SK120898A3

SK120898A3 - Pyrimido[5,4-d]pyrimidines, medicaments containing these compounds, their use and process for their production

Info

Publication number: SK120898A3
Application number: SK1208-98A
Authority: SK
Inventors: Frank Himmelsbach; Georg Dahmann; Ruden Thomas Von; Thomas Metz
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1996-03-06
Filing date: 1997-03-03
Publication date: 1999-02-11
Also published as: RU2195461C2; CN1212694A; CA2248720A1; CO4650043A1; DE19608588A1; CN1064362C; BG102789A; TR199801755T2; CZ281598A3; NO984082L; HUP9902049A2; EE9800278A; AU2094597A; AR006108A1; AU730376B2; NO311522B1; NZ331545A; BR9707839A; ATE252101T1; IL125342A0

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka pyrimido[5,4-d]pyrimidínov, spôsobu ich výroby, farmaceutického prostriedku s ich obsahom a ich použitia na liečbu ochorení, najmä nádorov.

Doterajší stav techniky

V predbežne nepublikovanej patentovej prihláške PCT/EP95/03482 už boli opísané pyrimido[5,4-d]pyrimidíny všeobecného vzorca

ich tautoméry, stereoizoméry a soli, najmä ich fyziologicky prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami, ktoré majú cenné farmakologické vlastnosti, najmä inhibičný účinok nä tränsdukciu signálov sprostredkovanú tyrozínkinázami, ich použitie na liečbu ochorení, obzvlášť nádorov, a ich príprava.

Teraz sa zistilo, že ďalšie pyrimido[5,4-d]pyrimidíny horeuvedeného všeobecného vzorca I majú rovnaké cenné farmakologické vlastnosti.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú pyrimido[5,4-d]pyrimidíny všeobecného vzorca I,

v ktorom

R^a je atóm vodíka,

R^b je fenylskupina substituovaná zvyškami R¹ až R³, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, pričom

R¹ je atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetoxy-, metyl-, hydroxymetyl-, trifluórmetyl-, etinyl-, nitro-, kyano, fenoxy-, fenyl-, benzyloxy-, benzyl-, 1,1,2,2-tetrafluóretoxy- alebo metoxyskupina,

R² je atóm vodíka, amino-, metylamino- alebo dimetylaminoskupina a R³ je atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, alebo R^a a R^b spolu s medzi nimi ležiacimi atómom dusíka je 1-indolyl- alebo

1,2,3,4-tetrahydrochinolín-1-ylskupina a

R^c je cyklopentyloxyskupina, v ktorej metylénskupina v polohe 3 je nahradená atómom kyslíka alebo N-alkyliminoskupinou, cyklohexyloxyskupina, v ktorej metylénskupina v polohe 4 je nahradená atómom kyslíka alebo N-alkyliminoskupinou,

1—pyrolidinylskupina, ktorá v polohe 3 je substituovaná amino-, alkylamino-, dialkylamino- alebo 4-hydroxyfenylskupinou, v danom prípade navyše ešte metylskupinou,

1-piperidinylskupina, ktorá môže byť substituovaná aminometyl-, alkylaminometyl-, dialkylaminometyl-, (l-pyrolidinyl)metyl-, (l-piperidinyl)metyl-, (l-piperazinyl)metyl, (4-metyl-1-piperazinyl)metyl-, morfolinometyl-, alkylkarbonylaminometyl-, alkylsulfonylaminometyl-, kyanometyl-, aminokarbonylmetyl-, aminokarbonyl-, (1-piperazinyl)karbonyl-, (4-metyl-1-piperazinyl)karbonyl-, 2-karboxy-etyl-, 2-alkoxykarbonyl—etyl-, 2-(morfolinokarbonyl)etyl-, 2-amino-etyl-, 2-aminokarbonyl-etyl-, 2-al-3kylaminokarbonyl-etyl-, 2-dialkylaminokarbonyl-etyl-, 2-(1-pyrolidinyl-karbonyl)etyl-, karboxy-metyloxy-, alkoxykarbonyl-metyloxy-, aminokarbonyl-metyloxy-, alkylaminokarbonyl-metyloxy-, dialkylaminokarbonyl-metyloxy-, morfolinokarbonylmetyloxy-, (l-pyrolidinyl)karbonyl-metyloxy-, 4—piperidinyl- alebo 1-metyl-4-piperidinylskupinou,

1-piperidinylskupina, ktorá v polohe 3 alebo 4 je substituovaná aminoskupinou, a v danom prípade navyše jednou alebo dvomi metylskupinami alebo hydroxy-, alkoxy, formylamino-, alkylamino-, dialkylamino-, morfolinokarbonylamino-, alkoxykarbonylamino-, alkylkarbonylamino-, morfolino-, 1—pyrolidinyl-, 1-piperidinyl-, 1—piperazinyl-, 4-metyl-1 -piperazinyl-, 4-dimetylamino-1-piperidinyl-, 4-amino-1-piperidinyl-, 2-oxo-1-pyrolidinyl-, 4—hydroxy—1—piperidinyl-, 4-metylamino-1-piperidinyl-, 3-oxo-1-piperazinyl-, 4-metyl-3-oxo-1 -piperazinyl-, N-acetyl-N-metyl-amino-, N-metyl-N-metylsulfonyl-amino-, 2-oxo-1-imidazolidinyl- alebo 3-metyl-2oxo-1-imidazolidinylskupinou,

1-azacykloheptylskupina, v danom prípade v polohe 3 alebo 4 substituovaná amino, hydroxy-, alkoxy-, alkylamino-, dialkylamino-, alkoxykarbonylamino- alebo alkylkarbonylaminoskupinou, morfolinoskupina, v danom prípade substituovaná 1 alebo 2 metylskupinami, 1-piperazinylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná 2-aminoetyl-, 2-alkylaminoetyl-, 2-dialkyIaminoetyl-, morfolinokarbonyl- alebo fenylskupinou, ktorá je substituovanou alkoxyskupinou,

1-homopiperazinylskupina, v danom prípade v polohe 4 substituovaná alkylskupinou,

8-aza-bicyklo[3.2.1]-8-oktylskupina, v polohe 3 substituovaná amino-, alkylamino, dialkylamino-, alkylkarbonylamino- alebo alkoxykarbonylaminoskupinou, alebo (R⁴NR⁵)-skupina, v ktorej

R⁴ je atóm vodíka alebo alkylskupina a R⁵ je atóm vodíka, metylskupina substituovaná C₅_6-cykloalkylskupinou, v ktorej cykloalkylová časť v polohe 3 alebo 4 je substituovaná amino-, aminometyl-, alkylaminometyl- alebo dialkylaminometylskupinou, alebo metylénskupina v cykloalkylovej časti nahradená atómom kyslíka, imino-, Ν-alkyl-imino-, N-alkylkarbonyl-imino-, Ν-alkoxykarbonyl-imino-, (l-pyrolidinyl)karbonylimino-, alebo morfolinokarbonyliminoskupinou, cyklohexylmetylskupina,' ktorá v polohe 3 alebo 4 cyklohexylovej časti je substituovaná alkoxykarbonylamino- alebo benzyloxykarbonylaminoskupinou,

4-chinuklidinyl-metylskupina, etylskupina, ktorá je substituovaná karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, (l-pyrolidinyl)karbonyl- alebo morfolinokarbonylskupinou, etylskupina, ktorá v polohe 2 môže byť substituovaná hydroxy-, amino-, kyano- alebo 4-amino-cyklohexylskupinou, 4-piperidinylskupinou, ktorá v polohe 1 môže byť substituovaná alkyl-, alkylkarbonyl- alebo alkoxykarboitylskupinou, v ktorej metylénskupina je nahradená iminylskupinou, cyklopen· no- alebo N—alkyl—imi môže byť substituovan noskupinou, 1-piperazinylskupinou, ktorá v polohe 4 á alkyl-, alkoxykarbonyl-, alkylkarbonyl-, 1-pyrolidinylkarbonyl- alebo morfolinokarbonylskupinou, 3-oxo-1-piperazinylskupinou, ktorá v polohe 4 môže'byť substituovaná alkylskupinou, alebo 2-oxo-1-imidazolidinylskupinou, ktorá v polohe 3 môže byť substituovaná alkylskupinou,

2,2-dialkoxy-etylskupina,

C^g-alkylskupina substituovaná aminoskupinou s výhradou, že oba dusíkové atómy zvyšku R^c sú od seba oddelené aspoň dvomi uhlíkovými atómami, alkylskupina, ktorá je substituovaná 1-piperazinylkarbonylskupinou, ktorá v polohe 4 môže byť substituovaná alkyl-, alkoxykarbonyl- alebo alkylkarbonylskupinou,

C₃_4-alkylskupina substituovaná 4-aminofenyl-, fenoxy-, Cg^-alkylénimino-, alkylamino-, dialkylamino-, morfolino-, alkylkarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, alkoxykarbonylamino-, 1-pyrolidinyl-karbonylamino- alebo morfolinokarbonylaminoskupinou, s výhradou, že oba dusíkové atómy zvyšku R^c sú od seba oddelené aspoň dvomi uhlíkovými atómami, fenylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná alkylkarbonylamino-, (R⁸NR⁷)-CO- alebo (R⁸NR⁷)-CO-NR⁶-skupinou, pričom

-5R⁶, R⁷ a R⁸, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, predstavujú vždy vodík alebo alkylskupinu, cyklohexylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná hydroxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, aikoxykarbonylamino-, alkylkarbonylamino- alebo N(alkyl)-N-alkyl-karbonylaminoskupinou, (R⁸NR⁷)-CO-NR⁶-skupinou, pričom R⁶, R⁷ a R⁸ sú definované ako to bolo uvedené vyššie, benzoylamino-, fenylsulfonylamino-, fenylacetylamino- alebo 2-fenylpropionylaminoskupinou, 5až 6-člennou alkyléniminoskupinou, pričom vo vyššie uvedených 1—piperidinylskupinách metylénskupina v polohe 4 môže byť nahradená atómom kyslíka, imino-, Ν-alkyl-imino-, N-alkylkarbonyl-imino-, N-alkoxykarbonyliminoalebo N-alkylsulfonyl-iminoskupinou, alebo 3-oxo-1-piperazinylskupinou, ktorá v polohe 4 môže byť substituovaná alkylskupinou, kyano-, karboxy-, alkoxykarbonyl- alebo (alkylénimino) karbonylskupinou substituovanou v danom prípade jednou alebo dvomi C_v2-alkylskupinami, v alkyléniminočasti vždy s 5 až 6 atómami v kruhu, pričom v horeuvedených 1 —piperidinylskupinách metylénskupina v polohe 4 môže byť nahradená atómom kyslíka alebo síry, sulfinyl-, sulfonyl-, imino-, Ν-alkyl-imino-, N-alkylkarbonyl-imino-, N-alkoxykarbonylimino- alebo N-alkylsulfonyl-iminoskupinou, (alkylénimino)-C₁_₂-alkylskupinou vždy s 5 až 6 atómami v kruhu alkylénimino-časti, pričom v horeuvedených 1-piperidinylskupinách metylénskupina v polohe 4 môže byť nahradená atómom kyslíka, imino- alebo N—alkyl—iminoskupinou, C^-alkylskupinou, ktorá je substituovaná amino-, alkylamino-, dialkylamino-, 1—pyrolidinyikarbonyl-, 1-piperidinylkarbonyl- alebo morfolinokarbonylskupinou, cyklohexylskupina, ktorá v polohe 3 je substituovaná amino-, alkylamino- alebo dialkylaminoskupinou, cyklohexylskupina, v ktorej metylénskupina v polohe 3 alebo 4 je nahradená imino- alebo N-alkyl-iminoskupinou alebo metylénskupina v polohe 4 je nahradená atómom kyslíka alebo síry, sulfinyl-, sulfonyl-, Ν-formyl-imino-, Nkkyano-imino-, N-alkylkarbonyl-imino-, Ν-alkoxykarbonyl-imino-, N-(2-aminoetyl)-imino-, N-aminokarbonyl-imino-, Ν-alkylaminokarbonyl-imino-, N(dialkylaminokarbonyl)-imino-, N-(morfolinokarbonyl)-imino- alebo N-(1-6ialkylaminokarbonyl)-imino-, N-(morfolinokarbonyl)-imino- alebo N-(1-pyrolidinylkarbonyl)-iminoskupinou,

4-oxo-cyklohexylskupina, cyklopentylskupina, ktorá v polohe 3 je substituovaná amino-, alkylamino-, dialkylamino-, karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl-, morfolinokarbonyl- alebo 1-pyrolidinylkarbonylskupinou, alebo v polohe 1 je substituovaná aj hydroxy-C₁_₂-alkylskupinou,

3—pyrolidinylskupina, ktorá v polohe 1 je substituovaná (alkylénimino)karbonylskupinou vždy s 5 až 6 atómami v kruhu v alkylénimino-časti, pričom v horeuvedených 1-piperidinylskupinách metylénová skupina v polohe 4 môže byť nahradená atómom kyslíka alebo imino-, N-alkyl-imi-ηο-, N-alkoxykarbonyl-imino- alebo N-alkylkarbonyl-iminoskupinou, benzylskupina substituovaná v polohe 4 amino-, alkylamino- alebo dialkylaminoskupinou, cykloheptylskupina, v ktorej metylénskupina v polohe 4 je nahradená imino-, Ν-benzyl-imino-, N-alkyl-imino-, Ν-alkylkarbonyl-imino-, N-alkoxykarbonyl-imino- alebo N-alkylsulfonyl-iminoskupinou, alebo

3-chinuklidinylskupina, pričom, pokiaľ to nebolo uvedené inak, horeuvedené alkyl-, alkylén- a alkoxy-časti vždy obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy, s výhradou, že (i) R^aNR^b-skupina nie je (3-chlór-4-fluór-fenyl)aminoskupina, ak R^c je zároveň 1piperidinylskupina v polohe 4 substituovaná amino- alebo dimetylaminoskupinou, 1-metyl-4-piperidinyloxy-, trans-4-hydroxy-cyklohexyl-amino-, morfolino-, N-(4hydroxy-cyklohexyl)-N-metylamino- alebo tetrahydrofurfurylaminoskupina, (ii) R^aNR^b-skupina nie je (3-metylfenyl)aminoskupina, ak R^c je zároveň 1-piperidinylskupina v polohe 3 alebo 4 v danom prípade substituovaná hydroxyskupinou, alebo v polohe 4 substituovaná aminokarbonyl-, amino-, acetylamino-, metoxykarbonyl-amino- alebo formylaminoskupinou,

-7amino-, C^-alkylamino-, cis-2,5-dimetylmorfolino-, 3-chinuklidinylamino-, 2-hydroxyetylamino-, 4-tetrahydro-pyranylamino-, N-(4-hydroxycyklohexyl)-N-metylamino-, 4-oxo-cyklohexylamino- alebo cis-4-hydroxycyklohexylaminoskupina,

4-piperidinylaminoskupina v danom prípade v polohe 1 substituovaná metyl-, acetyl, metoxykarbonyl- alebo etoxykarbonylskupinou, cyklohexylaminoskupina v trans-konfigurácii, v polohe 4 substituovaná karboxy-, metoxykarbonyl-, (l-pyrolidinyl)karbonyl-, morfolinokarbonyl-, amino-, dimetylamino, acetylamino-, 4-terc. butyloxykarbonylamino- alebo hydroxyskupinou, (iii) R^aNR^b-skupina nie je fenylamino-, (3-metylfenyl)amino-, (3-brómfenyl)amino-, (3-chlórfenyl)amino- alebo (3-fluórfenyl)aminoskupina, ak R^c je zároveň morfolinoskupina, (iv) R^aNR^b-skupina nie je (3-fluórfenyl)amino-, (3-chlórfenyl)amino- alebo (3brómfenyl)aminoskupina, ak R^c je zároveň izopropylaminoskupina, alebo (v) R^aNR^b-skupina nie je (3-fluórfenyl)amino-, (3-chlór-4-metoxyfenyl)amino-, (4chlór-3-nitrofenyl)amino-, (4-amino-3-nitrofenyl)amino-, (4-amino-3,5-dichlórfenyl)amino-, (4-amino-3-kyanofenyl)amino-, (4-amino-3,5-dibrómfenyl)amino-, (3,4-dichlórfenyl)amino-, (3-chlórfenyl)amino- alebo (3-brómfenyl)aminoskupina, ak R^cje zároveň trans-4-hydroxy-cyklohexylaminoskupina, farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny, ich použitie na liečbu ochorení, obzvlášť nádorov, a ich príprava.

Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú však vyššie uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I s výhradou, že (i) R^aNR^b-skupina nie je (3-chlór-4-fluór-fenyl)aminoskupina, ak R^c je zároveň 1piperidinylskupina v polohe 3 substituovaná amino-, dimetylamino-, acetylamino- alebo metoxykarbonylaminoskupinou alebo v polohe 4 substituovaná amino- alebo dimetylaminoskupinou,

3-piperidinylaminoskupina v danom prípade v polohe 1 substituovaná metylskupinou, —pyrolidinylskupina v polohe 3 substituovaná amino- alebo dimetylaminoskupinou, 1-piperazinylskupina v polohe 4 substituovaná 2-aminoetylskupinou,

-8cyklohexylaminoskupina v polohe 4 substituovaná karboxy-, (l-pyrolidinyl)karbonyl, morfolinokarbonyl-, 2-(morfolínokarbonyl)etyl-, amino-, dimetylamino-, acetylamino-, hydroxy-, N-acetyl-N-metyl-amino-, 1 —pyrolidinyl- alebo morfolinoskupinou, í

N-(4-hydroxycyklohexyl)-N-metyl-aminoskupina, n-propylaminoskupina v polohe 3 substituovaná metoxykarbonylamino- alebo morfolinoskupinou,

2-(1-piperazinyl)-etylaminoskupina v danom prípade v polohe 4 piperazinylovej časti substituovaná metyl-, acetyl- alebo metoxykarbonylskupinóu, 1-hydroxymetyl-cyklopentylamino-, N-(2-hydroxyetyl)-N-etylamino-, 2-(acetylamino)-etylamino-, tetrahydrofurfu ry lamino-, 4-tetrahydropyranylamino-, 4-oxocyklohexylamino-, morfolino-, 4-piperidinylamino-, l-metyl-4-piperidinylamino, terc.butylamino-, izopropylamino-, 3-tetrahydrofuranyloxy-, 4-tetrahydropyranyloxy-, 1-metyl~4-piperidinyloxy- alebo 1-metyl-3-pyrolidinyloxyskupina, (ii) R^aNR^b-skupina nie je (3-metylfenyl)aminoskupina, ak R^c je zároveň 1—piperidinylskupina v danom prípade v polohe 3 alebo 4 substituovaná hydroxyskupinou, alebo v polohe 4 substituovaná aminokarbonyl-, amino-, acetylamino-, metoxykarbonylamino- alebo formylaminoskupinou, cyklohexylaminoskupina substituovaná v polohe 4 karboxy-, metoxykarbonyl-, (1pyrolidinyl)karbonyl-, morfolinokarbonyl-, amino-, dimetylamino-, acetylamino-, terc. butyloxykarbonylamino- alebo hydroxyskupinou,

4-piperidinylaminoskupina, v danom prípade v polohe 1 substituovaná metyl-, acetyl-, metoxykarbonyl-, N-metylaminokarbonyl-, Ν,Ν-dimetylaminokarbonyl-, formyl-, kyano-, aminokarbonyl- alebo etoxykarbonylskupinou, amino-, C^-alkylamino-, 2-hydroxyetylamino-, 4-oxo-cyklohexylamino-, N-(4hydroxycyklohexyl)-N-metyl-amino-, tetrahydrofurfurylamino-, 4-tetrahydropyranylamino-, 3-metyl-morfolino- alebo 3-chinuklidinylaminoskupina,

3,3-, 3,5-, cis-2,5-alebo trans-2,5-dimetylmorfolinoskupina, (iii) R^aNR^b-skupina nie je fenylamino-, (3-metylfenyl)-amino-, (3-brómfenyl)amino-, (3-chlórfenyl)amino-, (3-fluórfenyl)amino-, (4-amino-3-nitrofenyl)amino-, (3,4dichlórfenyl)amino-, (3-nitrofenyl)amino- alebo (3-etinylfenyl)aminoskupina, ak R^cje zároveň morfolinoskupina,

-9(iv) R^aNR^b-skupÍna nie je (3,4-dichlórfenyl)amino-, (3-chlórfenyl)amino-, (3-brómfenyl)amino-, (3-nitrofenyl)amino- alebo (3-etinylfenyl)aminoskupina, ak R^c je zároveň cyklohexylaminoskupina substituovaná v polohe 4 karboxy-, (1—pyrolidinyl)karbonyl-, morfolinokarbonyl-, amino-, dimetylamino-, acetylamino- alebo hydroxyskupinou, terc. butylamino-, izopropylamino-, N-(4-hydroxycyklohexyl)-N-metyl-amino-, 4tetrahydropyranylamino-, tetrahydrofurfurylamino-, 4-oxo-cyklohexylamino-, 4-piperidinylamino- alebo 1-metyl-4-piperidinylaminoskupina, (v) R^aNR^b-skupina nie je (3-fluórfenyl)aminoskupina, ak R^c je zároveň izopropylaminoskupina, alebo (vi) R^aNR^b-skupina nie je (3-fluórfenyl)amino-, (3-chlór-4-metoxyfenyl)amino-, (4chlór-3-nitrofenyl)amino-, (4-amino-3-nitrofenyl)amino-, (4-amino-3,5-dichlórfenyl)amino-, (4-amino-3-kyanofenyl)amino-, (4-amino-3,5-dibrómfenyl)amino-, (4amino-3-chlór-5-brómfenyl)amino- alebo (3,5-dichlór-4-dimetylaminofenyl)aminoskupina, ak R^cje zároveň 4-hydroxy-cyklohexylaminoskupina, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.

Obzvlášť výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie, v ktorých R^a je atóm vodíka,

R^b je 3-chlór-fenyl-, 3—chlór—4—fluór—fenyl-, 3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)-fenyl-, 4amino-3,5-dibrómfenyl-, 4-amino-3,5-dichlórfenyl-, 4-(benzyl)fenyl-, 3-(benzyloxy)fenyl-, 4-(benzyloxy)fenyl-, 4-(benzyloxy)-3-chlór-fenyl-, 3-(hydroxymetyl)fenyl-, 4-bifenylyl-, 3-fenoxy-fenyl-, 4-fenoxy-fenyl-, 3-chlór-4-fenoxy-fenyl-,

3-kyano-fenyl-, 3-trifluórmetoxyfenyl-, 3-trifluórmetylfenyl-, 3,4-difluórfenyl-, 3-nitrofenyl-, 3—etinylfenyl-, 4-amino-3-nitrofenyl-, 4-chlór-3-nitrofenyl-, 3-chlór-4-kyanofenyl- alebo 4-chlór-3-kyanofenylskupina, alebo R^a a R^b je spolu s medzi nimi ležiacim atómom dusíka 1—indolinyl- alebo

1,2,3,4-tetrahydrochinolín-1-ylskupina a

R^c je 3-tetrahydrofuranyloxy- alebo 4-tetrahydropyranyloxyskupina, —pyrolidinylskupina v polohe 3 substituovaná amino-, metylamino- alebo etylaminoskupinou, '» k

- ΙΟΙ -pyrolidinylskupina v polohe 4 substituovaná 4-hydroxyfenylskupinou a navyše v polohe 2 substituovaná metylskupinou,

1-piperidinylskupina v polohe 2 substituovaná aminometyl-, (1—pyrolidinyl)metylalebo dimetylaminometylskupinou,

1-piperidinylskupina, ktorá v polohe 3 je substituovaná amino-, aminometyl-, aminokarbonyl-, aminokarbonylmetyl-, acetylaminometyl- alebo metylsulfonylaminometylskupinou,

1- piperidinylskupina, v danom prípade v polohe 4 substituovaná amino-, hydroxy-, formylamino-, metoxy-, metylamino-, etylamino-, morfolinokarbonylamino-, metoxykarbonylamino-, acetylamino-, aminometyl-, metylaminometyl-, etylaminometyl-, 2karboxy-etyl-, 2-metoxykarbonyl-etyl-, 2-(morfolinokarbonyl)-etyl-, 2-amino-etyl-,

2- aminokarbonyl-etyl-, 2-metylaminokarbonyl-etyl-, 2-dimetylaminokarbonyl-etyl-,

2-(pyrolidinokarbonyl)-etyl-, karboxy-metyloxy-, metoxykarbonyl-metyloxy-, aminokarbonyl-metyloxy-, metylaminokarbonyl-metyloxy-, dimetylaminokarbonyl-metyloxy-, morfolinokarbonyl-metyloxy-, (l-pyrolidinyl)karbonyl-metyloxy-, morfolino-, 1—pyrolidinyl-, 1—piperidinyl-, 4—piperidinyl-, 1—metyl—4—piperidinyl-, 1-piperazinyl-,

4-metyl-1-piperazinyl-, 4-dimetylamino-1-piperidinyl-, 4-amino-1-piperidinyl-, 2oxo—1—pyrolidinyl-, 4-hydroxy-1-piperidinyl-, 4-metylamino-1-piperidinyl-, 3-oxo1-piperazinyl-, 4-metyl-3-oxo-1 -piperazinyl-, N-acetyl-N-metyl-amino-, N-metyl-N-metylsulfonyl-amino-, (l-piperidinyl)metyl-, (l-piperazinyl)metyl-, (4-metyl1-piperazinyl)-metyl-, morfolinometyl-, (1—pyrolidinyl)metyl-, dimetylaminometyl-, acetylaminometyl-, metylsulfonylaminometyl-, kyanometyl-, (l-piperazinyl)karbonyl-, (4-metyl-1-piperazinyl)karbonyl-, 2-oxo-1-imidazolidinyl- alebo 3-metyl-2oxo-1-imidazolidinylskupinou,

1-piperidinylskupina, substituovaná metylskupinou a navyše v polohe 4 substituovaná aminoskupinou,

1-azacykloheptyl- alebo 4-amino-1-azacykloheptylskupina, morfolino- alebo 2,6-dimetylmorfolinoskupina,

1-piperazinylskupina, v polohe 4 substituovaná 2-aminoetyl-, 2-metoxyfenyl-, 3metoxyfenyl-, 4-metoxyfenyl- alebo morfolinokarbonylskupinou,

1-homopiperazinyl- alebo 4-metyl-1-homopiperazinylskupina,

- 11 8-aza-bicyklo-[3.2.1]-8-oktylskupina, v polohe 3 substituovaná amino-, metylamino-, dimetylamino- alebo acetylaminoskupinou, alebo (R⁴NR⁵)-skupina, v ktorej

R⁴ je atóm vodíka, metyl- alebo etylskupina,

R⁵ je atóm vodíka, izopropyl- alebo terc. butylskupina, metylskupina substituovaná 2—piperidinyl-, 3—piperidinyl-, 4—piperidinyl-, 1metyl—4—piperidinyl-, 1-terc. butyloxykarbonyl-4-piperidinyl-, 1-acetyl-4piperidinyl-, 1-(morfolinokarbonyl)-4-piperidinyl-, 1—etyl—2—pyrolidinyl-, 1etyl—3—pyrolidinyl-, 3-aminometyl-cyklopentyl- 3-tetrahydrofuryl-, 4-chinuklidinyl-, 1-piperazinyl-karbonyl-, 4-metyl-1-piperazinyl-karbonyl- alebo 4acetyl-1-piperazinyl-karbonylskupinou, etylskupina, ktorá v polohe 1 je substituovaná karboxy-, metoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-, 1-pyrolidinylkarbonyl-, morfolinokarbonyl-, 1-piperazinyl-karbonyl-, 4-metyl-1-piperazinyl-karbonyl-, 4-acetyl-1-piperazinyl-karbonylskupinou, alebo v polohe 2 substituovaná hydroxy-, amino-, kyano-, 4—piperidinyl-, 1—acetyl—4—piperidinyl-, 1-metoxykarbonyl-, 4—piperidinyl-, 1—metyl—2—pyrolidinyl-, 1-piperazinyl-, 3-oxo-l-piperazinyl-, 4-metyl-3-oxo-1-piperazinyl-, 4-terc. butyloxykarbonyl-1-piperazinyl-, 4-acetyl-1-piperazinyl-, 4-(morfolinokarbonyl)-1piperazinyl-, 2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-metyl-2-oxo-1-imidazolidinylalebo 4-amino-cyklohexylskupinou,

