ktorý obsahuje jeden alebo niekoľko heteroatómov zvolených z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo niekolkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, vinylovú skupinu, atóm halogénu,. alkoxykarbonylovú skupinu, oxoskupinu a hydroxyskupinu, pričom dusíkaté heterocykly sú prípadne v N-oxidovej forme, a výhodne Het znamená heterocyklus zvolený z množiny zahŕňajúcej nasledujúce heterocykly: benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiofén, tiofén, chinazolín, . chinoxalín, chinolín, pyrol, pyridín, imidazol, indol, izochinolín, pyrimidín, tiazol, tiadiazol, furán, tetrahydroizochinolín a tetrahydrochinolín, pričom tieto heterocykly sú prípadne substituované jedným alebo niekolkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, vinylovú skupinu, atóm halogénu, oxoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu OCF3 a skupinu CF3, optický izomér tejto zlúčeniny alebo niektorú z ich farmaceutický prijateľných solí.
  4. 4. Farmaceutická kompozícia obsahujúca ako účinnú látku aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podlá nároku 1, v ktorom
    R1 znamená skupinu -N(R5)-Y-R6,
    Y znamená S02,
    R znamená buď nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu a hydroxyalkylovú skupinu, alebo heteroaromatickú skupinu zvolenú z množiny zahŕňajúcej pyridylovú skupinu a pyrimidylovú skupinu, pričom tieto heteroaromatické skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované substituentom zvoleným z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu a trifluórmetoxyskupinu.
    R3 znamená buď nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu’ a hydroxyalkylovú skupinu, alebo heteroaromatickú skupinu zvolenú z množiny zahŕňajúcej pyridylovú skupinu a pyrimidylovú skupinu, pričom tieto heteroaromatické skupiny môžu byt nesubstituované alebo substituované substituentom zvoleným z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu a trifluórmetoxyskupinu,
    R5 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
    R6 znamená naftylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu, Het alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, skupinu -NR14R15, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, skupinu OCF3, skupinu CF3 alebo skupinu -SO2NH2, alebo na dvoch priľahlých uhlíkových atómoch dioxymetylénovou skupinou,
    R14 a R15, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkylcykloalkylovú skupinu alebo hydroxyalkylovú skupinu alebo tiež R14 a R15 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, mono- alebo bicyklickú nasýtenú alebo nenasýtenú 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený ž množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu, oxoskupinu, hydroxyalkylovú skupinu alebo skupinu -<FO-NH2,
    Het znamená mono- alebo bicyklickú nenasýtenú alebo nasýtenú
    3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje jeden alebo niekoľko heteroatómov zvolených z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, vinylovú skupinu, atóm halogénu, alkoxykarbonylovú skupinu, oxoskupinu, hydroxyskupinu, pričom dusíkaté heterocykly sú prípadne v ich N-oxidovej forme, a výhodne Het znamená heterocyklickú skupinu zvolenú z množiny zahŕňajúcej nasledujúce heterocykly: benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiofén, tiofén, chinolín, pyrol, pyridín, pyrimidín, tiazol, tiadiazol, furán, tetrahydroizochinolín a tetrahydrochinolín, pričom tieto heterocykly sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, vinylovú skupinu, halogénovú skupinu, oxoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu OCF3 a skupinu CF3, optický izomér tejto zlúčeniny alebo niektorú z ich farmaceutický prijateľných solí.
