SK11092001A3 - Kombinácia vzájomne nereagujúcich liečiv obsahujúca inhibítor hmg-coa reduktázy a inhibítor, induktor alebo substrát p450 izoenzýmu 3a4 - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka bezpečnej neinteragujúcej kombinácie liečiv, a to inhibítora 3-hydroxy-3-metylglutarylkoenzým A (HMG-CoA) reduktázy, čo je kyselina (E)-7-(4-(4-fluorofenyl) -6-izopropyl-2-[metyl (metylsulfonyl) amino]pyrimidin-

5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-énová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ (Agens), a liečiva, ktorým je induktor, inhibítor alebo substrát cytochrómu P450 izoenzýmu 3A4. Takéto kombinácie sú užitočné pri liečení hyperlipidémie u ľudí, ktorí sa podrobujú imunosupresívnej chemoterapii. Výhodnou kombináciou je kombinácia činidla a liečiva typu fibrátu, ktorá je určená na liečenie hyperlipidémie u cicavcov, a ďalej liečivo, ktoré obsahuje takú kombináciu, na použitie na takéto liečenie.

Doterajší stav techniky

Hypercholesterolémia je jedným z najvýznamnejších rizikových faktorov artériosklerózy, ktorá je spojená s ochorením koronárnych artérií (ako angína pectoris, infarkt myokardu, a smrťou), a mŕtvicou (ako je cerebrovaskulárna príhoda a prechodná ischemická príhoda) a okluzívne ochorenie periférnych artérií. Existuje niekoľko druhov hypercholesterolémie. Terapia závisí od rozsahu hypercholesterolémie, ale všeobecne platí, že akákoľvek redukcia zvýšenej hladiny cholesterolu v plazme vedie k zlepšeniu rizikového profilu. Zmena diéty a zvýšená pohybová aktivita sú nutnými prvými krokmi a mali by pokračovať i potom, čo je nasadená terapia farmakami, avšak terapeutický potenciál ·· ···· • · • ··· cholesterolémiu dostupných niekoľko typov liečiv. Existujú i rôzne inštrukcie na liečenie hypercholesterolémie, napr. inštrukcie Američan Heart Association (AHA) (Anon 1988), Updated Sheffield treatment tables (Heart (1998) 80 Supp.2 S1-S29) a Recomendations of the task force of the European Society of Cardiology Guidelines (Pyorala 1994).

Inhibítory HMG-CoA reduktázy sú najčastejším predpisovaným liekom na liečenie hypercholesterolémie. Tým, že inhibujú krok v biosyntéze cholesterolu, ktorý riadi rýchlosť biosyntézy, tieto činidlá účinne znižujú koncentráciu aterogénnych častíc obsahujúcich cholesterol v plazme, ako je lipoproteín s nízkou hustotou (LDL-C, low-density lipoproteín) a lipoproteín s veľmi nízkou hustotou (VLDL-C, very low—density lipoproteín). Čiastočná inhibícia syntézy cholesterolu v pečeni spôsobuje aktiváciu membránových receptorov LDL-C v pečeni, ktoré sú zodpovedné za odstránenie LDL-C z obehu. Okrem toho znížená syntéza cholesterolu v pečeni vedie k miernej redukcii pečeňovej sekrécie VLDL-C častíc. Klinické testy s niektorými inhibítormi HMG-CoA reduktázy, ako je napr. švédska štúdia Scandinavian Simvastin Survival Study, potvrdzujú, že užitie takýchto činidiel vedie k zníženiu kardiovaskulárnej morbidity, a dokonca môže podporiť regresiu aterosklerotických vaskulárnych lézií. Na trhu sú dostupné rôzne inhibítory HMG-CoA reduktázy, ktoré tu súhrnne nazývame statiny.

Aj napriek veľmi impresívnemu prínosu statinovej terapie, u niektorých pacientov, najmä v najzávažnejších triedach hypercholesterolémie, sa dosahuje podstatne horších výsledkov. To môže byť spôsobené reverzibilným zvýšením hladiny transamináz v pečeni pri vysokých dávkach statinov a tiež rozdielmi v účinnosti rôznych statinov. Klinicky významné zvýšenie (> 3x horný limit normy, [UNL]) alanínaminotransferázy [ALT] v sére bolo opísané pre atorvastatin u 0,8 % pacientov na nízkych dávkach atorvastatinu a dokonca vyššie pri zvýšených dávkach (viď European Summary of ·· ···· • · • ···

Products Characteristics [SmPC] pre atorvastatin [Lipitor™]) . V každom prípade účinok je závislý od dávky a je reverzibilný. Všeobecne je zvyšovanie dávok statinov obmedzované viac výskytom zvýšenej ALT, než limitovaním ďalšieho zvyšovania účinnosti.

Statiny prvej generácie (ako napr. lovastatin, pravastatin a simvastatin - predliekové deriváty hubových metabolitov, a fluvastatin) sú kategorizované podľa toho, že dosahujú iba obmedzené zníženie cholesterolu pred tým, než je podávaná dávka obmedzená zvýšením ALT v sére. Inhibítory druhej generácie, superstatiny (ako je atorvastatin - syntetická zlúčenina štruktúrne odlišná od statinov prvej generácie) sú kategorizované podľa toho, že znižujú hladinu cholesterolu v omnoho väčšej miere, než prvá generácia, kým nie je podávaná dávka obmedzená zvýšením ALT v sére. Atorvastatin bol úspešnejší než statiny prvej generácie. Po uvedení na trh v USA dosiahol v roku 1998, kedy sa oproti roku 1997 zdvojnásobil, predaj za 2,2 miliardy dolárov, a predstavuje 38 % novo predpisovaných liekov na znižovanie cholesterolu v USA, kde je taktiež najrozšírenejším predpisovaným hypolipemickým liekom (ročenka Warner-Lambert 1998).

Nežiaducim vedľajším účinkom, opisovaným všeobecne pre statiny, je myopatia, definovaná symptómami ako je bolesť, citlivosť a ochabnutosť svalov s hodnotou kreatinínkinázy (CK) viac ako lOx vyššou než je horný limit normy (ULN). Predpokladá sa, že tieto nežiaduce vedľajšie účinky sú nezávislé od dávky, a okrem toho sú potenciálne závažnejšie a ich dôsledky problematickejšie. V niektorých prípadoch môžu viesť k rabdomyolýze, čo je život ohrozujúce ochorenie, niekedy spojené so zlyhaním obličiek. Výskyt zvýšenej hladiny CK najmenej opísaný výskyt dvakrát myositis) pre v intervale statiny

Myopatia s užívaním statinov v atorvastatin).

bol (> lOx ULN týždeň v 3,1 % podľa FDA sa symptómy = (viď SmPC pre rabdomyolýza boli kombinácii s gemfibrozilom, spojené najmä niacínom, ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · · • · · · ··· · · · • · · · · · ·· ·· ·· ·· ···· • · • ··· ··· cyklosporínom alebo erytromycinom (Hunninghake H. et al. Current Opinion in Lipidology (1992), 3, 22-28), čo sú všetko substráty P450 izoenzýmu 3A4. Zosilnenie nežiaducich vedľajších účinkov, spojené s užívaním kombinácie statinového liečiva s jedným z liečiv spomínaných vyššie, je pravdepodobne spôsobené interakciou liečiv súvisiacou pravdepodobne s tým, že na metabolizme väčšiny statinov sa podieľa ten istý izoenzým 3A4 cytochrómu P450. Takže, ak sa podáva liečivo metabolizované P450 3A4 súčasne so statinom, ktorý je tiež metabolizovaný P450 3A4, nežiaduce účinky tu už depodobnosťou. Zosilnenie svalov, je pravdepodobne opísané vedľajších spôsobené sa objavia s vyššou pravúčinkov, ako je poškodenie zvýšenou hladinou statinu v svalových geranyláciu byť spôsobené farnezyláciu a geranylbunkách, ktorá inhibuje svalových proteinov. Zvýšené hladiny statinov môžu akýmkoľvek liečivom pôsobiacim na P450 3A4.

V súčasnosti je na štítku a v príbalovej informácii u všetkých komerčne dostupných statinov uvedené, že ich kombinácia s liečivami, ktoré sú metabolizované P450 3A4 sa nedoporučuje, a v niektorých prípadoch je dokonca kontraindikovaná.

Takmer všetky liečivá v ľudskom tele sú do istej miery metabolizované, všeobecne na menej lipidické rozpustné zlúčeniny, ktoré sú ľahšie vylučované v obličkách alebo do žlče v pečeni. Pečeň je hlavný orgán, kde sa metabolizujú liečivá, a v endoplazmatickom retikule (ktoré vytvára po homogenizácii • mikrozómy) parenchýmových pečeňových buniek (hepatocytov) sa vyskytuje mnoho enzýmov metabolizujúcich liečivá vo vysokých koncentráciách. Cytochróm P450 predstavuje hlavnú triedu enzýmov metabolizujúcich liečivá a existuje ako rodina izoenzýmov vyskytujúcich sa v mikrozómoch pečene. Za metabolizmus väčšiny bežných liečiv zodpovedá šesť špecifických izoenzýmov P450, a síce izoenzýmy P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, a 3A4.

Hlavnou nevýhodou v súčasnosti dostupného superstatinu atorvastatinu je to, že sa metabolizuje enzýmami cytochrómu P450, konkrétne 3A4, čo môže spôsobovať interakcie s inými ·· ···· • · • ··· ·· ·· ·· • · · · · · ·· • · · · · · · • · · · ··· · · · · • · · · · · · ·· ·· ·· ··· liečivami, ktoré sú induktormi, inhibítormi alebo substrátmi toho istého enzýmu P450, ktorý metabolizuje atorvastatin. Všetky statiny prvej generácie sú tiež metabolizované P450. Avšak rýchlosť metabolizmu pravastatínu je dostatočne nízka na to, aby sa považovala za menej náchylnú ku klinicky významným interakciám liečiv. Takže i napriek nižšej účinnosti v dávkovaní, ktoré je momentálne v dispozícii, je pri hypercholesterolémii pravastatin liekom voľby pri kombinácii s inými liečivami, kde je možnosť interakcie liečiv neprijateľne vysoká.

Kyselina (E) —7—[4 — (4-fluorofenyl) -6-izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3E, 5S)-3,5-dihydroxyhept-6-énová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ (vápenatá soľ ako je ukázaná na obr. 1), ďalej označovaná skrátene ako Agens, je tiež statin a patrí do triedy, ktorá sa začala nazývať superstatiny.

Agens bol prvý krát opísaný v európskej patentovej prihláške 0521471, a taktiež vo vedeckej publikácii (Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444) ako inhibítor

HMG-CoA reduktázy, ktorá je hlavným rýchlosť limitujúcim enzýmom v biosyntéze cholesterolu. Agens bol opísaný ako užitočný na liečbu hypercholesterolémie, hyperlipoproteinémie a aterosklerózy.

Agens nie je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 a teda nepredstavuje rovnaké potenciálne riziko pre interakciu liečiv ako iné v súčasnosti dostupné superstatiny, napr. atorvastatin, alebo ktorýkoľvek iný z bežne dostupných statinov.

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález opisuje neinteragujúce kombinácie liečiv obsahujúce inhibítor HMG-CoA reduktázy, čo je Agens, a liečivo, ktoré je inhibítorom, induktorom alebo substrátom P450, konkrétne izoenzýmu 3A4.