2,2-dimetoxy-etylskupina,

1-propylskupina, ktorá je v polohe 2 substituovaná aminoskupinou a v danom prípade navyše v polohe 2 je substituovaná metylskupinou,

1- propylskupina, ktorá je v polohe 3 substituovaná amino-, morfolino-, acetylamino-, metylsulfonylamino-, metoxykarbonylamino- alebo morfolinokarbonylaminoskupinou,

2- propylskupina, ktorá je v polohe 1 substituovaná amino-, fenoxy-, 4-aminofenyl-, 1—piperidinyl- alebo dietylaminoskupinou,

-122-propylskupina, ktorá je v polohe 1 substituovaná aminoskupinou a navyše v polohe 2 je substituovaná metylskupinou,

2- propylskupina, ktorá je v polohe 2 substituovaná (l-piperazinyl)karbonyl-, (4-metyl-1-piperazinyl)karbonyl- alebo (4-acetyl-1-piperazinyl)karbonylskupinou,

4-amino-butyl- alebo 5-aminopentylskupina, fenylskupina, ktorá je v polohe 4 substituovaná acetylamino-, dimetylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-amino-, etylaminokarbonyl-amino- alebo N-(dimetylaminokarbonyl)-N-metyl-aminoskupinou, cyklohexylskupina, ktorá je v polohe 4 substituovaná hydroxy-, amino-, metylamino-, etylamino-, dimetylamino-, metoxykarbonylamino-, N-acetyl-Nmetylamino-, dimetylaminokarbonylamino-, etylaminokarbonylamino-, benzoylamino-, fenylsulfonylamino-, fenylacetylamino-, 2-fenylpropionylamino-, morfolino-, 1—pyrolidinyl-, 1-piperidinyl-, 4-amino-1-piperidinyl-, 4-dimetylamino-1-piperidinyl-, 1-piperazinyl-, 1-metyl-4-piperazinyl-, 3-oxo-1-piperazinyl-, 4-metyl-3-oxo-1 -piperazinyl-, 4-acetyl-1-piperazinyl-, kyano-, karboxy-, morfolinokarbonyl-, (l-pyrolidinyl)karbonyl-, metoxykarbonyl-, (4metyl-1-piperazinyl)karbonyl-, (l-piperazinyl)karbonyl-, (2,6-dimetyl-morfolino)karbonyl-, tiomorfolino-karbonyl-, S-oxido-tiomorfolino-karbonyl-, S,Sdioxido-tiomorfolino-karbonyl-, (4-acetyl-1-piperazinyl)karbonyl-, aminometyl-, metylaminometyl-, ^tylaminometyl-, dimetylaminometyl-, 1-piperidinylmetyl-, 1—pyrolidinyl—metyl-, morfolino-metyl-, 1—piperazinyl—etyl, 4-metyl—1—piperazinyl—metyl-, 2-aminoetyl-, 2-(morfolinokarbonyl)-etyl- alebo 2(1 -py rolid inyl-karbonyl)-etylsku pinou,

3- amino-cyklohexyl- alebo 3-dimetylamino-cyklohexylskupina,

4- oxo-cyklohexylskupina, cyklohexylmetylskupina, ktorá je v cyklohexylovej časti v polohe 4 substituovaná amino-, aminometyl- alebo benzyloxykarbonylaminoskupinou, alebo v polohe 3 je substituovaná aminometylskupinou,

3-piperidinylskupina v danom prípade v polohe 1 substituovaná metyl- alebo etylskupinou,

-134-piperidinylskupina, ktorá je v danom prípade v polohe 1 substituovaná formyl-, kyano-, metyl-, terc. butyloxykarbonyl-, metoxykarbonyl-, 2-amÍnoetyl, morfolinokarbonyl- alebo (N,N-dimetylamino)karbonylskupinou, cyklopentylskupina, ktorá je v polohe 1 substituovaná hydroxymetyl-, alebo v polohe 3 amino-, karboxy-, metoxykarbonyl- alebo morfolinokarbonylskupinou,

4-aminobenzylskupina,

4-tetrahydropyranyl-, 4-S-oxido-tetrahydrotiopyranyl- alebo 4-S,S-dioxidotetrahydrotiopyranylskupina,

3—chinuklidinyl-, 1-benzyl-4-(azacykloheptyl)-, 1-terc. butyloxykärbonyl-4(azacykloheptyl)-, 4-(azacykloheptyl)- alebo 1-(morfolinokarbonyí)-3-pyrolidinylskupina, s výnimkou týchto zlúčenín:

4-[(4-amino-3,5-dibróm-fenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroxy-cyklohexyl)amino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-amino-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-amino-1-pyrolidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(2-aminoetyl)-1-piperazinyl]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-amino-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4~d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-piperidinylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-metyl-3-piperidinylamino]-pyrimido[5,4-djpyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(N-acetyl-N-metylamino)cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(1-pyrolidinyl)cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

-144-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(morfolino)-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4—d]pyrimidín,

4-[(3-chlór~4-fluór-fenyl)amino]-6-[trans-4-(2-morfolinokarbonyl)etyl)-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(4-amino-3-nitro-fenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroxycyklohexyl)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(4-chlór-3-nitro-fenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroxycyklohexyl)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(4-amino-3,5-dichlór-fenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroxycyklohexyl)-amino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-(hydroxymetyl)-cyklopentylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[N-metyl-N-(2-hydroxyetyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-(metoxykarbonylamino)-1-propylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-(morfolino)-1-propylamino]pyrimido-[5,4“d] pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[2-(1-piperazinyl)-1-etylamino]pyrimido[5,4-d] pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[2-(1-acetyl-4-piperazinyl)etylamino]-pyrimido[5,4—d]pyrimidín,

4-[(4-amino-3-nitrofenyl)amino]-6-(morfolino)-pyrimido[5,4-djpyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-(4-tetrahydropyranyloxy)-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chíór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-(tetrahydrofuranyloxy)-pyrimido[5,4-d]pyrimidín, ako aj zlúčenín, v ktorých

R^aNR^b-skupina je 3-chíórfenyl-amino-, (3-chlór-4-fluórfenyl)amino-, (3-nitrofe nyl)amino- alebo (3-etinylfenyl)-aminoskupina, ak R^c je zároveň 4-tetrahydropyra nylamino-, tetrahydrofurfurylamino-, 4-oxo-cyklohexylamino-, morfolino-, 4-piperi

- 15dinylamino-, izopropylamino-, 1-metyl-4-piperidinylamino-, terc. butylamino-, N-(4hydroxy-cyklohexyl)-N-metylamino-, 4-hydroxy-cyklohexylamino-, 4-amino-cyklohexylamino-, 4-dimetylamino-cyklohexylamino-, trans-4-karboxy-cyklohexylamino-, trans-4-(1-pyrolidinyl)karbonyl-cyklohexylamino- alebo trans-4-morfolinokarbonyl-cyklohexylaminoskupina;

ich tautoméry, stereoizoméry a soli.

Mimoriadne výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie, v ktorých R^a je atóm vodíka,

R^b je 3-chlór-fenyl-, 3-chlór-4-fluór-fenyl-, 3-(1,1,2,2-tetrafluóretúxy)-fenyl-, 4amino-3,5-dibrómfenyl-, 4-amino-3,5-dichlórfenyl-, 4-(benzyl)fenyl-, 3-(benzyloxy)fenyl-, 4-(benzyloxy)fenyl-, 3-(hydroxymetyl)fenyl-, 4-bifenylyl-, 3-fenoxyfenyl-, 4-fenoxy-fenyl-, 3-trifluórmetoxyfenyl-, 3-kyano-fenyl-, 3-trifluórmetyl-fenyl-, 3,4difluórfenyl-, 3-nitrofenyl-, 3—etinylfenyl-, 4-amino-3-nitrofenyl-, 4-chlór-3-nitrofenyl-, 4-(benzyloxy)-3-chlór-fenyl-, 3-chlór-4-fenoxy-fenyl-, 3-chlór—4-kyano-fenyl- alebo 4-chlór-3-kyano-fenylskupina alebo R^a a R^b spolu s medzi nimi ležiacim atómom dusíka je 1—indolinyl- alebo

1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylskupina,

R^c v polohe 4 je 1-pyrolidinylskupina substituovaná 4-hydroxyfenylskupinou a navyše v polohe 2 je substituovaná metylskupinou

1-piperidinylskupina, ktorá je v danom prípade v polohe 4 substituovaná amino-, metylamino-, hydroxy-, formylamino-, metoxykarbonylamino-, N-metyl-N-metylsulfonyl-amino-, aminornetyl-, morfolino-, 1-pyrolidinyl-, 1-piperazinyl-, 1-metyl~4piperazinyl-, (1-metyl-4-piperazinyl)-metyl-, 4-dimetylamino-1-piperidinyl-, 4-piperidinyl- alebo 1-metyl-4-piperidinylskupinou,

4-amino-3-metyl-1-piperidinylskupina,

4-amino-4-metyl-1-piperidinylskupina,

1-piperidinylskupina v polohe 3 substituovaná aminometyl-, aminokarbonyl- alebo aminokarbonylmetylskupinou,

1-azacykloheptyl- alebo 4-amino-1-azacykloheptylskupina, morfolinoskupina,

- 161-piperazinylskupína v polohe 4 substituovaná 2-metoxyfenyl-, 3-metoxyfenyl- alebo 4-metoxyfenylskupinou,

1-homopiperazinyl- alebo 4-metyl-1-homopiperazinylskupina,

8-aza-bicyklo[3.2.1]-8-oktylskupina v polohe 3 substituovaná amino- alebo acetylaminoskupinou, (R⁴NR⁵)-skupina, v ktorej

R⁴ je atóm vodíka, metyl- alebo etylskupina,

R⁵ je atóm vodíka, metylskupina, ktorá je substituovaná 3-tetrahydrofuryl-, 4-piperidinyl-, 1metyl—4—piperidinyl-, 1-terc. butyloxykarbonyM-piperidinyl- alebo 4-chinuklidinylskupinou, etylskupina, ktorá v polohe 2 je substituovaná hydroxy-, amino-, 4-terc.- butyloxykarbonyl-1-piperazinyl- alebo 4-(morfolinokarbonyl)-1-piperazinylskupinou,

2,2-dimetoxy-etylskupina,

1-propylskupina, ktorá v polohe 2 je substituovaná aminoskupinou a v danom prípade navyše v polohe 2 je substituovaná metylskupinou,

1- propylskupina, ktorá v polohe 3 je substituovaná aminoskupinou,

2- propylskupina, ktorá v polohe 1 je substituovaná fenoxy-, 4-aminofenyl-,

1— piperidinyl- alebo dietylaminoskupinou,

2- propylskupina, ktorá v polohe 1 je substituovaná aminoskupinou a navyše v polohe 2 je substituovaná metylskupinou,

4-amino-butyl- alebo 5-aminopentylskupina, cyklohexylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná hydroxy-, dimetylamino-, 1-metyl-4-piperazinyl-, 1-piperazinyl-karbonyl-, 1-metyl-4-piperazinylkarbonyl-, 4-dimetylamino-1-piperidinyl-, karboxy-, morfolinokarbonyl-, (1pyrolidinyl)karbonyl-, metoxykarbonyl-, aminometyl-, metylamino-, metoxykarbonylamino-, 2-(morfolinokarbonyl)etyl- alebo 2—(1—pyrolidinylkarbonyl)etylskupinou,

-17 cyklohexylmetylskupina, ktorá v cyklohexylovej časti v polohe 4 je substituovaná amino-, aminometyl- alebo benzyloxykarbonylaminoskupinou alebo v polohe 3 je substituovaná aminometylskupinou,

1-metyl-3-piperidinylskupina,

4-piperidinylskupina, ktorá v polohe 1 je substituovaná kyano-, metyl-, terc. butyloxykarbonyl-, (N,N-dimetylamino)karbonyl- alebo metoxykarbonylskupinou,

4-aminobenzylskupina,

3—chinuklidinyl-, 1-benzyl-4-(azacykloheptyl)-, 1-terc. butyloxykarbonyl-4(azacykloheptyl)-alebo 4-(azacykloheptyl)-skupina, s výnimkou týchto zlúčenín:

4-[(4-amino-3-nitrofenyl)amino]-6-(morfolino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidín, 4-[(4-chlór-3-nitro-fenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroxycyklohexyl)-amino]-pyrimido[5,4—djpyrimidín, ako aj zlúčenín, v ktorých

R^aNR^b-skupina je (3-chlórfenyl)amino-, (3-nitrofenyl)amino- alebo (3-etinylfenyl)aminoskupina, ak R^c je zároveň tetrahydrofurfurylamino-, morfolino-, 1-metyl-4piperidinylamino-, N-(4-hydroxy-cyklohexyl)-N-metylamino-, 4-hydroxy-cyklohexylamino-, 4-dimetylamino-cyklohexylamino-, trans-4-karboxy-cyklohexylamino-, trans-4-(1-pyrolidinyl)karbonyl-cyklohexylamino- alebo trans-4-morfolinokarbonyl-cyklohexylaminoskupina, a zlúčenín, v ktorých

R^aNR^b-skupina je (3-chlór-4-fluór-fenyl)aminoskupina, ak R^c je zároveň 1-metyl3-piperidinylamino-, tetrahydrofurfurylamino-, 3-(metoxykarbonylamino)-1-propylamino-, N-metyl-N-(2-hydroxyetyl)amino-, 4-amino-1 -piperidinyl-, morfolino-, 1metyl-4-piperidinylamino-, 4-hydroxy-cyklohexylamino-, 4-dimetylamino-cykloheetyl—4-piperidinylamino-, 4-hydroxy-cyklohexylamino-, 4-dimetylamino-cyklohexylamino-, N-(4-hydroxy-cyklohexyl)-N-metylamino-, trans-4-karboxy-cyklohexylamino-, trans-4-(2-(morfolinokarbonyl)etyl)-cyklohexylamino-, trans-4-(1-pyrolidinyl)karbonyl-cyklohexylamino- alebo trans-4-morfolinokarbonyl-cyklohexylaminoskupina;

ich tautoméry, stereoizoméry a soli.

Ako príklad uvádzame nasledovné zvlášť výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I:

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-metoxykarbonylamino-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-chinuklidinyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-formylamino-1-piperidinyl]pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fIuór-fenyl)amino]-6-[4-(aminometyl)-1-piperidinyl]pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-metoxykarbonyl-4-piperidinyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-amino-propylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-amino-benzylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(4-amino-3,5-dichlór-fenyl)amino]-6-[trans-4-(morfolinokarbonyl)cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(4-amino-3,5-dichlór-fenyl)amino]-6-[trans-4-(pyrolidinokarbonyl)cyklohexylamíno]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3—chlór—4—fluór—fenyl)amino]—6—[4—(4—piperidinyl)—1-piperidinyl]pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(aminometyl)-cyklohexyl-metyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

- 194-[(3-chlór—4-fluór-fenyl)amíno]-6-[4-chĺnuklidinyl—metyl-amino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín, ¹

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[2-amino-2-metyl-1-propylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[N-metyl-N-(1-metyl-4-piperidinyl)-amino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-piperidinyl-metyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(morfolino)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3—chlór—4—fluór—fenyl)amino]—6—[4—(1—pyrolidinyl)—1—piperidinyl]pyrirriido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-(aminometyl)cyklohexyl-metyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(1-metyl-4-piperidinyl)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4_[(3_chiór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(1-metyl-4-piperazinyl)-cyklohexylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-hydroxy-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(1-kyano-4-piperidinyl)-amino]-pyrimido[5,4- djpyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(1-metyl-4-piperidinyl)-metylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-_Chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[2-(4-morfolinokarbonyl)-1-piperazinyl)-etylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-amino-1-azacykloheptyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4_[(3__chiór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(azacykloheptyl)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

-204-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[trans^4-aminometyl-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-aminometyl-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4—[(3—chlór—4—fluór—fenyl)amino]—6—[4—(1—metyl—4—piperidinyl)—1—piperidinyl]—pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4“[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-amino-4-metyl-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[endo-3-acetylamino-8-azabicyklo[3.2.1]-8oktyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(4-amino-1-piperidinyl)-metyl-1-piperidinyl]-pyn^mid^o[5,4-d]py^rimidín,

4-[(4-benzyloxy-fenyl)amino]-6-[trans-4-dimetylamino-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín, (3’S)-4-[3-chlór-fenylamino]-6-[(3’-chinuklidínyl)amino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-dimetylaminokarbonyM-piperidinylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín, (3’S)-4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(3’-chinuklidinyl)amino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín, (3’R)-4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(3’-chinuklidinyl)amino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-metyl-4-piperidinylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín a ich soli.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa dajú pripraviť napríklad podľa nasledovného spôsobu:

a) Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca

-21 v ktorom

R^c je definované vyššie a

Z¹ je východzia skupina ako je napríklad atóm halogénu, napríklad atóm chlóru alebo brómu alebo metylsulfonyl- alebo hydroxyskupina, s jedným amínom všeobecného vzorca

H-(R^aNR^b) (IN) v ktorom

R^a a R^b bolo definované vyššie.

Reakcia vhodne prebieha v rozpúšťadle ako je napríklad izopropanol, butanol, tetrahydrofurán, dioxán, toluol, chlórbenzol, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, etylénglykolmonometyléter, etylénglykoldietyléter alebo sulfolán, v danom prípade v prítomnosti anorganickej zásady, napríklad uhličitanu sodného alebo hydroxidu draselného, alebo terciárnej organickej zásady, napríklad trietylamínu alebo pyridínu, pričom tie druhé sa môžu zároveň použiť ako rozpúšťadlo, a v danom prípade v prítomnosti katalyzátora ako je med’ná soľ, zodpovedajúci amínhydrohalogenid alebo alkalický halogenid pri teplotách medzi 0 a 200 °C, výhodne však pri teplotách medzi 60 a 150 °C. Reakcia však môže prebiehať aj bez rozpúšťadla alebo v nadbytku použitej zlúčeniny všeobecného vzorca III.

Ak Z¹ znamená hydroxyskupinu, potom reakcia bude vhodne prebiehať v prítomnosti hexametyldisilazanu, výhodne bez ďalších rozpúšťadiel a v danom prípade v prítomnosti katalyzátora, ako je organická kyselina, napríklad kyselina toluolsulfónová, pri teplotách medzi 0 a 200 °C , výhodne však pri teplotách medzi 60 a 180 °C.

b) Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R^c je jeden zo zvyškov uvedených na začiatku a naviazaných na pyrimido[5,4-d]pyrimidín prostredníctvom atómu kyslíka alebo dusíka:

reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca

v ktorom

R^a a R^b bolo definované vyššie a

Z² je východzia skupina ako napríklad atóm halogénu, substituovaná hydroxy-, merkapto-, sulfinyl- alebo sulfonylskupina ako napríklad atóm chlóru alebo brómu, metoxy-, etoxy-, fenoxy-, metylsulfinyl-, etylsulfinyl-, metylsulfonyl- alebo etylsulfonylskupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca

H-R^c (V) v ktorom

R^c sú zvyšky R^c uvedené na začiatku naviazané na pyrimido[5,4-d]pyrimidín prostredníctvom atómu kyslíka alebo dusíka.

Reakcia výhodne prebieha v rozpúšťadle ako je napríklad izopropanol, butanol, tetrahydrofurán, dioxán, toluol, chlórbenzol, dimetylformamid, di-metylsulfoxid, etylénglykolmonometyléter, etylénglykoldietyléter alebo sulfolán, v danom prípade v prítomnosti anorganickej zásady, napríklad uhličitanu sodného alebo hydroxidu draselného, alebo terciárnej organickej zásady, napríklad trietylamínu alebo pyridínu, pričom tie druhé sa môžu zároveň použiť ako rozpúšťadlo, a v danom prípade v prítomnosti katalyzátora ako je meďná soľ, zodpovedajúci amínhydrohalogenid alebo alkalický halogenid pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne však pri teplotách medzi 20 a 120 °C. Reakcia však môže prebiehať aj bez rozpúšťadla alebo v nadbytku použitej zlúčeniny všeobecného vzorca V.

S alkoholom všeobecného vzorca V reakcia prebieha výhodne v zodpovedajúcom alkohole a v danom prípade v prítomnosti organickej alebo anorga-23nickej zásady, ako napríklad so zodpovedajúcim alkoholátom bázických kovov pri teplotách medzi 0 a 100 °C .

Ak sa získa podľa vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje amino-, alkylamino- alebo iminoskupinu, potom sa táto zlúčenina dá acyláciou alebo sulfonyláciou premeniť na zodpovedajúcu acyl- alebo sulfonylzlúčeninu všeobecného vzorca I, alebo zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje amino-, alkylamino- alebo iminoskupinu, potom sa táto zlúčenina dá alkyláciou alebo redukčnou alkyláciou premeniť na zodpovedajúcu alkylzlúčeninu všeobecného vzorca I, alebo zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje karboxyskupinu, potom sa táto zlúčenina dá esterifikáciou premeniť na zodpovedajúci ester všeobecného vzorca I, alebo zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje karboxy- alebo esterovú skupinu, potom sa táto zlúčenina dá amidizáciou premeniť na zodpovedajúci amid všeobecného vzorca I, alebo zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje primárnu alebo sekundárnu hydroxyskupinu, potom sa táto zlúčenina dá oxidáciou premeniť na zodpovedajúcu karbonylzlúčeninu všeobecného vzorca I.

Dodatočná esterifikácia prebieha v danom prípade v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel ako je napríklad metylénchloríd, dimetylformamid, benzol, toluol, chlórbenzol, tetrahydrofurán, benzol/tetrahydrofurán alebo dioxán, alebo obzvlášť výhodne v zodpovedajúcom alkohole v danom prípade v prítomnosti kyseliny ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo v prítomnosti dehydratačného činidla, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, kyseliny sírovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny p-toluolsulfónovej, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu, N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu/N-hydroxysukcinimidu alebo 1-hydroxy-benzotriazolu a v danom prípade navyše v prítomnosti 4-dimetylamino-pyridínu, Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu alebo trifenyl-fosfínu/tetrachlórmetánu, vhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 80 °C.

ď -24Dodatočná acylácia alebo sulfonylácia prebieha v danom prípade v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel ako je napríklad metylénchlorid, dimetylformamid, benzol, toluol, chlórbenzol, tetrahydrofurán, benzol/tetrahydrofurán alebo dioxán so zodpovedajúcim acylovým alebo sulfonylovým derivátom v danom prípade v prítomnosti anorganickej zásady alebo v prítomnosti dehydratačného činidla, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, kyseliny sírovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny p-toluolsulfónovej, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu, Ν,Ν'—dicyklohexylkarbodiimidu/N-hydroxysukcinimidu alebo 1-hydroxy-benzotriazolu a v danom prípade navyše v prítomnosti 4-dimetylamino-pyridínu, Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu alebo trifenyl-fosfínu/tetrachlórmetánu, vhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 80 °C.

Dodatočná alkylácia prebieha v danom prípade v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel ako je napríklad metylénchlorid, dimetylformamid, benzol, toluol, chlórbenzol, tetrahydrofurán, benzol/tetrahydrofurán alebo dioxán s alkylačným činidlom ako napríklad so zodpovedajúcim halogenidom alebo esterom kyseliny sulfónovej, napríklad s metyljodidom, etylbromidom, dimetylsulfátom alebo benzylchloridom, v danom prípade v prítomnosti terciárnej organickej zásady alebo v prítomnosti anorganickej zásady vhodne pri teplotách medzi O a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 100 °C.

Dodatočná redukčná alkylácia prebieha so zodpovedajúcou karbonylzlúčeninou ako je formaldehyd, acetaldehyd, propiónaldehyd, acetón alebo butyraldehyd v prítomnosti komplexného hydridu kovu ako je napríklad hydrid sodno-boritý, hydrid lítno-boritý alebo hydrid kyano-borito-sodný výhodne pri hodnote pH 6 až 7 a pri laboratórnej teplote, alebo v prítomnosti hydratačného katalyzátora, napríklad s vodíkom v prítomnosti paládia/uhlia, pri tlaku vodíka 1.10⁵ Pa až 5.10⁵ Pa (1 až 5 barov). Metylácia však prebieha výhodne v prítomnosti kyseliny mravčej ako redukčného činidla pri zvýšených teplotách, napríklad pri teplotách medzi 60 °C a 120 °C.

25Dodatočná amidizácia prebieha reakciou zodpovedajúceho reaktívneho derivátu kyseliny uhličitej so zodpovedajúcim amínom v danom prípade v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel ako je napríklad metylénchlorid, dimetylformamid, benzol, toluol, chlórbenzol, tetrahydrofurán, benzol/tetrahydrofurán alebo dioxán, pričom použitý amín sa môže zároveň použiť ako rozpúšťadlo, v danom prípade v prítomnosti terciárnej organickej zásady alebo v prítomnosti anorganickej zásady, alebo so zodpovedajúcou karbónovou kyselinou v prítomnosti dehydratačného činidla, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, kyseliny sírovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny p-toluolsulfónovej, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, O-íbenzotriazol-l-ylj-N.N.N'.N'tetrametylurónium-tetrafluoroboritanu, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu, N,N'-dicyklohexylkarbodiimid/N-hydroxysukcinimidu alebo 1-hydroxy-benzotriazolu a v danom prípade navyše v prítomnosti 4-dimetylaminopyridínu, N,N'-karbonyldiimidazolu alebo trifenylfosfín/tetrachlórmetán, vhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 80 °C.

Dodatočná oxidácia prebieha v danom prípade v rozpúšťadle ako je metylénchlorid, voda, dimetylformamid, benzol, chlórbenzol, tetrahydrofurán alebo dioxán s oxidačným činidlom ako je kyselina chrómsírová, oxid chrómový a pyridín, pyridíniumdichromát, pyridíniumchlórchromát, oxalylchlorid/dimetylsulfoxid/ trietylamín, tetra-n-propylrutenistan/N-metylmorfolín-N-oxid, chlorid rutenitý/metajodistan sodný alebo Dess-Martinovo činidlo, vhodne pri teplotách medzi -80 a 100 °C, výhodne pri teplotách medzi -80 °C a laboratórnou teplotou.

Pri vyššie uvedených reakciách možno v danom prípade dostupné reaktívne skupiny, ako sú napríklad hydroxy-, karboxy-, amino-, alkylamín- alebo iminoskupiny, počas reakcie chrániť obvyklými ochrannými skupinami, ktoré sa po ukončení reakcie opäť odštiepia.

Napríklad pre hydroxyskupinu ako ochranný zvyšok prichádza do úvahy trimetylsilyl, acetyl-, benzoyl-, metyl-, etyl-, terc. butyl-, trityl-, benzyl- alebo tetrahydropyranylskupina, ako ochranný zvyšok pre karboxyskupinu prichádza do úvahy trimetylsilyl-, metyl-, etyl-, terc. butyl-, benzyl- alebo tetrahydropyranylskupina,

-26ako ochranný zvyšok pre fosfonoskupinu prichádza do úvahy alkylskupina ako je napríklad metyl-, etyl-, izopropyl- alebo n-butylskupina, fenyl- alebo benzylskupina, ako ochranný zvyšok pre amino-, alkylamino- alebo iminoskupinu prichádza do úvahy formyl-, acetyl-, trifluóracetyl-, etoxykarbonyl-, terc. butoxykarbonyl-, benzyloxykarbonyl-, benzyl-, metoxybenzyl- alebo 2,4-dimetoxybenzylskupina, a pre aminoskupinu navyše ftalylskupina, a ako ochranný zvyšok pre atóm dusíka 1-aza-bicyklo-alkylskupiny, ako je napríklad chinuklidinylskupina, prichádza do úvahy benzylskupina alebo boran.

V danom prípade následné odštiepenie použitého ochranného zvyšku prebieha napríklad hydrolyticky vo vodnom rozpúšťadle, napríklad vo vode, izopropanole/vode, kyseline octovej/vode, tetrahydrofuráne/vode alebo v dioxáne/vode, v prítomnosti kyseliny ako je kyselina trifluóroctová, kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, alebo v prítomnosti alkalickej zásady ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, alebo aproticky, napríklad v prítomnosti jódtrimetylsilánu, pri teplotách medzi 0 a 120 °C, výhodne pri teplotách medzi 10 a 100 °C.