  5. 5. Zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom
    R1, znamená skupinu -NHCOR4 alebo skupinu -N(R5)-Y-R6,
    Y znamená CO alebo S02,
    R2 a R3, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú buď aromatickú skupinu zvolenú z množiny zahŕňajúcej fenylovú skupinu, naftylovú skupinu a indenylovú skupinu, pričom tieto aromatické skupiny sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, formylovú skupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, -CO-alk, kyanoskupinu, -COOH, -COOalk, -CONR7R8, -CO-NH-NR9R10, alkylsulfanylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, alkylsulfanylalkylovú skupinu, alkylsulfinylalkylovú skupinu, alkylsulfonylalkylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu a -alk-NR7R8; alebo heteroaromatickú skupinu zvolenú z množiny zahŕňajúcej benzofurylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, benzotienylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, chromanylovú skupinu, 2,3-dihydrobenzofurylovú skupinu, 2,3-dihydrobenzotienylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, furylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, izochromanylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, chinolylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu a tienylovú skupinu, pričom tieto heteroaromatické skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu, -COOH, -COOalk, -CO-NH-NR9R10, -CONR7R8, -alk-NR9R10, alkylsulfanylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu,
    I alkylsulfanylalkylovú skupinu, alkylsulfinylalkylovú skupinu, alkylsulfonylalkylovú skupinu alebo hydroxyalkylovú skupinu,
    R4 znamená skupinu -alk-SO2-Rn, -alk-SO2-CH=CH-R11, Het substituovaný skupinou -SO2Rn alebo fenylovou skupinou substituovanou skupinou -SO2R11 alebo -alk-SO2Rn,
    R5 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
    R6 znamená fenylalkylovú skupinu, Het alebo Ar,
    R7 a R8, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, alebo tiež R7 a R8 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, mono- alebo bicyklický nasýtený
    3- až 10-členný heterocyklus, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorý je prípadne substituovaný jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami,
    R9 a R10, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, -COOalk, cykloalkylovú skupinu, alkylcykloalkylovú skupinu, -alk-O-alk alebo hydroxyalkylovú skupinu alebo tiež R9 a R10 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, mono- alebo bicyklický nasýtený alebo nenasýtený 3- až 10-členný heterocyklus, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, oxoskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, -alk-O-alk a -CO-NH2,
    R11 znamená alkylovú skupinu, Ar alebo Het,
    Ar znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo indenylovú skupinu, 'pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo niekolkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, kyanoskupinu, -CO-alk, -COOH, -COOalk, -CONR12R13, -CO-NH-NR14R15, alkylsulfanylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, -alk-NR14R15, -NR14R15, alkyltioalkylovú skupinu, formylovú skupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, Het, -O-alk-NH-cykloalkylovú skupinu, OCF3, CF3, -NH-CO-alk, -SO2NH2, -NH-COCH3, -NH-COOalk, Het; alebo tiež substituované na dvoch prilahlých atómoch uhlíka dioxymetylénovou skupinou,
    Het znamená mono- alebo bicyklický nenasýtený alebo nasýtený
    3- až 10-členný heterocyklus, ktorý obsahuje jeden alebo niekoľko heteroatómov zvolených z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, vinylovú skupinu, atóm halogénu, alkoxykarbonylovú skupinu, oxoskupinu, hydroxyskupinu, OCF3 alebo CF3, pričom dusíkaté heterocykly sú pripadne v ich N-oxidovej forme,
    R12 a R13, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo tiež R12 a R13 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, mono- alebo bicyklický nasýtený 3- až 10-členný heterocyklus, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z mrtožiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorý je prípadne substituovaný jednou alebo niekolkými alkylovými skupinami,
    R14 a R15, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, -COOalk, cykloalkylovú skupinu, alkylcykloalkylovú skupinu, -alk-O-alk, hydroxyalkylovú skupinu alebo tiež R14 a R15 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, mono- alebo bicyklický nasýtený alebo nenasýtený 3- až 10-členný heterocyklus, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo niekolkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, oxoskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, -alk-O-alk a -CO-NH2, alk znamená alkylovú skupinu alebo alkylénovú skupinu, pričom alkylové a alkylénové skupiny a zvyšky a alkoxyskupiny a alkoxyzvyšky majú priamy alebo rozvetvený reťazec a obsahujú 1 až 6 uhlíkových atómov a cykloalkylové skupiny obsahujú 3 až 10 uhlíkových atómov, ich optické izoméry a ich farmaceutický prijatelné soli, s výnimkou zlúčeniny všeobecného vzorca .1, v ktorom R2 a R3 znamenajú fenylové skupiny, R1 znamená skupinu -N (R5)-Y-R6, Y znamená SO2, R5 znamená metylovú skupinu a R6 znamená fenylovú skupinu .