Ďalším aspektom predkladaného vynálezu je použitie inhibítora HMG-CoA reduktázy, ktorým je Agens, na výrobu lieku na použitie v kombinovanej terapii s liečivom, ktoré je inhibítorom, induktorom alebo substrátom P450, konkrétne izoenzýmu

Ďalším aspektom predkladaného vynálezu je použitie liečiva, ktoré je inhibítorom, induktorom alebo substrátom P450, konkrétne izoenzýmu 3A4, na výrobu lieku na použitie v kombinovanej terapii s inhibítorom HMG-CoA reduktázy, ktorým je Agens.

Ďalším aspektom predkladaného vynálezu je farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje Agens, liečivo, ktoré je inhibítorom, induktorom alebo substrátom P450 izoenzýmu 3A4 a farmaceutický prijateľné riedidlo, nosič alebo adjuvans.

Ďalším aspektom predkladaného vynálezu je lieková súprava, ktorá obsahuje prvé liečivo, ktorým je Agens, a druhé liečivo, ktorým je inhibítor, induktor alebo substrát P450, konkrétne izoenzýmu 3A4.

Termínom induktor

P450 sa podľa vynálezu myslí liečivo, ktorou ktoré zvyšuje rýchlosť, metabolizuje substrát, znížením rýchlosti biologickej zvýšením rýchlosti transkripcie napr.

enzým P450, najmä izoenzým 3A4, zvýšením aktivity enzýmu P450, inaktivácie enzýmu P450 alebo génu pre enzým P450.

Termín inhibítor

P450 podľa vynálezu znamená liečivo, ktoré znižuje rýchlosť, metabolizuje substrát, znížením rýchlosti transkripcie ktorou napr.

enzým P450, najmä izoenzým 3A4, znížením aktivity enzýmu alebo génu pre enzým P450.

Termín substrát P450 podľa vynálezu znamená liečivo, ktoré je metabolizované enzýmom P450, najmä izoenzýmom 3A4.

Termínom neinteragujúca kombinácia liečiv sa podľa

··	····	··	··	··
•	•	•	•	• ·	• · ·
•	···	•	•	• ·	• ·
•	•	• ·	•	···	• · ·
•	•	•	•	•	• ·
		··	··	·· ·

vynálezu mysli taká kombinácia liečiv, ktorá pri podávaní nemá na pacienta škodlivé účinky v dôsledku metabolizmu liečiva izoenzýmom 3A4 cytochrómu P450. Pripúšťa sa však, že v určitých prípadoch môže napriek tomu k interakcii liečiv v kombinácii dôjsť, avšak úplne iným mechanizmom, ktorý nezahŕňa metabolizmus liečiva, ale napr. absorbciu liečiva.

Či je liečivo inhibítorom, induktorom alebo substrátom enzýmu P450, možno lahko určiť postupom, ktorý je odborníkovi známy. Tento postup spočíva v tom, že sa rádioaktívne značené liečivo aplikuje na hepatocyty alebo mikrozómy z hepatocytov alebo izolovaný enzým P450 a potom sa použije analytická metóda, ako je napríklad HPLC, na stanovenie tvorby metabolitov. Špecifický postup je opísaný v predkladanej prihláške.

Termín kombinácia podlá vynálezu znamená buď to, že Agens a s ním kombinované liečivo sa podávajú spoločne v tom istom farmaceutickom prípravku, alebo že sa Agens a liečivo sa podávajú oddelene. Ak sú podávané oddelene, môžu sa podávať súčasne alebo postupne.

K výhodným neinteragujúcim kombináciám podlá vynálezu patrí kombinácia obsahujúca Agens v kombinácii s liečivom, ktoré sa taktiež podieľa na znížení cholesterolu a je taktiež induktorom, inhibítorom alebo substrátom P450 3A4. K príkladom patria fibráty, ako je napr. bezafibrát, clofibrát, ciprofibrát, fenofibrát a gemfibrozil (výhodne fenofibrát), a niacín. Špecifické výhodné uskutočnenia vynálezu sú opísané ďalej.

K výhodným neinteragujúcim kombináciám podľa vynálezu patrí kombinácia obsahujúca Agens v kombinácii s liečivom, ktoré sa používa na liečenie kardiovaskulárnych ochorení a je tiež induktorom, inhibítorom alebo substrátom P450 3A4. K príkladom patrí digitoxin, diltiazem, losartan, nifedipine, quinidine, verapamil a warfarin.

K výhodným neinteragujúcim kombináciám podľa vynálezu patrí kombinácia obsahujúca Agens v kombinácii s cyklosporinom a/alebo ·· ···· • · • ··· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · ·· • · · · ··· · ·· • · · · ·· liečivom tacrolimus (FK506) a zvýšenej hladiny cholesterolu pripravujú na transplantáciu je teda užitočná na liečenie u pacientov, ktorí sa práve alebo ju práve prekonali.

Špecifické výhodné uskutočnenia vynálezu sú opísané ďalej.

K pacientom, ktorým sa podáva kombinácia podía vynálezu, výhodne patria pacienti trpiaci myopatiou a rabdomyolýzou alebo u ktorých bola zistená myopatia alebo rabdomyolýza pri liečení inhibítorom HMG-CoA reduktázy, ktorý je metabolizovaný P450 3A4, ako je napr. atorvastatin, simvastatin a lovastatin.

Ďalším dávka Agensa aspektom vynálezu sú aspekty tu už opísané s tým, že mg na deň. Ak sa v opise odkazuje na mg na deň, k ďalším rozsahom dávok, ktoré je 5 až dávku Agensa až 80

predstavujú nezávislý	aspekt vynálezu,	patrí (ak	je	to vhodné)
dávky	v rozsahu 10 až	80 mg na deň, 10	až 60 mg na deň,	10	až	40
mg na	deň, 5 až 40 mg	na deň, 5 až 20	mg na deň,	10	až	20	mg	na
deň,	20 až 60 mg na	deň, 20 až 40 mg	na deň a	40	až	60	mg	na
deň.	Konkrétne dávky	môžu byť napr. 5	, 10, 20,	40	a	80	mg	na
deň.	Obzvlášť výhodná	počiatočná dávka	Agensa podľa	vynálezu	je

na deň.

až mg na deň, obzvlášť potom 10 mg

K substrátom P450 3A4 patria:

acetaminophen, aldrin, aflentanil, amiodorane, astemizole, benzphetamine, budenoside, cyklophosphamide, cyklosporín, dapsone, digitoxin, diazepam, erytromycín, etoposide, flutamide, hydroxyimipramine, lansoprazole, lidocaine, lovastatin, midrazolam, nifedipine, rapamycin, kyselina retenová, steroidy, , teophyline, toremifene, triazolam, carbamazepin, diltiazem, arginín, lovatidine, ifosfamid, losartan, quinidine, teniposide, troleandomycín, verapamil, omeprazole, tacrolimus, warfarin, zatosetron a zonisamide.

K inhibítorom P450 3A4 patria: clotrimazole, etinylestradiol, gestodene, itraconazole, ketoconazole, miconazole, diltiazem, naringenin, erytromycín, cyklosporín a triacetyloleandomycín.

·· ····	··	··	·· ·
• · · • ··· •	•	• • • ·	• • •	• · • · ··· ·	• · • · • ·	·· • •
•	•	•	•	•	• ·	•
		• ·	··	··	···

K induktorom P450 3A4 patria: carbamazepine, dexamethasone, phenobarbital, phenytoin, rifampin, sulfadimidine, sulfinipyrazone a triacetyloleandomycin.

K príkladom ďalších induktorov, inhibítorov alebo substrátov P450 patria látky uvedené v publikácii: Drug

Metabolism Reviews (1997) Vol 29, Issue 1+2,

413-580, Rendic,

S. and Di Carlo, F.

J. Human cytochrome P450 enzymes,: A status report summarising their reactions, substrates, inducers and inhibitors.

Dávky Agensa sa podávajú podľa požadovaného účinku na zníženie cholesterolu v rozmedzí od 5 do 80 mg na deň v ľubovolnom počte jednotkových liekových foriem. Dávky liečiva, ktoré je induktorom, inhibítorom alebo substrátom P450

3A4, sú dávky doporučené pre každé z týchto liečiv, ktoré sú komerčne dostupné. Výhodné je, hladine P450 3A4 môže že vzhľadom k neprítomnosti interakcie na odborník dávkovať Agens s liečivom, ktoré je induktorom, inhibítorom alebo substrátom P450 3A4 bez potreby akéhokoľvek nastavenia. Rozsah dávok a dávky opísané ďalej sú ďalšími nezávislými aspektmi predkladaného vynálezu.

Výhodne je Agens vápenatá soľ kyseliny bis[(E)—7-[4— (4-f luorofenyl) -6-izopropyl-2-[metyl (metylsulfonyl) aminojpyrimidin-

5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-énovej] (viď vzorec I na obr.

D ·

Príklady uskutočnenia vynálezu

Experiment, opísaný ďalej, sa použil na zistenie metabolického osudu in vitro [¹⁴C]-značeného Agensa v ľudských hepatocytoch, a navyše, na stanovenie špecifického izoenzýmu P450 podieľajúceho sa na metabolizme [¹⁴C]-značeného Agensa. Druhý zo spomínaných experimentov obsahoval stanovenie účinku selektívnych chemických inhibítorov P450 (viď tab. 1) na metabolizmus

··· ·· ···· • · • ··· ·· ·· ♦♦ • · · · · · · [¹⁴C]-značeného Agensa.

Zlúčenina: [¹⁴C]-značený Agens Chemický názov: vápenatá soľ kyseliny bis[ (E)-7-[4-(4-fluorofenyl) -6-izopropyl-2-[metyl (metylsulfonyl) amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-énovej]

Izomér: 3R,5S,6E stereoizomér

Molekulová hmotnosť: 1001,16 (Ca soľ)

Zložky prípravku: značený Agens je rozpustený vo vode, čím poskytuje roztok vhodný na podávanie k inkubovaným vzorkám

Zdroje tkanív: ľudská pečeň, vhodná na preparáciu mikrozómov a hepatocytov, získaná z The International Inštitúte for the Advancement of Medicíne (Exton, USA). Ľudské hepatocyty môžu byť naviac získané od Biowhittaker Ltd. alebo United Kingdom Human Tissue Bank (Leicester, England).

Experimentálne postupy

1) Metabolizmus [¹⁴C]-značeného Agensa v ľudských hepatocytoch [¹⁴C]-značené Agens (1 μΜ alebo viac, ak to bolo potrebné kvôli citlivosti analytického zariadenia) sa inkubovalo s hepatocytmi v kultúre získanej od dvoch darcov orgánov. Kultúry sa zastavili etanolom po 0, 6, 24 a 48 hodinách inkubácie a až do analýzy sa uschovali v -20 °C. Metabolická kompetencia sa overila v čase inkubácie vyšetrením ich schopnosti metabolizovať [¹⁴C]-etoxykumarín (25 μΜ) ; alikvoty sa odobrali od metanolu v rovnakých časoch ako testovaná zlúčenina.

Po inkubácii [¹⁴C]-ZD4522 s hepatocytmi, sa vytvoril metabolický profil použitím HPLC (vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie) . Schopnosť buniek metabolizovať [¹⁴C]-etoxykumarín sa potvrdila HPLC.