Odštiepenie benzylového, metoxybenzylového alebo benzyloxy-karbonylového zvyšku však prebieha napríklad hydrogenolyticky, napríklad s vodíkom v prítomnosti katalyzátora ako je paládium/uhlie vo vhodnom rozpúšťadle ako je metanol, etanol, etylester kyseliny octovej alebo ľadová kyselina octová v danom prípade za pridania kyseliny ako je kyselina chlorovodíková pri teplotách medzi 0 a 100 °C, výhodne však pri teplotách medzi 20 a 60 °C, a pri tlaku vodíka 105 až

7.10⁵ Pa (1 až 7 barov), výhodne však 3.10⁵ až 5.10⁵ Pa (3 až 5 barov). Odštiepenie

2,4-dimetoxybenzylového zvyšku však prebieha výhodne v kyseline trifluóroctovej v prítomnosti anizolu.

Odštiepenie terc.butylového alebo terc.butyloxykarbonylového zvyšku prebieha výhodne vystavením účinkom kyseliny ako je napríklad kyselina trifluóroctová alebo kyselina chlorovodíková, alebo vystavením účinkom jódtrimetylsilánu v danom prípade za použitia rozpúšťadla ako je napríklad metylénchlorid, dioxán, metanol alebo dietyléter.

Odštiepenie trifluóracetylového zvyšku prebieha výhodne vystavením účinkom kyseliny ako je napríklad kyselina chlorovodíková v danom prípade

-27v prítomnosti rozpúšťadla ako je napríklad kyselina octová pri teplotách medzi 50 a 120 °C alebo vystavením účinkom lúhu sodného v danom prípade v prítomnosti rozpúšťadla ako je tetrahydrofurán pri teplotách medzi 0 a 50 °C.

Odštiepenie ftalylového zvyšku prebieha výhodne v prítomnosti hydrazínu alebo primárneho amínu ako je metylamín, etylamín alebo n-butylamín v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, izopropanol, toluol/voda alebo dioxán pri teplotách medzi 20 a 50 °C.

Štiepenie komplexu 1-aza-bicykloalkylskupiny ako je chinuklidinylskupina s boranom prebieha výhodne vystavením účinkom kyseliny ako je kyselina chlorovodíková a v danom prípade v prítomnosti rozpúšťadla ako je metanol, etanol, kyselina octová alebo dioxán pri teplotách medzi 0 ’C a teplotou varu reakčnej zmesi. Pri tejto reakcii možno v danom prípade dostupnú esterovú skupinu zároveň premeniť na zodpovedajúcu karboxyskupinu.

Ďalej možno takto získané zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako to už bolo uvedené na začiatku, rozdeliť na ich enantioméry a/alebo diastereoméry. Takto možno rozdeliť napríklad zmesi cis-/trans- na ich cis- a trans-izoméry, a zlúčeniny aspoň s jedným opticky aktívnym uhlíkovým atómom na ich enantioméry.

Tak sa dajú napríklad získané zmesi cis-/trans- chromatograficky rozdeliť na ich cis- a trans- izoméry, získané zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa vyskytujú v racemátoch, podľa známych spôsobov (pozri Allinger N. L. a Eliel E. L. v „Topics in Stereochemistry“, zv. 6, Wiley Interscience, 1971) na ich optické antipódy a zlúčeniny všeobecného vzorca I s aspoň 2 asymetrickými uhlíkovými atómami na základe ich fyzikálnochemických rozdielov podľa známych spôsobov, napríklad chromatograficky a/alebo frakčnou kryštalizáciou, rozdeliť na ich diastereoméry, ktoré, ak sa vyskytnú v racemickej forme, možno rozdeliť na enantioméry, ako to je uvedené vyššie.

Delenie na enantioméry prebieha výhodne stĺpcovou chromatografiou na chirálne fázy alebo prekryštalizáciou z opticky aktívneho rozpúšťadla alebo reakciou s racemickou zlúčeninou, soľou alebo derivátom, ako napríklad s opticky aktívnou látkou tvoriacou estery alebo amidy, obzvlášť s kyselinou a ich aktivovanými derivátmi alebo alkoholmi, a delenie takto získanej diastereomérnej zmesi soli alebo

-28derivátu, napríklad na základe odlišných rozpustnosti, pričom z čistých diastereomérnych solí alebo derivátov možno voľné antipódy pomocou vhodných prostriedkov uvoľniť. Obzvlášť užitočné opticky aktívne kyseliny sú napríklad D- a L-formy kyseliny vínnej alebo kyseliny dibenzoylvínnej, kyseliny di-o-tolylvínnej, kyseliny jablčnej, kyseliny mandľovej, kyseliny gáforsulfónovej, kyseliny glutámovej, kyseliny asparágovej alebo kyseliny chinovej. Ako opticky aktívny alkohol prichádza do úvahy napríklad (+)- alebo (-)-mentol, a ako opticky aktívny acylový zvyšok v amidoch napríklad (+)- alebo (-)-mentyloxykarbonyl.

V ďalšom možno získané zlúčeniny vzorca I premeniť na ich soli, obzvlášť v prípade farmaceutického použitia na ich fyziologicky prijateľné soli, pomocou anorganických alebo organických kyselín. Ako kyseliny prichádzajú do úvahy napríklad kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, fumarová, jantárová, mliečna, citrónová, vínna alebo maleínová.

Okrem toho sa dajú takto získané nové zlúčeniny vzorca I, ak tieto obsahujú karboxy-, fosfono-, O-alkylfosfono-, suifo- alebo 5-tetrazolylskupinu, v prípade potreby, následne premeniť na ich soli pomocou anorganických alebo organických zásad, obzvlášť v prípade pre farmaceutické použitie na ich fyziologicky prijateľné soli. Ako zásady prichádzajú pritom do úvahy napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, arginín, cyklohexylamín, etanolamín, dietanolamín a trietanolamín.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II až V, použité ako východzie látky, sú čiastočne známe z literatúry alebo sa dajú získať spôsobmi známymi z literatúry (pozri príklady 1 až 48).

Ako to už bolo spomenuté na začiatku, zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli podľa tohto vynálezu majú cenné farmakologické vlastnosti, najmä špecifický inhibičný účinok na prenos signálov, ktorý je sprostredkovaný receptorom pre epidermálny rastový faktor (EGF-R), pričom ho možno uskutočniť napríklad inhibíciou väzby ligandov, dimerizácie receptorov alebo samotnej tyrozínkinázy. Okrem toho je možné, že prenos signálov sa blokuje na ďalej ležiacich komponentoch.

-29Biologické vlastnosti nových zlúčenín boli overované nasledovným spôsobom:

Inhibíciu prenosu signálov sprostredkovaného EGF-R možno dokázať napríklad s bunkami, ktoré exprimujú ľudský EGF-R a ich prežívanie a proliferácia závisí od stimulácie prostredníctvom EGF prípadne TGF-α. Použila sa pritom bunková línia myšacieho pôvodu, závislá od interleukínu-3 (IL-3), ktorá bola geneticky zmenená tak, že exprimuje funkčný ľudský EGF-R. Proliferáciu týchto buniek nazvaných F/L-HERc možno preto stimulovať buď myšacím IL-3 alebo prostredníctvom EGF (pozri von Ruden, T. a spol. v EMBO J., 7, 2749-2756 (1988) a Pierce, J. H. a spol. v Science 239, 628 až 631, (1988)).

Ako východzí materiál pre bunky F/L-HERc slúžila bunková línia FDC-P,, ktorej prípravu opísali Dexter, T. M. a spol. v J. Exp. Med. 152, 1036 až 1047 (1980). Alternatívne však možno použiť aj iné bunky závislé od rastových faktorov (pozri napríklad Pierce, J. H. a spol. v Science 239, 628 až 631, (1988), Shibuya, H. a spol. v Celí 70, 57 až 67 (1992) a Alexander, W. S. a spol. v EMBO J. 10. 36833691 (1991). Na exprimovanie ľudskej EGF-R cDNA (pozri Ullrich, A. a spol. v Náture 309, 418 až 425 (1984)) sa použili rekombinantné retrovírusy, ako to opísali von Ruden, T. a spol., EMBO J. L 2749 až 2756 (1988), s rozdielom, že na exprimovanie EGF-R cDNA sa použil retrovírusový vektor LXSN (pozri Miller, A. D. a spol. v BioTechniques 7, 980 až 990 (1989)) a ako bunky sa použila bunková línia GP+E86 (pozri Markowitz, D. a spol. v J. Virol. 62, 1120 až 1124 (1988)).

Test sa uskutočnil nasledovným spôsobom:

Bunky F/L-HERc boli kultivované v médiu RPMI/1640 (BioWhittaker) obohatenom o 10% fetálneho hovädzieho séra (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM glutamínu (BioWhittaker), štandardné antibiotiká a 20 ng/ml ľudského EGF (Promega) pri 37 °C a 5% CO₂. Na stanovenie inhibičnej aktivity zlúčenín podľa vynálezu bolo kultivovaných 1,5 χ 10⁴ buniek na jamku v triplikátoch v 96-jamkových platničkách v uvedenom médiu (200 μΙ), pričom proliferácia buniek bola stimulovaná buď

-30pomocou EGF (20 ng/ml) alebo myšacím IL-3. Ako zdroj interleukínu IL-3 slúžili vyrastené kultúry bunkovej línie X63/0 mlL-3 (pozri Karasuyama, H. a spol. v Eur. J. Immunol. 18, 97 až 104 (1988)). Zlúčeniny podľa vynálezu boli rozpustené v 100% dimetylsulfoxide (DMSO) a pridané v rôznych riedeniach ku kultúram, pričom maximálna koncentrácia DMSO bola 1%. Kultúry boli inkubované 48 hodín pri 37 °C.

Na určenie inhibičnej aktivity zlúčenín podľa vynálezu sa stanovil relatívny počet buniek pomocou testu Celí Titer 96™ AQueous Non-Radioactive Celí Proliferation Assay (Promega) v jednotkách optickej hustoty (O. D.). Relatívny počet buniek sa vyjadril v percentách voči kontrole (F/L-HERc bunky bez inhibítora) a bola odvodená koncentrácia látky, ktorá inhibovala proliferáciu buniek o 50% (IC₅₀). Získali sa pritom nasledovné výsledky:

Zlúčenina (Príklad č.)	Inhibícia proliferácie závislej od EGF IC₅₀ [nM]	Inhibícia proliferácie závislej od IL-3 IC₅₀ [μΜ]
1	200	> 10
1 (1)	34	> 10
1 (2)	44	> 10
1(3)	67	> 1
1(4)	15	> 10
1 (5)	21	> 10
1 (6)	123	> 10
1 (7)	8	> 1
1(8)	3	> 10
1 (9)	18	> 10
1 (10)	17	> 10
1 (11)	75	> 10
1 (12)	375	> 10
1 (13)	150	> 10

1 (14)	28	> 10
1(15)	15	> 10
1(16)	20	> 1
1 (17)	1	>1
1 (18)	3	> 1
1 (19)	83	> 1
1 (20)	225	> 1
1 (21)	300	> 1
1 (22)	43	> 1
1 (23)	63	> 1
1(24)	9	> 1
1 (25)	28	>20
1 (26)	200	>20
1(27)	40	> 10
1 (28)	14	10
1 (29)	13	>20
1 (30)	125	>20
1 (31)	103	10
1(32)	> 1000	>20
1 (33)	> 1000	>20
1 (35)	240	> 1
1 (36)	140	> 1
1(38)	51	> 1
1 (41)	200	> 1
1 (42)	> 100	> 1
1 (46)	2	> 1
1 (47)	> 100	> 1
1 (48)	36	> 1
1 (49)	> 1000	> 1

1 (50)	3	> 1
1 (51)	9	> 1
1 (52)	10	> 1
1(53)	> 100	> 1
1 (54)	10	> 1
1 (55)	40	> 1
1(56)	40	> 1
1(57)	88	> 10
1 (58)	4	> 1
1 (59)	1	> 1
1 (60)	120	> 10
1(61)	50	> 1
1 (62)	4	> 10
1(63)	>10000	> 10
1 (64)	150	> 10

Zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú aj proliferáciu stimulovanú pomocou EGF u ľudskej nádorovej bunkovej línii KB, ktorá bola odvodená z epidermoidného karcinómu ústnej dutiny a nadmerne exprimuje EGF receptor (napr. Aboud-Pirak, E. a spol., J. Natl. Cancer Inst. 80, 1605-11 (1988)). KB bunky (získané zATCC) boli kultivované v médiu DMEM (BioWhittaker) v prítomnosti 10% FCS (Boehringer Mannheim), 50 μΜ β-merkaptoetanolu a štandardných antibiotík. Ako indikátor bunkovej proliferácie stimulovanej prostredníctvom EGF/TGF-α bola DNA syntéza indukovaná prostredníctvom EGF stanovená meraním inkorporácie rádioaktívne značeného tymidínu. K tomuto účelu sa bunky dvakrát premyli a 1500 buniek na jednu jamku sa inokulovalo na 96-jamkovú platničku v 200 μΙ IMDM média (BioWhittaker) bez séra v prítomnosti 50 μΜ β-merkaptoetanolu, štandardných antibiotík, TGF-a [10 ng/ml] alebo EGF [20 ng/ml] a rôznych koncentrácií látok podľa vynálezu (trojmo, maximálna koncentrácia DMSO 1 %, pozri proliferačný test s F/LHERc bunkami). Po 60 hodinách sa pridal asi na 16 až 18 hodín [³H]-tymidín (0,1

- 33ERc bunkami). Po 60 hodinách sa pridal asi na 16 až 18 hodín [³H]-tymidín (0,1 gCi v 10 μΙ). Následným meraním inkorporácie tymidínu pre zlúčeniny 4, 7, 8, 16, 17, 18, 19, 20, 21 a 22 príkladu 1 sa pre inhibíciu proliferácie KB buniek stimulovanej prostredníctvom EGF/TGF-alfa získali IC₅₀ hodnoty v rozpätí 0,01 až 1 μΜ.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I tak inhibujú prenos signálov prostredníctvom tyrozínkináz, ako to bolo ukázané na príklade ľudského EGF receptoru, a sú preto užitočné pri liečbe patofyziologických procesov vyvolaných nadmernou funkciou tyrozínkináz. Sú to napríklad benígne alebo malígne nádory, najmä nádory epitelového a neuroepitelového pôvodu, metastázovanie, ako aj abnormálna proliferácia buniek cievneho endotelu (neoangiogenéza).

Okrem toho zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľných solí možno použiť aj na liečbu iných ochorení vyvolaných vadnou funkciou tyrozínkináz, ako je napríklad epidermálna hyperproliferácia (psoriáza), zápalové procesy, ochorenia imunitného systému, hyperproliferácia hematopoetických buniek, atď.

Na základe biologických vlastností možno zlúčeniny podľa vynálezu použiť samostatne alebo v kombinácii s inými farmakologicky účinnými zlúčeninami, napríklad v rámci nádorovej terapie v monoterapii alebo v kombinácii s inhibítormi topoizomeráz (napríklad etoposid), mitotickými inhibítormi (napr. vinblastín), zlúčeninami interagujúcimi s nukleovými kyselinami (napr. cis-platina, cyklofosfamid, adriamycín), antagonistami hormónov (napr. tamoxifén), inhibítormi metabolických procesov (napr. 5-FU, atď.), cytokínmi (napríklad interferóny), protilátkami, atď. Tieto kombinácie možno podať buď zároveň alebo následne.

Pri farmaceutickom použití sa zlúčeniny podľa vynálezu u teplokrvných stavovcov, najmä u človeka, používajú spravidla v dávkach 0,01 až 100 mg/kg telesnej váhy, výhodne v dávkach 0,1 až 15 mg/kg. Za účelom podania sa tieto zlúčeniny zmiešajú s jedným alebo viacerými obvyklými inertnými nosičmi a/alebo riedidlami, ako je napríklad kukuričný škrob, mliečny cukor, trstinový cukor, mikrokryštalická celulóza, stearan horečnatý, polyvinylpyrolidon, kyselina citrónová, kyselina vínna, voda, voda/etanol, voda/glycerín, voda/sorbit, voda/polyetylénglykol, propylénglykol, stearylalkohol, karboxymetylcelulóza alebo s látkami obsahujúcimi tuk, ako je pevný

-34tuk, alebo ich vhodné zmesi v obvyklých galenických prípravkoch ako sú tabletky, dražé, kapsuly, prášky, suspenzie, roztoky, spreje alebo čapíky.

Nasledovné príklady majú predmetný vynález bližšie objasniť bez jeho akéhokoľvek obmedzenia.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava medziproduktov

Príklad 1

4-Hydroxy-6-metylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidín a 4-hydroxy-6-metylsulfonylpyrimido[5,4—djpyrimidín

2,0 g 4-hydroxy-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidínu a 8 g kyseliny 3chlórperoxybenzoovej (obsah: 50 %) sa 3 hodiny silno mieša v 50 ml metylénchloridu. Zrazenina sa odsaje, premyje sa esterom kyseliny octovej a vysuší sa. Výťažok: 2,2 g

Hodnota R_f: 0,27 a 0,50 (silikagél; metylénchlorid/ester kyseliny octovej/metanol = 10:4:3)

Príklad 2

4-Hydroxy-6-(morfolino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidín g zmesi pozostávajúcej zo 4-hydroxy-6-metylsulfinyl-pyrimido[5,4djpyrimidínu a 4-hydroxy-6-metylsulfonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidínu sa ohrievalo na 135 °C v 25 ml morfolínu 4 hodiny (teplota kúpeľa). Po ochladení sa zmes zredukovala, zvyšok sa rozmiešal s vodou, tuhá látka sa odsala, premyla sa vodou a vysušila sa.

Výťažok: 7,9 g. Teplota topenia: > 240 °C

Hodnota R_f: 0,60 (silikagél; metylénchlorid/ester kyseliny octovej/metanol = 10:4:3)

-35Príklad 3

4-Chlór-6-(morfolino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

7,8 g 4-hydroxy-6-(morfolino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidínu sa ohrieva po dobu 1,5 hodiny za spätného toku so 100 ml tionylchloridu za pridania 4 kvapiek dimetylformamidu. Reakčná zmes sa zredukuje, zmieša sa s metylénchloridom a ešte raz sa zredukuje. Zvyšok sa potom rozdelí medzi metylénchlorid a vodný roztok uhličitanu draselného. Vodná fáza sa ešte dvakrát vyextrahuje metylénchloridom, spojené organické fázy sa nad síranom horečnatým vysušia a zredukujú. Zvyšok sa rozmieša s dietyléterom a odsaje sa.

Výťažok: 8,0 g (90 % teoretickej hodnoty)

Teplota topenia: 238 až 240 °C (rozklad) Hodnota R_f: 0,60 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 2:1)

Vypočítané: C 63,49 H 4,76 N 27,28 Namerané: 63,39 4,80 27,00

Analogicky s príkladom 3 sa získa nasledovná zlúčenina:

(1) 4-chlór-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidín Teplota topenia: 90 až 92 °C

Hodnota R_f: 0,63 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 7:3)

Príklad 4

Kyselina 5-amino-2-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidín-4-karbónová

131,4 g kyseliny 5-bróm-2-metyltio-pyrimidín-4-karbónovej, 860 ml kone. vodného amoniaku a 2,42 g síranu meďnatého rozpusteného v 34 ml vody sa trepe v tlakovej nádobe pri 95 °C po dobu 4 hodín. Po ochladení sa zrazenina odsaje. Zrazenina sa rozpustí v 600 ml horúcej vody a roztok sa prefiltruje cez aktívne uhlie. Filtrát sa ochladí v ľadovom kúpeli a pH sa upraví pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na 3. Zrazenina sa odsaje a rozpustením v zriedenom lúhu sodnom a vyzrážaním kyselinou chlorovodíkovou sa vyčistí.

-36Výťažok: 54,6 g (56 % teoretickej hodnoty)

Teplota topenia: 187 °C

Hodnota R,: 0,35 (silikagél; ester kyseliny octovej/ metanol = 2:1)

Príklad 5

4-Hydroxy-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidín g kyseliny 5-amino-2-metyltio-pyrimidín-4-karbónovej a 150 ml formamidu sa mieša v olejovom kúpeli, pričom v rozmedzí pol hodiny teplota olejového kúpeľa sa zvýši na 180 °C. Pri tejto teplote sa mieša ešte 1,5 hodiny. Potom sa reakčná zmes zahorúca umiestni na 750 ml zmesi ľadu/vody. Po 2 hodinách sa odsaje, vodou sa premyje a vysuší sa.

Teplota topenia: > 240 °C

Hodnota R_f: 0,63 (silikagél; metylénchlorid/ester kyseliny octovej/metanol = 10:4:3)

Príklad 6

4-Hydroxy-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Zmes 69 g kyseliny 5-amino-2-metyltio-pyrimidín-4-karbónovej, 155 g formamidínacetátu a 300 ml etoxyetanolu sa ohrievalo 2 hodiny do varu. Potom sa reakčná zmes ochladila na 10 °C, zmiešala sa s 250 ml vody a nechala sa stáť pri 10 °C jednu hodinu. Potom sa odsala, premyla sa vodou a vysušila sa.

Výťažok: 59 g (82 % teoretickej hodnoty)

Teplota topenia: > 240 °C

Príklad 7

3-(Aminokarbonylmetyl)piperidín

16,8 g etyl-3-pyridylacetátu a 1 I roztoku amoniaku v metanole sa trepalo v tlakovej nádobe 40 hodín pri 100 °C. Po ochladení sa roztok zredukoval, zrazení- 37 - Q na sa rozmiešala s éterom a odsala sa. 12,7 g tak získaného 3-(aminokarbonylmetyl)-pyridínu sa hydratuje s 250 ml etanolu a 3 g katalyzátora v zložení ródium/platina 2 hodiny pri 50 °C za tlaku vodíka 3.10⁵ Pa (3 bary). Po ochladení sa prefiltruje, zredukuje, zrazenina sa rozmieša s éterom a odsaje sa.

Výťažok: 13,3 g (96 % teoretickej hodnoty)

Hodnota R_f: 0,15 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 16:4:1)

Príklad 8

Kyselina 3-(4-amino-fenyl)propiónová

Zmes 155 g kyseliny 4-nitro-škoricovej v 1 I metanolu sa zmiešala s 15 g paládia nad uhlím (10 %) a 30 ml vody a pri laboratórnej teplote a tlaku 3.10⁵ Pa (3 bary) sa hydratovala, až kým sa asi po 2 hodinách prestal prijímať vodík. Po prefiltrovaní a odparení rozpúšťadla v rotačnom odpaľovači sa zmes zmiešala dvakrát po 300 ml toluolu a rozpúšťadlo sa v rotačnom odpaľovači oddestilovalo.

Výťažok: 132 g (100 % teoretickej hodnoty)

Teplota topenia: 124 až 128 °C

Príklad 9

Kyselina 3-(trans-4-acetylamino-cyklohexyl)-propiónová

Zmes 397 g kyseliny 3-(4-amino-fenyl)-propiónovej, 125 g hydroxidu sodného a 160 g Raneyovho niklu v 5,7 I vody sa hydratovala pri 170 °C a 10 Mpa (100 barov), až kým sa asi po 30 hodinách prestal prijímať vodík. Po prefiltrovaní a premytí zvyšku vodou sa ako filtrát získa 6,3 I bezfarebného roztoku, ktorý sa zmieša s roztokom 192 g hydroxidu sodného v 400 ml vody a potom sa po kvapkách zmieša v rozpätí 35 minút so 454 ml acetanhydridu. Po piatich hodinách sa od zrazeniny odfiltruje, pH filtrátu sa upraví na 4 pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa tri hodiny pri 0 °C . Potom sa odsaje, dodatočne sa premyje s 250 ml ľadovej vody a vysuší sa pri 70 °C .

Výťažok: 216 g (42 % teoretickej hodnoty)

-38Teplota topenia: 193 až 196 °C

Príklad 10

Hydrochlorid metylesteru kyseliny 3-(trans-4-amino-cyklohexyl)-propiónovej

Zmes 185 g kyseliny 3-(trans-4-acetylamino-cyklohexyl)-propiónovej, 500 ml vody a 500 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa ohrieva do varu 68 hodín. Potom sa v rotačnom odparovači odparí dosucha, päťkrát sa zmieša po 300 ml zmesi metanolu/toluolu (2:1) a zakaždým sa odparí. Zvyšok sa premieša so 450 ml zmesi acetónu/terc. butylmetyléteru (1:2), odsaje sa a vysuší sa vo vákuu nad hydroxidom sodným. Na dokončenie esterifikácie sa rozpustí v 1 I metanolu a za chladenia ľadom sa po kvapkách zmieša s 50 ml tionylchloridu. Po 30 minútach sa rozpúšťadlo oddestiluje v rotačnom odparovači, zvyšok sa zmieša s 300 ml metanolu a opäť sa odparí. Zvyšok sa zmieša so 450 ml zmesi acetónu/terc. butylmetyléteru (1:2), odsaje sa a vysuší sa.

Výťažok: 178 g (92 % teoretickej hodnoty)

Teplota topenia: 196 až 198 °C

Príklad 11

4-Amino-2,6-dibrómanilín g 2,6-dibróm-4-nitroanilínu sa pridá do 250 ml etanolu, 250 ml etylesteru kyseliny octovej, 100 ml dimetylformamidu a 90 ml metylénchloridu, zmieša sa s 3,3 g 5%-ného vlhkého katalyzátora v zložení platina/aktívne uhlie a hydratuje sa jednu hodinu pri laboratórnej teplote a tlaku 50 psí. Potom sa rozpúšťadlo v rotačnom odparovači oddestiluje, zvyšok sa rozmieša s dietyléterom, odsaje sa a viackrát sa petroléterom dodatočne premyje.

Výťažok: 8 g (45 % teoretickej hodnoty)

Teplota topenia: 127 až 132 °C

Hodnota R_f: 0,59 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 10:5)

-39Príklad 12

4-Amino-1-terc. butyloxykarbonyl-piperidín g 4-amino-piperidínu sa zmieša pri 0 °C v 120 ml roztoku dioxán/voda (1:1) s 22 g di-terc. butyldikarbonátu a 14 ml trietylamínu a mieša sa 12 hodín pri laboratórnej teplote. Potom sa dioxán oddestiluje v rotačnom odparovači a vodná fáza sa šesťkrát vyextrahuje esterom kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom odparovači. Zvyšok sa pomaly vykryštalizuje.

Výťažok: 16 g (80 % teoretickej hodnoty)

Teplota topenia: 47 až 52 °C

Hodnota R_f: 0,69 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 9:1)

Analogicky s príkladom 12 sa získajú nasledovné zlúčeniny:

(1) 1-terc. butyloxykarbonylamino-2-metyl-2-propylamín

Pripravuje sa z 1,2-diamino-2-metylpropánu

Žltý olej

Hodnota R_f: 0,45 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 20:1) (2) 3-aminokarbonyl-1-terc. butyloxykarbonyl-piperidín

Teplota topenia: 172 až 177 °C

Hodnota R_f: 0,50 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 10:0,8)

Príklad 13

4-Aminometyl-1-terc. butyloxykarbonyl-piperidín g 4-aminometyl-piperidínu sa zmieša pri 0 °C v 120 ml zmesi dioxánu/vody (1:1) s 19 g di-terc. butylkarbonátu a 12 ml trietylamínu a 12 hodín sa mieša pri laboratórnej teplote. Potom sa dioxán oddestiluje v rotačnom odparovači a vodná fáza sa šesťkrát vyextrahuje esterom kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom

-40odparovači. Zvyšok sa vyčistí chromatograficky nad kolónou oxidu hlinitého s metylénoxidom/metanolom = 50:1.

Výťažok: 7,4 g (39 % teoretickej hodnoty)

Hodnota R_f: 0,48 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 10:1)

Analogicky s príkladom 13 sa získa nasledovná zlúčenina:

(1) 4-amino-1-terc. butyloxykarbonyl-azacykloheptán Bezfarebný olej

Hodnota R,: 0,36 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 9:1)

Príklad 14

3-Aminometyl-piperidín

K 8 g hydridu hlinito—lítneho v 250 ml tetrahydrofuránu sa pri laboratórnej teplote za miešania po častiach prikvapká 7 g amidu kyseliny piperidín-3-karbónovej v 30 ml tetrahydrofuránu. Potom sa ohrieva do varu ešte 10 hodín. Ochladí sa na 0 °C a dovtedy sa opatrne prikvapkáva 10%-ný lúh draselný, kým sa nevytvorí biela zrazenina. Zrazenina sa štyrikrát zleje a premyje pridaním po 50 ml tetrahydrofuránu a zliatím. Organické fázy sa spoja, rozpúšťadlo sa v rotačnom odparovači oddestiluje a zvyšok sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou nad oxidom hlinitým pomocou zmesi metylénchloridu/metanolu (16:1).