  6. 6. Zlúčenina podlá nároku 5 všeobecného vzorca I, v ktorom Het znamená heterocyklickú skupinu zvolenú z množiny zahŕňajúcej benzimidazolovú skupinu, benzoxazolovú skupinu, benzotiazolovú skupinu, benzotiofénovú skupinu, cinolínovú skupinu, tiofénovú skupinu, chinazolínovú skupinu, chinoxalínovú skupinu, chinolínovú skupinu, pyrazolovú skupinu, pyrolovú skupinu, pyridínovú skupinu, imidazolovú skupinu, indolovú skupinu, izochinolínovú skupinu, pyrimidínovú skupinu, tiazolovú skupinu, tiadiazolovú skupinu, piperidínovú skupinu, piperazínovú skupinu, pyrolidínovú skupinu, triazolovú skupinu, furánovú skupinu, tetrahydroizochinolínovú skupinu a tetrahydrochinolínovú skupinu, pričom tieto heterocyklické skupiny sú prípadne substituované jedným alebo niekolkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, vinylovú skupinu, atóm halogénu, alkoxykarbonylovú skupinu, oxoskupinu, hydroxyskupinu, sku59 pinu OCF3 alebo skupinu CF3, R2 a R3 znamenajú fenylové skupiny, R1 znamená skupinu -N(R5)-Y-R6, Y znamená S02, R5 znamená metylovú skupinu a R6 znamená fenylovú skupinu.
  7. 7. Zlúčeniny podľa nároku 5 všeobecného vzorca I, v ktorom
    R1 znamená skupinu -N(R5)-Y-R6,
    Y znamená skupinu S02,
    R znamena buď fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu, -CONR7R8, hydroxyalkylovú skupinu alebo -alk-NR7R8; alebo heteroaromatickú skupinu zvolenú z množiny zahŕňajúcej.pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, tiazolylovú skupinu a tienylovú skupinu, pričom tieto heteroaromatické skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované substituentom zvoleným z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, -CONR7R8, -alk-NR9R10, alkylsuľfanylovú skupinu, alkylsulf inylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu a hydroxyalkylovú skupinu,
    R3 znamená buď fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny . zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu, -CONR7R8, hydroxyalkylovú skupinu a -alk-NR7R8; alebo heteroaromatickú skupinu zvolenú z množiny zahŕňajúcej pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, tiazolylovú skupinu a tienylovú skupinu, pričom tieto heteroaromatické skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, -CONR7R8, -alk-NR9R10, alkylsulf anylovú skupinu, alkylsulf inylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu a hydroxyalkylovú skupinu,
    R5 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
    R6 znamená naftylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu, Het alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekolkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, kyanoskupinu, -CO-alk, COOalk, -CONR12R13, -alk-NR14R15, -NR14R15, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, Het, OCF3, CF3, -NH-CO-alk, -SO2NH2 a -NH-COOalk alebo substituovanú na dvoch susediacich atómoch uhlíka dioxymetylénovou skupinou,
    R7 a R8, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo tiež R7 a R8 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, mono- alebo bicyklický nasýtený
    3- až 10-členný heterocyklus, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorý je prípadne substituovaný jednou alebo niekolkými alkylovými skupinami,
    R9 a R10, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkylcykloalkylovú skupinu alebo hydroxyalkylovú skupinu alebo tiež R9 a R10 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané mono- alebo bicyklický nasýtený alebo nenasýtený 3- až 10-členný heterocyklus, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo niekolkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu, oxoskupinu a -CO-NH2,
    R12 a R13, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo tiež R12 a R13 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, mono- alebo bicyklický nasýtený 3- až 10-členný heterocyklus, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorý je prípadne substituovaný jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami,
    R14 a R15, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, aikylcykloalkylovú skupinu alebo hydroxyalkylovú skupinu alebo tiež R14 a R15, tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, mono- alebo bicyklický nasýtený alebo nenasýtený 3- až 10-členný heterocyklus, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu, oxoskupinu, hydroxyalkylovú skupinu a -CO-NH2,