·· ····	··	··	··	•
• · ·	•	•	• ·	•	•	• ·
• ···	•	•	• ·	•	•	•
• ·	• ·	•	··· ·	•	•	•
o ·	• ·	•	•	•	•
	··	··	··	·· ·

Vyhodnotenie údajov

Získané údaje sa vyhodnotili s ohľadom na nasledujúce:

a) hodnotenie, či ľudské hepatocyty metabolizujú [¹⁴C]-značený Agens

b) kvantitu každého z vytvorených metabolitov.

c) enzýmy podieľajúce sa na metabolizme Agensa.

[¹⁴C]-značený Agens (vo vhodných koncentráciách) sa inkuboval s mikrozómami ľudskej pečene za prítomnosti alebo absencie inhibítorov P450 (viď tab. 1) . Taktiež sa uskutočnili podobné inkubácie [¹⁴C]-značeného Agensa s jednotlivými heterológne exprimovanými izoenzýmami P450. Inkubácie sa zastavili pridaním vhodného organického rozpúšťadla. Metabolické profily inkubovaných vzoriek sa pripravili pomocou HPLC.

Tabuľka 1

Selektívne chemické inhibítory izoenzýmov P450

Izoenzým P450	Selektívny inhibítor
1A2	furafylline
2C9	sulphaphenazole
2C19	omeprazole
2D6	quinidine
3A4	ketoconazole

Vyhodnotenie údajov

Údaje z tejto štúdie sa vyhodnotili z nasledujúcich hľadísk:

a) rýchlosť a rozsah metabolizmu [¹⁴C]-značeného Agensa,

b) porovnali sa schopnosti selektívnych inhibítorov P450 znížiť ··· ·· ···· • · • ··· ·· ·· ·· • · · · · · • ♦ ♦ · · · ··· · ····· · • · · · · · ·· ·· ·· metabolizmus [¹⁴C]-značeného Agensa, aby sa stanovil (i) izoenzým(y) podieľajúce sa na metabolizme [¹⁴C]-značeného Agensa, vyhodnotili sa schopnosti jednotlivo exprimovaných izoforiem P450 metabolizovať [¹⁴C]-značený Agens, aby sa určil (i) izoenzým(y) podieľajúce sa na metabolizme [¹⁴C]-značeného

Agensa,

c) výsledky získané in vitro sa použili na predikciu variability farmakokinetiky Agensa v populácii a pravdepodobných účinkov na farmakokinetiku Agensa pri kombinovanom podávaní so známymi inhibítormi/induktormi enzýmu P450.

Zistilo sa, že Agens nie je významne metabolizovaný celými hepatocytmi, a bol inhibovaný sulphaphenazolom a omeprazolom.

Príklad 1

Použitie na liečbu hyperlipidémie a asociovaných porúch u pacientov po transplantácii, ktorí sú liečení imunosupresívami

Cytochrómom P450 3A4 sú metabolizované dve základné liečivá používané na utlmenie imunitného systému u ľudí, a síce cyklosporín a tacrolimus (skôr označovaný FK506).

Najmä cyklosporín je navyše známy ako inhibítor P450 3A4 a možno preto očakávať, že bude redukovať metabolizmus akéhokoľvek liečiva tiež metabolizovaného P450 3A4. Takže, ak je predpísaná terapia imunosupresívami, napr. liečivami ako je cyklosporín a tacrolimus (najmä cyklosporín), musí byť ošetrujúci lekár obozretný, pokial ide o akúkoľvek ďalšiu terapiu kombinovanú u toho istého pacienta. Imunosupresívna terapia sa používa najčastejšie pred, v priebehu a po transplantácii u ľudí. Hlavne pri transplantácii srdca môže chcieť ošetrujúci lekár pre pacienta statinovú terapiu, aby sa znížil výskyt ďalších ochorení koronárnych ciev, infarktu, mŕtvice, oklúzie periférnych ciev alebo ochorenia periférnych ciev, a to obzvlášť u ·· ···· • · • ··· ·· ·· ·· · • · · · · · ·· • · · · · · · • · · · ··· · · · · • · · · · · · ·· ·· ·· ··· pacientov so zvýšenou hladinou cholesterolu alebo u pacientov s normálnou lipidémiou, ale zato s inými rizikovými faktormi ochorení srdca. Najmä v tejto špeciálnej skupine (pacienti po transplantácii) sú pacienti s vysokým rizikom urýchleného rozvoja aterosklerózy v transplantovanom orgáne, a to regresívnym spôsobom a vo veimi krátkom čase, a to čiastočne vďaka chirurgickému poškodeniu krvných ciev pri transplantácii, skorším neliečeným ochoreniam a imunosupresívnej terapii. Hyperlipidémia je po transplantáciách všeobecne rozšírená, dokonca i u pacientov, ktorí pred transplantáciou hyperlipidémiou netrpeli, výskyt je u 60 až 80 % príjemcov transplantátov.

Je známe, že niektoré imunosupresívne liečivá, ako sú napr. steroidy, cyklosporín a tacrolimus, zvyšujú hladinu cholesterolu u pacientov (Wierzbicki AS (1999) IJPC S3 (1)45-59). Okrem toho cyklosporín a tacrolimus môžu zvyšovať aj hladiny fibrinogénu a lipoproteínu (a) u pacientov, čo ešte ďalej akceleruje progresiu aterosklerózy u pacientov po transplantácii (Hohaye H, Clin. Transplant (1997) 11, 225-230, Hilbrands LB, J. Am. Soc. Nephrol (1995) S, 2073-2081). Takáto neobvykle zrýchlená ateroskleróza sa vyskytuje asi u 20 % pacientov v prvom roku po transplantácii a asi u 40 až 65 % v piatom roku (Chang G. Et al. Američan Heart Journal (1998), 136(2), 329-334). Výskyt zrýchlenej aterosklerózy bol opísaný ako príčina 1 až 18 % výskytu CHD v prvom roku a 20 až 50 % výskytu CHD v treťom roku po transplantácii srdca (Erdoes LS, J. Vasc. Surg. (1995) 22, 434-440). Ukázalo sa, že lovastatin, pravastatin a simvastatin znižujú hladinu cholesterolu u pacientov po transplantácii srdca. V štúdii, kde bola ako kontrola placebo, pravastatin zvýšil prežívanie pacientov po transplantácii o jeden rok a významne znížil výskyt hemodynamického odvrhnutia orgánu. Vzhľadom k nižšiemu výskytu vážnych interakcií s imunosupresívnou terapiou je pravastatin v súčasnosti liekom prvej voľby pre statinovú terapiu v potransplantačných liečebných režimoch. Avšak, ako sa tu už uviedlo, pravastatin neznižuje hladinu lipidov/cholesterolu v takej miere •· ···· ·· ·· ·· ·· ο··· · · · • ··· · · · · · · • · · · · ··· · · · ako napr. atorvastatin.

Pôvodcovia objavili, že Agens bol mimoriadne účinný pri liečení hypercholesterolémie u pacientov po transplantácii a nie je metabolizovaný izoenzýmom 3A4 cytochrómu P450. Pri použití Agensa v klinickej štúdii sa zistilo, že Agens môže byť vhodne podávaný pacientom, ktorý absolvujú terapiu imunosupresívami bez toho, aby sa objavili nežiaduce vedľajšie účinky spojené so súčasným podávaním Agensa a imunosupresív, a naviac sa dosahuje omnoho väčšieho zníženia hladiny cholesterolu než predtým, napr. pri použití liekov ako je pravastatín.

Prvý aspekt predkladaného vynálezu sa teda týka bezpečnej neinteragujúcej terapie na zníženie cholesterolu u pacientov, ktorí absolvujú imunosupresívnu chemoterapiu, a táto terapia spočíva v podávaní Agensa pacientom.

Pacienti, ktorí absolvujú imunosupresívnu chemoterapiu a môžu mať prospech z podávania kombinácie podľa vynálezu, sú charakterizovaní nasledovne:

1) trpia primárnou (typ Iľa) hypercholesterolémiou (LDL-L > 135 a

TG < 200),

2) trpia zmiešanou (typ Ilb) hypercholesterolémiou LDL-C > 135 a TG > 200),

3) pacienti s rozvinutou CHD alebo inou aterosklerotickou chorobou, ako je napr. PVD, mŕtvica alebo okluzívne ochorenie periférnych ciev,

4) pacienti s vysokým rizikom rozvoja CHD alebo inej aterosklerotickej choroby, ako sa tu už opísalo, v dôsledku kombinácie rizikových faktorov. Termín vysoké riziko je definované v Recommendations of Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention, (Wood, D. et. al. European Heart Journal, Atherosclerosis and Journal of Hypertension 1998) ako absolútne riziko CHD > 20 % v čase viac ako 10 rokov alebo presahujúci 20 % pri projekcii na vek ·· ···· ·· ·· ·· · ·· ···· ···· • ··· · · · · · · · • · · · · ··· · · · · • ··· ···· ··· ··· ·· ·· ·· ··· rokov. Či je pacient skutočne vo vysokom riziku sa dá určiť pomocou grafov, ktoré sú prílohou k spomínanému doporučeniu Recommendations... , ktoré sú vložené formou odkazu. Tak napr. pacient - muž, štyridsiatnik, ktorý fajčí a má systolický krvný tlak 180 mm Hg alebo vyšší a celkovú koncentráciu cholesterolu v plazme 7 mmol/l alebo vyššiu, je klasifikovaný ako pacient s vysokým rizikom. Obdobne je možné aplikovať i iné inštrukcie na zníženie rizikových faktorov, ako napr. publikované v:

a) JAMA, June 16, 1993-Vol 629, No.23, Pages 3015-3023 -

-Summary of the NCEP Adult Treatment Panel II Report -obzvlášť obr. 1 na str. 3018-3019, ktorý je vložený formou odkazu,

b) Post Graduate Medical Journal 1993; 69(81 1):359-369 -

Management of hyperlipidaemia: guidelines of the British Hyperlipidaemic Association - obzvlášť tab. V a tab. VI, ktoré sú vložené formou odkazu,

c) Heart 1998; 80 Supplement 2: S1-S29 - Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice - najmä obr. 1 na str. S4-S5, ktorý je vložený formou odkazu,

d) The Lancet 1995; December 2, Vol.346, 1467-1471

Sheffield risk and treatment table for cholesterol lowerinc for primary prevention of coronary heart dissease - najmä tabuľka na str. 1468, ktorá je vložená formou odkazu.

5) pacienti trpiaci diabetom typu I alebo II,

6) pacienti, ktorí sa pripravujú na transplantáciu srdca, alebo ktorí ju práve absolvovali.