Výťažok: 4,8 g (77 % teoretickej hodnoty) ako bezfarebný olej.

Analogicky s príkladom 14 sa získa nasledovná zlúčenina:

(1) 4-aminometyl-chinuklidín Bezfarebný olej

Hodnota R_f: približne 0,3 (ťahá chvostovitú stopu; oxid hlinitý; metylénchloríd/ metanol = 7:3)

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 140

Pripravené zo 4-kyano-chinuklidínu (pozri príklad 3 v EP-A-0,213,337).

-41 Príklad 15

Kyselina trans-4-terc. butyloxykarbonylaminometyl-cyklohexánkarbónová

4,6 g kyseliny trans-4-aminometyl-cyklohexánkarbónovej sa rozpustí v 65 ml 1 N lúhu sodného a zmieša sa so 6,6 g di-terc. butyldikarbonátu v 50 ml tetrahydrofuránu. Po 12 hodinách sa šesťkrát vyextrahuje esterom kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa po sebe premyjú roztokom 2 N kyseliny citrónovej a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom odpaľovači. Zvyšok sa vysuší pri tlaku 13,3 Pa. Výťažok: 6,5 g (87 % teoretickej hodnoty)

Teplota topenia: 137 až 140 °C

Príklad 16

Trans-4-(terc.butyloxykarbonylaminometyl)-benzyloxykarbonyl-amino-cyklohexán

5,5 g kyseliny trans-4-terc. butyloxykarbonylaminometyl-cyklohexánkarbónovej sa rozpustí v 250 ml dioxánu, zmieša sa s 6,5 ml trietylamínu a 5,6 ml difenylfosforylazidu a ohrieva sa 1,5 hodiny na 130 °C . Potom sa k tomu pridá 8,7 ml benzylalkoholu a zmes ohrieva sa ďalších 14 hodín do varu. Po ochladení sa dioxán oddestiluje v rotačnom odparovači, zvyšok sa pridá do esteru kyseliny octovej, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom odparovači. Zvyšok sa rozmieša s petroléterom/ éterom (5:1), odsaje sa a vysuší sa.

Výťažok: 6,6 g (86 % teoretickej hodnoty)

Teplota topenia: 117 až 122 °C

Príklad 17

Trans-4-(aminometyl)-benzyloxykarbonylamino-cyklohexán

1,3 g trans_4-(terc. butyloxykarbonylaminometyl)-benzyloxykarbonylaminocyklohexánu sa rozpustí v 50 ml metylénchloridu a zmieša sa s 5 ml kyseliny trifluóroctovej. Po 1 hodine sa prikvapká 33 ml 2 N lúhu sodného. Po oddelení fáz sa

-42vodná fáza ešte trikrát metylénchloridom vyextrahuje, spojené organické fázy sa nad síranom horečnatým vysušia a rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom odparovači. Zvyšok sa použije bez ďalšieho čistenia.

Výťažok: 870 mg (93 % teoretickej hodnoty) bezfarebného vosku

Hodnota R_f: 0,15 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 20:1)

Príklad 18

Trans-4-amino-(terc. butyloxykarbonylaminometyl)-cyklohexán

1,4 g trans-4-(terc. butyloxykarbonylaminometyl)-benzyloxykarbonylaminocyklohexánu sa rozpustí v 30 ml metanolu, zmieša sa s 0,3 g katalyzátora v zložení paládium/aktívne uhlie a hydratuje sa jednu hodinu pri laboratórnej teplote a tlaku 50 psí. Potom sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom odparovači. Zvyšok sa použije bez ďalšieho čistenia.

Výťažok: 1,02 g (100 % teoretickej hodnoty) bezfarebného vosku

Hodnota R,: 0,28 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 10:1)

Príklad 19

1-Benzyl-azacykloheptán-4-on-oxim

7,2 g 1-benzyl-azacykloheptán-4-onu sa pridá pri 60 °C k roztoku 3,1 g hydroxylamínhydrochloridu a 2,9 g octanu sodného v 30 ml vody. Po 2 hodinách sa ochladí a pH sa upraví na alkalické pomocou 2 N lúhu sodného. Zmes sa štyrikrát dietyléterom vyextrahuje, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom odparovači. Zvyšok sa rozmieša s petroléterom, odsaje sa a použije sa bez ďalšieho čistenia. Výťažok: 5,9 g (90 % teoretickej hodnoty)

Teplota topenia: 73 až 76 °C

Hodnota R_f: 0,16 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej = 1:1)

-43Príklad 20

4-Amino-1-benzyl-azacykloheptán

2,18 g 1-benzyl-azacykloheptán-4-on-oximu sa rozpustí v 30 ml tetrahydrofuránu a 2 ml koncentrovaného roztoku amoniaku, zmieša sa s 0,9 g Raneyovho niklu a hydratuje sa 12 hodín pri laboratórnej teplote a tlaku 50 psi. Potom sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom odparovači. Zvyšok sa zmieša s vodou, zmes sa trikrát vyextrahuje metylénchloridom, nad síranom horečnatým sa vysuší a rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom odparovači. Zvyšok sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou nad oxidom hlinitým pomocou zmesi metylénchloridu/metanolu (30:1).

Výťažok: 1,55 g (76 % teoretickej hodnoty) ako bezfarebný olej

Hodnota R_f: 0,43 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 9:1)

Príklad 21

4-Amino-azacykloheptán

13,4 g 4-amino-1-benzyl-azacykloheptánu sa rozpustí v 200 ml metanolu, zmieša sa s 10 g dihydroxidu paladičitého a hydratuje sa jednu hodinu pri laboratórnej teplote a tlaku 345 kPa (50 psí). Potom sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom odparovači. Zvyšok sa destiluje pri tlaku 93,1 Pa (0,7 torru). Výťažok: 7,6 g (100 % teoretickej hodnoty) ako bezfarebný olej

Kp: 43 °C pri 93,1 Pa (0,7 torru).

Príklad 22

4-(N-metyl-N-acetylamino)-aminocyklohexán

2,5 g 4-(N-metyl-N-acetylamino)-anilínu sa rozpustí v 50 ml metanolu a 15 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej, zmieša sa s 2 g ródia/aktívneho uhlia a hydratuje sa 8 hodín pri 70 °C a 50 psí. Potom sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom odparovači. Zvyšok sa upraví alkalický pomocou 50%-ného lúhu sod-44ného, zmes sa trikrát vyextrahuje pomocou metylénchloridu, vysuší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom odparovači. Zvyšok sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou nad silikagélom pomocou zmesi metylénchlorid/ester kyseliny octovej/metanol (10:4:3).

Výťažok: 0,7 g (28 % teoretickej hodnoty)ako bezfarebný olej

Hodnota R_f: 0,40 (oxid hlinitý; metylénchlorid/ester kyseliny octovej/metanol = 10:4:3)

Príklad 23

4-Tetrahydropyranón-oxim

K zmesi 5,2 g hydroxylamín-hydrochloridu a 4,8 g octanu sodného v 50 ml vody sa za miešania pri 60 °C prikvapká 5,0 g 4-tetrahydropyranónu. Po ďalšej hodine pri 60 °C sa zmes nechala vychladnúť a vyextrahovala sa trikrát po 50 ml éteru. Potom sa spojené organické fázy vysušia nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom odparovači a zvyšok sa použije bez ďalšieho čistenia. Výťažok: 4,2 g (74 % teoretickej hodnoty)

Teplota topenia: 50 až 52 °C

Hodnota R_f: 0,30 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 1:1)

Príklad 24

4-Amino-tetrahydropyrán

4,2 g 4-tetrahydropyranón-oximu sa rozpustí v 100 ml etanolu a po pridaní 0,5 g paládia nad uhlím (10 %) sa hydratuje v Parrovej aparatúre 2,5 hodiny pri 90 °C a tlaku vodíka 5.10⁵ Pa (5 barov). Po ochladení sa rozpúšťadlo oddestiluje v rotačnom odparovači a zvyšok sa použije bez ďalšieho čistenia.

Výťažok: 0,7 g (19 % teoretickej hodnoty) bezfarebného oleja

Hodnota R_f: 0,45 (silikagél; metylénchlorid/ester kyseliny octovej/metanol = 10:4:2)

-45Príklad 25

1-(2-benzylidénamino-etyl)-piperazín

12,9 g 1-(2-amino-etyl)-piperazínu a 10,6 g benzaldehydu sa ohrieva do varu v 125 ml toluolu na odlučovači vody, až kým sa približne po 4 hodinách prestane odlučovať voda. Po ochladení sa rozpúšťadlo oddestiluje v rotačnom odparovači a zvyšok sa použije bez ďalšieho čistenia.

Výťažok: 21,7 g (100 % teoretickej hodnoty) mierne hnedastého oleja

Hodnota R_f: 0,70 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 10:1)

Príklad 26

Etylester kyseliny N-benzyl-3-metyl-4-piperidon-3-karbónovej

8,88 g etylesteru kyseliny N-benzyM-piperidon-3-karbónovej v 30 ml tetrahydrofuránu sa za chladenia ľadom zmieša so 4,2 g terc. butylátom draselným a s

2,1 g metyljodidu. Po 12 hodinách pri laboratórnej teplote sa prefiltruje, zvyšok sa premyje tetrahydrofuránom a spojené flltráty sa zbavia rozpúšťadla v rotačnom odpaľovači. Zostávajúci olej sa vyčistí chromatograficky na silikagéli s metylénchloridom.

Výťažok: 3,41 g (36 % teoretickej hodnoty) žltého oleja

Hodnota R_f: 0,80 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 50:1)

Príklad 27

N-benzyl-3-metyl-4-piperidón

3,29 g etylesteru kyseliny N-benzyl-3-metyl-4-piperidón-3-karbónovej sa 8 hodín ohrieva do varu v 20 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej. Po ochladení sa zmieša s 200 ml metylénchloridu a za chladenia ľadom sa pomocou 15%-ného lúhu sodného upraví na alkalické pH. Roztok sa vyextrahuje trikrát po 50 ml metylénchloridu. Potom sa spojené organické fázy vysušia nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom odparovači a zvyšok sa použije bez ďalšieho čistenia.

-46Výťažok: 2,26 g (93 % teoretickej hodnoty) mierne hnedastého oleja

Hodnota R_f: 0,70 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 20:1)

Príklad 28

Cis- a trans-1-benzyl-4-benzylamino-3-metyl-piperidín

9,94 g N-benzyl-3-metyl-4-piperidónu, 5,4 ml benzylamínu, 90 ml toluolu a 10 g molekulového sita (4A) sa mieša 12 hodín pri laboratórnej teplote, filtruje sa a rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom odpaľovači. Zvyšok sa rozpustí v 50 ml metanolu a za chladenia ľadom sa zmieša s 0,55 g boritanu sodného. Po 5 hodinách pri laboratórnej teplote sa rozpúšťadlo oddestiluje v rotačnom odparovači, zvyšok sa zmieša s metylénchloridom a ľadovou vodou a pH zmesi sa kyselinou citrónovou upraví na hodnotu 5. Fázy sa po dobrom pretrepaní oddelia, vodná fáza sa potom lúhom sodným nastaví na alkalické pH a trikrát sa vyextrahuje metylénchloridom. Potom sa spojené organické fázy vysušia nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom odparovači a zvyšok sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli so zmesou metylénchlorid/metanol/konc. amoniak (najprv 98:2:0,8, potom 95:5:0,8). Pritom sa oddelia izoméry. Popri 3 g zmesi oboch izomérov sa získa: Výťažok: 4,0 g cis-izoméru (27 % teoretickej hodnoty) žltého oleja

Hodnota R_f: 0,90 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 98:2:2)

Výťažok: 1,5 g trans-izoméru (10 % teoretickej hodnoty) žltého oleja Hodnota R_f: 0,45 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 98:2:2)

Príklad 29

Cis-4-amino-3-metyl-piperidín

3,8 g cis-1-benzyl-4-benzylamino-3-metyl-piperidínu sa rozpustí v 30 ml metanolu a 25 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej, zmieša sa s 1,5 g dihydroxidu paladičitého a hydratuje sa 10 hodín pri 50 °C a tlaku 3. 10⁵ Pa (3 barov). Potom sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom odparovači. Zvyšok sa zmieša s 15%-ným lúhom sodným a trikrát sa vyextrahuje dietyléterom. Potom sa spojené

-47organické fázy vysušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom odparovači. Zvyšok sa použije bez ďalšieho čistenia.

Výťažok: 1,1 g (72 % teoretickej hodnoty) ako bezfarebného oleja.

Analogicky s príkladom 30 sa získa nasledovná zlúčenina:

(1) trans-4-amino-3-metyl-piperidín

Pripraví sa z trans-1-benzyl-4-benzylamino-3-metylpiperidínu

Príklad 30

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidín

3,0 g 4-chlór-6-metyltio-pyrimido [5,4-djpyrimidínu, 3,8 g 3—chlór—4—fluór— anilínu a 10 ml dioxánu sa ohrieva 2 hodiny na 80 °C . Po ochladení sa reakčná zmes zredukuje a rozmieša sa najskôr s vodou, potom s dietyléterom, odsaje sa a vysuší sa.

Výťažok: 4,0 g (91 % teoretickej hodnoty)

Teplota topenia: 144 až 148 °C

Hodnota R_f: 0,50 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 1:1)

Príklad 31

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidín

148 g 4-hydroxy-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidínu, 286 ml hexametyldisilazanu, 333 g 3-chlór-4-fluór-anilínu a 15 g kyseliny p-toluolsulfónovej sa ohrieva 23 hodín na 140 °C . Po ochladení sa reakčná zmes zmieša s 4 I metanolu a ohrieva sa jednu hodinu na 100 °C . Metanol sa oddestiluje a zvyšok sa trikrát rozmieša s dietyléterom a odsaje sa.

Výťažok: 202 g (82 % teoretickej hodnoty)

Teplota topenia: 144 až 148 °C

Hodnota R_f: 0,50 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 1:1)

-48Analogicky s príkladom 30 a 31 sa získajú nasledovné zlúčeniny:

(1) 4-[(3-metylfenyl)amino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidín

Teplota topenia: 118 až 120 °C

Hodnota R_f: 0,55 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 2:1) (2) 4-[(4-amino-3,5-dichlórfenyl)amino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidín Teplota topenia: 195 až 197 °C

Hodnota R_f: 0,50 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 1:1) (3) 4-[(4-amino-3-bróm-5-chlórfenyl)amino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidín

Teplota topenia: 210 až 212 °C

Hodnota R_f: 0,31 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 1:1) (4) 4-[(4-amino-3,5-dibrómfenyl)amino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidín Teplota topenia: 245 až 247 °C

Hodnota R_f: 0,35 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 1:1) (5) 4—[(3—(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl)amino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimi dín

Teplota topenia: 129 až 130 °C

Hodnota R_f: 0,55 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 2:1) (6) 4-[(4-benzyl-fenyl)amino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidín

Teplota topenia: 197 až 199 °C

Hodnota R_f: 0,65 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 2:1) (7) 4-[(3-benzyloxy-fenyl)amino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidín Teplota topenia: 144 až 146 °C

Hodnota R_t: 0,80 (silikagél; petroléter)

-49(8) 4—[(3—hydroxymetyl—fenyl)amino]—6—metyltio—pyrimido[5,4—d]—pyrimidín Teplota topenia: 164 až 166 °C

Hodnota R_f: 0,55 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 2:1) (9) 4-[(4-bifenylylamino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidín Teplota topenia: 200 až 202 °C

Hodnota R_f: 0,45 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 1:1) (10) 4-[3-fenoxy-fenylamino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidín Teplota topenia: 140 až 142 °C

Hodnota R_f: 0,40 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 2:1) (11) 4-[(3-etinyl-fenylamino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidín Teplota topenia: 160 až 163 °C

Hodnota R_f: 0,39 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 2:1) (12) 4-[3,4-difluór-fenylamino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidín Teplota topenia: 175 až 178 °C

Hodnota R_f: 0,45 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 10:6) (13) 4-[3-kyano-fenylamino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidín Teplota topenia: 240 až 244 °C

Hodnota R_f: 0,52 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 10:6) (14) 4-[3-trifluórmetoxy-fenylamino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidín Teplota topenia: 114 až 116 °C

Hodnota R_f: 0,56 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 10:5) (15) 4-[3-nitro-fenylamino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidín Teplota topenia: 194 až 197 °C

Hodnota R_f: 0,30 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 10:5)

-50(16) 4-[4-fenoxy-fenylamino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidín

Teplota topenia: 191 až 192 °C

Hodnota R,: (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 10:5) (17) 4-[4-benzyloxy-fenylamino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidín Teplota topenia: 163 °C

Hodnota R,: 0,44 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 10:5) (18) 4-[3-chlór-4-fenoxy-fenylamino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidín Teplota topenia: 169 až 170 °C

Hodnota R_f: 0,39 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 10:5) (19) 4-[4-benzyloxy-3-chlór-fenylaminoJ-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidín Teplota topenia: 144 až 146 °C

Hodnota R_f: 0,55 (oxid hlinitý: petroléter/ester kyseliny octovej = 20:1)

Príklad 32

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-metylsulfinyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidín a 4[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-metylsulfonyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidín

4,0 g 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidínu sa rozpustí v 100 ml metylénchloridu a 5 ml metanolu a pri laboratórnej teplote sa po častiach zmieša s 8,0 g kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej (50%-nej). Po dvoch hodinách sa dvakrát premyje roztokom hydrouhličitanu sodného, vysuší sa a zredukuje sa. Uvedené zlúčeniny sa získajú ako zmes 1:1 a použijú sa bez ďalšieho delenia.

Výťažok: 4,2 g

Teplota topenia zmesi: 170 °C (rozklad)

Hodnota R_f: 0,10 a 0,28 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej 1:1)

-51 Príklad 33

39,2 g 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidínu sa rozpustí v 350 ml ľadovej kyseliny octovej a pri laboratórnej teplote sa po častiach za 4 hodiny zmieša s 37 g perboritanu sodného. Po 24 hodinách sa zaleje 11 vody, zrazenina sa odsaje, dvakrát sa premyje vodou, raz roztokom hydrouhličitanu sodného a ešte dvakrát vodou, a vysuší sa. Produktom je zmes (10:1) sulfoxid- a sulfonylzlúčeniny a použije sa bez ďalšieho čistenia.

Výťažok: 38 g

Hodnota R_f: 0,10 a 0,28 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 1:1)

Teplota topenia zmesi: 140 až 145 °C (rozklad)

Analogicky s príkladom 32 a 33 sa získajú ďalšie zlúčeniny:

(1) 4-[(3-metylfenyl)amino]-6-metylsulfinyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidín a 4-[(3metylfenyl)amino]-6-metylsulfonyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidín

Hodnota R_f: 0,38 a 0,54 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1) (2) 4-[(4-amino-3,5-dichlórfenyl)amino]-6-metylsulfinyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidín a 4-[(4-amino-3,5-dichlórfenyl)amino]-6-metylsulfonyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidín Hodnota R_f: 0,40 a 0,51 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:2) (3) 4-[(4-amino-3-bróm-5-chlórfenyl)amino]-6-metylsulfinyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidín a 4-[(4-amino-3-bróm-5-chlórfenyl)amino]-6-metylsulfonyl-pyrimido[5,4—d]-pyrimidín

Hodnota R_f: 0,28 a 0,40 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1)

-52(4) 4-[(4-amino-3,5-dibrómfenyl)amino]-6-metylsulfinyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidín a 4-[(4-amino-3,5-dibrómfenyl)amino]-6-metylsulfonyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidín Hodnota R_f: 0,51 a 0,68 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:2) (5) 4-[(3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl)amino]-6-metylsulfinyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidín a 4—[(3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl)amino]-6-metylsulfonyl-pyrimido[5,4—djpyrimidín

Hodnota R_f: 0,32 a 0,80 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1) (6) 4-[(4-benzyl-fenyl)amino]-6-metylsulfinyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidín a 4-[(4benzyl-fenyl)amino]-6-metylsulfonyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidín

Hodnota R_f: 0,20 a 0,58 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1) (7) 4-[(3-benzyloxy-fenyl)amino]-6-metylsulfinyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidín a 4[(3-benzyloxy-fenyl)amino]-6-metylsulfonyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidín

Hodnota R_f: 0,40 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 2:1) (8) 4-[(3-hydroxymetyl-fenyl)amino]-6-metylsulfinyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidín a 4-[(3-hydroxymetyl-fenyl)amino]-6-metylsulfonyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidín Hodnota R_f: 0,15 a 0,40 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1) (9) 4-[4-bifenylylamino]-6-metylsulfinyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidín a 4-[4-bifenylylamino]-6-metylsulfonyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidín

Hodnota R_f: 0,38 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1) (10) 4-[3-fenoxy-fenylamino]-6-metylsulfinyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidín a 4-[(3fenoxy-fenylamino]-6-metylsulfonyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidín

-53Hodnota R_f: 0,31 a 0,48 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1) (11) 4-[3-etinyl-fenylamino]-6-metylsulfinyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidín a 4-[3—etinyl-fenylamino]-6-metylsulfonyl-pyrimido-[5,4-djpyrimidín

Teplota topenia: 160 až 163 °C

Hodnota R_f: 0,31 a 0,38 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1) (12) 4-[3,4-difluórfenylamino]-6-metylsulfinyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidín a 4-[(3,4difluórfenylamino]-6-metylsulfonyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 169 až 173 °C

Hodnota R_f: 0,46 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1) (13) 4-[3-kyano-fenylamino]-6-metylsulfinyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin a 4-[3-kyano-fenylamino]-6-metylsulfonyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 222 až 225 °C

Hodnota R_f: 0,38 a 0,47 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:8:2) (14) 4-[3-trifluórmetoxy-fenylamino]-6-metylsulfinyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidín a 4-[3-trifluórmetoxy-fenylamino]-6-metylsulfonyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidín Teplota topenia: 95 až 100 °C

Hodnota R_f: 0,28 a 0,48 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1) (15) 4-[3-nitro-fenylamino]-6-metylsulfinyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidín a 4-[3-nitro- fenylamino]-6-metylsulfonyl-pyrimido-[5,4-djpyrimidín

Teplota topenia: 71 °C (rozklad)

Hodnota R,: 0,44 a 0,53 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:2)

- 54(16) 4-[4-fenoxy-fenylamino]-6-metylsulfinyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidín a 4-[4fenoxy-fenylamino]-6-metylsulfonyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidín

Hodnota R_f: 0,28 a 0,41 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1) (17) 4-[4-benzyloxy-fenylamino]-6-metylsulfinyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidín a 4[4-benzyloxy-fenylamino]-6-metylsulfonyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 122 až 130 °C

Hodnota R_f: 0,35 a 0,48 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:8:2) (18) 4-[3-chlór-4-fenoxy-fenylamino]-6-metylsulfinyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidín a 4-[3-chlór-4-fenoxy-fenylamino]-6-metylsulfonyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidín Teplota topenia: 189 až 190 °C

Hodnota R_f: 0,55 a 0,70 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:2) (19) 4-[4-benzyloxy-3-chlór-fenylamino]-6-metylsulfinyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidín a 4-[4-benzyloxy-3-chlór-fenylamino]-6-metylsulfonyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 0,28 a 0,50 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:2)

Príklad 34

4-hyd roxy mety l-piperid í n

K 1,5 g hydridu hlinito-lítneho v 50 ml tetrahydrofuránu sa nakvapká roztok

3,1 g etylesteru kyseliny piperidín-4-karbónovej v 50 ml tetrahydrofuránu pri laboratórnej teplote. Potom sa jednu hodinu ohrieva do varu. Po ochladení na 0 °C sa pridá 10 ml 10%-ného roztoku hydroxidu draselného. Zrazenina sa odfiltruje a ešte dvakrát sa premyje po 20 ml tetrahydrofuránu. Spojené organické fázy sa odparia,

- 55zvyšok sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na oxide hlinitom zmesou v zložení ester kyseliny octovej/metanol/konc. amoniak (10:5:0,05).

Výťažok: 2,2 g (100 % teoretickej hodnoty) ako žltý olej

Hodnota R_f: 0,50 (oxid hlinitý; ester kyseliny octovej/metanol/konc. amoniak = 10:5:0,05)

Príklad 35

Endo-8-benzyl-3-benzylamino-8-aza-bicyklo[3.2.1]oktán

K zmesi pozostávajúcej z 17,8 g N-benzyl-tropinonu, 8,9 g benzylamínu, 4,8 ml ľadovej kyseliny octovej a 300 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa pri laboratórnej teplote po častiach pridá 23 g triacetoxybórhydridu sodného a mieša sa 12 hodín. Potom sa rozpúšťadlo v rotačnom odparovači oddestiluje, zvyšok sa zmieša s roztokom hydrouhličitanu sodného a zmes sa trikrát vyextrahuje esterom kyseliny octovej. Potom sa spojené organické fázy vysušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom odparovači. Vždy po 7 g zvyšku z celkových 25 g sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s metylénchloridom/metanolom/konc. amoniakom (30:1:0,1).

Výťažok: 3,1 g (43 % teoretickej hodnoty)

Hodnota R_f: 0,31 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 9:1:0,1)

Teplota topenia: 49 až 51 °C

Analogicky s príkladom 35 sa získa nasledovná zlúčenina:

(1) 8-dimetylamino-1,4-dioxaspiro[4.5]dekan

Pripraví sa z 1,4-dioxaspiro[4.5]dekan-8-onu a z dimetylamínu.

Svetlohnedý olej

Hodnota R_f: 0,28 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 9:1:0,1)

Príklad 36

Endo-3-amino-8-azabicyklo[3.2.1 joktán

- 563,1 g endo-8-benzyl-3-benzylamino-8-aza-bicyklo[3.2.1]oktánu sa rozpustí v 100 ml metanolu, zmieša sa s 3 g hydroxidu paladnatého na uhlí a hydratuje sa pri laboratórnej teplote a tlaku 3. 10⁵ Pa (3 barov), až kým s prestal prijímať vodík. Potom sa od katalyzátora odfiltruje, rozpúšťadlo sa oddestiluje a zostávajúci olej sa vysuší vo vákuu. Produkt sa použije bez ďalšieho čistenia.

Výťažok: 1,28 g (100 % teoretickej hodnoty)

Hodnota R_f: 0,5 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 6:1:0,1)

Analogicky s príkladom 36 sa získajú nasledovné zlúčeniny:

(1) exo-3-amino-8-azabicyklo[3.2.1 joktán

Pripravuje sa zo zlúčeniny príkladu 38.

Hodnota R_f: 0,17 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 15:1:0,1) (2) 4-amino-4-metyl-piperidín

Pripravuje sa zo zlúčeniny príkladu 40.

Hodnota R_f: 0,50 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 9:1:0,1)

Príklad 37

N-benzyl-tropinon-oxim

K zmesi pozostávajúcej z 4,9 g hydroxylamín-hydrochloridu a 4,24 g octanu sodného v 80 ml vody sa pridá pri 60 °C 10 g N-benzyl-tropinonu a zmes sa mieša ešte 2 hodiny pri 60 °C . Potom sa bezvodým uhličitanom draselným nastaví na alkalické pH a zmes sa trikrát vyextrahuje metylénchloridom. Potom sa spojené organické fázy vysušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom odparovači. K zostávajúcemu oleju sa na vykryštalizovanie pridá niekoľko ml éteru; pevná látka sa rozmieša s petroléterom a odsaje sa.

Výťažok: 8,7 g (80 % teoretickej hodnoty)

Teplota topenia: 117 až 119 °C

Hodnota R_f: 0,19 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej =1:1)

- 57Príklad 38

Exo-3-amino-8-azabicyklo[3.2.1 joktán

Roztok 5,35 g N-benzyl-tropinon-oximu v 100 ml amylalkoholu sa ohreje do varu. V priebehu 30 minút sa k tomu po častiach pridajú 3,2 g sodíka, potom sa ešte ďalšie dve hodiny ohrieva do varu. Po ochladení sa za chladenia ľadom pH upraví polokoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát sa vyextrahuje esterom kyseliny octovej. pH vodnej fázy sa potom 20%-ným lúhom sodným upraví na alkalické a trikrát sa vyextrahuje esterom kyseliny octovej. Potom sa spojené organické fázy vysušia nad uhličitanom draselným a rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom odparovači. Zvyšok sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na oxide hlinitom so zmesou petroléter/ester kyseliny octovej/metanol (10:5:1).