    Het znamená mono- alebo bicyklický nenasýtený alebo nasýtený
    3- až 10-členný heterocyklus, ktorý· obsahuje jeden alebo niekoľko heteroatómov zvolených z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, vinylovú skupinu, atóm halogénu, alkoxykarbonylovú skupinu, oxoskupinu a hydroxyskupinu, pričom dusíkaté heterocykly sú prípadne v N-oxidovej forme, a výhodne Het znamená heterocyklus zvolený z množiny zahŕňajúcej nasledujúce heterocykly: benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiofén, tiofén, chinazolín, chinoxalín, chinolín, pyrol, pyridín, imidazol, indol, izochinolín, pyrimidín, tiazcl, tiadiazol, furán, tetrahydroizochinolín a tetrahydrochinolín, pričom tieto heterocykly sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, vinylovú skupinu, atóm halogénu, oxoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu OCF3 a skupinu CF3, ich optické izoméry a ich farmaceutický prijatelné soli, s výnimkou zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R2 a R3 znamenajú fenylové skupiny, R1 znamená skupinu -N(R5)-Y-R6, Y známe62 ná S02, R5 znamená metylovú skupinu a R6 znamená fenylovú skupinu.
  8. 8. Zlúčeniny podľa nároku 5 všeobecného vzorca I, v ktorom
    R1 znamená skupinu -N(R5)-Y-R6,
    Y znamená S02,
    R2 znamená buď nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu a hydroxyalkylovú skupinu, alebo heteroaromatickú skupinu zvolenú z množiny zahŕňajúcej pyridylovú skupinu a pyrimidylovú skupinu, pričom tieto heteroaromatické skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované substituentom zvoleným z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, hydroxy-skupinu, trifluórmetylovú skupinu a trifluórmetoxyskupinu,
    R3 znamená buď nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu a hydroxyalkylovú skupinu, alebo heteroaromatickú skupinu zvolenú z množiny zahŕňajúcej pyridylovú skupinu a pyrimidylovú skupinu, pričom tieto heteroaromatické skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované substituentom zvoleným z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu a trifluórmetoxyskupinu,
    R5 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
    R6 znamená naftylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu, Het alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, skupinu -NR14R15, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, skupinu OCF3, skupinu CF3 alebo skupinu -SO2NH2, alebo na dvoch priľahlých uhlíkových atómoch dioxymetylénovou skupinou,
    R14 a R15, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkylcykloalkylovú skupinu alebo hydroxyalkylovú skupinu alebo tiež R14 a R15 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, mono- alebo bicyklickú nasýtenú alebo nenasýtenú 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu, oxoskupinu, hydroxyalkylovú skupinu alebo skupinu -CO-NH2,
    Het znamená mono- alebo bicyklickú nenasýtenú alebo nasýtenú
    3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje jeden alebo niekoľko heteroatómov zvolených z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu,’ alkoxyskupinu, vinylovú skupinu, atóm halogénu, alkoxykarbonylovú skupinu, oxoskupinu, hydroxyskupinu, pričom dusíkaté heterocykly sú prípadne v ich N-oxidovej forme, a výhodne Het znamená heterocyklickú skupinu zvolenú z množiny zahŕňajúcej nasledujúce heterocykly: benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiofén, tiofén, chinolín, pyrol, pyridín, pyrimidín, tiazol, tiadiazol, furán, tetrahydroizochinolín a tetrahydrochinolín, pričom tieto heterocykly sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkýlovú skupinu, alkoxyskupinu, vinylovú skupinu, halogénovú skupinu, oxoskupinu, hydroxy-skupinu, skupinu OCF3 a skupinu CF3, ich optické izoméry a ich farmaceutický prijateíné soli, s výnimkou zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R2 a R3 znamenajú fenylové skupiny, R1 znamená skupinu -N(R5)-Y-R6, Y znamená SO2, R5 znamená metylovú skupinu a R6 znamená fenylovú skupinu .