U pacientov s prebiehajúcou imunosupresívnou chemoterapiou sa môže aplikovať statinová terapia, aby sa dosiahlo:

1) zníženie hrúbky aterómových plátov v koronárnych artériách o > 30 % pri meraní IVUS, ·· ···· ·· ·· ·· · ··· ···· ···· • ··· · · · · · · · • · · · · ··· · · · · • · · · ···· ···· ··· ·· ·· ·· ···

2) zníženie LDL-C najmenej o 30, 40, 50%,

3) udržanie alebo zvýšenie HDL-C aspoň o 5, 10, 15%,

4) zmena ktorejkoľvek z vyššie uvedených hodnôt k lepšiemu, než akej sa dosiahne užitím pravastatínu pri podobnom dávkovaní za rovnaký čas,

Ďalšou črtou vynálezu je to, že vzhľadom na to, že Agens nie je vo významnom rozsahu metabolizovaný izoenzýmami P450, je podávanie Agensu pacientom absolvujúcim imunosupresívnu terapiu fibrátom omnoho bezpečnejšie než predtým. Ako sa tu už uviedlo, podávanie fibrátu a statinu bolo predtým spojené s vyšším výskytom rabdomyolýzy a myopatie. Okrem toho, fibrátové liečivá interagujú s cyklosporínom vďaka tomu, že sú obe liečivá metabolizované rovnakým izoenzýmom P450. Takže použitie statinového a fibrátového liečiva v kombinácii s imunosupresívnou terapiou bolo predtým kontraindikované vzhľadom na veľkú pravdepodobnosť výskytu závažných interakcii (Hunninghake 1992, Wanner C. Kidney Int. (1995) 52(suppl.), 560-562; Katznelson S. Contributions

Nephrol. (1997) 120, 97-104). Avšak, ak je to možné, podávanie fibrátov so statinmi môže byť výhodné, nakoľko fibráty znižujú iné lipoproteíny než statiny, a teda ich kombinácia by mohla na základe komplementarity ešte viac znížiť pravdepodobnosť CHD a ďalších ochorení tu už spomínaných spojených s rozvojom aterosklerózy. Teda možnosť kombinovať Agens, ktorý nie je metabolizovaný P450 3A4, s fibrátom a imunosupresívnou terapiou ponúka ďalšie možnosti znižovania cholesterolu u pacientov vo väčšom rozsahu a omnoho bezpečnejšie než predtým pri podávaní statinu, fibrátu a imunosupresív.

Predpokladá sa, že fibrátové liečivá účinkujú prostredníctvom receptora-α aktivátora proliferácie peroxizómov (PPAR-a) a ovplyvňujú génovú aktiváciu mnohých génov podieľajúcich sa na aterómoch. Pacienti liečení fibrátmi prejavujú zlepšenú distribúciu subfrakcií LDL (znížená VLDL a zvýšená HDL), zníženie LDL a zníženú hladinu triglyceridov, a prípadné výhody vyplývajúce zo zvýšenej inzulínovej senzitivity. K príkladom fibrátových liečiv patrí bezafibrát, ciprofibrát, fenofibrát a gemfibrozil.

·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · « · ······ · • · · · · · ·· ··· ·· ·· ·· · ·· ···· • · • ··· ··

Termínom	bezpečná neinteragujúca statinová terapia sa
v predkladanej	prihláške myslí to, že Agens nie je
metabolizovaný	P450 3A4, a teda neovplyvňuje metabolizmus

imunosupresív a naopak.

K ochoreniam a poruchám, pri ktorých sa predpisuje terapia imunosupresívami, patria okrem už spomínanej orgánovej transplantácie taktiež autoimunitné ochorenia, ako sú reumatické ochorenia ako reumatoídna artritída, osteoartritída, lupus erthematosus, a ďalšie autoimunitné ochorenia, ako je idiopatická trombocytopenická purpura, autoimúnna hemolytická anémia a akútna glomerulonefritida.

Agens sa môže podávať v rovnakom čase ako imunosupresívna chemoterapia, a ak nie v tom istom okamihu, tak v relatívne krátkom intervale po podaní imunosupresív, ako napr. v ten istý deň, alebo v priebehu 6, 3, 2 alebo 1 hodiny.

Agens sa podáva podlá požadovaného účinku na zníženie cholesterolu v dávke 5 až 80 mg na deň v ľubovoľnom počte jednotkových liekových foriem, výhodne v jednej dávke za deň. Výhodné dávky sú 10, 20 a 40 mg jedenkrát za deň. Výhodnejšie dávky sú 20 a 40 mg jedenkrát za deň.

Konkrétne imunosupresívne liečivá, ktoré sa môžu kombinovať s Agensom, sú imunosupresíva, ktoré sú metabolizované pečeňovými enzýmami, napr. P450 3A4, a je teda nepravdepodobné, že by došlo k interakcii liečiv s Agensom. K príkladom patria už spomínaný cyklosporín a tacrolimus, a taktiež kortikosteroidy, ktoré sú tiež metabolizované v pečeni. K príkladom kortikosteroidov patrí prednisone (užívaný najmä pri orgánových transplantáciách). Ak sa užíva viac ako jedno imunosupresívne liečivo, je výhodné užívať buď cyklosporín alebo tacrolimus, výhodne cyklosporín.

·· ····	• ·	• 0	·· ·
• ·	•	•	•	•	•	•	• ·
• ···	•	•	•	•	•	•	•
• · ·	•	•	···	• ·	•	•
0 ♦	• ··	•	• ··	• ··	•	• ···

Nasledujúci neobmedzujúci príklad je klinická štúdia demonštrujúca účinnosť uvedených aspektov predkladaného vynálezu .

Experimentálny protokol

Názov štúdie:

Dvojito slepá štúdia s paralelnými skupinami na vyhodnotenie zmien v aterómovej záťaži koronárnych artérií po transplantácii srdca meraná prostredníctvom IVUS po 12 mesiacoch podávania Agensa alebo pravastatinu

Ciele štúdie:

Primárnym cielom štúdie bolo merať zmeny v maximálnej priemernej hrúbke intimy prednej zostupnej srdcovej artérie použitím intravaskulárnej ultrasonografie (IVUS) (centrálne odčítanie) po 12 mesiacoch podávania buď Agensa alebo pravastatinu. Zmena od základnej hodnoty > 30 % v hrúbke intimy sa považovala za klinicky významnú.

Sekundárnym cielom štúdie bolo zmerať účinky aterómovej záťaže koronárnych artérií a porovnať účinky Agensa pomocou nasledujúcich hodnotení:

• dôkaz o odvrhnutí orgánov hodnotený na základe správy o tejto nežiaducej udalosti • meranie koncentrácií LDL-C, HDL-C, apo B, apo A-I, Lp(a), ex vivo agregácie doštičiek, fibrinogénu, PAI-I a koncentrácií cirkulujúcich markerov cievnych zápalov • porovnanie hodnôt lipidov po 52 týždňoch liečby • meranie mediátorov zápalu po 52 týždňoch (expresia HLA antigénu VCAM/ICAM vyhodnotená biopsiou) • stanovenie bezpečnosti a znášanlivosti liečiva

Typ a počet pacientov:

mužov a žien (vek 18 rokov a starší) po transplantácii srdca trpiacich hypercholesterolémiou a s triglyceridmi < 400 mg/dl v čase náhodného výberu (randomizácie) do štúdie

Pokusné ošetrovanie:

Jedenkrát denne dávka Agensa (10 mg) alebo pravastatínu (10 mg) počas dvoch týždňov, potom titrácia dávok na 20 mg Agensa a 20 mg pravastatínu. Po štyroch týždňoch môžu byť dávky titrované na 40 mg Agensa alebo 40 mg pravastatínu. U pacientov, ktorým bola zvýšená dávka až na 40 mg, môže byť opäť znížená na 20 mg podľa uváženia ošetrujúceho lekára.

Trvanie liečby:

Vhodní pacienti sa náhodne vybrali do 1 z dvoch skupín, liečených buď Agensom alebo pravastatinom v čase 52 týždňov.

Primárne meranie:

Priemerná odchýlka od základnej hodnoty maximálnej hrúbky intimy, vyhodnotené IVUS (centrálny odpočet).

Sekundárne meranie:

Percentuálne zmeny v LDL-C v 6 a 12 mesiacoch.

Percentuálne zmeny od bazálnej hodnoty celkového cholesterolu (TC), lipoproteín-cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-C), lipoproteín-cholesterolu s vysokou hustotou (HDL-C), LDL-C/HDLC, TC/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C a triglyceridov (TG). Percentuálne zmeny od bazálnej hodnoty v apo B, apo B/apo A-l, apo A-l, Lp(a) •ο ···· ·· ·· ·· ··· · · · · ··· • ··· · 9 9 · · ·

2λ · · · · · ··· · · · υ ······· ···· ··· ·· ·· ·· · a subfrakcií častíc v 6 a 12 mesiacoch.

Percento pacientov na každej z možných titrovaných dávok v 12 mesiacoch.

Endokardiálna rejekcia je považovaná za nežiaducu udalosť. Percentuálne zmeny od bazálnej hodnoty mediátorov zápalu (hladina HLA antigénu a expresia ICAM/VCAM).

Vyhodnotenie bezpečnosti na základe výskytu nežiaducich udalostí, fyzikálneho vyšetrenia a údajov z laboratórnych vyšetrení.

Plán štúdie

Ide o randomizovanú dvojito slepú klinickú štúdiu s paralelnými skupinami uskutočňovanú v niekoľkých centrách. V čase 1 až 4 týždňov po transplantácii boli pacienti randomizovaní do skupín, ktoré dostávali počas 52 týždňov buď Agens alebo pravastatin. Liečenie sa zahájilo dávkami 10 mg ako Agensa tak pravastatinu pri návšteve 2, potom bola dávka pri návšteve 3 titrovaná na 20 mg v priebehu nútenej titračnej periódy. Pri návšteve 4 a nasledujúcich návštevách mohol ošetrujúci lekár zvoliť zvýšenie dávky až na 40 mg v priebehu voliteľnej titračnej periódy. U pacientov, u ktorých bola dávka zvýšená až na 40 mg, sa mohla opäť znížiť na 20 mg podľa uváženia ošetrujúceho lekára.

Schéma klinickej štúdie

Pred	Nutná	Voliteľná titrácia
trans-	titrácia
plantáciou

5 6 7 8 9 10 11

W4 M2 M3 M4 M5 M6 M9 M12 >20* >20*

Návšteva	1	2	3
týždeň(W)/		wo	W2
mesiac(M) Agens(mg)		10	20
PRAVASTATIN		10	20
(mg)
	Randomizácia**

·· ···· • · • ··· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · · · ··· · · · • · · · · · · ··· ··· ·· ·· ·· · * Pacientom, ktorí tolerovali 20 mg Agensa alebo pravastatínu pri 4. návšteve, sa mohla ich dávka titrovať až do 40 mg, podlá rozhodnutia výskumníka.

** Pacienti mali byť randomizovaní v priebehu 4 týždňov po transplantácii srdca a po chirurgickom výkone nesmeli dostávať žiadnu inú liečbu znižujúcu lipidy.