Výťažok: 2,72 g (55 % teoretickej hodnoty) ako slabožltý olej

Hodnota R_f: 0,31 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 4:1:0,1)

Príklad 39

4-acetylamino-1-benzyl-4-metyl-piperidín

K roztoku 38,8 g 1-benzyl-4-hydroxy-4-metyl-piperidínu v 218 ml acetonitrilu sa v priebehu 2 hodín za miešania prikvapká 190 ml koncentrovanej kyseliny sírovej, pričom vnútorná teplota sa ľadovým kúpeľom udržiava pod 30 °C . Potom sa mieša ešte 12 hodín pri laboratórnej teplote. Potom sa vyleje na ľad a za chladenia sa pH nastaví na 10 pomocou 50%-ného lúhu draselného. Zmes sa trikrát vyextrahuje metylénchloridom. Potom sa spojené organické fázy vysušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom odparovači. Zvyšok sa rozmieša s petroléterom, odsaje sa a vysuší sa a použije sa bez ďalšieho čistenia v nasledujúcej reakcii.

Výťažok: 39,4 g (84 % teoretickej hodnoty) rôsolovitej hmoty

Hodnota R_f: 0,40 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

-58Príklad 40

4-amino-1-benzyl-4-metyl-piperidín

39,4 g 4-acetylamino-1-benzyl-4-metyl-piperidínu sa ohrieva do varu v 400 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej po dobu 3 dní. Potom sa v rotačnom odparovači odparí na polovičný objem a za chladenia sa pH nastaví na 12 lúhom sodným. Zmes sa trikrát vyextrahuje metylénchloridom. Potom sa spojené organické fázy vysušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom odparovači. Zvyšok sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledujúcej reakcii.

Výťažok: 25 g (76 % teoretickej hodnoty) hnedý olej

Hodnota R_f: 0,45 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 9:2:0,1)

Príklad 41

3-chlór-4-fenoxy-nitrobenzol g 3-chlór-4-fluór-nitrobenzolu, 7,8 g bezvodého uhličitanu draselného,

6,5 g fenolu a 50 ml dimetylformamidu sa ohrieva 5 hodín na 135 °C . Potom sa od pevných častí odsaje a roztok sa odparí v rotačnom odparovači. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride a vyextrahuje sa 2 N lúhom sodným. Potom sa organická fáza vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom odparovači. Zvyšok sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledujúcej reakcii.

Výťažok: 14,7 g (100 % teoretickej hodnoty) svetlohnedý olej

Hodnota R_f: 0,50 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 5:1)

Analogicky s príkladom 41 sa získa nasledovná zlúčenina:

(1) 4-benzyloxy-3-chlór-nitrobenzol

Hodnota R_f: 0,63 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 5:2)

Teplota topenia: 120 až 122 °C

-59Príklad 42

3- chlór-4-fenoxy-anilín

4,0 g 3-chlór-4-fenoxy-nitrobenzolu sa rozpustí v 40 ml esteru kyseliny octovej, zmieša sa s 0,4 g oxidu platnatého a hydratuje sa pri 18 °C a tlaku 1.10 ⁵ Pa, až kým sa edukt nespotrebuje. Potom sa od katalyzátora odfiltruje, rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom odpaľovači a zostávajúci olej sa vysuší vo vákuu. Produkt sa použije bez ďalšieho čistenia.

Výťažok: 3,6 g (100 % teoretickej hodnoty)

Hodnota R_f: 0,6 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej = 2:1)

Analogicky s príkladom 42 sa získa nasledovná zlúčenina:

(1) 4-benzyloxy-3-chlór-anilín

Hodnota R_f: 0,70 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej = 2:1)

Príklad 43

4- dimetylamino-cyklohexanón

45,3 g 8-dimetylamino-1,4-dioxaspiro[4.5]dekanu (zlúčenina 1 z príkladu 35) sa v 400 ml 2 N kyseline chlorovodíkovej mieša 3 dni pri laboratórnej teplote. Potom sa roztok trikrát vyextrahuje dietyléterom, vodná fáza sa nasýti uhličitanom draselným a päťkrát sa vyextrahuje esterom kyseliny octovej. Potom sa spojené organické fázy vysušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom odpaľovači. Zvyšok sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledujúcej reakcii.

Výťažok: 30,6 g (88 % teoretickej hodnoty) svetlohnedý olej

Hodnota R,: 0,53 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 10:2:0,1)

Príklad 44

Cis/trans-N-benzyl-N-(4-dimetylamino-cyklohexyl)amín

-60Zmes pozostávajúca zo 67,8 g 4-dimetylamino-cyklohexanonu, 53 ml benzylamínu, 79 g molekulárneho sita 4A a 500 ml absolútneho toluolu sa mieša pri laboratórnej teplote 12 hodín. Potom sa od molekulárneho sita odfiltruje a filtrát sa odparí v rotačnom odparovači. Zvyšok sa rozpustí v 400 ml metanolu, potom sa k tomu po častiach pri laboratórnej teplote pridá 5,5 g hydridu sodno-boritého a mieša sa 5 hodín. Potom sa rozpúšťadlo oddestiluje v rotačnom odparovači, zvyšok sa zmieša s 300 ml metylénchloridu a 200 ml ľadovej vody, pH zmesi sa nastaví kyselinou citrónovou na 5, potom lúhom sodným na pH 10. Po rozdelení fáz sa zmes trikrát vyextrahuje metylénchloridom, potom sa spojené organické fázy premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, nad síranom sodným sa vysušia a rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom odparovači.

Výťažok: 107 g (95 % teoretickej hodnoty) hnedého oleja, ktorý podľa NMR spektra je približne 60/40 zmesou cis/trans.

Hodnota R_f: 0,27 (trans) a 0,37 (cis) (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 10:2:0,1)

Príklad 45

Trans-N-benzyl-N-(4-dimetylamino-cyklohexyl)amín-fumarán

K zmesi 93,7 g zlúčeniny príkladu 44 v 200 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa rýchlo pridá pri 50 °C roztok 25,5 g kyseliny fumárovej v 720 ml absolútneho tetrahydrofuránu a zmes sa ešte mieša ďalšie 3 hodiny. Vyzrážaná pevná látka sa odsaje a premyje sa tetrahydrofuránom, potom sa vyplaví v 1,5 I izopropanolu a ohreje sa do varu. Zmes sa zahorúca prefiltruje, zvyšok sa rozmieša s éterom a opäť sa odsaje.

Výťažok: 66,9 g (70 % teoretickej hodnoty) sivej pevnej látky, ktorá podľa NMR spektra pozostáva aspoň z 95 % z trans-zlúčeniny.

Teplota topenia: 209 až 215 °C

Príklad 46

T rans-4-dimetylamino-cyklohexamín

-61 12 g fumaránu získaného v príklade 45 sa pridá do 2 N lúhu sodného a roztok sa trikrát vyextrahuje metylénchloridom, potom sa spojené organické fázy premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, nad síranom sodným sa vysušia a rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom odparovači. Zvyšok sa rozpustí v 150 ml metanolu, zmieša sa s 4,5 g hydroxidu paladnatého na uhlí a hydratuje sa pri laboratórnej teplote a tlaku 3.10⁵ Pa, až kým sa vodík prestane prijímať. Potom sa od katalyzátoru odfiltruje, rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom odparovači a zostávajúci olej sa vysuší vo vákuu. Produkt sa použije bez ďalšieho čistenia.

Výťažok: 4,26 g (86 % teoretickej hodnoty) hnedého oleja

Príklad 47

3- amino-1-terc. butyloxykarbonyl-piperidín

1,0 g 3-aminokarbonyl-1-terc. butyloxykarbonyl-piperidínu (zlúčenina 2 príkladu 12) sa pridá po častiach a za chladenia ľadom k 9 ml čerstvo pripraveného roztoku brómnanu sodného. Po 3 hodinách sa pri laboratórnej teplote pridáva k roztoku nasýtený roztok siričitanu sodného, až kým sa nevytvorí zákal. Nasýti sa uhličitanom draselným a trikrát sa vyextrahuje esterom kyseliny octovej, potom sa spojené organické fázy vysušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom odparovači.

Výťažok: 693 mg (79 % teoretickej hodnoty) bezfarebného oleja

Hodnota R_f: 0,44 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 10:0,6)

Príprava výsledných zlúčenín

Príklad 48

4- [(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(trans-4-metoxykarbonyl-cyklohexyl)amino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín

K 0,7 g zmesi pozostávajúcej zo 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-metylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidínu a 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-metylsul-62fonyl—pyrimido[5,4—djpyrimidínu v 15 ml dimetylformamidu sa pridá 1,9 g metylester kyseliny trans-4-amino-cyklohexánkarbónovej a 1,8 ml N-etyl-diizopropylamínu a zmes sa ohrieva 2 hodiny na 80 °C . Reakčná zmes sa odparí, zmieša sa s vodou a pevná látka sa odsaje. Surový produkt sa vyčistí chromatograficky cez kolónu silikagélu so zmesou petroléter/ester kyseliny octovej (6:10).

Výťažok: 0,69 g (80 % teoretickej hodnoty)

Teplota topenia: 204 až 206 °C

Hodnota R_f: 0,44 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 6:10)

Analogicky s príkladom 48 sa získajú nasledovné zlúčeniny:

(1) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-metoxykarbonyl-amino-1-piperidinyl]pyrimido[5,4-djpyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín z príkladu 32 reakciou so 4-aminopiperidínom a následnou reakciou s metylesterom kyseliny chlórmravčej.

Teplota topenia: 195 až 197 °C

Hodnota R_f: 0,50 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1) (2) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-terc. butyloxykarbonyl-4-piperidinyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín z príkladov 32 a 12.

Teplota topenia: 196 až 200 °C (rozklad)

Hodnota R_f: 0,50 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:8:1) (3) 4-[(4-amino-3,5-dibrómfenyl)amino]-6-[4-amino-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4djpyrimidín

Teplota topenia: 204 až 206 °C

Hodnota R_f: 0,71 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 10:1) (4) (3’RS)-4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(3’-chinuklidinyl)amino]pyrimido [5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 201 až 203 °C

-63Hodnota R_f: 0,23 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:5:2) (5) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-formylamino-1-piperidinyl]-pyrimido [5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladu 32 reakciou so 4-aminopiperidínom a následnou reakciou s metylesterom kyseliny mravčej.

Teplota topenia: 201 až 203 °C

Hodnota R_f: 0,24 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:5:2) (6) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[2-amino-etylamino]-pyrimido[5,4-d] pyrimidín

Teplota topenia: 173 až 175 °C

Hodnota R_f: 0,41 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 70:1) (7) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(aminometyl)-1-piperidinyl]-pyrimido [5,4—djpyrimidín

Teplota topenia: 165 °C

Hodnota R_f: 0,48 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 15:1) (8) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-metoxykarbonyl-4-piperidinyl-amino]pyrimido[5,4-djpyrimidín

Pripraví sa zo 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-terc. butyloxykarbonyl-4-piperidinyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidínu reakciou s kyselinou trifluóroctovou a následnou reakciou s metylesterom kyseliny chlórmravčej.

Hodnota R_f: 0,19 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 20:10:1) (9) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-amino-propylamino]-pyrimido[5,4-d] pyrimidín

Teplota topenia: 177 až 179 °C

Hodnota R,: 0,50 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 7:1)

-64(10) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-amino-butylamino]-pyrimido[5,4-d] pyrimidín

Teplota topenia: 160 až 162 °C

Hodnota R_f: 0,60 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 7:1) (11) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[2-amino-1-propyl-amino]-pyrimido[5,4d]pyrimidín

Teplota topenia: 168 až 170 °C

Hodnota R_f: 0,20 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol/konc. amoniak = 10:10:3:0,05) (12) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-metyl-1-homopiperazinyl]-pyrimido [5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 122 až 124 °C

Hodnota R_f: 0,60 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 40:40:1) Vypočítané: C 55,74 H 4,93 N 25,27

Namerané: 55,99 5,12 25,13 (13) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-homopiperazinyl]-pyrimido[5,4-d] pyrimidín

Teplota topenia: > 300 °C

Hodnota R_f: 0,40 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:3) (14) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-amíno-benzylamino]-pyrimido[5,4-d] pyrimidín

Teplota topenia: 218 až 220 °C

Hodnota R_f: 0,58 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej = 10:10:2) (15) 4-[(4-amino-3,5-dichlór-fenyl)amino]-6-[(trans-4-metoxykarbonyl-cyklohexyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 219 až 224 °C

-65Hodnota R_f: 0,39 (silikagéi; petroléter/ester kyseliny octovej = 8:10) (16) 4-[(4-amino-3,5-dichlór-fenyl)amino]-6-[(trans-4-karboxy-cyklohexyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo 4-[(4-amino-3,5-dichiór-fenyl)amino]-6-[(trans-4-metoxykarbonyl-cyklohexyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidínu zmydelnením s lúhom sodným.

Teplota topenia: 339 °C

Hodnota R_f: 0,37 (silikagéi; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:3) (17) 4-[(4-amino-3,5-dichlór-fenyl)amino]-6-[trans-4-(morfolinokarbonyl) cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo 4-[(4-amino-3,5-dichlór-fenyl)amino]-6-[(trans-4-karboxycyklohexyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidínu reakciou s O-(benzotriazol-l-yl)Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametylurónium-tetrafluoroboritanom, trietylamínom a morfolínom. Teplota topenia: 204 až 207 °C

Hodnota R_f: 0,53 (silikagéi; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:4) (18) 4-[(4-amino-3,5-dichlór-fenyl)amino]-6-[trans-4-(pyrolidinokarbonyl) cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo 4-[(4-amino-3,5-dichlór-fenyl)amino]-6-[(trans-4-karboxycyklohexyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidínu reakciou s O-(benzotriazol-l-yl)Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametylurónium-tetrafluoroboritanom, trietylamínom a pyrolidínom.j Teplota topenia: 228 až 230 °C

Hodnota R_f: 0,43 (silikagéi; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:4) Vypočítané: C 55,09 H 5,23 N 22,35 Cl 14,14

Namerané: 55,07 5,19 22,33 14,22 (19) 4—[(3—chlór—4—fluór—fenyl)amino]—6—[4—(4—piperidinyl)—1—piperidinyl]—pyrimido [5,4-djpyrimidín

Teplota topenia: 170 °C (rozklad)

-66Hodnota R_f: 0,45 (oxid hlinitý; metylénchlorid/ester kyseliny octovej/metanol/konc.

amoniak = 10:4:1:0,05) (20) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-(1-piperidinyl)-2-propyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 188 až 190 °C

Hodnota R_f: 0,38 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej = 1:1) (21) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-(N,N-dietylamino)-2-propyl-amino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 193 až 195 °C

Hodnota R_f: 0,55 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej = 1:1) (22) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(aminometyl)-cyklohexyl-metyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 155 až 160 °C

Hodnota R_f: 0,60 (oxid hlinitý; metylénchlorid/ester kyseliny octovej/metanol/konc. amoniak = 10:5:2:0,05) (23) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[N-etyl-N-(2-hydroxyetyl)amino]-pyrimido[5,4—djpyrimidín

Teplota topenia: 194 až 196 °C

Hodnota R_f: 0,45 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1) (24) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-chinuklidinyl-metyl-amino]-pyrimido [5,4—djpyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladov 32 a 14(1).

Teplota topenia: 221 až 223 °C

Hodnota R_f: 0,53 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 20:1) (25) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[2,2-dimetoxy-etylamino]-pyrimido[5,4-d] pyrimidín

-67Teplota topenia: 169 až 171 °C

Hodnota R_f: 0,47 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:8:1) (26) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(1-terc. butyloxykarbonyl-4-piperidinyl)metyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladov 32 a 13.

Teplota topenia: 210 až 213 °C

Hodnota R_f: 0,38 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:5:1) Vypočítané: C 56,61 H 5,58 N 20,09 Cl 7,26

Namerané: 56,68 5,52 19,80 7,33 (27) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[2-amino-2-metyl-1-propylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 205 až 207 °C

Hodnota R_f: 0,52 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 10:1) (28) 4-[(3-chlór-4-fluór_fenyl)amino]-6-[N-metyl-N-(1-metyl-4-piperidinyl)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 197 až 199 °C

Hodnota R_f: 0,56 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 3:10:0,2) (29) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-piperidinyl-metyl-amino]-pyrimido[5,4—djpyrimidín

Pripraví sa zo 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(1-terc. butyloxykarbonyl-4-piperidinyl)-metyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidínu reakciou s kyselinou trifluóroctovou.

Teplota topenia: 204 až 206 °C

Hodnota R_f: 0,42 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 10:1) (30) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(morfolino)-1-piperidinyl]-pyrimido [5,4-djpyrimidín

-68Pripraví sa zo zlúčenín príkladov 32 reakciou so 4-hydroxypiperidínom, oxidáciou s Dess-Martinovým činidlom a napokon redukčnou amináciou s morfolínom a s kyanobórhydridom sodným.

Teplota topenia: 222 až 224 °C

Hodnota R_f: 0,40 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:2) (31) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(1-pyrolidinyl)-1-piperidinyl]-pyrimido [5,4—djpyrimidín

Pripraví sa zo 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-hydroxy-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidínu oxidáciou s Dess-Martinovým činidlom a potom redukčnou amináciou s pyrolidínom a s kyanobórhydridom sodným.

Teplota topenia: 202 až 204 °C

Hodnota R_f: 0,58 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1) (32) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(3-metoxyfenyl)-1-piperazinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 185 až 188 °C

Hodnota: 0,63 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:0,5) (33) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(2-metoxyfenyl)-1-piperazinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 150 až 152 °C

Hodnota R_f: 0,48 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 1:2) (34) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-aminokarbonyl-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-djpyrimidín

Teplota topenia: 264 až 267 °C

Hodnota R_f: 0,50 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:8:3) (35) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[2-(4-terc. butyloxykarbonyl-1-piperazinyl-)etylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

-69Pripraví sa zo zlúčenín príkladu 32 reakciou s 1-(2-aminoetyl)-piperazínom a následnou reakciou s di-terc. butyldikarbonátom a s trietylamínom.

Teplota topenia: speká sa pri 100 až 106 °C

Hodnota R_f: 0,42 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:2) (36) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-1-pyrolidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 223 až 228 °C

Hodnota R_f: 0,56 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:5:1) Vypočítané: C 61,27 H 4,47 N 18,64 Cl 7,86

Namerané: 61,14 4,42 18,36 7,81 (37) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-fenoxy-2-propyl-amino]-pyrimido[5,4djpyrimidín

Teplota topenia: 163 až 167 °C

Hodnota R_f: 0,53 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:5:1) Vypočítané: C 59,37 H 4,27 N 19,78 Cl 8,34

Namerané: 59,07 4,37 19,29 8,24 (38) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-(aminometyl)cyklohexylmetyl-amino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 145 až 148 °C

Hodnota R_f: 0,48 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol =10:1) (39) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-(4-aminofenyl)-2-propyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 0,59 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:3) (40) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(4-metoxyfenyl)-1-piperazinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 176 až 178 °C

-70Hodnota R_f: 0,50 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 1:1) (41) 4—[(3—chlór—4—fluór—fenyl)amino]—6—[4—(1—metyl-4—piperidinyl)—1-piperidinyl]pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(4-piperidinyl)-1-pi peridinyl]—pyrimido[5,4—djpyrimidínu redukčnou amináciou s formaldehydom a kya nobórhydridom sodným.

Teplota topenia: 159 až 162 °C

Hodnota R,: 0,58 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1) (42) 4-[(3-chlór—4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-benzyl-4-(1-azacykloheptyl)-aminojpyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladov 32 a 20.

Teplota topenia: 147 až 149 °C

Hodnota R_f: 0,43 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:3) Vypočítané: C 62,82 H 5,27 N 20,51 Cl 7,42 Namerané: 63,04 5,29 20,24 7,42 (43) 4-[(3-tetrafluóretoxy-fenyl)amino]-6-[trans-4-hydroxy-cyklohexylamino]-py rimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 218 až 220 °C

Hodnota R_f: 0,37 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1) (44) 4-[(4-benzyl-fenyl)amino]-6-[trans-4-hydroxy-cyklohexyi-amino]-pyrimido [5,4-djpyrimidín

Teplota topenia: 232 až 234 °C

Hodnota R_f: 0,45 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1) (45) 4-[(3-benzyloxy-fenyl)amino]-6-[trans-4-hydroxy-cyklohexylamino]-pyrimi do[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 227 až 230 °C

-71 Hodnota R_f: 0,30 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1) Vypočítané: C 67,85 H 5,92 N 18,99

Namerané: 67,22 5,98 18,35 (46) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(1-metyl-4-piperazinyl)-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín z príkladu 32 reakciou so 4-aminocyklohexanolom, oxidáciou s Dess-Martinovým činidlom a následnou redukčnou amináciou s 1-metyl-piperazínom a s kyanobórhydridom sodným.

Teplota topenia: 194 až 196 °C

Hodnota R_f: 0,58 (oxid hlinitý; metylénchlorid/ester kyseliny octovej/metanol = 10:5:1) (47) 4-[(3-hydroxymetyl-fenyl)amino]-6-[trans-4-hydroxy-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 255 až 257 °C

Hodnota R,: 0,30 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:3) (48) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-hydroxy-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4djpyrimidín

Teplota topenia: 243 až 246 °C

Hodnota R,: 0,45 (oxid hlinitý; metylénchlorid/ester kyseliny octovej/metanol = 10:4:1) (49) 4—[(3—chlór—4—fluór—fenyl)amino]—6—[1—piperidinyl]—pyrimido[5,4—d]pyrimídín Teplota topenia: 196 až 198 °C

Hodnota R_f: 0,52 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 10:5) (50) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(1-kyano-4-piperidinyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

-72Pripraví sa zo 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-terc. butyloxykarbonyl-4-piperidinyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidínu reakciou s kyselinou trifluóroctovou a následnou reakciou s brómkyánom.

Teplota topenia: 245 až 247 °C

Hodnota R,: 0,59 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:3) (51) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(1-metyl-4-piperídinyl)-metylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-piperidinyl-metyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidínu reakciou s kyselinou trifluóroctovou a následnou redukčnou amináciou s formaldehydom a kyanobórhydridom sodným.

Teplota topenia: 198 až 201 °C

Hodnota R_f: 0,65 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 20:1) (52) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[2-(4-(morfolinokarbonyl)-1-piperazinyl)etylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín z príkladu 32 reakciou s 1-(2-aminoetyl)piperazínom a následnou reakciou s 4-morfolinokarbonylchloridom a s trietylamínom.

Teplota topenia: 163 až 168 °C (speká sa od 98 °C )

Hodnota R_f: 0,58 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 10:0,4) (53) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-amino-pyrimido[5,4-d]pyrimidín Teplota topenia: 300 až 301 °C

Hodnota R,: 0,41 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 20:1) (54) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-(5-aminopentyl-amino]-pyrimido[5,4-d] pyrimidín

Teplota topenia: 153 až 155 °C

Hodnota R_f: 0,52 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 5:1) (55) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-azacykloheptyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

-73Teplota topenia: 87 až 90 °C

Hodnota R_f: 0,60 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 25:1) (56) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-amino-1-azacykloheptyl]-pyrimido[5,4-djpyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladov 32 a 21.

Teplota topenia: 122 až 124 °C

Hodnota R_f: 0,59 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 80:20:2) (57) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-terc.butyloxykarbonyl-4-(azacykloheptyl)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladov 32 a 13.

Teplota topenia: 175 až 177 °C

Hodnota R_f: 0,33 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:5:1) Vypočítané: C 56,61 H 5,58 N 20,09 CI 7,27

Namerané: 56,89 5,58 19,81 7,37 (58) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(azacykloheptyl)-amino]-pyrimido[5,4djpyrimidín

Pripraví sa zo 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-terc. butyloxykarbony|-4-(azacykloheptyl)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidínu reakciou s kyselinou trifluóroctovou.

Teplota topenia: 266 až 268 °C

Hodnota R_f: 0,23 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 70:30:2) (59) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[trans-4-aminometyl-cyklohexylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladov 32 a 18 a následnou reakciou s kyselinou trifluóroctovou.

Teplota topenia: 170 až 173 °C

Hodnota R,: 0,37 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 10:1)

-74(60) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[trans-4-(benzyloxykarbonylamino)-cyklohexylmetyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladov 32 a 17.

Teplota topenia: 176 až 179 °C

Hodnota R_f: 0,47 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:8:2) Vypočítané: C 60,50 H 5,08 N 18,29 Cl 6,61

Namerané: 60,59 5,13 18,13 6,75 (61) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-aminometyl-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladov 32 a 14.

Teplota topenia: 132 až 137 °C

Hodnota R_f: 0,67 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 10:2:0,05) (62) 4-[(4-amino-2,5-dichlór-fenyl)amino]-6-[trans-4-hydroxy-cyklohexylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 268 až 270 °C

Hodnota R_f: 0,43 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:2) (63) 4-[4-bifenylylamino]-6-[trans-4-hydroxy-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d] pyrimidín

Teplota topenia: 246 až 248 °C

Hodnota R_f: 0,37 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:3) (64) 4-[3-fenoxy-fenylamino]-6-[trans-4-hydroxy-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-djpyrimidín

Teplota topenia: 204 až 206 °C

Hodnota R_f: 0,35 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:2) (65) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(trans-4-amino-cyklohexyl)metylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín

-75Pripraví sa zo 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[trans-4-benzyloxykarbonylamino)-cyklohexylmetyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidínu katalytickým hydratovaním.

Teplota topenia: 166 až 169 °C

Hodnota R_f: 0,53 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 10:1:0,05) Hmotnostné spektrum: M⁺ = 401/403 (Cl) (66) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-(aminokarbonylmetyl)-1-piperidinyl]pyrímido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladov 32 a 7.

Teplota topenia: 247 až 248 °C

Hodnota R_f: 0,38 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:8:2) Hmotnostné spektrum: M⁺ = 415/417 (Cl) (67) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[trans-4-(2-(1-pyrolidinyl-karbonyl)etyl)cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladu 32 a 10 zmydelnením s lúhom sodným a s metanolom a následnou reakciou s O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’-tetrametylurónium-tetrafluoroboritanom, trietylamínom a pyrolidínom.

Teplota topenia: 187 až 192 °C

Hodnota R_f: 0,49 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:8:3) Vypočítané: C 60,30 H 5,87 N 19,69 Cl 7,12

Namerané: 60,39 5,89 19,50 7,39 (68) 4-[(3-chlór-4-kyano-fenyl)amino]-6-[trans-4-hydroxy-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 244 až 247 °C

Hodnota R_f: 0,30 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:2) Hmotnostné spektrum: M⁺ = 395/397 (Cl)

-76(69) 4-[(4-chlór-3-kyano-fenyl)amino]-6-[trans-4-hydroxy-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 250 až 252 °C

Hodnota R_f: 0,57 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:2) Hmotnostné spektrum: M⁺ = 395/397 (Cl) (70) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-metylamino-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrímidín

Zmes cis/trans 1:1

Pripraví sa zo zlúčenín príkladu 32 reakciou so 4-aminocyklohexanolom, oxidáciou s Dess-Martinovým činidlom a následnou redukčnou amináciou s metylamínom a kyanobórhydridom sodným.

Teplota topenia: 125 až 165 °C

Hodnota R_f: 0,40 (oxid hlinitý; petroléter/ ester kyseliny octovej/metanol/konc. amoniak = 10:10:2:0,05)

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 401/403 (Cl) (71) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-(cis-4-amino-3-metyl-1-piperidinyl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladov 32 a 29.

Teplota topenia: 161 až 164 °C

Hodnota R_f: 0,25 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 50:1:1) (72) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-(trans-4-amino-3-metyl-1-piperidinyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladov 32 a 29(1).

Teplota topenia: 158 °C

Hodnota R_f: 0,20 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 50:1:0,5) (73) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6_[2-(4-acetyl-1-piperazinyl)-etylaminojpyrimido[5,4-d]pyrimidín

-77Pripraví sa zo 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[2-(1-piperazinyl)-etylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidínu reakciou s acetanhydridom.

Teplota topenia: 196 až 198 °C

Hodnota R_f: 0,59 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 10:0,4) (74) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-(4-tetrahydropyranyloxy)-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladu 32 za použitia 4-hydroxytetrahydropyránu a kovového sodíka.