  9. 9. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku 5 všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená skupinu -NHCOR4, vyznačujúci sa tým, že sa uvedie do reakcie kyselina všeobecného vzorca R4COOH, v ktorom R4 má rovnaké významy ako v nároku 5, s derivátom všeobecného vzorca
    R2
    R3
    N\
    NH2 v ktorom R2 a R3 majú rovnaké významy ako v nároku 5, potom sa získaný produkt izoluje a prípadne prevedie na farmaceutický prijatelnú sol.
  10. 10. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 5 všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená skupinu -N(R5)-Y-R6, vyznačuj ú c i sa tým, že sa uvedie do reakcie derivát všeobecného vzorca
    N'-\
    NH2 v ktorom R2 a R3 majú rovnaké významy ako v nároku 5, s derivátom všeobecného vzorca Hal-Y-R6, v ktorom Y a R6 majú rovnaké významy ako v nároku 5 a Hal znamená atóm halogénu, a následne prípadne s derivátom všeobecného vzorca Hal-alk, v ktorom Hal znamená atóm halogénu a alk znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, pričom vznikajú zlúčeniny, v ktorých R5 znamená alkylovú skupinu, potom sa produkt izoluje a prípadne prevedie na farmaceutický prijateľnú sol.
  11. 11. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku 5 všeobecného vzorca I, vyzn,ačujúci sa tým, že sa uvedie do reakcie derivát všeobecného vzorca R2-CHBr-R3, v ktorom R2 a R3 majú roví ' naké významy ako v nároku 5, s derivátom všeobecného vzorca
    HN^R1 v ktorom R1 má rovnaké významy ako v nároku 5, potom sa získaný produkt izoluje a prípadne prevedie na farmaceutický prijateľnú soľ.
  12. 12. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku 5 všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená skupinu -N(R5)-Y-R6, kde R6 znamená fenylovú skupinu substituovanú hydroxyskupinou, vyznačuj ú c i sa t ý m, že sa hydrolyzuje zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená skupinu -N(R5)-Y-R6, kde R6 znamená fenylovú skupinu substituovanú alkoxyskupinou, potom, sa získaný produkt izoluje a prípadne prevedie na farmaceutický prijateľnú soľ.
  13. 13( Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku 5 všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená skupinu -N(R5)-Y-R6, kde R6 znamená fenylovú skupinu substituovanú hydroxyalkylovou skupinou obsahujúcou 1 uhlíkový atóm, vyznačujúci sa tým, že sa uvedie do reakcie diizobutylalumíniumhydrid so zodpovedajúcou zlúčení66 nou všeobecného vzorca T, v ktorom R1 znamená skupinu -N(R5)-Y-R6 kde R6 znamená fenylovú skupinu substituovanú alkoxykarbonylovou skupinou, potom sa získaný produkt izoluje a prípadne prevedie na farmaceutický prijateľnú soľ.
  14. 14. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku 5 všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená skupinu -N(R5)-Y-R6, kde R5 znamená fenylovú skupinu substituovanú 1-pyrolidinylovou skupinou, vyznačujúci sa tým, že sa uvedie do reakcie pyrolidón so zodpovedajúcou zlúčeninou všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená skupinu -N(R5)-Y-R6, kde R6 znamená fenylovú skupinu substituovanú fluórom, potom sa získaný produkt izoluje a prípadne prevedie na farmaceutický prijateľnú soľ.