Kritériá pre zahrnutie pacienta do štúdie

1) podstúpili transplantáciu srdca štyri týždne pred randomizáciou

2) koncentrácia TG na lačno < 4,52 mmol/1 (400 mg/dl)

Kritériá na vylúčenie pacienta zo štúdie

Každé z ďalej uvedených kritérií sa považuje za kritérium pre vylúčenie zo štúdie:

1) používanie iných liekov znižujúcich cholesterol alebo diétnych doplnkov alebo potravinových aditív znižujúcich lipidy po transplantácii pred vstupom do štúdie

2) anamnéza vážnych alebo hypersenzitívnych reakcií na iné inhibítory reduktázy HMG-CoA

3) tehotné ženy, kojace ženy a ženy s možnosťou otehotnieť, ktoré nepoužívajú chemickú alebo mechanickú antikoncepciu, alebo majú pozitívny tehotenský test v sére (analýza sérového β-ľudského choriogonadotropínu [β-HCG])

4) vylúčení sú pacienti s anamnézou diabetickej ketoacidózy v priebehu posledných 5 rokov

5) nekontrolovaný hypotyreoidizmus definovaný ako hladina tyreotropného hormónu (TSH) >1,5 krát než ULN pri návšteve 2 alebo pacienti, u ktorých sa začala tyreoidná substitučná liečba v priebehu posledných troch mesiacov

6) používanie sprievodných liekov, ako sú uvedené detailne ďalej - okrem imunosupresív a diazepanu

7) súčasný abúzus alkoholu a/alebo drog ·· ···· • · • ··· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · · · ··· · · · • · · · · · · ··· ··· ·· ·· ·· ·

8) aktívne ochorenie pečene alebo hepatická disfunkcia, ktorá je definovaná zvýšením > 1,5 krát než ULN pri návšteve 2 v ktoromkoľvek z nasledujúcich pečeňových funkčných testov: ALT, AST alebo bilirubín

9) sérová CK > 3 krát ULN pri návšteve 2

10) sérový kreatinín > 220 μιηοΐ/ΐ (2,5 mg/dl)

11) pacienti s rakovinou alebo s anamnézou rakoviny, ktorí podľa názoru výskumníka majú viac než minimálnu šancu opätovného výskytu

12) účasť v inej výskumnej liekovej klinickej štúdii menej než 4 týždne pred randomizáciou do klinickej štúdie

13) pacienti randomizovaní do dvojito slepého ošetrenia, ktorí následne toto ošetrenie prerušili, nemôžu opäť vstúpiť do tejto klinickej štúdie

14) vážny alebo nestabilný zdravotný alebo psychický stav, ktorý by podľa názoru výskumníka ohrozil pacientovu bezpečnosť alebo úspešnú účasť v klinickej štúdii

15) pacienti, ktorí berú cyklickú hormonálnu substitučnú terapiu (HRT), cyklickú perorálnu antikoncepciu (OCT), depotné injekcie progesterónu alebo pacienti, ktorých necyklická HRT alebo OCT sa začala v priebehu posledných 3 mesiacov.

Nedovolená medikácia

Skupina liekov	Generický názov
Antibiotiká/antimykotiká	erytromycín, báza erytromycín, etylsukcinát, acetyl sulfisoxazole rifampicín fluconazole ketoconazole itraconazole

··	····	··	··	··
•	•	•	•	•	•	• · ·
•	···	•	λ	•	•	• ·
•	•	• ·	•	···	• · ·
•	•	• ··	•	• ··	• · ·· ·

Antiepileptiká/antidepre- siva	phenytoin phenobarbital fluoxetine carbamazepine
Liečba akné	isotretinoin
Protivredové lieky	cimetidine cisapride
Systémové steroidy	triamcinolone acetonide triamcinolone diacetate betametazon fosfát sodný betametazon acetát hydrokortizon hydrokortizon acetát hydrokortizon fosfát sodný hydrokortizon sukcinát sodný kortizon acetát dexametazon acetát dexametazon sodný prednisone methylprednisolone metylprednisolone acetát metylprednisolone sukcinát sodný prednisolone tebutate prednisolone fosfát sodný metyltestosterón fluoxymesterone
Antihistaminiká	astemizole terfenadine
Regulácia lipidov	niacín/kyselina nikotínová probucol preparáty psyllia clofibrát cholestyramine colestipol hydrochlorid

··	····	··	··	··
• ·	•	•	•	•	•	•	• ·
•	···	•	•	•	•	•	•
•	•	• ·	•		···	• ·	•
•	•	•	•			•	•
		··			··	• ·	•

	gemfibrozil atorvastatin lovastatin pravastatin (okrem medikácie v štúdii) simvastatin fluvastatin cerevastatin rybí olej (v akejkoľvek dávke) diétne doplnky znižujúce lipidy potravinové aditíva znižujúce lipidy
Hormonálna liečba	kombinácia estrogénu a progesterónu, ktoré sú dvojfázové alebo troj fázové

Friedewaldova rovnica

Hladina LDL-C sa vypočíta pomocou Friedewaldovej rovnice takto:

Pre jednotky SI (mmol/1):

LDL-C = celkový cholesterol - [HDL-C + triglyceridy/2,2)

Pre jednotky iné než SI (mg/dl):

LDL-C = celkový cholesterol - [HDL-C + triglyceridy/5)

Zhrnutie cieľov NCEP (Národný vzdelávací program o cholesterole) na kontrolu lipidov³

Riziková kategória NCEP	Cieľový LDL-C (NCEP)
Nie je CHD/PVD a 1 alebo žiaden rizikový faktor	< 160 mg/dl
Nie je CHD/PVD a 2 alebo viac rizikových faktorov	< 130 mg/dl
Klinicky zjavná CHD/PVD	<= 100 mg/dl

·· ···· • · • ··· ·· ·· 9· · • · · · · · ·· • · · · · · · • · · · · ··· · · · · • ··· ···· ··· ··· ·· ·· ·· ··· ^a Second report of the Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Bethesda (MD) : National Institutes of Health, National Heart and Lung Inštitúte, 1993, Sep. Report No.:93-3095.

NCEP - National Cholesterol Education Program (Národný vzdelávací program o cholesterole).

Príklad 2

Použitie kombinácie Agensa a fibrátového lieku alebo niacínu na liečenie hyperlipidémie a pridružených stavov

Myopatia a rabdomyolýza sa spájajú s aplikáciou statinu v kombinácii s gemfibrozilom, niacínom, cyklosporínom alebo erytromycínom (inhibítory reduktázy HMG-CoA, Hunninhake, Current Opinion in Lipidology, 1992, 3, 22-28), čo sú substráty pre P450 3A4. Okrem toho sa taktiež publikovalo, že nepriaznivé účinky spojené s aplikáciou fibrátového lieku sa zhoršujú pri sprievodnej terapii statinom, ako napríklad výskyt syndrómu podobného chrípkovej myozitíde, ktorý sa príležitostne vyskytuje u pacientov užívajúcich gemfibrozil, stúpa o 5 % pacientov pri súčasnom podávaní statinu.

Kombinácia statinu s fibrátovým liekom je kontraindikovaná na nálepkách a príbalových informáciách všetkých komerčne dostupných statinov ako v USA, tak v Európe. Navzdory možnosti výskytu závažných liekových interakcií lekári predpisujú kombinovanú liečbu statinom a fibrátoým liekom pacientom so závažnejším stupňom hypercholesterolémie, ako napríklad pacientom s familiárnou zmiešanou hyperlipidémiou, kde je riziko vážnej liekovej interakcie prevážené prospechom kombinovanej liečby. Pri predpisovaní kombinovanej liečby fibrátovým liekom a statinom sa doporučuje pravidelné zisťovanie hodnoty CK u pacientov, typicky každých 6 týždňov, pokiaľ nie je stanovený stabilný režim. Keď sa objavia svalové príznaky spolu so zvýšenou aktivitou CK, liečba sa zastaví. Avšak, ako je citované • · ·· ···· • · • ··· z nálepky Lipitor™ zo Spojených štátov neexistuje žiadna záruka, že toto monitorovanie [hladiny CK] zabráni výskytu vážnej myopatie.

Pôvodcovia zistili, že Agens je extrémne účinný pri liečbe zmiešanej hyperlipidémie a hypertriglyceridémie u pacientov, ak sa kombinuje s fibrátovým liekom, a že Agens nie je metabolizovaný izoenzýmom 3A4 cytochrómu P450. Preto pôvodcovia pri použití Agensa v klinickej štúdii zistili, že Agens môže byť výhodne podávaný pacientom, ktorí užívajú aj fibrátový liek, bez akýchkoľvek významných vedľajších účinkov spojených so súčasným podávaním dávok Agensa a fibrátového lieku. Okrem toho sa môže pri použití Agensa a fibrátového lieku dosiahnuť omnoho vyšší stupeň zníženia lipidov, než sa dosiahlo predtým. Kombinácia má najlepšie použitie pri zmiešanej hyperlipidémii, kedy sú zvýšené všetky lipidy, LDL, VLDL a TG.

Prvý aspekt vynálezu sa teda týka bezpečnej neinteragujúcej kombinovanej terapie na zníženie lipidov u cicavcov, vrátane človeka, výhodne u pacientov trpiacich zmiešanou hyperlipidémiou a hypertriglyceridémiou, ktorá spočíva v tom, že sa pacientovi podáva Agens a fibrátové liečivo alebo niacín.

Termínom kombinácia sa podľa vynálezu rozumie, že buď

1) Agens a fibrátové liečivo v kombinácii sa podávajú farmaceutickom prípravku, alebo liečivo sa podávajú zložky kombinácie sa v jednom

2) Agens a oddelene, oddelene. Ak sa podávajú pacientovi spoločne podávajú súčasne alebo postupne.

Termínom fibrátové liečivo sa podľa vynálezu rozumie trieda liečiv, ktoré sú založené na štruktúre/aktivite kyseliny fibrovej, pričom k takýmto liečivám patria nasledujúce komerčne dostupné verzie liečiva: bezafibrát, klofibrát, ciprofibrát, fenofibát a gemfibrozil, výhodne fenofibrát.

·· ···· • · • ··· ·· ·· • · · · · · · • · · · t e • · · · · ··· · · · • · · · · · · ··· ··· ·· ·· ·· ·

K pacientom, ktorým sa výhodne podáva kombinácia podľa vynálezu, patria tí, ktorí už trpia myopatiou alebo rabdomyolýzou pri liečení statinovým a/alebo fibrátovým liečivom, ktoré je metabolizované P450 3A4 .