Teplota topenia: 220 až 222 °C

Hodnota R_f: 0,50 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1) (75) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-(3-tetrahydrofuranyloxy)-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladu 32 za použitia 3-hydroxytetrahydrofuránu kovového sodíka.

Teplota topenia: 163 až 165 °C

Hodnota R,: 0,40 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1) (76) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-(hydroxymetyl)-cyklopentylamino]-pyrimido[5,4-djpyrimidín

Teplota topenia: 201 až 203 °C

Hodnota R_f: 0,39 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1) (77) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(4-aminocyklohexyl)-amino]-pyrimido [5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 170 až 172 °C

Hodnota R_f: 0,35 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:2) (78) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-izopropylamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidín Teplota topenia: 230 až 234 °C

-78Hodnota R_f: 0,54 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:5:1) Vypočítané: C 54,14 H 4,24 N 25,25

Namerané: 54,32 4,29 25,14 (79) 4-[(3-metylfenyl)amino]-6-[(1-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-4-piperidinyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladov 32 a 12, následnou reakciou s kyselinou trifluóroctovou a potom reakciou s N,N-dimetylkarbamoylchloridom.

Teplota topenia: 185 až 187 °C

Hodnota R_f: 0,42 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:8:2) (80) 4-[(3-metylfenyl)amino]-6-[(1-formyl-4-piperidinyl)amino]-pyrimido[5,4-d] pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladov 32 a 12, následnou reakciou s kyselinou trifluóroctovou a potom reakciou s metylesterom kyseliny mravčej.

Teplota topenia: 193 až 197 °C

Hodnota R_f: 0,53 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 10:1)

Vypočítané: C 62,79 H 5,82 N 26,98

Namerané: 62,65 6,04 26,21 (81) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-(4-piperidinyl-amino)-pyrimido[5,4-d] pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladov 32 a 12 a následnou reakciou s kyselinou trifluóroctovou.

Teplota topenia: 239 až 243 °C

Hodnota R_f: 0,66 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 10:1) (82) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[trans-4-karboxy-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín z príkladu 32 a z metylesteru kyseliny trans-4-aminocyklohexánkarbónovej a následnou reakciou s lúhom sodným.

-79Teplota topenia: > 290 °C Vypočítané: C 54,75 H Namerané: 54,49

4,35 N 20,16 Cl 8,51 4,69 19,56 8,48 (83) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[trans-4-(morfolinokarbonyl)cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[trans-4-karboxy-cyklohexylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidínu reakciou s O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’tetrametylurónium-tetrafluoroboritanom, trietylamínom a morfolínom.

Teplota topenia: 221 až 225 °C

Hodnota R_f: 0,47 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:8:3) (84) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[trans-4-(pyrolidinokarbonyl)cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[trans-4-karboxy-cyklohexylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidínu reakciou s O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’tetrametylurónium-tetrafluoroboritanom, trietylamínom a pyrolidínom.

Teplota topenia: 206 až 209 °C

Hodnota R_f: 0,52 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:8:3) (85) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-(morfolino)--1-propylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 157 až 159 °C

Hodnota R,: 0,48 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:3) Vypočítané: C 54,61 H 5,07 N 23,46

Namerané: 54,40 5,25 23,30 (86) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-amino-1-pyrolidinyl]-pyrimido[5,4-d] pyrimidín

Teplota topenia: 174 až 176 °C

Hodnota R_f: 0,54 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol =15:1)

-80(87) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(N-acetyl-N-metylamino)cyklohexylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladov 32 a 22.

Teplota topenia: 195 až 197 °C

Hodnota R_t: 0,35 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:2) (88) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-tetrahydropyranylamino]-pyrimido[5,4djpyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladov 32 a 24.

Teplota topenia: 245 až 248 °C

Hodnota R_f: 0,47 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 3:10) (89) 4-[(3-metylfenyl)amino]-6-[(1-kyano-4-piperidinyl)amino]-pyrimido[5,4-d] pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladov 32 a 12, následnou reakciou s kyselinou trifluóroctovou a potom reakciou s brómkyánom.

Teplota topenia: 178 až 181 °C

Hodnota R_f: 0,61 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:3) (90) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-(1-metyl-4-piperidinyl-amino)-pyrimido [5,4—djpyrimidín

Teplota topenia: 175 až 177 °C

Hodnota R_f: 0,65 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:2) (91) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(4-dimetylamino-cyklohexyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladu 32 a z 1,4-diaminocyklohexánu a následnou redukčnou amináciou s formaldehydom a kyanobórhydridom sodným.

Teplota topenia: 178 až 180 °C (speká sa od 165 °C )

Hodnota R_f: 0,20 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:0,5)

-81 (92) 4—[(3—chlór—4—fluór—fenyl)amino]—6—(terc. butylamino)-pyrimido[5,4-d] pyrimidín

Teplota topenia: 265 až 267 °C

Hodnota R_f: 0,73 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1) (93) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-amino-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d] pyrimidín

Teplota topenia: 172 až 175 °C

Hodnota R_f: 0,33 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 10:2) (94) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[2-(1-piperazinyl)-etylamino]-pyrimido[5,4—djpyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín z príkladu 32 a z 1-(2-aminoetyl)piperazínu.

Teplota topenia: 173 až 175 °C

Hodnota R_f: 0,53 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 10:1) (95) 4-[(4-amino-5-bróm-3-chlór-fenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroxy-cyklohexyl)amino]-pyrimido[5,4-<i]pyrimidín

Teplota topenia: 238 až 240 °C

Hodnota R_f: 0,50 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:2) (96) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(4-oxo-cyklohexyl)amino]-pyrimido[5,4djpyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín z príkladu 32 reakciou so 4-aminocyklohexanolom a následne oxidáciou s Dess-Martinovým činidlom.

Teplota topenia: 232 až 234 °C

Hodnota R_f: 0,48 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:2) (97) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(cis-4-hydroxy-cyklohexyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 270 až 275 °C

-82Hodnota R_f: 0,47 (oxid hlinitý; metylénchlorid/ester kyseliny octovej/metanol = 10:4:3) (98) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-morfolino-cyklohexylamino]-pyrimido [5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín z príkladu 32 reakciou so 4-aminocyklohexanolom, oxidáciou s Dess-Martinovým činidlom a následnou redukčnou amináciou s morfolínom a kyanobórhydridom sodným.

Teplota topenia: 233 až 235 °C

Hodnota R_f: 0,24 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:2) (99) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(2-aminoetyl)-1-piperazinyl]-pyrimido [5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladov 32 a 25 a následnou reakciou s 1 N roztokom hydrosíranu draselného.

Teplota topenia: 175 až 180 °C

Hodnota R_f: 0,35 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 10:1,5) (100) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(1-pyrolidinyl)-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín z príkladu 32 reakciou so 4-aminocyklohexanolom, oxidáciou s Dess-Martinovým činidlom a následnou redukčnou amináciou s pyrolidínom a s kyanobórhydridom sodným.

Teplota topenia: 192 až 195 °C

Hodnota R_f: 0,38 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1) (101) 4-[(3-metylfenyl)amino]-6-[2,6-dimetylmorfolino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín Zmes cis-trans izomérov 1:1

Teplota topenia: 123 až 129 °C

Hodnota R_f: 0,55 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:8:2)

-83Vypočítané: C 65,12 H 6,33 N 23,98

Namerané: 64,96 6,20 23,95 (102) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[trans-4-(2-(morfolinokarbonyl)etyl)cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín z príkladu 32 a 10, zmydelnením s lúhom sodným a s metanolom a následnou reakciou s O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’-tetrametylurónium-tetrafluoroboritanom, trietylamínom a morfolínom.

Teplota topenia: 186 až 191 °C

Hodnota R_f: 0,48 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:8:3) Vypočítané: C 58,42 H 5,69 N 19,08 Cl 6,90

Namerané: 58,47 5,68 18,77 7,09 (103) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-piperidinyl-amino]-pyrimido[5,4-d] pyrimidín

Teplota topenia: 194 až 199 °C

Hodnota R_f: 0,62 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 10:1) (104) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-acetylamino-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín z príkladu 32 reakciou so 4-aminopiperidínom a následnou reakciou s acetanhydridom.

Teplota topenia: 263 až 265 °C

Hodnota R_f: 0,63 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 20:1) (105) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(dimetylaminokarbonyl)-fenylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín (106) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(acetylamino-fenylamino]-pyrimido [5,4-d]pyrimidín

-84(107) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(dimetylaminokarbonylamino)-fenylamino]pyrimido[5,4-d]pyrinnidín (108) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amíno]-6-[4-(etylaminokarbonylamino)-fenylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín (109) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(N-dimetylaminokarbonyl)-N-metylamino)-fenylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (110) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(3-oxo-1-piperazinyl)-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (111) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(4-metyl-3-oxo-1 -piperazinyl)-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrímidín (112) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(metoxykarbonylamino) cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (zmes cis/trans)

Pripraví sa zo zlúčenín príkladu 32 reakciou s cis/trans-1,4-diamino-cyklohexánom a následnou reakciou s metylesterom kyseliny chlórmravčej.

Teplota topenia: 230 až 235 °C

Hodnota R_f: 0,53 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny mravčej/metanol = 10:10:2) (113) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(1-piperidinyl)-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (114) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(1-piperazinyl)-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (115) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(4-dimetylamino-1-piperidinyl)-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

- 85Pripraví sa zo zlúčenín z príkladu 32 reakciou so 4-aminocyklohexanolom, oxidáciou a Dess-Martinovým činidlom a následnou redukčnou amináciou s dimetylamino-piperidínom a kyanobórhydridom sodným.

Teplota topenia: 175 °C (rozklad)

Hodnota R_f: 0,44 (oxid hlinitý: metylénchlorid/ester kyseliny octovej/metanol = 10:5:1) (116) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-etylamino-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (117) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(4-amino-1-piperidinyl)-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (118) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-kyano-cyklohexyl)amino]-pyrimido [5,4—djpyrimidín (119) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(4-acetyl-1-piperazinyl)-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (120) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(dimetylaminokarbonylamino)-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (121) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(etylaminokarbonylamino)-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (122) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(benzoylamino)-cyklohexylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín (123) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(fenylsulfonyl-amino)-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

- 86(124) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(fenylacetylamino)-cyklohexylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín (125) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(2-fenylpropionylamino)-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (126) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(4-metyl-1-piperazinyl)karbonylcyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(trans-4-karboxy-cyklohexylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidínu reakciou s O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’tetrametylurónium-tetrafluoroboritanom, trietylamínom a 1-metylpiperazínom. Teplota topenia: 194 až 197 °C

Hodnota R_f: 0,45 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 10:0,3) (127) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(1-piperazinyl)-karbonyl-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[trans-4-karboxy-cyklohexylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidínu reakciou s O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’tetrametylurónium-tetrafluoroboritanom, trietylamínom a piperazínom.

Teplota topenia: 178 až 182 °C

Hodnota R_f: 0,47 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 10:0,3) (128) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[trans-4-(cis/trans-2,6-dimetyI-morfolino)karbonyl-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[trans-4-karboxy-cyklohexylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidínu reakciou s O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’tetrametylurónium-tetrafluoroboritanom, trietylamínom a cis/trans-2,6-dimetylmorfolínom.

Teplota topenia: 198 až 210 °C

Hodnota R_f: 0,40 a 0,33 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:2)

-87(129) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(tiomorfolino-karbonyl)-cyklohexyla mino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (130) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(S-oxido-tiomorfolino-karbonyl)-cyk lohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (131) 4-[(3-chlór~4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(S,S-dioxido-tiomorfolino-karbonyl)cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pynmidín (132) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(4-acetyl-1-piperazinyl)karbonylcyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (133) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(1-piperidinyl-metyl)-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (134) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(1-pyrolidinyl-metyl)-cyklohexylami^no]-pyn^mido[5,4-d]pyrimidín (135) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(morfolino-metyl)-cyklohexylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín (136) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(1-piperazinyl-metyl)-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (137) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(4-metyl-1-piperazinyl-metyl)-cyklohexyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (138) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(metylaminometyl)-cyklohexylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín

-88(139) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(etylaminometyl)-cyklohexylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín (140) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(dimetylaminometyl)-cyklohexylami no]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (141) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl-amino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín (142) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-(morfolinokarbonyl)-4-piperidinyl-a mino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (143) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-etyl-3-piperidinyl-amino]-pyrimido [5,4-d]pyrimidín (144) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-amino-cyklohexylamino]-pyrimido [5,4-d]pyrimidín (145) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-dimetylamino-cyklohexylamino]-py rimido[5,4-d]pyrimidín (146) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(2-aminoetyl)-cyklohexylamino]-py rimido[5,4-d]pyrimidín (147) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-S-oxido-tetrahydrotiopyranyl-ami no]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (148) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-S,S-dioxido-tetrahydrotiopyranyl-a mino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

-89(149) 4—[(3—chlór—4—fluór—fenyl)amino]—6—[4—(1—piperidinyl)—1—piperidinyl]—pyrimido[5,4-d]pyrimidín (150) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(1-piperazinyl)-1-piperidinyl]-pyrinnido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín z príkladu 32 reakciou so 4-hydroxypiperidínom, oxidáciou s Dess-Martinovým činidlom, následnou redukčnou amináciou s 1-terc. butoxykarbonyl-piperazínom a kyanobórhydridom sodným a následnou reakciou s kyselinou trifluóroctovou.

Teplota topenia: 178 až 180 °C

Hodnota R_f: 0,35 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:5:3) (151) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(4-metyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladu 32 reakciou so 4-hydroxypiperidínom, oxidáciou s Dess-Martinovým činidlom a následnou redukčnou amináciou s 1-metylpiperazínom a kyanobórhydridom sodným.

Teplota topenia: 163 až 165 °C

Hodnota R_f: 0,52 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1) (152) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(4-dimetylamino-1-piperidinyl)-1piperidinyl]—pyrimido[5,4—d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladu 32 reakciou so 4-hydroxypiperidínom, oxidáciou s Dess-Martinovým činidlom a následne redukčnou amináciou so 4-dimetylamino-piperidínom a kyanobórhydridom sodným.

Teplota topenia: 160 až 165 °C

Hodnota R_f: 0,30 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:2) (153) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-metylamino-1-piperidinyl]-pyrimido [5,4-d]pyrimidín

-90Pripraví sa zo zlúčeniny z príkladu 32 reakciou so 4-hydroxypiperidínom, oxidáciou s Dess-Martinovým činidlom a následnou redukčnou amináciou s metylamínom a kyanobórhydridom sodným.

Teplota topenia: 174 až 176 °C

Hodnota R_f: 0,40 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:4) (154) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-etylamino-1-piperidinyl]-pyrimido [5,4—djpyrimidín (155) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(morfolinokarbonylamino)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (156) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(4-amino-1-piperidinyl)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (157) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-metoxy-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4djpyrimidín (158) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(2-oxo-1-pyrolidinyl)-1-piperidinyl]pyrimido[5,4-d]pyrimidín (159) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(4-hydroxy-1-piperidinyl)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (160) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(4-metylamino-1-piperidinyl)-1-piperidinylj—pyrimido[5,4—djpyrimidín (161) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(3-oxo-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]pyrimido[5,4-d]pyrimidín

- 91 (162) 4—[(3—chlór—4—fluór—fenyl)amino]—6—[4—(4—metyl—3—οχο—1—piperazinyl)—1— piperidinyl]—pyrimido[5,4—djpyrimidín (163) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(N-acetyl-N-metyl-amino)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (164) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(N-metyl-N-metylsulfonyl-amino)-1piperidinyl]-pyrimido[5,4-djpyrimidín

Pripravuje sa zo zlúčeniny 153 príkladu 1 reakciou s chloridom kyseliny metánsulfónovej a s trietylamínom.

Teplota topenia: 225 až 227 °C

Hodnota R_f: 0,53 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1) Vypočítané: C 48,97 H 4,54 N 21,04

Namerané: 49,07 4,59 20,75 (165) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(2-metoxykarbonyl_etyl)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (166) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(2-karboxy-etyI)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (167) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(2-(morfolinokarbonyl)-etyl)-1-piperidinyl]—pyrimido[5,4-djpyrimidín (168) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(2-amino-etyl)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (169) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(2-aminokarbonyl-etyl)-1 -piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidín

-92(170) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(2-metylaminokarbonyl-etyl)-1-pipe ridinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (171) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(2-dimetylaminokarbonyl-etyl)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (172) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(2-(pyrolidinokarbonyl)-etyl)-1-piperidinyl]—pyrimido[5,4-djpyrimidín (173) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(karboxy-metyloxy)-1-piperidinyl]pyrimido[5,4-d]pyrimidín (174) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(metoxykarbonyl-metyloxy)-1-piperidinyl]—pyrimido[5,4—d]pyrimidín (175) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(aminokarbonyl-metyloxy)-1-piperidinyl]—pyrimido[5,4—d]pyrimidín (176) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(metylaminokarbonyl-metyloxy)-1piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (177) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(dimetylaminokarbonyl-metyloxy)-1piperidinyl]—pyrimido[5,4—djpyrimidín (178) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(morfolinokarbonyl-metyloxy)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (179) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-((1-pyrolidinyl)-karbonyl-metyloxy)1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

-93(180) 4-[(3-chlór—4-fluór-fenyl)amino]-6-[2-aminometyl-1- piperidinyl]-pyrimi do[5,4-d]pyrimidín (181) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[2-(1-pyrolidinyl)-metyl-1-piperidinyl]pyrimido[5,4-d]pyrimidín (182) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[2-dimetylaminometyl-1-piperidinyl]-py rimido[5,4-d]pyrimidín (183) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-amino-4-metyl-1-piperidinyl]-pyri· mido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladov 32 a zo zlúčeniny 2 príkladu 36.

Teplota topenia: 188 až 190 °C

Hodnota R_f: 0,50 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 9:1:0,1) (184) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[endo-3-amino-8-aza-bicyklo[3.2.1 ]-8oktyO-pyrimidotS^-dlpyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladov 32 a 36.

Teplota topenia: 238 až 240 °C

Hodnota R_f: 0,34 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 9:1:0,1) (185) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-metylamino-8-aza-bicyklo[3.2.1 ]-8oktyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (186) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-dimetylamino-8-azabicyklo[3.2.1]-8oktyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (187) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[endo-3-acetylamino-8-aza-bicyklo[3.2.1]-8-oktyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčeniny 184 príkladu 1 reakciou s acetanhydridom a s trietylamínom.

-94Teplota topenia: 214 až 216 °C (speká sa od 130 °C , potom sa opäť spevní) Hodnota R_f: 0,53 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 9:1:0,1) (188) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-acetylaminometyl-1-piperidinyl]-py rimido[5,4-d]pyrimidín (189) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-metylsulfonyl-aminometyl-1-piperidi nyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (190) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-etylaminometyl-1-piperidinyl]-pyrimi do[5,4-d]pyrimidín (191) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-metylaminometyl-1-piperidinyl]-py rimido[5,4-d]pyrimidín (192) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(1-piperidinyl)metyl-1-piperidinyl]pyrimido[5,4-d]pyrimidín (193) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(1-piperazinyl)metyl-1-piperidinyl]pyrimido[5,4-d]pyrimidín (194) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-metyl-1-piperidinyl)metyl-1-piperidi nyl)]—pyrimido[5,4—djpyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladov 32 a 34, následnou oxidáciou s Dess-Mar tinovým činidlom a potom redukčnou amináciou s 1-metylpiperazínom a kyanobórhydridom sodným.

Teplota topenia: 138 až 140 °C

Hodnota R_f: 0,55 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1) (195) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(morfolinometyl)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

-95(196) 4—[(3—chlór—4—fluór—fenyl)amino]—6—[4—(1—pyrolidinyl)—metyl—1—piperidinyl]— pyrimido[5,4-d]pyrimidín (197) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-dimetylamino-metyl-1-piperidinyl]pyrimido[5,4-d]pyrimidín (198) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-acetylaminometyl-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (199) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-metylsulfonyl-aminometyl-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (200) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-kyanometyl-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (201) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(1-piperazinyl)-karbonyl-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (202) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(4-metyl-1-piperazinyl)karbonyl-1piperidinyl]—pyrimido[5,4—djpyrimidín (203) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(2-oxo-1-imidazolidinyl)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (204) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(3-metyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)-1piperidinylj—pyrimido[5,4—djpyrimidín (205) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[2-(3-oxo-1-piperazinyl)-etylaminojpyrimido[5,4-d]pyrimidín

- 96(206) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[2-(4-metyl-3-oxo-1-piperazinyl)-etylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrinnidín (207) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[2-kyano-etylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (208) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[2-(1-metyl-2-piperidÍnyl)-etylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín (209) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[N-metyl-N-(2-(1-metyl-2-piperidinyl)etyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (210) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[2-(4-piperidinyl)-etylamino]-pyrimido [5,4-d]pyrimidín (211) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[2-(2-oxo-1-imidazolidinyl)-etylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín (212) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[2-(3-metyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)etylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (213) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[2-(1-acetyl-4-piperidinyl)-etylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín (214) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[2-(1-metoxykarbonyl-4-piperidinyl)etylamino]-pyrímido[5,4-d]pyrimidín (215) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[2-(4-amino-cyklohexyl)-etylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrímidín

- 97(216) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-acetylamino-propylamino]-pyrimido [5,4-d]pyrimidín (217) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-metylsulfonylamino-propylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (218) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-metoxykarbonyl-amino-propylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (219) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-(morfolinokarbonylamino)-propylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (220) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-piperazinyl-karbonyl-metylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín (221) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-metyl-1-piperazinyl-karbonyl-metylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (222) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-acetyl-1-piperazinyl-karbonyl-metylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (223) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-karboxy-etylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (224) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-metoxykarbonyl-etylamino]-pyrimido [5,4-d]pyrimidín (225) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-aminokarbonyl-etylamino]-pyrimido [5,4-d]pyrimidín

-98(226) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-metylaminokarbonyl-etylamino]-py rimido[5,4-d]pyrimidín (227) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-dimetylaminokarbonyl-etylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (228) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-(1-pyrolidinyl-karbonyl)-etylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín (229) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-(morfolinokarbonyl)-etylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (230) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-(1-piperazinyl-karbonyl)-etylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín (231) 4-[(3-chlór~4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-(4-metyl-1-piperazinyl-karbonyl)etylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (232) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-(4-acetyl-1-piperazinyl-karbonyl)etylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (233) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[2-(1-piperazinyl-karbonyl)-2-propylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (234) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[2-(4-metyl-1-piperazinyl-karbonyl)-2propylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (235) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[2-(4-acetyl-1-piperazinyl-karbonyl)-2propylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

-99(236) 4—[(3—chlór—4—fluór—fenyl)amino]—6—[1—(morfolinokarbonyl)—3—pyrolidinyl—amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (237) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-amino-cyklopentyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (238) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-metoxykarbonyl-cyklopentylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín (239) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-karboxy-cyklopentylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (240) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-(morfolinokarbonyl)-cyklopentylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín (241) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-etyl-2-pyrolidinyl-metylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (242) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amíno]-6-[1-etyl-3-pyrolidinyl-metylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (243) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(3-aminometyl-cyklopentyl)-metylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín (244) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-tetrahydrofuryl-metylamino]-pyrimido [5,4—d]pyrimidín (245) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-metylamino-1-pyrolidinyl]-pyrimido [5,4-d]pyrimidín

- 100 (246) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-etylamino-1-pyrolidinyl]-pyrimido [5,4-d]pyrimidín (247) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-(morfolinokarbonyl)-4-piperidinylmetylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (248) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-acetyl-4-piperidinyl-metylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (249) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-metyl-4-piperidinyl-metylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (250) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-piperidinyl-metylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (251) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[2-piperidinyl-metylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (252) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[1-amino-2-propylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín (253) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(morfolinokarbonyl)-1-piperazinyl]pyrimido[5,4-d]pyrimidín (254) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[N-metyl-N-(4-piperidinyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (255) 4-[(3-kyano-fenyl)amino]-6-[N-metyl-N-(1-metyl-4-piperidinyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 199 až 204 °C

Hodnota R_f: 0,49 (oxid hlinitý; ester kyseliny octovej/petroléter/metanol = 10:3:0,4)

- 101 (256) 4-[(3-trifluórmetoxy-fenyl)amino]~6-[N-metyl-N-(1-metyl-4-piperidinyl) amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 118 až 120 °C

Hodnota R_f: 0,68 (oxid hlinitý; ester kyseliny octovej/petroléter/metanol = 10:10:2) (257) 4-[(3-trifluórmetyl-fenyl)amino]-6-[N-metyl-N-(1-metyl-4-piperidinyl)amino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 129 až 132 °C

Hodnota R_f: 0,50 (oxid hlinitý; ester kyseliny octovej/petroléter = 10:3) (258) 4-[(3,4-difluór-fenyl)amino]-6-[N-metyl-N-(1-metyl-4-piperidinyl)amino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 196 až 198 °C

Hodnota R,: 0,59 (oxid hlinitý; ester kyseliny octovej/petroléter/metanol = 10:5:0,4) (259) 4-[(3-nitro-fenyl)amino]-6-[N-metyl-N-(1-metyl-4-piperidinyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 199 až 203 °C

Hodnota R_f: 0,36 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 10:1) (260) 4-[(3-etinyl-fenyl)amino]-6-[N-metyl-N-(1-metyM-piperidinyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 162 až 165 °C

Hodnota R,: 0,64 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:5:1) (261) 4-[(4-amino-3-nitro-fenyl)amino]-6-[N-metyl-N-(1-metyl~4-piperidinyl) amino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 242 až 246 °C (speká sa od 220 °C )

Hodnota R,: 0,63 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. roztok amoniaku = 10:2:0,05)

- 102 (262) 4—[(4—chlór—3—nitro—fenyl)amino]—6—[N—metyl—N—(1—metyl—4—piperidinyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 210 až 215 °C

Hodnota R_f: 0,36 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 10:1) (263) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[exo-3-amino-8-azabicyklo[3.2.1]-8oktyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladov 32 a 36.

Teplota topenia: 178 až 180 °C

Hodnota R,: 0,41 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 9:1:0,1) (264) 4-[(3-trifluórmetoxy-fenyl)amino]-6-[trans-4-hydroxy-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 224 až 226 °C

Hodnota R_f: 0,41 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:2) (265) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-amino-2-metyl-2-propylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladov 32 a zo zlúčeniny 1 príkladu 12 a následnou reakciou s kyselinou trifluóroctovou.

Teplota topenia: 196 až 201 °C

Hodnota R_f: 0,43 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 10:1) (266) 4-[(4-fenoxy-fenyl)amino]-6-[1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín Teplota topenia: 175 °C

Hodnota R_f: 0,84 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:8:2) (267) 4-[(4-fenoxy-fenyl)amino]-6-morfolino-pyrimido[5,4-d]pyrimidín Teplota topenia: 212 °C

Hodnota R_f: 0,69 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:8:2)

- 103 (268) 4-[(4-fenoxy-fenyl)amino]-6-[trans-4-hydroxy-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 206 °C

Hodnota R_f: 0,36 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:8:2) (269) 4-[(4-benzyloxy-fenyl)amino]-6-[trans-4-hydroxy-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 217 °C

Hodnota R_f: 0,37 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:8:2) (270) 4-[(4-fenoxy-fenyl)amino]-6-[1-metyl-4-piperidinyl-amino]-pyrimido[5,4-d] pyrimidín

Teplota topenia: 157 °C

Hodnota R_f: 0,58 (oxid hlinitý; metylénchlorid/ester kyseliny octovej/metanol = 10:3:1) (271) 4-[(4-benzyloxy-fenyl)amino]-6-[1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín Teplota topenia: 165 °C

Hodnota R,: 0,60 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:5:1) (272) 4-[(4-benzyloxy-fenyl)amino]-6-morfolino-pyrimido[5,4-d]pyrimidín Teplota topenia: 152 °C

Hodnota R_f: 0,51 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:8:2) (273) 4-[(4-benzyloxy-fenyl)amino]-6-[2-hydroxy-etylamino]-pyrimido[5,4-d] pyrimidín

Teplota topenia: 216 °C (274) 4-[(4-benzyloxy-fenyl)amino]-6-[tetrahydrofurfurylamino]-pyrimido[5,4-d] pyrimidín

Teplota topenia: 178 °C

- 104 (275) 4-[(4-benzyloxy-fenyl)amino]-6-[trans-4-dimetylamino-cyklohexylannino]pyrimido[5,4-d]pyrinnidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladov 32 a 46.