SK1244-2002A 2000-03-03 2001-03-01 Farmaceutické kompozície obsahujúce deriváty 3-aminoazetidínu, tieto deriváty a ich príprava SK12442002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0002777A FR2805810B1 (fr) 2000-03-03 2000-03-03 Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3- amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation
PCT/FR2001/000601 WO2001064633A1 (fr) 2000-03-03 2001-03-01 Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3-amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK12442002A3 true SK12442002A3 (sk) 2003-02-04

Family

ID=8847707

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1244-2002A SK12442002A3 (sk) 2000-03-03 2001-03-01 Farmaceutické kompozície obsahujúce deriváty 3-aminoazetidínu, tieto deriváty a ich príprava

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP1263721B1 (sk)
JP (1) JP2003525269A (sk)
KR (1) KR100813740B1 (sk)
CN (1) CN1187325C (sk)
AR (1) AR034405A1 (sk)
AT (1) ATE478840T1 (sk)
AU (2) AU2001237526B2 (sk)
BG (1) BG107057A (sk)
BR (1) BR0108894A (sk)
CA (1) CA2400138A1 (sk)
CY (1) CY1111075T1 (sk)
DE (1) DE60142890D1 (sk)
DK (1) DK1263721T3 (sk)
DZ (1) DZ3311A1 (sk)
EA (1) EA004649B1 (sk)
EE (1) EE05081B1 (sk)
ES (1) ES2351183T3 (sk)
FR (1) FR2805810B1 (sk)
HR (1) HRP20020710A2 (sk)
HU (1) HUP0300350A2 (sk)
IL (2) IL151209A0 (sk)
MA (1) MA26879A1 (sk)
MX (1) MXPA02008346A (sk)
NO (1) NO324523B1 (sk)
NZ (1) NZ521076A (sk)
OA (1) OA12221A (sk)
PL (1) PL365007A1 (sk)
PT (1) PT1263721E (sk)
SI (1) SI1263721T1 (sk)
SK (1) SK12442002A3 (sk)
TW (1) TWI294420B (sk)
UA (1) UA72319C2 (sk)
WO (1) WO2001064633A1 (sk)
YU (1) YU65902A (sk)
ZA (1) ZA200206916B (sk)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001288972A1 (en) 2000-09-11 2002-03-26 Sepracor, Inc. Antipsychotic sulfonamide-heterocycles, and methods of use thereof
FR2814678B1 (fr) * 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
WO2003007887A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2833842B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine
US7351729B2 (en) 2002-03-08 2008-04-01 Signal Pharmaceuticals, Llc JNK inhibitors for use in combination therapy for treating or managing proliferative disorders and cancers
JP3813152B2 (ja) 2002-03-12 2006-08-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 置換アミド類
FR2837706A1 (fr) * 2002-03-28 2003-10-03 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides cb1 pour la preparation de medicaments utiles pour traiter les dysfonctionnements sexuels et/ou ameliorer les performances sexuelles
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
CA2493313C (en) 2002-07-29 2010-03-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel benzodioxoles
EP1583762B1 (en) 2003-01-02 2008-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolyl-thiazoles and their use as cb 1 receptor inverse agonists
RU2339618C2 (ru) 2003-01-02 2008-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые обратные агонисты рецептора св1
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
BRPI0409959A (pt) * 2003-05-01 2006-04-25 Vernalis Res Ltd uso de derivados de azetidinacarboxamida em terapia
RU2006100298A (ru) * 2003-06-11 2006-05-10 Мерк энд Ко., Инк. (US) Замещенные производные 3-алкил-и 3-алкенилазетидинов
CN100368407C (zh) 2003-06-20 2008-02-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为cb1受体反激动剂的2-酰氨基苯并噻唑
ATE547404T1 (de) 2003-09-22 2012-03-15 Msd Kk Piperidinderivate
ATE384058T1 (de) 2003-12-08 2008-02-15 Hoffmann La Roche Thiazolderivate
ES2349195T3 (es) 2004-01-28 2010-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Espiro-benzodioxoles y su uso como antagonistas de cb1.