Konkrétni pacienti, ktorí môžu mať prospech zo spôsobu podľa vynálezu sú tí, ktorí:

1) trpia zmiešanou (typ Ilb) hypercholesterolémiou (typicky LDL-

C > 135 mg/dl)

2) trpia familiárnou hypercholesterolémiou (typ IV a V)

3) pacienti trpiaci sekundárnou hypercholesterolémiou pri týchto chorobných stavoch:

a) diabetes (typ I alebo II)

b) nefrotický syndróm

c) urémia

d) hypertyreoidizmus

e) obštrukčné pečeňové ochorenia

4) pacienti so zistenou CHD alebo inou formou aterosklerózy, ako je PVD, mozgová mŕtvica alebo periférne arteriálne okluzívne ochorenie

5) pacienti, ktorí sú vo vysokom riziku rozvoja CHD alebo inej formy aterosklerózy, ako sa tu už opísalo, pretože u nich existuje kombinácia rizikových faktorov. Termín vysoké riziko je definovaný v Recommendations of Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention, (Wood, D. et. al. European Heart Journal, Atherosclerosis and Journal of Hypertension 1998) ako absolútne riziko CHD > 20 % počas viac ako 10 rokov alebo presahujúci 20 % pri projekcii na vek 60 rokov. Či je pacient vo vysokom riziku alebo nie, sa dá určiť podľa záznamov, ktoré sprevádzajú tu už uvedené doporučenia, a tieto záznamy sú tu zhrnuté formou odkazu. Napríklad pacient mužského pohlavia, ktorý vo svojich 40 rokoch fajčí a má systolický krvný tlak 180 mm Hg alebo vyšší a plazmatickú koncentráciu celkového cholesterolu 7 mmol/1

·· ·«··	··	··	·· ·
• · ·	•	•	•	•	•	•	• ·
• 999	•	•	•	•	e	9	t
• ·	• ·	•	···	• ·	•	•
• ·	• · ··	• ··	• • ·	•	•

alebo vyššiu, je klasifikovaný ako vysoko rizikový. Podobne sa môžu aplikovať ďalšie návody na zníženie rizikových faktorov, ako sú tieto opísané v:

a) JAMA, 16.júna, 1993, diel 629, č.23, stránky 3015-3023 Summary of the NCEP Adult Treatment Panel II Report, špecificky obrázok 1 na str. 3018-3019, ktorý je tu zahrnutý formou odkazu,

b) Post Graduate Medical Journal, 1993, 69(811), 359-369

Management of hyperlipidaemia: guidelines of the British Hyperlipidaemic Association, špecificky tabuľka V a tabuľka VI, ktoré sú zahrnuté formou odkazu,

c) Heart, 1998, 80, Supplement 2: S1-S29 Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice, špecifická obrázok 1 na stránkach S4S5, ktorý je zahrnutý formou odkazu,

d) The Lancet, 1995, 2. december, die 346, 1467-1471

Sheffield risk and treatment table for cholesterol lowerinc for primary prevention of coronary heart dissease špecificky tabuľka na strane 1468, ktorá je zahrnutá formou odkazu.

Terapia statinom sa môže podávať, aby sa u pacienta, ktorý dostáva fibrátové liečivo alebo niacín, dosiahlo:

1) zníženie LDL-C aspoň o 30, 40, 50, 60, 70 alebo 80 %

2) udržanie alebo zvýšenie HDL-C aspoň o 5, 10 alebo 15 %

3) zníženie triglyceridov aspoň o 10, 20, 30 alebo 40 %.

Kombinácia fibrátu alebo niacínu a Agensa sa môže aplikovať ako oddelené jednotkové formy, ktoré sa môžu brať súčasne alebo postupne alebo v kombinovanej jednotkovej forme. Kombinácia fibrátu a Agensa má taktiež aditívny alebo synergický účinok na zníženie LDL-C, udržanie alebo zvýšenie HDL-C alebo zníženie triglyceridov v krvi pacienta.

Okrem toho sa môže kombinácia niacínu a Agensa aplikovať

0000 • · • ··· ·· ·· 00 0 • 0 0 0 0 000

0 0 0 0 0 0 · · 0 0 00· · 0 · e

000 0000

000 000 00 00 00 000 ako oddelené jednotkové formy, ktoré sa môžu brať súčasne alebo postupne alebo v kombinovanej jednotkovej forme. Kombinácia fibrátu a Agensa má taktiež aditívny alebo synergický účinok na zníženie LDL-C, udržanie alebo zvýšenie HDL-C alebo zníženie triglyceridov v krvi pacienta.

Dávky Agensa, ktoré sa podávajú, sa predpisujú podlá rozhodnutia ošetrujúceho lekára, ktorý berie všeobecne do úvahy závažnosť ochorenia, vek, hmotnosť a pohlavie pacienta. Ale typické dávky sú od 5 do 80 mg denne perorálne, výhodne jedenkrát za deň vo forme perorálnej tablety.

Dávky fibrátového liečiva alebo niacínu, ktoré sa podávajú v kombinácii podía vynálezu, sa taktiež predpisujú podľa rozhodnutia ošetrujúceho lekára, ktorý berie do úvahy všetky tu už uvedené faktory ako aj to, ktorý liek sa použije.

Pre klofibrát (ako napríklad Atromid-S®) je typická dávka 20-30 mg/kg telesnej hmotnosti denne rozdelená v dvoch alebo troch perorálnych dávkach po jedle.

Pre bezofibrát (ako napríklad Bezalip®) je typická dávka 400 mg raz za deň perorálne po jedle večer alebo ráno.

Pre fenofibrát (ako napríklad Lipantil®) je typická dávka 200 mg raz za deň alebo 62 mg trikrát denne s jedlom.

Pre gemfibrozil (ako napríklad Lopid®) je typická dávka 600 mg dvakrát denne perorálne.

Pre cipofibrát (ako napríklad Modalim®) je typická dávka 100 mg jedenkrát za deň perorálne.

Pre niacín (NIASPAN®, formulácia niacínu s predĺženým uvoľňovaním - extended release, a výhodná vlastnosť) je dávka 500 mg jeden až štyrikrát denne, výhodne dvakrát až štyrikrát denne.

·· ····	··	··	··	•
• · ·	•	•	• ·	•	•	• ·
• ···	•	•	• ·	•	•	•
• ·	• ·	•	···	• ·	•	•
• ·	•	•	•	• ·	•
		··	··	···

Výhodný fibrátový liek je fenofibrát.

Výhodne sa Agens podáva pacientovi, ktorému je podávaný niacin v denných dávkach 10 alebo 40 mg.

Vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcim neobmedzujúcim príkladom - klinickou štúdiou.

Klinická štúdia

Randomizovaná, neriadená, centralizovaná, otvorene značená, trojito skrížená štúdia na vyhodnotenie účinkov kombinovaného podávania (koadministrácia) Agensa a fenofibrátu na farmakokinetiku každej zo zlúčenín u zdravých mužských dobrovoľníkov.

Ciele štúdie:

Primárnym cieľom štúdie bolo vyhodnotiť účinky kombinovaného podávania Agensa a fenofibrátu na farmakokinetiku Agensa a fenofibrátu, bezpečnosť dobrovoľníkov bola zaistená klinickým monitorovaním.

Typ a počet dobrovoľníkov:

zdravých mužov - dobrovoľníkov.

Plán štúdie:

Randomizovaná, nekontrolovaná, centralizovaná otvorene značená, trojito skrížená štúdia.

Liečenie v štúdii:

Štúdia pozostávala z troch sedemdenných liečebných periód (označené ako perióda A, B a C) . Dobrovoľníci dostali v náhodnom poradí 10 mg tobolku Agensa jedenkrát denne počas 7 dní. Medzi dvomi pokusnými periódami je vždy aspoň 3 týždne - vymývacie obdobie.

Štúdia pozostáva z troch sedemdenných dávkových periód (celkom ·· ···· • · · • ·· • · · • · ·······

··	··	··
•	•	• ·	•	•
• ·	• ·	• ·
• ·	··· ·	• ·
9	•	•	•	•
··	··	··

Trvanie liečenia:

dávkových dní) s aspoň 3 týždne trvajúcim vymývacím obdobím medzi periódami A, B a C.

Primárne výstupy:

Primárne výstupy sú:

• AUC(0-24) a Cmax pre	Agens, za	prítomnosti	či	absencie
	fenofibrátu,
•	AUC(0-8) a Cmax pre fenofibrát, za Agensa.	prítomnosti	či	absencie
Sekundárne výstupy:
Sekundárne výstupy sú:
•	tmaxr ti/2 a Cmin pre fenofibrátu,	Agens, za	prítomnosti	či	absencie
•	tmaxz ti/2 a Cmin pre fenofibrát, za Agensa,	prítomnosti	či	absencie
•	zhodnotenie bezpečnosti	: symptómy,	krvný tlak,	pulz, EKG,

klinická biochémia a hematológia, analýza moču

Zhrnutie procedúr - všeobecný plán pre periódy A, B a C ·· ···· • · • ···

Plán klinickej štúdie

Dni štúdie	Vyšetrenie	Dávky Agens/fenofibrát alebo kombinácia	P a TK	12zvodové EKG	Vyšetrenie krvi a moču	Kinetika Agensa	Kinetika fenofibrátu
Pred štúdiou	+		+	+	+a
-1					+b
1		+				+c	+c
2		+			+b	+d	+e
3		+				+d	+e
4		+			+b
5		+
6		+			+b	+d	+e
7		+	+	+		+d	+e
8					+b	+d
9						+d
10					+b	+d
Po štúdii	+		+	+	+a	+d

^a Komplexné vyšetrenie klinickej biochémie, hematológie a vyšetrenie moču papierikom.

^b Len vyšetrenie klinickej biochémie: urea, kreatinin, celkový proteín, albumín, kyselina močová, celkový bilirubín (a nekonjugovaný a konjugovaný bilirubín pri zvýšení celkového bilirubínu), alkalická fosfatáza, alanínaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST), gamaglutamyltransferáza, kreatinínkináza (CK), sodík, draslík, vápnik, cholesterol a triglyceridy.

^c Všetky obdobia klinickej štúdie pred podaním dávky.

^d Len obdobie klinickej štúdie, kedy dobrovoľníci dostali Agens.

·· ···· • · t ··· • · • · ·· ·· ·· • · · · ·· • · · · ·· • · ······ · • · · ·· ·· ·· ·· ^e Len obdobie klinickej štúdie, fenofibrát.

kedy dobrovolnici dostali

P = pulz, TK = krvný tlak

Plán klinickej štúdie II.

7. deň v periódach A, B a C

Čas	P a TK (L)	12zvodové EKG	Vyšetrenie krvi a moču®	Kinetika Agensa15	Kinetika fenofibrátuc	Jedlo a tekutiny
Pred dávkou	+	+		+	+	B
Dávka (0 hod.)						D
0,5 hod.				+	+
1 hod.				+	+
2 hod.				+	+	D
3 hod.	+	+		+	+
4 hod.				+	+	M, F
5 hod.	+	+		+	+
6 hod.				+	+
8 hod.				+	+	S
10 hod.				+		M
12 hod.	+	+		+		F
14 hod.						S
18 hod.				+		W
24 hod.	+	+	+a	+
30 hod.				+
48 hod.				+
54 hod.				+
72 hod.			+a	+

^a Len vyšetrenie klinickej biochémie: urea, kreatinin, celkový proteín, albumín, kyselina močová, celkový bilirubín (a nekonjugovaný a konjugovaný bilirubín pri zvýšení celkového bilirubínu), alkalická fosfatáza, ALT, AST, gamaglutamyl34 transferáza, CK, sodík, draslík, vápnik, cholesterol a triglyceridy.

^b Len obdobie klinickej štúdie, kedy dobrovoľníci dostali Agens.

^c Len obdobie klinickej štúdie, kedy dobrovoľníci dostali fenofibrát.

L = ležiaci, P = pulz, TK = krvný tlak, D = nápoj, S = desiata, M = jedlo, F = voľný prístup k schváleným tekutinám a potravinám, W = voľný prístup len k vode

Ciele štúdie

Primárny cieľ:

Primárnym cieľom tejto štúdie bolo vyhodnotiť účinky kombinovaného podávania (koadministrácie) Agensa a fenofibrátu na farmakokinetiku ako Agensa tak fenofibrátu,

Sekundárny ciel:

Táto štúdia nemala žiaden sekundárny cieľ, bezpečnosť dobrovoľníkov bola zaistená klinickým monitorovaním.

Plán štúdie:

Randomizovaná, nekontrolovaná, centralizovaná, otvorene značená, trojito skrížená štúdia.