Teplota topenia: 0,56 (oxid hlinitý; metylénchlorid/ester kyseliny octovej/metanol = 10:3:1) (276) 4-[(4-benzyloxy-fenyl)amino]-6-[4-amino-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d] pyrimidín

Teplota topenia: 150 °C (rozklad, speká sa od 136 °C )

Hodnota R_f: 0,26 (oxid hlinitý; metylénchlorid/ester kyseliny octovej/metanol = 10:3:1) (277) (3’S)-4-[3-chlór-fenylamino]-6-[(3’-chinuklidinyl)-amino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 129 až 132 °C

Hodnota R_f: 0,26 (oxid hlinitý; metylénchlorid/ester kyseliny octovej/metanol = 10:3:1) (278) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-dimetylaminokarbonyl-4-piperidinylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-terc. butyloxykarbonyl-4-piperidinylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidínu reakciou s kyselinou trifluóroctovou a následnou reakciou s dimetylkarbamoylchloridom a trietylamínom.

Teplota topenia: 187 až 188 °C

Hodnota R_f: 0,59 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:2) (279) Rac.-4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-metyl-3-piperidinylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladov 32 a 47, následnou reakciou s kyselinou trifluóroctovou a potom reakciou s kyanobórhydridom sodným a formaldehydom. Teplota topenia: 142 až 146 °C (speká sa od 125 °C )

- 105 Hodnota R_f: 0,27 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:4) (280) 4-[(4-benzyloxy-3-chlór-fenyl)amino]-6-[trans-4-dimetylamino-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladov 32 a 42.

Teplota topenia: 154 až 156 °C

Hodnota R_f: 0,40 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:2) (281) 4-[(4-fenoxy-3-chlór-fenyl)amino]-6-[trans-4-dimetylamino-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladov 32 a 42.

Teplota topenia: 126 až 128 °C

Hodnota R_f: 0,48 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:0,5) (282) (3'S)-4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(3’-chinuklidinyl)amino]pyrimido [5,4—djpyrimidín

Teplota topenia; 171 až 173 °C

Hodnota R_f: 0,38 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:2) [a]_D ²⁰ = -38,2 (c = 1,0 v zmesi metylénchlorid/metanol = 2:1) (283) (3’S)-4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(3’-chinuklidinyl)amino]pyrimido [5,4-djpyrimidín

Teplota topenia: 162 až 164 °C

Hodnota R_f: 0,39 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:2) [a]_D ²⁰ = +36,6 (c = 1,0 v zmesi metylénchlorid/metanol = 2:1)

Príklad 49

4-(1-indolinyl)-6-morfolino-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

- 106 0,30 g 4-chlór-6-(morfolino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidínu, 0,28 g indolínu a 5 ml butanolu sa ohrieva 3 hodiny na 110 °C . Rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom odparovači, zvyšok sa rozmieša s vodou, odsaje sa a vyčistí sa chromatograficky nad kolónou silikagélu pomocou zmesi petroléter/ester kyseliny octovej (5:8). Výťažok: 0,23 g (57 % teoretickej hodnoty)

Teplota topenia: 150 až 152 °C

Vypočítané: C 64,65 H 5,42 N 24,13

Namerané: 64,69 5,47 25,08

Analogicky s príkladom 48 sa získa nasledovná zlúčenina:

(1) 4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl)-6-morfolino-pyrimido[5,4-d]pyrimidín Teplota topenia: 105-107 °C

Hodnota R_f: 0,27 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 1:1)

Pripraví sa zo zlúčeniny príkladu 3 a z 1,2,3,4-tetrahydrochinolínu.

Príklad 49

Dražé so 75 mg účinnej látky dražé obsahuje:

Účinná látka 75,0 mg

Fosforečnan vápenatý 93,0 mg

Kukuričný škrob 35,5 mg

Polyvinylpyrolidon 10,0 mg

Hydroxypropylmetylcelulóza 15,0 mg

Stearan horečnatý 1,5 mg

230,0 mg

Príprava:

Účinná látka sa zmieša s fosforečnanom vápenatým, kukuričným škrobom, polyvinylpyrolidonom, hydroxypropylmetylcelulózou a s polovicou udaného množstva stearanu horečnatého. Na tabletovacom zariadení sa vylisujú výlisky

- 107s priemerom asi 13 mm, tieto sa potom na vhodnom zariadení pretlačia cez sito s veľkosťou otvorov 1,5 mm a zmiešajú sa so zostávajúcim množstvom stearanu horečnatého. Tento granulát sa na tabletovacom zariadení vylisuje na tablety požadovaného tvaru.

Váha jadra dražé: 230 mg Razidlo: 9 mm, klenuté

Takto pripravené jadrá dražé sa potiahnú filmom, ktorý v podstate pozostáva z hydroxypropylmetylcelulózy. Hotové potiahnuté dražé sa vyleštia včelím voskom.

Váha dražé: 245 mg

Príklad 51

Tablety so 100 mg účinnej látky

Zloženie:
1 tableta obsahuje:
Účinná látka	100,0 mg
Mliečny cukor	80,0 mg
Kukuričný škrob	34,0 mg
Polyvinylpyrolidon	4,0 mg
Stearan horečnatý	2,0 mg

220,0 mg

Spôsob prípravy:

Účinná látka, mliečny cukor a škrob sa zmiešajú a rovnomerne sa prevlhčia vodným roztokom polyvinylpyrolidonu. Po preosiati vlhkej hmoty (veľkosť otvorov 2,0 mm) a vysušení v roštovej sušičke pri 50 °C sa opäť preoseje (veľkosť otvorov

1,5 mm) a pridá sa mazadlo. Zmes hotová na lisovanie sa spracuje na tablety.

Váha tablety: 220 mg

Priemer: 10 mm, plochá na oboch stranách s obojstrannou fazetou

-108 Príklad 52

Tablety so 150 mg účinnej látky

Zloženie:

tableta obsahuje:

Účinná látka 150,0 mg

Mliečny cukor v prášku 89,0 mg

Kukuričný škrob 40,0 mg

Koloidálna kyselina kremičitá 10,0 mg Polyvinylpyrolidon 10,0 mg

Stearan horečnatý 1,0 mg

300,0 mg

Príprava:

Účinná látka zmiešaná s mliečnym cukrom, kukuričným škrobom a kyselinou kremičitou sa prevlhčí 20%-ným vodným roztokom polyvinylpyrolidonu a pretlačí sa cez sito s veľkosťou otvorov 1,5 mm.

Granulát vysušený pri 45 °C sa ešte raz pretlačí cez to isté sito a zmieša sa s udaným množstvom stearanu horečnatého. Z tejto zmesi sa vylisujú tablety.

Váha tablety: 300 mg

Razidlo: 10 mm, ploché

Príklad 53

Kapsuly z tvrdej želatíny so 150 mg účinnej látky

1 kapsula obsahuje:
Účinná látka		150,0 mg
Kukuričný škrob	približne	180,0 mg
Mliečny cukor v prášku	približne	87,0 mg
Stearan horečnatý		3,0 mg

približne 420,0 mg

- 109 Príprava:

Účinná látka sa zmieša s pomocnými látkami, pretlačí sa cez sito s veľkosťou otvorov 0,75 mm a vo vhodnom zariadení sa zmieša do homogénneho stavu. Finálna zmes sa rozplní do kapsúl z tvrdej želatíny veľkosti 1.

Plnivo kapsúl: približne 320 mg

Obal kapsúl: kapsuly z tvrdej želatíny, veľkosť 1

Príklad 54

Čapíky so 150 mg účinnej látky čapík obsahuje:

Účinná látka 150,0 mg

Polyetylénglykol 1500 550,0 mg

Polyetylénglykol 6000 460,0 mg

Polyoxyetylénsorbitanmonostearan 840,0 mg 2000,0 mg

Príprava:

Po roztopení hmoty čapíkov sa v nej účinná látka homogénne rozdelí a tavenina sa vyleje do vychladených foriem.

Príklad 55

Suspenzia s 50 mg účinnej látky

100 ml suspenzie obsahuje:

Účinná látka 1,00 g

Karboxymetylcelulóza, Na-soľ 0,10 g

Metylester kyseliny p-hydroxybenzoovej 0,05 g

Propylester kyseliny p-hydroxybenzoovej 0,01 g

- 110-

Trstinový cukor	10,00 g
Glycerín	5,00 g
Roztok sorbitu, 70%-ný	20,00 g
Aróma	0,30 g
Destilovaná voda	ad 100 ml

Príprava:

Destilovaná voda sa ohreje na 70 °C . Za miešania sa v nej rozpustí metylester a propylester kyseliny p-hydroxybenzoovej, ako aj glycerín a sodná soľ karboxymetylcelulózy. Ochladí sa na izbovú teplotu a za miešania sa pridá účinná látka a rovnomerne sa rozptýli. Po pridaní a rozpustení cukru, roztoku sorbitu a arómy sa suspenzia za miešania evakuuje, aby sa vyvetrala.

ml suspenzie obsahuje 50 mg účinnej látky.

Príklad 56

Ampulky s 10 mg účinnej látky

Zloženie:

Účinná látka 10,0 mg

0,01 n kyselina chlorovodíková s. q.

Aqua bidest ad 2,0 ml

Príprava:

Účinná látka sa v požadovanom množstve rozpustí v 0,01 n HCI, roztok sa chloridom sodným sa upraví na izotonický, sterilizuje sa filtrovaním a rozplní sa do 2 ml ampuliek.

Príklad 57

Ampulky s 50 mg účinnej látky

- 111 Zloženie:

Účinná látka 50,0 mg

0,01 n kyselina chlorovodíková s. q.

Aqua bidest ad 10,0 ml

Príprava:

Účinná látka sa v požadovanom množstve rozpustí v 0,01 n HCI, roztok sa chloridom sodným sa upraví na izotonický, sterilizuje sa filtrovaním a rozplní sa do 10 ml ampuliek.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Pyrimido[5,4-d]pyrimidíny všeobecného vzorca (D v ktorom

R^aje atóm vodíka,

R^b je fenylskupina substituovaná zvyškami R¹ až R³, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, pričom

R¹ je atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetoxy-, metyl-, hydroxymetyl-, trifluórmetyl-, etinyl-, nitro-, kyano, fenoxy-, fenyl-, benzyloxy-, benzyl-, 1,1,2,2-tetrafluóretoxy- alebo metoxyskupina,

R² je atóm vodíka, amino-, metylamino- alebo dimetylaminoskupina a R³ je atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, alebo R^a a R^b spolu s medzi nimi ležiacimi atómom dusíka je 1—indolyl- alebo

1,2,3,4-tetrahydrochinolín-1-ylskupina a

R^c je cyklopentyloxyskupina, v ktorej metylénová skupina v polohe 3 je nahradená atómom kyslíka alebo N-alkyliminoskupinou, cyklohexyloxyskupina, v ktorej metylénová skupina v polohe 4 je nahradená atómom kyslíka alebo N-alkyliminoskupinou,

1-pyrolidinylskupina, ktorá v polohe 3 je substituovaná amino-, alkylamino-, dialkylamino- alebo 4-hydroxyfenylskupinou, v danom prípade navyše ešte metylskupinou,

1—piperidinylskupina, ktorá môže byť substituovaná aminometyl-, alkylaminometyl-, dialkylaminometyl-, (l-pyrolidinyl)metyl-, (l-piperidinyl)metyl-, (l-piperazinyl)me-113tyl-, (4-metyl-1-piperazinyl)metyl-, morfolinometyl-, alkylkarbonylaminometyl-, alkylsulfonylaminometyl-, kyanometyl-, aminokarbonylmetyl-, aminokarbonyl-, (1-piperazinyl)karbonyl-, (4-metyl-1-piperazinyl)karbonyl-, 2-karboxy-etyl-, 2-alkoxykarbonyl-etyl-, 2-(morfolinokarbonyl)etyl-, 2-amino-etyl-, 2-aminokarbonyl-etyl-,
2-alkylaminokarbonyl-etyl-, 2-dialkylaminokarbonyl-etyl-, 2—(1—pyrolidinyl—karbonyl)etyl-, karboxy-metyloxy-, alkoxykarbonyl-metyloxy-, aminokarbonyl-metyloxy-, alkylaminokarbonyl-metyloxy-, dialkylaminokarbonyl-metyloxy-, morfolinokarbonylmetyloxy-, (l-pyrolidinyl)karbonyl-metyloxy-, 4—piperidinyl- alebo 1-metyl-4-piperidinylskupinou,

1—piperidinylskupina, ktorá v polohe 3 alebo 4 je substituovaná aminoskupinou, a v danom prípade navyše jednou alebo dvomi metylskupinami alebo hydroxy-, alkoxy, formylamino-, alkylamino-, dialkylamino-, morfolinokarbonylamino-, alkoxykarbonylamino-, alkylkarbonylamino-, morfolino-, 1—pyrolidinyl-, 1—piperidinyl-, 1-piperazinyl-, 4-metyl-1-piperazinyl-, 4-dimetylamino-1 -piperidinyl-, 4-amino-1-piperidinyl-, 2-oxo-1-pyrolidinyl-, 4-hydroxy-1-piperidinyl-, 4-metylamino-1 -piperidinyl-, 3-oxo-1-piperazinyl-, 4-metyl-3-oxo-1-piperazinyl-, N-acetyl-N-metyl-amino-, N-metyl-N-metylsulfonyl-amino-, 2-oxo-1-imidazolidinyl- alebo 3-metyl-2oxo-1-imidazolidinylskupinou,

1-azacykloheptylskupina, v danom prípade v polohe 3 alebo 4 substituovaná amino, hydroxy-, alkoxy-, alkylamino-, dialkylamino-, alkoxykarbonylamino- alebo alkylkarbonylaminoskupinou, morfolinoskupina, v danom prípade substituovaná 1 alebo 2 metylskupinami, 1-piperazinylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná 2-aminoetyl-, 2-alkylaminoetyl-, 2-dialkylaminoetyl-, morfolinokarbonyl- alebo fenylskupinou, ktorá je substituovanou alkoxyskupinou,

1-homopiperazinylskupina, v danom prípade v polohe 4 substituovaná alkylskupinou,

8-aza-bicyklo[3.2.1]-8-oktylskupina, v polohe 3 substituovaná amino-, alkylamino, dialkylamino-, alkylkarbonylamino- alebo alkoxykarbonylaminoskupinou, alebo (R⁴NR⁵)-skupina, v ktorej

R⁴ je atóm vodíka alebo alkylskupina a

R⁵ je atóm vodíka, metylskupina substituovaná C^-cykloalkylskupinou, v ktorej cykloalkylová časť v polohe 3 alebo 4 je substituovaná amino-, aminometyl-, alkylaminometyl- alebo dialkylaminometylskupinou, alebo metylénskupina v cykloalkylovej časti nahradená atómom kyslíka, imino-, Ν-alkyl-imino-, N-alkylkarbonylimino-, Ν-alkoxykarbonylimino-, (l-pyrolidinyl)karbonylimino-, alebo morfolinokarbonyliminoskupinou, cyklohexylmetylskupina, ktorá v polohe 3 alebo 4 cyklohexylovej časti je substituovaná alkoxykarbonylamino- alebo benzyloxykarbonylaminoskupinou, 4-chinuklidinyl-metylskupina, etylskupina, ktorá je substituovaná karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, (l-pyrolidinyl)karbonyl- alebo morfolinokarbonylskupinou, etylskupina, ktorá v polohe 2 môže byť substituovaná hydroxy-, amino-, kyano- alebo 4-amino-cyklohexylskupinou, 4—piperidinylskupinou, ktorá v polohe 1 môže byť substituovaná alkyl-, alkylkarbonyl- alebo alkoxykarbonylskupinou, cyklopentylskupinou, v ktorej metylénskupina je nahradená imino- alebo N-alkyl-iminoskupinou, 1-piperazinylskupinou, ktorá v polohe 4 môže byť substituovaná alkyl-, alkoxykarbonyl-, alkylkarbonyl-, 1 —pyrolidinyl— karbonyl- alebo morfolinokarbonylskupinou, 3-oxo-1-piperazinylskupinou, ktorá v polohe 4 môže byť substituovaná alkylskupinou, alebo 2-oxo-1-imidazolidinylskupinou, ktorá v polohe 3 môže byť substituovaná alkylskupinou,

2,2-dialkoxy-etylskupina,

C₃_₅-alkylskupina substituovaná aminoskupinou s výhradou, že oba dusíkové atómy zvyšku R^c sú od seba oddelené aspoň dvomi uhlíkovými atómami, alkylskupina, ktorá je substituovaná 1-piperazinylkarbonylskupinou, ktorá v polohe 4 môže byť substituovaná alkyl-, alkoxykarbonyl- alebo alkylkarbonylskupinou,

C^-alkylskupina substituovaná 4-aminofenyl-, fenoxy-, C₅^-alkylénimino-, alkylamino-, dialkylamino-, morfolino-, alkylkarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, alkoxykarbonylamino-, 1-pyrolidinyl-karbonylamino- alebo morfolinokar- tí5bonylaminoskupinou, s výhradou, že oba dusíkové atómy zvyšku R^c sú od seba oddelené aspoň dvomi uhlíkovými atómami, fenylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná alkylkarbonylamino-, (R⁸NR⁷)-CO- alebo (R⁸NR⁷)-CO-NR⁶-skupinou, pričom

R⁶, R⁷ a R⁸, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, predstavujú vždy vodík alebo alkylskupinu, cyklohexylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná hydroxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkoxykarbonylamino-, alkylkarbonylamino- alebo N(alkyl)-N-alkyl-karbonylaminoskupinou, (R⁸NR⁷)-CO-NR⁶-skupinou, pričom R⁶, R⁷ a R⁸ sú definované ako to bolo uvedené vyššie, benzoylamino-, fenylsulfonylamino-, fenylacetylamino- alebo 2-fenylpropionylaminoskupinou, 5až 6-člennou alkyléniminoskupinou, pričom vo vyššie uvedených 1—piperidinylskupinách metylénskupina v polohe 4 môže byť nahradená atómom kyslíka, imino-, N-alkyl-imino-, Ν-alkylkarbonyl-imino-, N-alkoxykarbonyliminoalebo N-alkylsulfonyl-iminoskupinou, alebo 3-oxo-1-piperazinylskupinou, ktorá v polohe 4 môže byť substituovaná alkylskupinou, kyano-, karboxy-, alkoxykarbonyl- alebo (alkylénimino) karbonylskupinou substituovanou v danom prípade jednou alebo dvomi C₁_₂-alkylskupinami, v alkyléniminočasti vždy s 5 až 6 atómami v kruhu, pričom v horeuvedených 1piperidinylskupinách metylénskupina v polohe 4 môže byť nahradená atómom kyslíka alebo síry, sulfinyl-, sulfonyl-, imino-, Ν-alkyl-imino-, Nalkylkarbonyl-imino-, N-alkoxykarbonylimino- alebo N-alkylsulfonyliminoskupinou, (alkyléniminoj-C^-alkylskupinou vždy s 5 až 6 atómami v kruhu alkylénimino-časti, pričom v horeuvedených 1-piperidinylskupinách metylénskupina v polohe 4 môže byť nahradená atómom kyslíka, iminoalebo N-alkyl-iminoskupinou, C₁_₂-alkylskuplnou, ktorá je substituovaná amino-, alkylamino-, dialkylamino-, 1—pyrolidinylkarbonyl-, 1 —piperidinylkarbonyl- alebo morfolinokarbonylskupinou, cyklohexylskupina, ktorá v polohe 3 je substituovaná amino-, alkylamino- alebo dialkylaminoskupinou,

- ÍÍ6cyklohexylskupina, v ktorej metylénskupina v polohe 3 alebo 4 je nahradená imino- alebo N-alkyl-iminoskupinou alebo metylénskupina v polohe 4 je nahradená atómom kyslíka alebo síry, sulfinyl-, sulfonyl-, Ν-formyl-imino-, Nkyano-imino-, N-alkylkarbonyl-imino-, Ν-alkoxykarbonyl-imino-, N-(2-aminoetyl)-imino-, N-aminokarbonyl-imino-, Ν-alkylaminokarbonyl-imino-, N(dialkylaminokarbonyl)-imino-, N-(morfolinokarbonyl)-imino- alebo N-(1pyrolidinylkarbonyl)-iminoskupinou,

4-oxo-cyklohexylskupina, cyklopentylskupina, ktorá v polohe 3 je substituovaná amino-, alkylamino-, dialkylamino-, karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl, dialkylamínokarbonyl-, morfolinokarbonyl- alebo 1—pyrolidinylkarbonylskupinou, alebo v polohe 1 je substituovaná aj hydroxy-C₁_₂-alkylskupinou,
3-pyrolidinylskupina, ktorá v polohe 1 je substituovaná (alkylénimino)karbonylskupinou vždy s 5 až 6 atómami v kruhu v alkylénimino-časti, pričom v horeuvedených 1-piperidinylskupinách metylénová skupina v polohe 4 môže byť nahradená atómom kyslíka alebo imino-, N-alkylimino-, Ν-alkoxykarbonyl-imino- alebo N-alkylkarbonyl-iminoskupinou, benzylskupina substituovaná v polohe 4 amino-, alkylamino- alebo dialkylaminoskupinou, cykloheptylskupina, v ktorej metylénskupina v polohe 4 je nahradená imino-, Ν-benzyl-imino-, N-alkyl-imino-, Ν-alkylkarbonyl-imino-, N-alkoxykarbonyl-imino- alebo N-alkylsulfonyl-iminoskupinou, alebo

3-chinuklidinylskupina, pričom, pokiaľ to nebolo uvedené inak, horeuvedené alkyl-, alkylén- a alkoxy-časti vždy obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy, s výhradou znamenajú, že (i) R^aNR^b-skupina nie je (3-chlór-4-fluór-fenyl)aminoskupina, ak R^c je zároveň 1piperidinylskupina v polohe 4 substituovaná amino- alebo dimetylaminoskupinou, l-metyl-4-piperidinyloxy-, trans-4-hydroxy-cyklohexyl-amino-, morfolino-, N-(4hydroxy-cyklohexyl)-N-metylamino- alebo tetrahydrofurfurylaminoskupina,

-Ϊ17(ii) R^aNR^b-skupina nie je (3-metylfenyl)aminoskupina, ak R^c je zároveň 1—piperidinylskupina v polohe 3 alebo 4 v danom prípade substituovaná hydroxyskupinou, alebo v polohe 4 substituovaná aminokarbonyl-, amino-, acetylamino-, metoxykarbonyl-amino- alebo formylaminoskupinou, amino- > ^1-4 -alkylamino-, cis-2,5-dimetylmorfolino-, 3-chinuklidinylamino-, 2-hydroxyetylamino-, 4-tetrahydro-pyranylamino-, N-(4-hydroxycyklohexyl)-N-metylamino-, 4-oxo-cyklohexylamino- alebo cis-4-hydroxycyklohexylaminoskupina,
4-piperidinylaminoskupina v danom prípade v polohe 1 substituovaná metyl-, acetyl, metoxykarbonyl- alebo etoxykarbonylskupinou, cyklohexylaminoskupina v trans-konfigurácii, v polohe 4 substituovaná karboxy-, metoxykarbonyl-, (l-pyrolidinyl)karbonyl-, morfolinokarbonyl-, amino-, dimetylamino, acetylamino-, 4-terc. butyloxykarbonylamino- alebo hydroxyskupinou, (iii) R^aNR^b-skupina nie je fenylamino-, (3-metylfenyl)amino-, (3-brómfenyl)amino-, (3-chlórfenyl)amino- alebo (3-fluórfenyl)aminoskupina, ak R^c je zároveň morfolinoskupina, (iv) R^aNR^b-skupina nie je (3-fiuórfenyl)amino-, (3-chlórfenyl)amino- alebo (3brómfenyl)aminoskupina, ak R^c je zároveň izopropylaminoskupina, alebo (v) R^aNR^b-skupina nie je (3-fluórfenyl)amino-, (3-chlór-4-metoxyfenyl)amino-, (4chlór-3-nitrofenyl)amino-, (4-amino-3-nitrofenyl)amino-, (4-amino-3,5-dichlórfenyl)amino-, (4-amino-3-kyanofenyl)amino-, (4-amino-3,5-dibrómfenyl)amino-, (3,4-dichlórfenyl)amino-, (3-chlórfenyl)amino- alebo (3-brómfenyl)aminoskupina, ak R^c je zároveň trans-4-hydroxy-cyklohexylaminoskupina, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.

2. Pyrimido[5,4-d]pyrimidíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 s výhradou, že (i) R^aNR^b-skupina nie je (3-chlór-4-fluór-fenyl)aminoskupina, ak R^c je zároveň 1piperidinylskupina v polohe 3 substituovaná amino- dimetylamino- acetylaminoalebo metoxykarbonylaminoskupinou, alebo v polohe 4 amino- alebo dimetylaminoskupinou,

-118v danom prípade 3-piperidinylaminoskupina v polohe 1 substituovaná metylskupinou,

1-pyrolidinylskupina v polohe 3 substituovaná amino- alebo dimetylaminoskupinou,

1- piperazinylskupina v polohe 4 substituovaná 2-aminoetylskupinou, cyklohexylaminoskupina v polohe 4 substituovaná karboxy-, (l-pyrolidinyl)karbonyl-, morfolinokarbonyl-, 2-(morfolinokarbonyl)etyl-, amino-, dimetylamino-, acetylamino-, hydroxy-, N-acetyl-N-metyl-amino-, 1-pyrolidinyl- alebo morfolinoskupinou,

N-(4-hydroxycyklohexyl)-N-metyl-aminoskupina, n-propylaminoskupina v polohe 3 substituovaná metoxykarbonylamino- alebo morfolinoskupinou,

2- (1-piperazinyl)-etylaminoskupina v danom prípade v polohe 4 piperazinylovej časti substituovaná metyl-, acetyl- alebo metoxykarbonylskupinou, 1-hydroxymetyl-cyklopentylamino-, N-(2-hydroxyetyl)-N-etylamino-, 2-(acetylamino)-etylamino-, tetrahydrofurfurylamino-, 4-tetrahydropyranylamino-, 4-oxocyklohexylamino-, morfolino-, 4-piperidinylamino-, 1-metyM-piperidinyiamino, terc.-butylamino-, izopropylamino-, 3-tetrahydrofuranyloxy-, 4-tetrahydropyranyloxy alebo 1-metyl-4-piperidinyloxy- alebo 1-metyl-3-pyrolidinyloxyskupina, (ii) R^aNR^b-skupina nie je (3-metylfenyl)aminoskupina, ak R^c je zároveň 1—piperidinylskupina v danom prípade v polohe 3 alebo 4 substituovaná hydroxyskupinou alebo v polohe 4 aminokarbonyl-, amino-, acetylamino-, metoxykarbonylamino- alebo formylaminoskupinou, cyklohexylaminoskupina substituovaná v polohe 4 karboxy-, metoxykarbonyl-, (1pyrolidinyl)karbonyl-, morfolinokarbonyl-, amino-, dimetylamino-, acetylamino-, terc. butyloxykarbonylamino- alebo hydroxyskupinou,

4-piperidinylaminoskupina v polohe 1 v danom prípade substituovaná metyl-, acetyl, metoxykarbonyl-, N-metylaminokarbonyl-, Ν,Ν-dimetylaminokarbonyl-, formyl-, kyano-, aminokarbonyl- alebo etoxykarbonylskupinou, amino-, C^-alkylamino-, 2-hydroxyetylamino-, 4-oxo-cyklohexylamino-, N-(4hydroxycyklohexyl)-N-metyl-amino-, tetrahydrofurfurylamino-, 4-tetrahydropyranylamino-, 3-metyl-morfolino- alebo 3-chinuklidinylaminoskupina,

- 1193,3-, 3,5-, cis—2,5— alebo trans-2,5-dimetylmorfolinoskupina, (iii) R^aNR^b-skupina nie je fenylamino-, (3-metylfenyl)-amino-, (3-brómfenyl)amino-, (3-chlórfenyl)amino-, (3-fluórfenyl)amino-, (4-amino-3-nitrofenyl)amino-, (3,4dichlórfenyl)amino-, (3-nitrofenyl)amino- alebo (3-etinylfenyl)-aminoskupina, ak R^cje zároveň morfolinoskupina, (iv) R^aNR^b-skupina nie je (3,4-dichlórfenyl)amino-, (3-chlórfenyl)amino-, (3-brómfenyl)amino-, (3-nitrofenyl)amino- alebo (3-etinylfenyl)aminoskupina, ak R^c je zároveň cyklohexylskupina v polohe 4 substituovaná karboxy-, (1-pyrolidinylkarbonyl-, morfolinokarbonyl-, amino-, dimetylamino-, acetylamino- alebo hydroxyskupinou, terc. butylamino-, izopropylamino-, N-(4-hydroxycyklohexyl)-N-metyl-amino-, 4tetrahydropyranylamino-, tetrahydrofurfurylamino-, 4-oxo-cyklohexylamino-, 4-piperidinylamino- alebo 1-metyl-4-piperidinylaminoskupina, (v) R^aNR^b-skupina nie je (3-fluórfenyl)aminoskupina, ak R^c je zároveň izopropylaminoskupina, (vi) R^aNR^b-skupina nie je (3-fluórfenyl)amino-, (3-chlór—4-metoxyfenyl)amino-, (4chlór-3-nitrofenyl)amino-, (4-amino-3-nitrofenyl)amino-, (4-amino-3,5-dichlórfenyl)amino-, (4-amino-3-kyanofenyl)amino-, (4-amino-3,5-dibrómfenyl)amino-, (4amino-3-chlór-5-brómfenyl)amino- alebo (3,5-dichlór-4-dimetylaminofenyl)aminoskupina, ak R^c je zároveň 4-hydroxy-cyklohexylaminoskupina, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.

3. Pyrimido[5,4-d]pyrimidíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom R^a je atóm vodíka,

R^b je 3-chlór-fenyl-, 3-chlór-4-fluór-fenyl-, 3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)-fenyl-, 4amino-3,5-dibrómfenyl-, 4-amino-3,5-dichlórfenyl-, 4-(benzyl)fenyl-, 3-(benzyloxy)fenyl-, 4-(benzyloxy)fenyl-, 4-(benzyloxy)-3-chlór-fenyl-, 3-(hyd roxy mety I)fenyl-, 4—bifenylyl-, 3-fenoxy-fenyl-, 4-fenoxy-fenyl-, 3-chlór-4-fenoxy-fenyl-, 3kyano-fenyl-, 3-trifluórmetoxyfenyl-, 3—trifluórmetylfenyl-, 3,4-difluórfenyl-, 3-nitrofenyl-, 3—etinylfenyl-, 4-amino-3-nitrofenyl-, 4—chlór—3-nitrofenyl-, 3-chlór-4-kyanofenyl- alebo 4-chlór-3-kyanofenylskupina

- 120 alebo R^a a R^b je spolu s medzi nimi ležiacim atómom dusíka 1—indolinyl- alebo

1,2,3,4-tetrahydrochinolín-1-ylskupina a

R^c je 3-tetrahydrofuranyloxy- alebo 4-tetrahydropyranyloxyskupina,

1—pyrolidinylskupina v polohe 3 substituovaná amino-, metylamino- alebo etylaminoskupinou,

1-pyrolidinylskupina v polohe 4 substituovaná 4-hydroxyfenylskupinou a navyše v polohe 2 substituovaná metylskupinou,

1-piperidinylskupina v polohe 2 substituovaná aminometyl-, (1—pyrolidinyl)metylalebo dimetylaminometylskupinou,

1-piperidinylskupina, ktorá v polohe 3 je substituovaná amino-, aminometyl-, aminokarbonyl-, aminokarbonylmetyl-, acetylaminometyl- alebo metylsulfonylaminometylskupinou,

1- piperidinylskupina, v danom prípade v polohe 4 substituovaná amino-, hydroxy-, formylamino-, metoxy-, metylamino-, etylamino-, morfolinokarbonylamino-, metoxykarbonylamino-, acetylamino-, aminometyl-, metylaminometyl-, etylaminometyl-, 2karboxy-etyl-, 2-metoxykarbonyl-etyl-, 2-(morfolinokarbonyl)-etyl-, 2-amino-etyl-,

2- aminokarbonyl-etyl-, 2-metylaminokarbonyl-etyl-, 2-dimetylaminokarbonyl-etyl-, 2-(pyrolidinokarbonyl)-etyl-, karboxy-metyloxy-, metoxykarbonyl-metyloxy-, aminokarbonyl-metyloxy-, metylaminokarbonyl-metyloxy-, dimetylaminokarbonyl-metyloxy-, morfolinokarbonyl-metyloxy-, (l-pyrolidinyl)karbonyl-metyloxy-, morfolino-, 1—pyrolidinyl-, 1—piperidinyl-, 4—piperidinyl-, 1—metyl—4—piperidinyl-, 1-piperazinyl-, 4-metyl-1_piperazinyl-, 4-dimetylamino-1-piperidinyl-, 4-amino-1 -piperidinyl-, 2oxo-1-pyrolidinyl-, 4-hydroxy-1-piperidinyl-, 4-metylamino-1-piperidinyl-, 3-oxo1-piperazinyl-, 4-metyl-3-oxo-1 -piperazinyl-, N-acetyl-N-metyl-amino-, N-metyl-N-metylsulfonyl-amino-, (l-piperidinyl)metyl-, (l-piperazinyl)metyl-, (4-metyl1-piperazinyl) metyl-, morfolinometyl-, (l-pyrolidinyl)metyl-, dimetylaminometyl-, acetylaminometyl-, metylsulfonylaminometyl-, kyanometyl-, (l-piperazinyl)karbonyl-, (4-metyl-1-piperazinyl)karbonyl-, 2-oxo-1-imidazolidtnyl- alebo 3-metyl-2-oxo1-imidazolidinylskupinou,

1-piperidinylskupina, substituovaná metylskupinou a navyše v polohe 4 substituovaná aminoskupinou,

- 121 1-azacykloheptyl- alebo 4-amino-1-azacykloheptylskupina, morfolino- alebo 2,6-dimetylmorfolinoskupina,

1-piperazinylskupina, v polohe 4 substituovaná 2-aminoetyl-, 2-metoxyfenyl-, 3metoxyfenyl-, 4-metoxyfenyl- alebo morfolinokarbonylskupinou,

1-homopiperazinyl- alebo 4-metyl-1-homopiperazinylskupina, 8-aza-bicyklo-[3.2.1]-8-oktylskupina, v polohe 3 substituovaná amino-, metylamino-, dimetylamino- alebo acetylaminoskupinou, alebo (R⁴NR⁵)-skupina, v ktorej

R⁴ je atóm vodíka, metyl- alebo etylskupina,

R⁵ je atóm vodíka izopropyl- alebo terc. butylskupina, metylskupina substituovaná 2—piperidinyl-, 3—piperidinyl-, 4-piperidinyl-, 1metyl-4-piperidinyl-, 1-terc. butyloxykarbonyl-4-piperidinyl-, 1-acetyl-4piperidinyl-, 1-(morfolinokarbonyl)-4-piperidinyl-, 1—etyl—2—pyrolidinyl-, 1etyl—3—pyrolidinyl-, 3-aminometyl-cyklopentyl- 3-tetrahydrofuryl-, 4—chinuklidinyl-, 1-piperazinyl-karbonyl-, 4-metyl-1-piperazinyl-karbonyl- alebo 4acetyl-1-piperazinyl-karbonylskupinou, etylskupina, ktorá v polohe 1 je substituovaná karboxy-, metoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-, 1—pyrolidinyl— karbonyl-, morfolinokarbonyl-, 1-piperazinyl-karbonyl-, 4-metyl-1-piperazinyl-karbonyl-, 4-acetyl-1-piperazinyl-karbonylskupinou, alebo v polohe 2 substituovaná hydroxy-, amino-, kyano-, 4-piperidinyl-, 1—acetyl—4—piperidinyl-, 1-metoxykarbonyl-, 4-piperidinyl-, 1—metyl—2—pyrolidinyl-, 1-piperazinyl-, 3-oxo-1-piperazinyl-, 4-metyl-3-oxo-1-piperazinyl-, 4-terc. butyloxykarbonyl-1-piperazinyl-, 4-acetyl-1-piperazinyl-, 4-(morfolinokarbonyl)-1piperazinyl-, 2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-metyl-2-oxo-1-imidazolidinylalebo 4-amino-cyklohexylskupinou,

2,2-dimetoxy-etylskupina,

1-propylskupina, ktorá je v polohe 2 substituovaná aminoskupinou a v danom prípade navyše v polohe 2 je substituovaná metylskupinou,

-122 1 —propylskupina, ktorá je v polohe 3 substituovaná amino-, morfolino-, acetylamino-, metylsulfonylamino-, metoxykarbonylamino- alebo morfolinokarbonylaminoskupinou,

2-propylskupina, ktorá je v polohe 1 substituovaná amino-, fenoxy-, 4-aminofenyl-, 1—piperidinyl- alebo dietylaminoskupinou,

2-propylskupina, ktorá je v polohe 1 substituovaná aminoskupinou a navyše v polohe 2 je substituovaná metylskupinou,

2- propylskupina, ktorá je v polohe 2 substituovaná (l-piperazinyl)karbonyl-, (4-metyl-1-piperazinyl)karbonyl- alebo (4-acetyl-1-piperazinyl)karbonylskupinou,

4-amino-butyl- alebo 5-aminopentylskupina, fenylskupina, ktorá je v polohe 4 substituovaná acetylamino-, dimetylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-amino-, etylaminokarbonyl-amino- alebo N-(dimetylaminokarbonyl)-N-metyl-aminoskupinou, cyklohexylskupina, ktorá je v polohe 4 substituovaná hydroxy-, amino-, metylamino-, etylamino-, dimetylamino-, metoxykarbonylamino-, N-acetyl-Nmetylamino-, dimetylaminokarbonylamino-, etylaminokarbonylamino-, benzoylamino-, fenylsulfonylamino-, fenylacetylamino-, 2-fenylpropionylamino-, morfolino-, 1-pyrolidinyl-, 1-piperidinyl-, 4-amino-1 -piperidinyl-, 4-dimetylamino—1—piperidinyl-, 1-piperazinyl-, 1-metyl-4-piperazinyl-, 3-oxo-1-piperazinyl-, 4-metyl-3-oxo-1-piperazinyl-, 4-acetyl-1-piperazinyl-, kyano-, karboxy-, morfolinokarbonyl-, (1—pyrolidinylkarbonyl-, metoxykarbonyl-, (4metyl-1-piperazinyl)karbonyl-, (l-piperazinyl)karbonyl-, (2,6-dimetyl-morfolino)karbonyl-, tiomorfolino-karbonyl-, S-oxido-tiomorfolino-karbonyl-, S,Sdioxido-tiomorfolino-karbonyl-, (4-acetyl-1-piperazinyl)karbonyl-, aminometyl-, metylaminometyl-, etylaminometyl-, dimetylaminometyl-, 1—piperidinyl-metyl-, 1—pyrolidinyl—metyl-, morfolino-metyl-, 1-piperazinyl-etyl, 4-metyl-1-piperazinyl-metyl-, 2-aminoetyl-, 2-(morfolinokarbonyl)-etyl- alebo 2(l-pyrolidinyl-karbonyl)-etylskupinou,

3- amino-cyklohexyl- alebo 3-dimetylamino-cyklohexylskupina,

4- oxo-cyklohexylskupina,

- 123cyklohexylmetylskupina, ktorá je v cyklohexylovej časti v polohe 4 substituovaná amino-, aminometyl- alebo benzyloxykarbonylaminoskupinou, alebo v polohe 3 je substituovaná aminometylskupinou,

3- piperidinylskupina v danom prípade v polohe 1 substituovaná metyl- alebo etylskupinou,

4— piperidinylskupina, ktorá je v danom prípade v polohe 1 substituovaná formyl-, kyano-, metyl-, terc. butyloxykarbonyl-, metoxykarbonyl-, 2-aminoetyl, morfolinokarbonyl- alebo (N,N-dimetylamino)karbonylskupinou, cyklopentylskupina, ktorá je v polohe 1 substituovaná hydroxymetyl-, alebo v polohe 3 amino-, karboxy-, metoxykarbonyl- alebo morfolinokarbonylskupinou,

4-aminobenzylskupina,

4-tetrahydropyranyl-, 4-S-oxido-tetrahydrotiopyranyl- alebo 4-S,S-dioxidotetrahydrotiopyranylskupina,

3-chinuklidinyl-, 1-benzyl-4-(azacykloheptyl)-, 1-terc. butyloxykarbonyl-4(azacykloheptyl)-, 4-(azacykloheptyl)- alebo 1-(morfolinokarbonyl)-3-pyrolidinylskupina, s výnimkou týchto zlúčenín:

4-[(4-amino-3,5-dibróm-fenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroxy-cyklohexyl)amino]pyrimido[5,4-djpyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-amino-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4d]py rimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-amino-1-pyrolidinyl]-pyrimido[5,4djpyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(2-aminoetyl)-1-piperazinyl]-pyrimido[5,4d] pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-amino-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d] pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-piperidinylamino]-pyrimido[5,4-d] pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-metyl-3-piperidinylamino]-pyrimido[5,4-d] pyrimidín,

- 1244-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(N-acetyl-N-metylamino)cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d] pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(1-pyrolidinyl)cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d] pyrimidín,

4-[(3-chlór_4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(morfolino)cyklohexylamino]pyrimido[5,4-d] pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[trans-4-(2-morfolinokarbonyl)etyl)-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d] pyrimidín,

4-[(4-amino-3-nitro-fenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroxycyklohexyl)-amino]-pyrimi· do[5,4-d]pyrimidín,

4-[(4-chlór-3-nitro-fenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroxycyklohexyl)-amino]-pýrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(4-amino-3,5-dichlór-fenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroxycyklohexyl)-amino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-(hydroxymetyl)-cyklopentylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[N-metyl-N-(2“hydroxyetyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-(metoxykarbonylamino)-1-propylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-(morfolino)-1-propylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[2-(1-piperazinyl)-1-etylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[2-(1-acetyl-4-piperazinyl)etylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(4-amino-3-nitrofenyl)amino]-6-(morfolino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-(4-tetrahydropyranyloxy)-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-(tetrahydrofuranyloxy)-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

- 125ako aj zlúčenín, v ktorých

R^aNR^b-skupina je 3-chlórfenyl-amino-, (3-chlór-4-fluórfenyl)amino-, (3-nitrofenyl)amino- alebo (3-etinylfenyl)-aminoskupina, ak R^c je zároveň 4-tetrahydropyranylamino-, tetrahydrofurfurylamino-, 4-oxo-cyklohexylamino-, morfolino-, 4—piperidinylamino-, izopropylamino-, 1-metyl-4-piperidinylamino-, terc. butylamino-, N-(4hydroxy-cyklohexyl)-N-metylamino-, 4-hydroxy-cyklohexylamino-, 4-amino-cyklohexylamino-, 4-dimetylamino-cyklohexylamino-, trans-4-karboxy-cyklohexylamino-, trans-4-(1-pyrolidinyl)karbonyl-cyklohexylamino- alebo trans-4-morfolinokarbonyl-cyklohexylaminoskupina;

ich tautoméry, stereoizoméry a soli.

4. Pyrimido[5,4-d]pyrimidíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom R^a je atóm vodíka,

R^b je 3-chlór-fenyl-, 3-chlór-4-fluór-fenyl-, 3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)-fenyl-, 4amino-3,5-dibrómfenyl-, 4-amino-3,5-dichlórfenyl-, 4-(benzyl)fenyl-, 3-(benzyloxy)fenyl-, 4-(benzyloxy)fenyl-, 3-(hydroxymetyl)fenyl-, 4—bifenylyl-, 3-fenoxyfenyl-, 4-fenoxy-fenyl-, 3-trifluórmetoxyfenyl-, 3-kyano-fenyl-, 3-trifluórmetyl-fenyl-, 3,4difluórfenyl-, 3-nitrofenyl-, 3-etinylfenyl-, 4-amino-3-nitrofenyl-, 4-chlór-3-nitrofenyl-, 4-(benzyloxy)-3-chlór-fenyl-, 3-chlór-4-fenoxy-fenyl-, 3-chlór-4-kyano-fenyl- alebo 4-chlór-3-kyano-fenylskupina alebo R^a a R^b spolu s medzi nimi ležiacim atómom dusíka je 1—indolinyi- alebo

1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylskupina,

R^c v polohe 4 je 1-pyrolidinylskupina substituovaná 4-hydroxyfenylskupinou a navyše v polohe 2 je substituovaná metylskupinou

1—piperidinylskupina, ktorá je v danom prípade v polohe 4 substituovaná amino-, metylamino-, hydroxy-, formylamino-, metoxykarbonylamino-, N-metyl-N-metylsulfonyl-amino-, aminometyl-, morfolino-, 1-pyrolidinyl-, 1-piperazinyl-, 1-metyl-4piperazinyl-, (1-metyl-4-piperazinyl)-metyl-, 4-dimetylamino-1 -piperidinyl-, 4—piperidinyl- alebo 1-metyl-4-piperidinylskupinou,

4-amino-3-metyl-1-piperidinylskupina,

4-amino-4-metyl-1-piperidinylskupina,

- 1261—piperidinylskupina v polohe 3 substituovaná aminometyl-, aminokarbonyl- alebo aminokarbonylmetylskupinou,

1-azacykloheptyl- alebo 4-amino-1-azacykloheptylskupina, morfolinoskupina,

1-piperazinylskupina v polohe 4 substituovaná 2-metoxyfenyl-, 3-metoxyfenyl- alebo 4-metoxyfenylskupinou,

1-homopiperazinyl- alebo 4-metyl-1-homopiperazinylskupina,

8-aza-bicyklo[3.2.1]-8-oktylskupina v polohe 3 substituovaná amino- alebo acetylaminoskupinou, (R⁴NR^s)-skupina, v ktorej

R⁴ je atóm vodíka, metyl- alebo etylskupina,

R⁵ je atóm vodíka, metylskupina, ktorá je substituovaná 3-tetrahydrofuryl-, 4—piperidinyl-, 1metyl-4-piperidinyl-, 1-terc. butyloxykarbonyl-4-piperidinyl- alebo 4-chinuklidinylskupinou, etylskupina, ktorá v polohe 2 je substituovaná hydroxy-, amino-, 4-terc- butyloxykarbonyl-1-piperazinyl- alebo 4-(morfolinokarbonyl)-1-piperazinylskupinou,

2,2-dimetoxy-etylskupina,

1-propylskupina, ktorá v polohe 2 je substituovaná aminoskupinou a v danom prípade navyše v polohe 2 je substituovaná metylskupinou,

1- propylskupina, ktorá v polohe 3 je substituovaná aminoskupinou,

2- propylskupina, ktorá v polohe 1 je substituovaná fenoxy-, 4-aminofenyl-, 1 —piperidinyl- alebo dietylaminoskupinou,

2-propylskupina, ktorá v polohe 1 je substituovaná aminoskupinou a navyše v polohe 2 je substituovaná metylskupinou,

4-amino-butyl- alebo 5-aminopentylskupina, cyklohexylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná hydroxy-, dimetylamino-, 1-metyl-4-piperazinyl-, 1-piperazinyl-karbonyl-, 1-metyl-4-piperazinyl-karbonyl-, 4-dimetylamino-1 -piperidinyl-, karboxy-, morfolinokarbonyl-, (l-pyrolidinyl)karbonyl-, metoxykarbonyl-, aminometyl-, metylamino-, meto-127 xykarbonylamino-, 2-(morfolinokarbonyl)etyl- alebo 2-(1-pyrolidinylkarbonyl)etylskupinou, cyklohexylmetylskupina, ktorá v cyklohexylovej časti v polohe 4 je substituovaná amino-, aminometyl- alebo benzyloxykarbonylaminoskupinou alebo v polohe 3 je substituovaná aminometylskupinou,

1-metyl-3-piperidinylskupina,

4—piperidinylskupina, ktorá v polohe 1 je substituovaná kyano-, metyl-, terc. butyloxykarbonyl-, (N,N-dimetylamino)karbonyl- alebo metoxykarbonylskupinou,

4-aminobenzylskupina,

3—chinuklidinyl-, 1-benzyl-4-(azacykloheptyl)-, 1-terc. butyloxykarbonyl-4(azacykloheptyl)- alebo 4-(azacykloheptyl)-skupina, s výnimkou týchto zlúčenín:

4-[(4-amino-3,5-dibróm-fenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroxy-cyklohexyl)amino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(4-amino-3,5-dichlór-fenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroxycyklohexyl)-amino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(4-amino-3-nitro-fenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroxycyklohexyl)-amino]-pyrimido[5,4—djpyrimidín,

4-[(4-amino-3-nitrofenyl)amino]-6-(morfolino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(4-chlór-3-nitro-fenyl)amino]-6_[(trans-4-hydroxycyklohexyl)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín, ako aj zlúčenín, v ktorých

R^aNR^b-skupina je (3-chlórfenyl)amino-, (3-nitrofenyl)amino- alebo (3—etinylfenyl)aminoskupina, ak R^c je zároveň tetrahydrofurfurylamino-, morfolino-, 1-metyl-4piperidinylamino-, N-(4-hydroxy-cyklohexyl)-N-metylamino-, 4-hydroxy-cyklohexylamino-, 4-dimetylamino-cyklohexylamino-, trans-4-karboxy-cyklohexylamino-, trans-4-(1-pyrolidinyl)karbonyl-cyklohexylamino- alebo trans-4-morfolÍnokarbonyl-cyklohexylaminoskupina;

a zlúčenín, v ktorých

-128R^aNR^b-skupina je (3-chlór-4-fluór-fenyl)aminoskupina, ak R^c je zároveň 1-metyl3- piperidinylamino-, tetrahydrofurfurylamino-, 3-(metoxykarbonylamino)-1-propylamino-, N-metyl-N-(2-hydroxyetyl)amino-, 4-amino-1-piperidinyl-, morfolino-, 1metyl-4-piperidinylamino-, 4-hydroxy-cyklohexylamino-, 4-dimetylamino-cyklohexylamino-, N-(4-hydroxy-cyklohexyl)-N-metylamino-, trans-4-karboxy-cyklohexylamino-, trans-4-(2-(morfolinokarbonyl)etyl)-cyklohexylamino-, trans-4-(1-pyrolidinyl)karbonyl-cyklohexylamino- alebo trans-4-morfolinokarbonyl-cyklohexylaminoskupina;

ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
5. Pyrimido[5,4-d]pyrimidíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vybrané zo skupiny:

4- [(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-metoxykarbonylamino-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-chinuklidinyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-formylamino-1-piperidinyl]pyrimido[5,4-djpyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(aminometyl)-1-piperidinyl]pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-metoxykarbonyl-4-piperidinyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-amino-propylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-amino-benzylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(4-amino-3,5-dichlór-fenyl)amino]-6-[trans-4-(morfolinokarbonyl)cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(4-amino-3,5-dichlór-fenyl)amino]-6-[trans-4-(pyrolidinokarbonyl)cyklohexylamtno]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

- 1294—[(3—chlór—4—fluórfenyl)amino]—6—[4—(4—piperidinyl)—1—piperidinyl]pyrimido[5,4—d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(aminometyl)-cyklohexyl-metyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[4-chinuklidinyl-metyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[2-amino-2-metyl-1-propylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[N-metyl-N-(1-metyl-4-piperidinyl)-amino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-piperidinyl-metyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amÍno]-6-[4-(morfolino)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4—[(3—chlór—4—fluórfenyl)amino]—6—[4—(1—pyrolidinyl)—1—piperidinyl]pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-(aminometyl)cyklohexyl-metyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(1-metyl-4_piperidinyl)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(1-metyl-4-piperazinyl)-cyklohexylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-hydroxy-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(1-kyano-4-piperidinyl)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(1-metyl-4-piperidinyl)-metylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4_[(3__chlór4-fluór-fenyl)amino]-6-[2-(4-morfolinokarbonyl)-1-piperazinyl)-etylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

-130 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amÍno]-6-[4-amino-1-azacykloheptyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(azacykloheptyl)-amino]-pyrimido[5,4-ď]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[trans-4-aminometyl-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-aminometyl-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór- fenyl)amino]-6-[4-(1-metyl-4- piperidinyl)-1- piperidinyl]-pyrimido[5,4—djpyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-amino-4-metyl-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[endo-3-acetylamino-8-azabicyklo[3.2.1]-8oktyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(4-amino-1-piperidinyl)-metyl-1-piperidinyl]—pyrimido[5,4—djpyrimidín,

4-[(4-benzyloxy-fenyl)amino]-6-[trans-4-dimetylamino-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín, (3’S)-4-[3-chIór-fenylamino]-6-[(3’-chinuklidinyl)amino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín,

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-dimetylaminokarbonyl-4-piperidinylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín, (3’S)-4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(3’-chinuklidinyl)amino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín, (3’R)-4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(3'-chinuklidinyl)amino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín a ich soli.
6. Pyrimido[5,4-d]pyrimidín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-metyl-4-piperidinylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín a jeho soli.

-131
7. Pyrimido[5,4—djpyrimidín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[trans^4-dimetylaminocyklohexylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín a jeho soli.
8. Fyziologicky prijateľné soli pyrimido[5,4-d]pyrimidínov všeobecného vzorca I podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 7 s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami.
9. Spôsob výroby pyrimido[5,4-d]pyrimidínov všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 8, v y z n a č u j ú c i s a t ý m, že sa a) na zlúčeninu všeobecného vzorca v ktorom

R^c bolo definované v nárokoch 1 až 7 a

Z¹ je výstupná skupina, pôsobí amínom všeobecného vzorca

H-(R^aNR^b) (III) v ktorom

R^a a R^b bolo definované v nárokoch 1 až 7, alebo

b) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R^c je jeden zo zvyškov uvádzaných pre R^c v nárokoch 1 až 7 spojených cez atóm kyslíka alebo dusíka s pyrimido[5,4-d]pyrimidínom, na zlúčeninu všeobecného vzorca

- 132- v ktorom

R^a a R^b bolo definované v nárokoch 1 až 7 a

Z² je výstupná skupina, sa pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca

H-R^c (V) v ktorom

R^cje jeden zo zvyškov uvádzaných pre R^c v nárokoch 1 až 7 spojených cez atóm kyslíka alebo dusíka s pyrimido[5,4-d]pyrimidínom, a v prípade potreby takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje amino-, alkylamino- alebo iminoskupinu, acyláciou alebo sulfonyláciou sa premení na zodpovedajúcu acyl- alebo sulfonylzlúčeninu všeobecného vzorca I a/alebo takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje amino-, alkylaminoalebo iminoskupinu, alkyláciou alebo redukčnou alkyláciou sa premení na zodpovedajúcu alkylzlúčeninu všeobecného vzorca I a/alebo takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje karboxyskupinu, esterifikáciou sa premení na zodpovedajúci ester všeobecného vzorca I a/alebo takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje karboxy- alebo esterskupinu, amidizáciou sa premení na zodpovedajúci amid všeobecného vzorca 1 a/alebo takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje primárnu alebo sekundárnu hydroxyskupinu, oxidáciou sa premení na zodpovedajúcu karbonylzlúčeninu všeobecného vzorca I a/alebo v prípade potreby sa ochranný zvyšok použitý pri vyššie uvedených reakciách opäť odštiepi a/alebo

- 133 podľa želania sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I rozdelí na jej stereoizoméry a/alebo takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I sa premení na jej soli, najmä na jej fyziologicky prijateľné soli za účelom farmaceutického použitia.
10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje pyrimido[5,4-d]pyrimidín všeobecného vzorca I podľa jedného z nárokov 1 až 7 alebo fyziologicky prijateľná soľ podľa nároku 8 v danom prípade popri jednom alebo viacerých inertných nosičoch a/alebo riedidlách.
11. Použitie zlúčeniny aspoň podľa jedného z nárokov 1 až 8 na výrobu liečiva na liečbu benígnych alebo malígnych nádorov, najmä nádorov epitelového a neuroepitelového pôvodu, metastázovania, ako aj abnormálnej proliferácie buniek cievneho endotelu (neoangiogenéza).
12. Spôsob prípravy liečiva podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že nechemickou cestou sa zlúčenina aspoň podľa jedného z nárokov 1 až 8 zapracuje do jedného alebo viacerých nosičov a/alebo riedidiel.