KR20060124756A (ko) * 2004-02-17 2006-12-05 라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이. 치환된 아제티딘 화합물, 그 제조 및 약제로써의 용도
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
CA2564986A1 (en) 2004-05-10 2005-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrole or imidazole amides for treating obesity
AU2005298986A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag New indole or benzimidazole derivatives
BRPI0517653A (pt) 2004-11-09 2008-10-14 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades e utilização dos compostos
PL1868999T3 (pl) 2005-04-06 2009-12-31 Hoffmann La Roche Pochodne pirydyno-3-karboksyamidu jako odwrotni agoniści CB1
AU2006253312B2 (en) 2005-05-30 2011-08-18 Msd K.K. Novel piperidine derivative
CA2613678A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
WO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドン化合物
US8008425B2 (en) 2005-08-18 2011-08-30 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thiophene compound having sulfonyl group and process for producing the same
AU2006282260A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Msd K.K. Phenylpyridone derivative
US20090264426A1 (en) 2005-09-07 2009-10-22 Shunji Sakuraba Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US8163770B2 (en) 2005-10-27 2012-04-24 Msd. K. K. Benzoxathiin derivative
US8158791B2 (en) 2005-11-10 2012-04-17 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivatives
AR058199A1 (es) * 2005-11-28 2008-01-23 Merck & Co Inc Derivados de 3- alquilazetidina sustituidos con heterociclos
US7906652B2 (en) 2005-11-28 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
KR20090047458A (ko) 2006-08-08 2009-05-12 사노피-아벤티스 아릴아미노아릴-알킬-치환된 이미다졸리딘-2,4-디온, 이의 제조방법, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이의 용도
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
AU2007301126A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2688161C (en) 2007-06-04 2020-10-20 Kunwar Shailubhai Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AU2009220605A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Msd K.K. Alkylaminopyridine derivative
US20110015198A1 (en) 2008-03-28 2011-01-20 Banyu Pharmaceutical Co., Inc. Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
EP2301936A1 (en) 2008-06-19 2011-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US20110124674A1 (en) 2008-07-30 2011-05-26 Hiroyuki Kishino 5/5-or 5/6-membered condensed ring cycloalkylamine derivative
MX2011004258A (es) 2008-10-22 2011-06-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos.
WO2010051236A1 (en) 2008-10-30 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Isonicotinamide orexin receptor antagonists
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2358200A4 (en) 2008-11-17 2012-05-16 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED BICYCLIC AMINES FOR THE TREATMENT OF DIABETES
US20120220567A1 (en) 2009-07-23 2012-08-30 Shipps Jr Gerald W Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
EP2538784B1 (en) 2010-02-25 2015-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8785634B2 (en) 2010-04-26 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp Spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2568812B1 (en) 2010-05-11 2016-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2579873A4 (en) 2010-06-11 2013-11-27 Merck Sharp & Dohme NOVEL PROLYLCARBOXYPEPTIDASE HEMMER
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
WO2012054721A1 (en) * 2010-10-22 2012-04-26 Janssen Pharmaceutical Nv Amino-pyrrolidine-azetidine diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
PE20140859A1 (es) 2011-02-25 2014-07-25 Merck Sharp & Dohme Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentes antidiabeticos
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120050A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
RU2015106909A (ru) 2012-08-02 2016-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Антидиабетические трициклические соединения
US9840512B2 (en) 2013-02-22 2017-12-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CN107207483B (zh) 2014-08-29 2020-10-30 Tes制药有限责任公司 α-氨基-β-羧基粘康酸半醛脱羧酶抑制剂
MX2019004321A (es) 2016-10-14 2019-06-12 Tes Pharma S R L Inhibidores de la acido alfa-amino-beta-carboximuconico semialdehido descarboxilasa.