Dobrovoľníci sa podrobili trom liečebným režimom v náhodnom poradí:

• 10 mg tobolku Agensa jedenkrát denne počas 7 dní, • 67 mg tobolku fenofibrátu (Lipantil^MT) trikrát denne počas 7 dní • kombináciu Agensa (10 mg ) a fenofibrátu (Lipantil^MT, 67 mg 3 x denne) počas 7 dní.

Medzi dvomi pokusnými periódami je vždy vymývacie obdobie aspoň 3 týždne (21 dní).

Kritériá na zahrnutie pacienta do štúdie

Na zahrnutie do štúdie musia dobrovoľníci spĺňať všetky nasledujúce kritériá • muž vo veku 18 až 65 rokov vrátane • klinické vyšetrenia v norme, vrátane anamnézy, pokojového EKG a 24-hodinového kontinuálneho ambulantného EKG (ak sa neuskutočnilo v uplynulých 12 mesiacoch) • negatívne testy na povrchový antigén sérovej hepatitídy B a protilátky hepatitídy B a hladiny ferritínu v norme v posledných 12 mesiacoch • hmotnosť líšiaca sa najviac o 20 % od požadovanej hmotnosti (viď Metropolitné tabuľky hmotnosti a výšky)

Kritériá na vylúčenie pacienta zo štúdie

Dobrovoľník musí byť vylúčený zo štúdie, ak spĺňa ktorékoľvek z nasledujúcich kritérií:

• používanie iných liekov (vrátane abúzusu liečiv a drog) • užívanie akýchkoľvek iných nových chemických látok v priebehu 4 mesiacov pred klinickou štúdiou ( za novú chemickú látku sa považuje látka, ktorá ešte nebola schválená príslušným úradom na uvedenie na trh) • účasť v inej klinickej štúdii v období 3 mesiacov pred začiatkom tejto štúdie, okrem neinváznych štúdii bez podávania liečiv • akékoľvek akútne ochorenie v období 2 týždňov pred začiatkom tejto štúdie • akékoľvek klinicky významné odchýlky vo výsledkoch klinickej biochémie, hematológie a analýzy moču, navyše nasledujúce hodnoty nesmú byť vyššie než je horný limit normy: celkový bilirubín, ALT, AST a CK.

• riziko (po zvážení ošetrujúcim lekárom) prenosu (krvou alebo inými telesnými tekutinami) infekcie HIV, hepatitídy B alebo C ·· ···· • · • ··· • potvrdená alebo suspektná osobná alebo rodinná anamnéza nežiaducich reakcií na liečivá alebo precitlivenosť na liečivá s podobnou chemickou štruktúrou ako má Agens alebo príbuzné statiny, alebo fenofibrát alebo príbuzné fibrátové liečivá • v anamnéze výskyt ochorenia gastrointestinálneho traktu, ochorenia pečene, žlčníka alebo obličiek, ktoré ovplyvňujú absorpciu, distribúciu, metabolizmus alebo vylučovanie liečiv • anamnéza Gilbertovho syndrómu • ak by účasť v štúdii znamenala pre dobrovoľníka darovať viac ako 1350 ml krvi v 12 mesiacoch pred ukončením štúdie • nadmerný príjem alkoholu, definovaný ako maximálny týždenný príjem vyšší než 28 jednotiek (1 jednotka sa rovná štvrťlitru piva alebo odmerke liehoviny) • liečenie v predchádzajúcich 3 mesiacoch liečivom, ktoré má dobre definovaný hepatotoxický potenciál (napríklad halotan) • klinické posúdenie stavu dobrovoľníka výskumným lekárom alebo ošetrujúcim lekárom, na základe ktorého by sa nemal štúdie zúčastniť

Obmedzenie dobrovoľníkov • neužívať žiadne lieky (ani voľne predajné lieky) od 96 hodín pred 1. dňom štúdie až do 72 hodín po poslednej dávke Agensa alebo rannej dávke fenofibrátu každej dávkovej periódy, pokiaľ s tým lekár vopred nesúhlasí • hladovať od polnoci v noci pred každým dňom skúšky a po príchode zjesť ľahké raňajky prvý až siedmy pokusný deň • 24 hodín po podaní prvej dávky v 7. skúšobnom dni každej periódy neriadiť auto, bicykel, nepoužívať nástroje a náradie (vŕtačky, brúsky, ostré náradie) • zostať 24 hodín po podaní prvej dávky v 7. skúšobnom dni každej periódy na výskumnom pracovisku • nefajčiť, nekonzumovať grepy, grepový džús, sladké drievko a nápoje a potraviny obsahujúce kofeín (napr. káva, čaj, kakao, • · ·· ···· • · • ··· kola) od polnoci pred prvým skúšobným dňom až do 72 hodín po poslednej dávke Agensa alebo rannej dávke fenofibrátu každej dávkovej periódy • nepiť alkohol od 96 hodín pred prvým skúšobným dňom až do 72 hodín po poslednej dávke Agensa alebo rannej dávke fenofibrátu každej dávkovej periódy • zdržať sa fyzickej námahy od 96 hodín pred prvým skúšobným dňom až do 72 hodín po poslednej dávke Agensa alebo rannej dávke fenofibrátu každej dávkovej periódy • zdržať sa potenciálne nebezpečnej práce alebo činnosti od podania prvej dávky Agensa alebo fenofibrátu až do lekárskeho vyšetrenia po ukončení skúšky • v priebehu klinickej skúšky a 3 mesiace po poslednej dávke nedarovať krv

Prípravky, prezentácia a skladovanie

Dávky a podávanie

Tobolky Agensa a fenofibrátu sa podávali perorálne s 200 ml čistej vody dobrovolníkovi sediacemu vo vzpriamenej polohe.

V 1. až 7. pokusný deň každej liečebnej periódy sa dobrovoľníci podrobia liečeniu podľa jednej zo schém:

• 1 x 10 mg tobolka Agensa podávaná medzi 08.30 a 09.30 hodín • 3 x 67 mg tobolka fenofibrátu, a to takto:

1.	tobolka	podávaná	medzi	08.30	a	09.30	hodín,
2.	tobolka	podávaná	medzi	16.30	a	17.30	hodín,
3.	tobolka	podávaná	medzi	22.30	a	23.30	hodín,
1	x 10 mg	tobolka Agensa	a 3 x	67	mg tobolka fenofibrátu, a to

takto:

tobolka Agensa a 1. tobolka fenofibrátu podané súčasne medzi

08.30 a 09.30 hodín,

2. tobolka fenofibrátu podaná s jedlom medzi 16.30 a 17.30 • · ·· ···· • · • ··· hodín,

3. tobolka fenofibrátu podaná s jedlom medzi 22.30 a 23.30 hodín.

1. a 6. skúšobný deň každej periódy navštívili dobrovoľníci každý deň výskumné pracovisko a ihneď po podaní dávky Agensa, fenofibrátu alebo Agens/fenofibrátu mohli výskumné pracovisko opustiť, okrem 7. dňa, kedy zostali 24 hodín.

V periódach, keď boli dobrovoľníci vybraní na fenofibrát, obdržali ďalšie dve dávky fenofibrátu, ktoré užili doma. Dobrovoľníci dostali téglik s fenofibrátom, aby ho brali podľa vyššie uvedenej schémy. Taktiež dostali vopred nastavený budík, aby sa tak zaistilo, že vezmú dávku v správny čas, a tiež denný záznamník, aby zaznamenali, že užili dávku. Keď sa Agens a fenofibrát odovzdali dobrovoľníkom, k príslušným formulárom správy o prípade (CRF) sa pripevnili odtrhnuteľné značky. Výskumný lekár sa musel uistiť, že každý dobrovoľník bol správne ošetrený.

Klinické a laboratórne vyšetrenia

Primárne výstupy

Ako primárne výstupy sa merali nasledujúce parametre:

• AUC (0-24) a C_max pre Agens, za prítomnosti či absencie fenofibrátu, • AUC(0-8) a C_max pre fenofibrát, za prítomnosti či absencie Agensa.

Sekundárne výstupy

Ako sekundárne výstupy sa merali nasledujúce parametre:

• t_max, ti/2 a C_min pre Agens, za prítomnosti či absencie fenofibrátu, • tmax, ti/2 a Cmin pre fenofibrát, za prítomnosti či absencie

Agensa,

9· ····	• ·	··	··
• ·	•	•	•	•	•	• ·
• ···	•	•	•	•	•	•
• ·	• ·	•	• · ·	• ·	•
• ·	• ··	•	• ··	• • ·	• •

• zhodnotenie bezpečnosti: symptómy, krvný tlak, pulz, EKG, klinická biochémia a hematológia, analýza moču

Príklad 3

Farmaceutický prípravok

Tento príklad ilustruje, avšak nijako neobmedzuje, liekové

formy, ktoré sú vhodné na	použitie	podľa vynálezu.
Tobolka	mg
Agens	5,0
laktóza	42,5
kukuričný škrob	20,0
mikrokryštalická celulóza	32,0
pregelatinizovaný škrob	3,3
Hydrotalcit	1,1
stearát horečnatý	1,1
Tobolky obsahujúce	1, 2,	5 alebo 10 mg

pripraviť podobne použitím množstva laktózy tak, aby sa 105 mg.

Agensa možno primerane väčšieho či menšieho dodržala celková hmotnosť náplne ·· ···· • · • ···

Použité skratky

Skratka	Termín
ALT	alanínaminotransferáza
ALP	alkalická fosfatáza
apo B	apolipoproteín B 100
AST	aspartátaminotransferáza
AUC	oblasť pod koncentračnou krivkou od nuly do nekonečna
AUC (0—t)	oblasť pod krivkou plazmatickej koncentrácie oproti času od nuly do času poslednej kvantifikovateľnej koncentrácie
CABG	štep bypassu koronárnej artérie
Cmax	minimálna koncentrácia
CK	kreatinínkináza
CVA	cerebrovaskulárna príhoda
EKG	elektrokardiogram
EAS	Európska spoločnosť pre aterosklerózu
EDTA	kyselina etyléndiamíntetraoctová
XGT	gamaglutaryltransferáza
HMG-CoA	3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzým A
HDL	lipoproteín s vysokou hustotou
HPLC	vysokoúčinná kvapalinová chromatografia
HRT	hormonálna substitučná terapia
IU	medzinárodé jednotky
IVUS	intravaskulárna ultrasonografia
L DL	lipoproteín s nízkou hustotou
LDL-C	cholesterol lipoproteínu s nízkou hustotou
MVA	kyselina mevalónová
NC	nie je možné vypočítať
NCEP	Národný vzdelávací program o cholesterole
NDSR	Národný systém dát pre výskum
THC	tetrahydrokanabinol
TG	triglycerid
tl/2	polčas terminálnej eliminácie

·· ····	• ·	··	• ·
• ·	• ·	• ·	• · ·
0 ···	•	•	• ·	• ·
• ·	• ·	•	···	• · ·
• ·	•	•	•	• ·
	··	··	·· ·

tmax	čas maximálnej koncentrácie
TC	celkový cholesterol
TIA	prechodná ischemická príhoda
TSH	tyreotropný hormón
ULN	horný limit normy
VLDL	lipoproteín s veľmi nízkou hustotou

·· ·· ··

Claims (31)

1. PATENTOVÉ NÁROKY ·· ···· • · • ···

   1. Neinteragujúca kombinácia liečiv, vyznačujúca sa tým, že obsahuje inhibítor HMG-CoA reduktázy, ktorým je kyselina (E) —7—[4 — (4-fluorofenyl) -6-izopropyl-2-[metyl (metylsulfo nyl) amino]pyrimidin-5-yl] (32?, 5S) -3, 5-dihydroxyhept-6-énová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, a liečivo, ktoré je inhibítorom, induktorom alebo substrátom izoenzýmu 3A4 cytochrómu P450.
2. 2. Neinteragujúca kombinácia liečiv podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že druhé liečivo je inhibítorom alebo induktorom P450 izoenzýmu
3. 3A
4. 4.

   3. Neinteragujúca kombinácia liečiv podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa t ý m , že obe liečivá sa podávaj ú spoločne alebo postupne. 4. Neinteragujúca kombinácia liečiv podľa ktoréhokoľvek z ná- rokov 1 až 3, vyznač u j ú c a sa tým 9 že druhé

   liečivo sa používa na zníženie cholesterolu a je inhibítorom, induktorom alebo substrátom P450 izoenzýmu 3A4.
5. 5. Neinteragujúca kombinácia liečiv podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že druhé liečivo je vybrané zo skupiny obsahujúcej bezafibrát, klofibrát, fenofibrát, gemfibrozil a niacín.
6. 6. Neinteragujúca kombinácia liečiv podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že druhým liečivom je fenofibrát .
7. 7. Neinteragujúca kombinácia liečiv podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž3, vyznačujúca sa tým, že druhé liečivo sa používa na liečenie kardiovaskulárnych ochorení a je

   ·· ···· ·· ·· ·· · • · · • • • · • · • · • ··· • • • · • · • • · • · • ··· • · · • • · • • • • · • ·· ·· ·· ···

   tiež inhibitorom, induktorom alebo substrátom P450 izoenzýmu 3A4 .
8. 8. Neinteragujúca kombinácia liečiv podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že druhé liečivo je vybrané zo skupiny obsahujúcej digitoxin, diltiazem, losartan, nifedipine, quinidine, verapamil a warfarin.
9. 9. Neinteragujúca kombinácia liečiv podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž3, vyznačujúca sa tým, že druhé liečivo sa používa na imunosupresívnu terapiu a je inhibitorom, induktorom alebo substrátom P450 izoenzýmu 3A4.
10. 10. Neinteragujúca kombinácia liečiv podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že druhé liečivo je vybrané zo skupiny obsahujúcej cyklosporín, tacrolimus a kortikosteroid.
11. 11. Neinteragujúca kombinácia liečiv podľa ktoréhokoľvek z ná- rokov 1 až 10, vyznačujúca sa tým, že kyselina (E)-7 -[4- (4-fluorofenyl) -6-izopropyl-2-[metyl (metylsulfonyl) amino]pyrimidin-5-yl](3R, 5S)-3, 5-dihydroxyhept-6—énová alebo jej farmaceutický prijateľná sol sa podáva v dávke 5, 10, 20, 40 alebo 80 mg na deň.
12. 12. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kyselinu (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-izopropyl-2-[metyl (metylsulfonyl) amino]pyrimidin-5-yl]- (3R, 5S) -3, 5-dihydroxyhept-6-énovú alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, liečivo, ktoré je inhibitorom, induktorom alebo substrátom P450 izoenzýmu 3A4 a farmaceutický prijateľné riedidlo, nosič alebo adjuvans.
13. 13. Farmaceutický prípravok podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že druhé liečivo je substrátom P450 izoenzýmu 3A4 a je vybrané zo skupiny obsahujúcej acetominophen, aldrin, aflentanil, amiodorane, astemizole, benzphetamine, budenoside, carbamazepine, cyklofosfamid, cyklosporín, dapsone, digitoxin, diltiazem, diazepam, erytromycín, etoposide,

    ·· ···· • · ·· ·· A • · • • · • • · • · • ··· • · • · • · • • • • · · ··· · • · • • • • · • • · • • · ·· ·· ···

    flutamide, hydroxyarginin, ifosfamid, imipramine, lansoprazole, lidocaine, lovatidine, losartan, lovastatin, midrazolam, nifedipine, omeprazole, quinidine, rapamycin, kyselinu retenovú, steroidy, tacrolimus, teniposide, theophyline, toremifene, triazolam, troleandomycín, verapamil, warfarin, zatosetron a zonisamide.
14. 14. Farmaceutický prípravok podía nároku 12, vyznačujúci sa tým, že druhé liečivo je inhibítorom P450 izoenzýmu 3A4 a je vybrané zo skupiny obsahujúcej clotrimazole, etinylestradiol, gestodene, itraconazole, ketoconazole, miconazole, diltiazem, naringenin, erytromycín, cyklosporín a triacetyloleandomycín.
15. 15. Farmaceutický prípravok podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že druhé liečivo je induktorom P450 izoenzýmu 3A4 a je vybrané zo skupiny obsahujúcej carbamazepine, dexamethasone, phenobarbital, phenytoin, rifampin, sulfadimidine, sulfinipyrazone a triacetyloleandomycín.
16. 16. Lieková súprava, vyznačujúca sa tým, že obsahuje prvé liečivo kyselinu (E) —7—[4—(4-fluorofenyl)-6-izopropyl-2-[metyl (metylsulfonyl) amino]pyrimidin-5-yl]- (3R, 5S) -3, 5-dihydroxyhept-6-énovú alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, a druhé liečivo, ktoré je inhibítorom, induktorom alebo substrátom izoenzýmu 3A4 cytochrómu P450.
17. 17. Lieková súprava podľa nároku 16, vyznačuj úca sa tým, že druhé liečivo sa používa na zníženie cholesterolu a je induktorom, inhibítorom alebo substrátom P450 izoenzýmu 3A4.
18. 18. Lieková súprava podľa nároku 17, vyznačujúca sa t ý m , že druhé liečivo je vybrané zo skupiny obsahujúcej bezafibrát, klofibrát, fenofibrát, gemfibrozil a niacín.
19. 19. Lieková súprava podľa nároku 16, vyznačuj úca

    ·· ···· ·· ·· ·· · • · · • · • · • · • · • ··· • · • · • · • • · • · · ··· • · · • • · • · • • · • ·· ·· ·· ···

    kardioliečenie sa tým, že druhé liečivo sa používa na vaskulárnych ochorení a je tiež inhibítorom, substrátom P450 izoenzýmu 3A4.

    induktorom alebo
20. 20. Lieková súprava sa t ý m , že druhé digitoxin, diltiazem, a warfarin.

    značujúca podía nároku 19, v y liečivo je vybrané zo skupiny obsahujúcej losartan, nifedipine, quinidine, verapamil
21. 21.

    Lieková tým, vybrané je aflentanil, yznačujúca

    P450 izoenzýmu 3A4 a aldrin, podlá nároku 16, v liečivo je substrátom zo skupiny obsahujúcej acetominophen, amiodorane, astemizole, benzphetamine, súprava že druhé budenoside, carbamazepine, cyklofosfamid, diltiazem, diazepam, erytromycín, ifosfamid, imipramin, losartan, lovastatin, hydroxyarginin, lovatidine, cyklosporín, dapsone, etoposide, lansoprazol, midrazolam, digitoxin, flutamide, lidokain, nifedipine, omeprazole, tacrolimus, qiinidine, rapamycín, kyselinu retenovú, steroidy, teniposide, theophyline, toremifene, triazolam, troleandomycín, verapamil, warfarin, zatosetron a zonisamide.
22. 22. Lieková súprava podľa nároku 16, vyznačuj úca sa t ý m , že druhé liečivo je inhibítorom P450 izoenzýmu 3A4 a je vybrané zo skupiny obsahujúcej clotrimazole, etinylestradiol, gestodene, itraconazole, ketoconazole, miconazole, diltiazem, naringenin, erytromycín, cyklosporín a triacetyl• oleandomycín.

    s
23. 23. Lieková súprava podía nároku 16, vyznačuj úca sa t ý m , že druhé liečivo je induktorom P450 izoenzýmu 3A4 a je vybrané zo skupiny obsahujúcej carbamazepine, dexametasone, phenobarbital, phenytoin, rifampin, sulfadimidine, sulfinipyrazone a triacetyloleandomycín.
24. 24. Použitie kyseliny (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-izopropyl-2-[metyl (metylsulfonyl) amino]pyrimidin-5-yl]- (3R, 5S) -3, 5-dihydroxyhept-6-énovej alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu ·· ···· • · • ··· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · · · ··· · · · • · · · · · · ··· ··· ·· ·· ·· · lieku na použitie v kombinovanej terapii s druhým liečivom, ktoré je induktorom, inhibítorom alebo substrátom P450 izoenzýmu 3A4.
25. 25. Použitie kyseliny (E) —7—[4—(4-fluorofenyl)-6-izopropyl-2-[metyl (metylsulfonyl) amino]pyrimidin-5-yl]- (3R, 5S) -3, 5-dihydroxyhept-6-énovej alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu lieku na použitie na zníženie cholesterolu v kombinovanej terapii s druhým liečivom, ktoré je induktorom, inhibítorom alebo substrátom P450 izoenzýmu 3A4.
26. 26. Použitie podľa nároku 25, kde druhé liečivo je vybrané zo skupiny obsahujúcej bezafibrát, klofibrát, fenofibrát, gemfibrozil a niacín.
27. 27. Použitie kyseliny (E) —7—[4—(4-fluorofenyl)-6-izopropyl-2-[metyl (metylsulfonyl) amino]pyrimidin-5-yl]- (3R, 5S) -3,5-dihydroxyhept-6-énovej alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu lieku na použitie na liečenie kardiovaskulárnych ochorení v kombinovanej terapii s druhým liečivom, ktoré je induktorom, inhibítorom alebo substrátom P450 izoenzýmu 3A4.
28. 28. Použitie podľa nároku 27, kde druhé liečivo je vybrané zo skupiny obsahujúcej digitoxin, diltiazem, losartan, nifedipine, quinidine, verapamil a warfarin.
29. 29. Použitie kyseliny (E) —7—[4—(4-fluorofenyl)-6-izopropyl-2-[metyl! (metylsulfonyl) amino]pyrimidin-5-yl]- (3R, 5S) -3, 5-dihydroxyhept-6r-énovej alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu lieku na použitie na zníženie cholesterolu u pacientov absolvujúciph imunosupresívnu terapiu.
30. 30. Použitie podľa nároku 29, kde imunosupresívna terapia spočíva v podávaní liečiva vybraného zo skupiny obsahujúcej cyklosporín, tacrolimus a kortikosteroid.
31. 31. Použitie kyseliny (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-izopropyl-2- ·· ···· • · • ··· ·· ·· ·· · • · · · · · ·· • e · · · · · • · · · · ··· · · · · • ··· ···· ··· ··· ·· ·· ·· ···

    -[metyl (metylsulfonyl) amino]pyrimidin-5-yl]- (3R, 5S) -3,5-dihydroxyhept-6-énovej alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu lieku na použitie na zníženie cholesterolu v kombinácii s druhým liečivom, ktoré je vybrané zo skupiny obsahujúcej bezafibrát, klofibrát, fenofibrát, gemfibrozil a niacín, u pacientov absolvujúcich imunosupresívnu terapiu.