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
TW202033516A (zh) 2018-11-20 2020-09-16 義大利商Ｔｅｓ製藥（股份）責任有限公司 α-胺基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶之抑制劑
WO2020167706A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
EP4010314B1 (en) 2019-08-08 2024-02-28 Merck Sharp & Dohme LLC Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
IL300610A (en) 2020-08-18 2023-04-01 Merck Sharp ַ& Dohme Llc Bicycloheptane pyrrolidine compounds are orexin receptor agonists

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4242261A (en) * 1979-07-19 1980-12-30 A. H. Robins Company, Inc. Production of methylene-cycloamines
FR2649100B1 (fr) * 1989-06-29 1994-03-04 Laboratorios Dr Esteve Sa Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne
JPH05201971A (ja) * 1992-01-28 1993-08-10 Hokuriku Seiyaku Co Ltd 環状アミン含有ベンゼンスルホンアミド誘導体
JPH11508540A (ja) * 1995-06-29 1999-07-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規の置換アザ環式またはアザ二環式化合物
GB9714129D0 (en) * 1997-07-04 1997-09-10 Pfizer Ltd Azetidines

Also Published As

Publication number Publication date
EP1263721B1 (fr) 2010-08-25
BG107057A (bg) 2003-07-31
JP2003525269A (ja) 2003-08-26
DK1263721T3 (da) 2011-01-03
DE60142890D1 (de) 2010-10-07
OA12221A (fr) 2006-05-10
NO20024176L (no) 2002-10-29
NZ521076A (en) 2004-08-27
NO20024176D0 (no) 2002-09-02
ATE478840T1 (de) 2010-09-15
PT1263721E (pt) 2010-10-28
AU3752601A (en) 2001-09-12
HUP0300350A2 (hu) 2003-06-28
DZ3311A1 (fr) 2001-09-07
SI1263721T1 (sl) 2011-01-31
EE200200486A (et) 2004-02-16
EA200200942A1 (ru) 2003-02-27
FR2805810A1 (fr) 2001-09-07
AR034405A1 (es) 2004-02-25
CN1411440A (zh) 2003-04-16
EE05081B1 (et) 2008-10-15
BR0108894A (pt) 2003-04-29
CN1187325C (zh) 2005-02-02
EA004649B1 (ru) 2004-06-24
TWI294420B (en) 2008-03-11
YU65902A (sh) 2005-09-19
ZA200206916B (en) 2003-07-17
UA72319C2 (en) 2005-02-15
CA2400138A1 (fr) 2001-09-07
IL151209A (en) 2010-05-17
WO2001064633A1 (fr) 2001-09-07
HRP20020710A2 (en) 2005-06-30
AU2001237526B2 (en) 2006-01-05
IL151209A0 (en) 2003-04-10
CY1111075T1 (el) 2015-06-11
EP1263721A1 (fr) 2002-12-11
PL365007A1 (en) 2004-12-27
NO324523B1 (no) 2007-11-12
KR20030013375A (ko) 2003-02-14
MA26879A1 (fr) 2004-12-20
MXPA02008346A (es) 2002-12-13
KR100813740B1 (ko) 2008-03-13
ES2351183T3 (es) 2011-02-01
FR2805810B1 (fr) 2002-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK12442002A3 (sk) Farmaceutické kompozície obsahujúce deriváty 3-aminoazetidínu, tieto deriváty a ich príprava
US6566356B2 (en) Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
US6355631B1 (en) Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation
KR100819572B1 (ko) 아제티딘 유도체를 함유하는 약학 조성물, 신규한아제티딘 유도체 및 이들의 제조방법
KR20020075935A (ko) 아제티딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학조성물

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure