[go: up one dir, main page]

SK109599A3 - Cetp activity inhibitors - Google Patents

Cetp activity inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK109599A3
SK109599A3 SK1095-99A SK109599A SK109599A3 SK 109599 A3 SK109599 A3 SK 109599A3 SK 109599 A SK109599 A SK 109599A SK 109599 A3 SK109599 A3 SK 109599A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
phenyl
isopentylcyclohexanecarbonylamino
substituted
dimethylthiopropionate
Prior art date
Application number
SK1095-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK282973B6 (sk
Inventor
Hisahi Shinaki
Kimiya Maeda
Hiroshi Okamato
Original Assignee
Japan Tobacco Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan Tobacco Inc filed Critical Japan Tobacco Inc
Publication of SK109599A3 publication Critical patent/SK109599A3/sk
Publication of SK282973B6 publication Critical patent/SK282973B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/14—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/30—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C329/00—Thiocarbonic acids; Halides, esters or anhydrides thereof
    • C07C329/02—Monothiocarbonic acids; Derivatives thereof
    • C07C329/04—Esters of monothiocarbonic acids
    • C07C329/10—Esters of monothiocarbonic acids having sulfur atoms of thiocarbonic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C329/00—Thiocarbonic acids; Halides, esters or anhydrides thereof
    • C07C329/12—Dithiocarbonic acids; Derivatives thereof
    • C07C329/14—Esters of dithiocarbonic acids
    • C07C329/20—Esters of dithiocarbonic acids having sulfur atoms of dithiocarbonic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/04—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/08—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/10—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g., N-acyl-thiocarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/22—All rings being cycloaliphatic the ring system containing eight carbon atoms, e.g. pentalene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
    • C07C2602/28—Hydrogenated naphthalenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Inhibítor aktivity CETP
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nového inhibítoru aktivity CETP, ktorý zahrňuje ako aktívnu zložku zlúčeninu, ktorá má bis-(2-aminofeny!)disulfidovú štruktúru alebo 2-aminofenyItio štruktúru, a konkrétnejšie farmakologickej zmesi na liečbu alebo prevenciu aterosklerózy alebo hyperlipidémie. Tento vynález sa tiež týka zlúčeniny, ktorá má bis-(2-aminofenyl)disulfidovú štruktúru alebo 2aminofenyltio štruktúru, predliekovej formy, farmaceutický prijateľnej soli, hydrátov alebo solvátov týchto zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Na základe výsledkov mnohých epidemiologických štúdií sa usúdilo, že existuje určitý súvis medzi aterosklerotickými ochoreniami a sérovým lipoproteínom. Napríklad Badimon a kol. (J. Clin. Invest. 85. 1234-1241 (1990)) uviedol, že po intravenóznej injekcii frakcií obsahujúcich HDL (lipoproteín vysokej hustoty) a VHDL (lipoproteín veľmi vysokej hustoty) králikom, ktorým
sa podával cholesterol, sa pozorovalo nielen zamedzenie vývoja, ale aj regresia aterosklerotických lézií. Co sa teda týka vzťahu medzi aterosklerotickými ochoreniami a sérovými lipoproteínmi, očakáva sa, že HDL a VHDL môže mať antiaterosklerotickú aktivitu.
Nedávno sa objasnilo, že existujú proteíny, ktoré prenášajú lipidy medzi sérovými lipoproteínmi, t. j. CETP (proteín prenosu cholesterolových esterov). Prítomnosť CETP po prvýkrát naznačili Nichols a Smith v roku 1965 (J.Lipid Res. 6, 206 (1965)). Neskôr Drayna a kol. v roku 1987 klonovali proteín cDNA. Mólová hmotnosť proteínu ako glykoproteínu je 74000 Da Po úplnom odstránení cukrového reťazca je okolo 58000 Da. cDNA tohto proteínu je zložená z 1656 nukleotidových zvyškov a kódov pre 476 aminokyselín so signálnym peptidom zo 17 aminokyselinových zvyškov. Pretože okolo 44 % týchto aminokyselín je hydrofóbnych, protein je vysoko hydrofóbny a náchylný na inaktiváciou oxidáciou. CETP sa syntetizuje v orgánoch, ako je pečeň, slezina, nadobličkové, tukové tkanivo, tenké črevo, oblička, kostrový sval a myokard. Potvrdilo sa, že CEPT sa syntetizuje v bunkách ako sú makrofágy získané z ľudských monocytov, B lymfocytov, tukových buniek, buniek epitelu tenkého čreva, buniek CaCo2 a pečeňový buniek (napríklad bunky HepG2 získané z buniek ľudského hepatómu). Okrem týchto tkanív je prítomný tiež v likvore a v semennej tekutine. Jeho prítomnosť sa tiež potvrdila v kultivačných prostrediach buniek neuroblastómu a neurogliómu a v chorioid plexe oviec.
Ozrejmilo sa, že CEPT sa zúčastňuje na metabolizme všetkých lipoproteínov in vivo a hrá významnú úlohu v systéme spätného prenosu cholesterolu. Vyvoláva pozornosť ako systém, ktorý zabraňuje hromadeniu cholesterolu v periférnych bunkách a pôsobí ako ochranný mechanizmus proti ateroskleróze. Vo vzťahu k HDL, ktorý hrá dôležitú úlohu v systéme spätného prenosu cho lesterolu, ukázalo veľké množstvo epidemiologických štúdií, že pokles CE (esterov cholesterolu) HDL v krvi predstavuje jeden z rizikových faktorov pre ochorenie koronárnych artérií. Aktivita CETP sa mení v závislosti na druhu zvierat a ozrejmilo sa, že podávanie cholesterolu nespôsobuje aterosklerózu u zvierat s nízkou aktivitou CETP, kým u zvierat s vysokou aktivitou CETP sa vyvolá ľahko. Neprítomnosť CETP vyvoláva vysokú HDL-émiu + nízku LDL
(lipoproteín nízkej hustoty)-émiu a spôsobuje stav odolnosti voči ateroskleróze. Takže okrem dôležitosti HDL v krvi sa zistila aj dôležitosť CETP ako sprostredkovateľa prenosu CE v HDL na krvný LDL.
Voľný cholesterol (FC), ktorý sa syntetizuje v pečeni a odtiaľ sa vylučuje, sa premieňa na lipoproteín veľmi nízkej hustoty (VLDL). VLDL sa ďalej metabolizuje v krvi na LDL cez lipoproteín strednej hustoty (IDL) účinkom lipoproteínovej lipázy (LPL) pečeňovej trigyceridovej lipázy (HTGL). LDL sa odčerpáva do periférnych buniek prostredníctvom LDL receptora, a tým sú bunky zásobované FC.
Oproti tomuto toku z pečene do periférnych buniek existuje aj iný tok cholesterolu z periférnych buniek do pečene nazývaný systém spätného prenosu cholesterolu. FC, ktorý sa naakumuluje v periférnych bunkách, sa extrahuje pomocou HDL, esterifikuje na HDL účinkom LCAT (Lecitín: cholesterolová acyltransferáza) za vzniku CE, prenesie sa k hydrofóbnej centrálnej časti HDL a HDL dozreje do formy globulárnych častíc HDL. CE v HDL sa prenesie na lipoproteíny obsahujúce apoB, ako sú VLDL, IDL a LDL pomocou CETP prítomného v krvi. Pri výmene sa TG prenáša na HDL v mólovom pomere 1:1. CE, ktorý sa prenesie na lipoproteín obsahujúci apoB, sa odčerpáva pečeňou prostredníctvom LDL receptorov na nej, a tak sa cholesterol prenáša nepriamo do pečene. Je tiež mechanizmus, ktorým sa HDL stáva bohatým na CE a obsa hujúcim apoprotein E prijímaním apoproteínu E vylučovaného makrofágmi a
podobne, ktorý sa ďalej odčerpáva priamo do pečene prostredníctvom LDL receptora alebo zvyšného receptora. Pri inom mechanizme pečeňové bunky neprijímajú častice HDL, ale selektívne len CE v HDL. V ešte ďalšom mechanizme sa častice HDL odčerpávajú pečeňovými bunkami prostredníctvom takzvaného HDL receptora.
V stave, keď aktivita CETP narastá, sa množstvo CE v HDL znižuje a množstvo CE v VLDL, IDL a LDL sa zvyšuje kvôli nárastu prenosu CE z HDL Nárast prijímania IDL a LDL pečeňou spôsobuje reguláciu LDL receptora nadol a nárast LDL v krvi. Naproti tomu v stave nedostatku CETP odoberá HDL cholesterol z periférnych buniek s pomocou LCAT, zvyšuje postupne svoju veľkosť a prijíma apoE. HDL, ktoré sa stane bohatým na apoE, sa odčerpáva pečeňou prostredníctvom LDL receptora pečene a katabolizuje sa. Ak však účinnosť toho mechanizmu nie je v ľudskom tele dostatočná, dochádza k hromadeniu veľkého množstva HDL v krvi a dôsledkom toho je znižovanie zásoby cholesterolu v pečeni. LDL receptor je regulovaný nahor a množstvo LDL klesá.
Selektívnou inhibíciou CETP je preto možné znížiť množstvo IDL, VLDL a LDL, ktoré urýchľujú aterosklerózu, a zvýšiť množstvo HDL, ktoré vykazujú inhibičný účinok. Predpokladá sa teda, že sa môžu získať doteraz neexistujúce liečivá použiteľné pri prevencii alebo liečbe aterosklerózy alebo hyperlipidémie.
Nedávno sa objavili správy o chemických zlúčeninách, ktoré pomáhajú pri inhibícii takejto aktivity CETP.
Napríklad v časopise Biochemical and Biophysical Research Communications 223. 42-47 (1996) sa opisujú ditiodipyridínové deriváty a substituované ditiobenzénové deriváty ako zlúčeniny schopné inaktivovať CETP prostredníctvom modifikácie cysteínových zvyškov. Táto literatúra však ani neopisuje ani nenavrhuje také zlúčeniny, aké sú v tomto vynáleze, ktoré majú bis-(2aminofenyl)disulfidovú štruktúru alebo 2-aminofenyltio štruktúru.
Vo WO95/06626 sa opisuje Wiedendiol-A a Wiedendiol-B ako inhibítory aktivity CETP, ale nie je tam opis navrhujúci zlúčeniny podľa tohto vynálezu.
Ďalej v JP-B-Sho 45-1 1 132, JP-B-Sho 45-2892, JP-B-Sho 45-2891, JPB-Sho 45-2731 a JP-B-Sho 45-2730 sú opísané merkaptoanilidy substituované vyššími mastnými kyselinami, ako je o-izostearoylaminotiofenol. V týchto publikáciách je však iba zmienka o účinku zabraňujúcom ateroskleróze a nie je tam žiadny opis testovacích príkladov, ktoré dokazujú tento účinok. Nie je tam tiež žiadny opis aktivity inhibície CETP. Nie je tam ani opis naznačujúci zlúčeniny tohto vynálezu.
Je niekoľko správ o zlúčeninách, ktoré majú bis-(2aminometyl)disulfidovú štruktúru alebo 2-aminofenyltio štruktúru podobnú tým, ktoré sú v tejto prihláške vynálezu.
Napríklad vo W096/09406 sa opisujú disulfidové zlúčeniny, ako je 2acetylaminofenyldisulfid a podobne. Zlúčeniny v tejto publikácii sú však takými, ktoré sú použiteľné na retrovírusy, t. j. HIV-1, a ich použiteľnosť ako inhibítorov aktivity CETP nebola opísaná. Nie je tam ani opis naznačujúci túto použiteľnosť.
V JP-A-Hei 8-253454 sa opisujú difenyldisulfidové zlúčeniny, ako je 2,2’-di(pyrimidylamino)difenyldisulfid a podobne. Zlúčeniny v tejto publikácii sú však takými, ktoré majú inhibičný účinok na tvorbu IL-Ιβ a na uvoľňovanie
TNFa, a nie je tam žiadny opis týkajúci sa použiteľnosti ako inhibítorov aktivity CETP. Nie je tam ani opis naznačujúci túto použiteľnosť.
V JP-A-Hei 2-155937 sa opisujú bis-(acylaminofenyl)disulfidové zlúčeniny, ako je 2,2’-diacetylaminodifenyldisulfid a podobne. Zlúčeniny v tejto publikácii sa však vzťahujú na spôsob výroby vulkanizovaného kaučuku plneného sadzami a nie je tam žiadny opis vzťahujúci sa na použiteľnosť ako inhibítorov aktivity CETP. Nie je tam ani opis naznačujúci túto použiteľnosť. V patentových nárokoch uvedených v tejto publikácii je ako R9 a R10 definovaný C5-C12 cykloalkyl a cykloalkenyl, a ako zvláštne príklady sú opísané cyklohexyl a cyklohexenyl. V tejto publikácii však nie je uvedený žiadny príklad, ktorý odôvodňuje použitie tejto zlúčeniny a nie je tam ani všeobecný spôsob výroby týchto zlúčenín.
V JP-A-Hei 2-501772 sa opisujú acylaminofenyldisulfidové deriváty, ako je o-pivaloylaminofenyldisulfid a podobne, ako medziprodukty pri výrobe pyrazolónového fotospínača. Vynález opísaný v publikácii sa však týka fotočlánku a nenaznačuje predkladaný vynález. Táto publikácia tiež opisuje 2cyklohexánkarbonylaminofenyltio skupinu ako príklad rozpínacej skupiny spínača, ale nie je tam žiadny opis príkladov, ktoré zdôvodňujú použitie tejto zlúčeniny.
V JP-A-Hei 8-171167 sa opisujú tiofenolové deriváty alebo disulfidové deriváty, ako je 2-acetylaminotiofenol. Vynález opísaný v tejto publikácii sa však týka emulzie halogenidu striebra a nenaznačuje predkladaný vynález.
V JP-A-Hei 4-233908 sa opisujú disulfidové deriváty, ako je bis-(2acetamidofenyl)disulfid a podobne. Zlúčeniny tejto publikácie sú však opísané ako prostriedky prenosu reťazca, a tak publikácia nenaznačuje predkladaný vynález. Ako zvláštny príklad R3 v X,Y sa opisuje cyklohexylová skupina, ale nie je uvedený príklad zdôvodňujúci použitie a všeobecná metóda výroby.
V JP-A-Sho 63-157150 sa opisujú amidofenyldisulfidové deriváty, ako je o-pivalamidofenyldisulfid a podobne, ako stabilizátory. Vynález tejto publikácie sa však týka fotočlánku a nenaznačuje predkladaný vynález. V patentovom nároku uvedenom v tejto publikácii je ako R. v substituentoch V alebo Y stabilizačných zlúčenín definovaná cykloalkylová skupina, ale nie je uvedený príklad zdôvodňujúci použitie a všeobecný spôsob výroby.
Bis-(amidofenyl)disulfidové deriváty sa tiež opisujú v JP-A-Hei 8-59900, JP-A-Hei 7-258472, JP-A-Hei 7-224028, JP-A-Hei 7-49554, JP-A-Hei 619037, JP-A-Hei 6-19024, JP-A-Hei 3-226750, JP-A-Hei 2-284146, JP-A-Hei
2-23338, JP-A-Hei 1-321432, JP-A-Hei 1- 278543 a v JP-B-Sho 47-357786. Žiadny z nich však neopisuje využiteľnosť ako inhibítorov aktivity CETP a nie je tam opis naznačujúci túto použiteľnosť.
Podstata vynálezu
Ako je opísané vyššie, títo vynálezcovia sa venovali intenzívnemu štúdiu, aby poskytli zlúčeniny, ktoré selektívne inhibujú aktivitu CETP, a ako výsledok objavili zlúčeniny, ktoré sú použiteľné ako nové preventívne a terapeutické prostriedky proti ateroskleróze a hyperlipidémii s novým mechanizmom účinku, ktorý by mohol zvýšiť množstvo HDL a súčasne znížiť množstvo LDL, čím sa uskutoční tento vynález.
Tento vynález sa týka zlúčenín a medikamentov ako sú uvedené v nasle-
dujúcich bodoch (1) až (19), ktoré majú inhibičný účinok na aktivitu CETP (1) Inhibítor aktivity CETP obsahujúci ako aktívnu zložku zlúčeninu znázornenú vzorcom (I):
(I) kde
R predstavuje
Ci-io alkylovú skupinu s priamym reťazcom alebo rozvetvenú;
C2-io alkenylovú skupinu s priamym reťazcom alebo rozvetvenú;
halogén-Ci-4 nižšiu alkylovú skupinu;
substituovanú alebo nesubstituovanú C3-10 cykloalkylovú skupinu;
substituovanú alebo nesubstituovanú C5.8 cykloalkenylovú skupinu;
substituovanú alebo nesubstituovanú C3.10 cykloalkyl-Ci-io alkylovú skupinu; substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu;
substituovanú alebo nesubstituovanú aralkylovú skupinu; alebo substituovanú alebo nesubstituovanú 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá má 1-3 atómy dusíka, kyslíka alebo síry,
Χι, X2, X3 a X4 môžu byť rovnaké alebo rozdielne a predstavujú atóm vodíka;
atóm halogénu;
C1.4 nižšiu alkylovú skupinu; halogén-Ci.4 nižšiu alkylovú skupinu;
C1.4 nižšiu alkoxy skupinu; kyano skupinu;
nitro skupinu;
acylovú skupinu; alebo arylovú skupinu,
Y predstavuje
-CO-; alebo
-SO2, a
Z predstavuje atóm vodíka; alebo merkapto-chrániacu skupinu, jej predliekovú formu, farmaceutický prijateľnú soľ, hydrát alebo solvát.
(2) Inhibítor aktivity CETP obsahujúci ako aktívnu zložku zlúčeninu opísanú v bode (1) vyššie, kde
R predstavuje
Ci.io alkylovú skupinu s priamym reťazcom alebo rozvetvenú;
C2-io alkenylovú skupinu s priamym reťazcom alebo rozvetvenú;
halogén-Ci.4 nižšiu alkylovú skupinu substituovanú 1-3 atómami halogénu, ktorými môže byť fluór, chlór alebo bróm;
C3.10 cykloalkylovú skupinu, C5-8 cykloalkenylovú skupinu alebo C3.10 cykloalkyl-Ci.10 alkylovú skupinu, z ktorých každá môže mať 1-4 substituenty zvolené zo skupiny obsahujúcej
Ci-io alkylovú skupinu s priamym reťazcom alebo rozvetvenú; C2-10 alkenylovú skupinu s priamym reťazcom alebo rozvetvenú; C3-10 cykloalkylovú skupinu;
Cj.g cykloalkenylovú skupinu;
C3.10 cykloalkyl-Ci-io alkylovú skupinu;
arylovú skupinu, ktorou môže byť fenyl, bifenyl a naftyl, oxo skupinu a aralkylovú skupinu, v ktorej arylová skupina môže byť fenyl, bifenyl a naftyl; alebo
arylovú, aralkylovú, alebo 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu 1-3 atómami dusíka, kyslíka alebo síry, z ktorých každá môže mať 1-4 substituenty zvolené zo skupiny, ktorá obsahuje
C1-10 alkylovú skupinu s priamym reťazcom alebo rozvetvenú;
C2-10 alkenylovú skupinu s priamym reťazcom alebo rozvetvenú; atóm halogénu, ktorým môže byť fluór, chlór alebo bróm, nitro skupinu a halogén-Ci.4 nižšiu alkylovú skupinu s atómom halogénu, ktorým môže byť fluór, chlór alebo bróm;
Z predstavuje atóm vodíka;
merkapto-chrániacu skupinu zvolenú zo skupiny, ktorá obsahuje
C1.4 nižšiu alkoxymetylovú skupinu;
C1-4 nižšiu alkyltiometylovú skupinu;
aralkoxylmetylovú skupinu, v ktorej arylovou skupinou môže byť fenyl, bifenyl alebo naftyl, aralkyltiometylovú skupinu, v ktorej arylovou skupinou môže byť fenyl, bifenyl alebo naftyl,
C3.10 cykioalkoxymetylovú skupinu,
C5-8 cykloalkenyloxymetylovú skupinu,
C3.10 cykloalkyl-C|.io alkoxymetylovú skupinu, aryloxymetylovú skupinu, v ktorej arylovou skupinou môže byť fenyl, bifenyl alebo naftyl, aryltiometylovú skupinu, v ktorej arylovou skupinou môže byť fenyl, bifenyl alebo naftyl, acylovú skupinu,
acyloxy skupinu, aminokarbonyloxymetylovú skupinu, tiokarbonylovú skupinu a tio skupinu.
jej predliekovú formu, jej farmaceutický prijateľnú soľ, hydrát alebo solvát.
(3) Inhibítor aktivity CETP obsahujúci ako aktívnu zložku zlúčeninu opísanú v bode (2) vyššie, ktorá je znázornená vzorcom (1-1):
(I-l) kde R, X|, X2, X3. X4 a Y sú rovnaké ako v bode (2) vyššie a Zi predstavuje atóm vodíka;
skupinu znázornenú vzorcom
kde R, X], X2, X3, X4 a Y sú rovnaké ako tie opísané vyššie;
-Y1R1, kde Yi predstavuje -CO-; alebo
-CS- a
Ri predstavuje substituovanú alebo nesubstituovanú C1.10 alkylovú skupinu s priamym reťazcom alebo rozvetvenú;
C,.4 nižšiu alkoxy skupinu;
C1.4 nižšiu alkyltio skpinu;
substituovanú alebo nesubstituovanú amino skupinu;
substituovanú alebo nesubstituovanú ureido skupinu; substituovanú alebo nesubstituovanú C3.10 cykloalkylovú skupinu;
substituovanú alebo nesubstituovanú C3.10 cykloalkyl-Cpio alkylovú skupinu;
substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu;
substituovanú alebo nesubstituovanú aralkylovú skupinu; substituovanú alebo nesubstituovanú arylalkenylovú skupinu;
substituovanú alebo nesubstituovanú aryltio skupinu;
substituovanú alebo nesubstituovanú 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá má 1-3 atómy dusíka, kyslíka alebo síry; alebo substituovanú alebo nesubstituovanú 5- alebo 6-člennú heteroarylalkylovú skupinu; alebo
kde R2 predstavuje substituovanú alebo nesubstituovanú C].4 nižšiu alkylovú skupinu; alebo substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu, jej predliekovú formu, farmaceutický prijateľnú soľ, hydrát alebo solvát.
(4) Inhibítor aktivity CETP obsahuje ako aktívnu zložku zlúčeninu opísanú v bode (3) vyššie, kde
Ri predstavuje
Ci-io alkylovú skupinu s priamym reťazcom alebo rozvetvenú, ktorá môže mať
1-3 substituenty zvolené zo skupiny, ktorá obsahuje atóm halogénu, ktorým môže byť fluór, chlór alebo bróm,
Ci-4 nižšiu alkoxy skupinu, amino skupinu, ktorá môže byť substituovaná C1.4 nižšou alkylovou, a cylovou alebo hydroxylovou skupinou,
Ci-4 nižšiu alkyltio skupinu, karbamoylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, acylovú skupinu, acyloxy skupinu, ktorá má acylovú skupinu, karboxylovú skupinu a
aryloxy skupinu, ktorá môže byť substituovaná atómom halogénu, ktorým môže byť fluór, chlór alebo bróm;
Cj-4 nižšiu alkoxy skupinu;
C|.4 nižšiu akyltio skupinu;
amino alebo ureido skupinu, ktorá môže mať 1-2 substituenty zvolené zo skupiny,ktorá obsahuje
C1.4 nižšiu alkylovú skupinu.
hydroxylovú skupinu.
acylovú skupinu a arylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná nižšou C1.4 alkoxy skupi nou;
C3.10 cykloalkylovú alebo C?.10 cykloalkyl-Ci-to alkylovú skupinu, ktorá môže mať substituenty zvolené zo skupiny, ktorá obsahuje priamu alebo rozvetvenú Ci.u alkylovú skupinu,
C3.10 cykloalkylovú skupinu.
C$.8 cykloalkenylovú skupinu, arylovú skupinu, amino skupinu.
C1.4 nižšiu alkylamino skupinu, ktorá má C1.4 nižšiu alkylovú skupinu, a acylamino skupinu, ktorá má acylovú skupinu;
arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, arylalkenylovú skupinu alebo aryltio skupinu, pričom každá z nich môže mať 1-4 substituenty zvolené zo skupiny obsahujúcej
Ci-io alkylovú skupinu, atóm halogénu, ktorým môže byť fluór, chlór alebo bróm, nitro skupinu, hydroxylovú skupinu,
Ci-4 nižšiu alkoxy skupinu,
Ci-4 nižšiu alkyitio skupinu, acylovú skupinu, halogén-Ci.4 nižšiu alkylovú skupinu s atómom halogénu, ktorým môže
byť fluór, chlór alebo bróm, a amino skupinu, ktorá môže byť substituovaná C1.4 nižšou alkylovou alebo acylovou skupinou;
5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá má 1-3 atómy dusíka, kyslíka alebo síry, alebo 5- alebo 6-člennú heteroarylalkylovú skupinu, ktorá môže mať
1-4 substituenty zvolené zo skupiny obsahujúcej
Ci-io alkylovú skupinu s priamym reťazcom alebo rozvetvenú, atóm halogénu, ktorým môže byť fluór, chlór alebo bróm, acylovú skupinu, oxo skupinu a halogén-Ci.4 nižšiu alkylovú skupinu s atómom halogénu, ktorým môže byť fluór, chlór alebo bróm; a
R2 predstavuje
C1.4 nižšiu alkylovú skupinu, ktorá môže mať 1-3 substituenty zvolené zo skupiny obsahujúcej
C1.4 nižšiu alkoxy skupiny, amino skupinu, ktorá môže byť substituovaná C].4 nižšou alkylovou alebo acylovou skupinou,
Ct-4 nižšiu alkyitio skupinu, karbamoylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, karboxylovú skupinu, acylovú skupinu a
5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá má 1-3 atómy dusíka, kyslíka alebo síry; alebo arylovú skupinu, ktorá môže mať 1-4 substituenty zvolené zo skupiny obsahujúcej
Ci-4 nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, ktorým môže byť fluór, chlór alebo bróm, nitro skupinu, hydroxylovú skupinu,
Cj-4 nižšiu alkoxy skupinu,
Ci-4 nižšiu alkyltio skupinu,
acylovú skupinu, amino skupinu, ktorá môže byť substituovaná C1.4 nižšou alkylovou sku pinou alebo acylovou skupinou, a halogén-Ci-4 nižšiu alkylovú skupinu s atómom halogénu, ktorým môže byť fluór, chlór alebo bróm, jej predliekovú formu, farmaceutický prijateľnú soľ, hydrát alebo solvát.
(5) Inhibítor aktivity CETP obsahujúci ako aktívnu zložku zlúčeninu opi sanú v bode (1) vyššie, ktorá je zvolená zo skupiny obsahujúcej bis-[2-(pivaloylamino)fenyl]disulfíd;
bis-[2-(2-propylpentanoylamino)fenyl]disulfid; bis-[2-(l-metylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]disulfid; bis-[2-(l -izopentylcykloheptánkarbonylamino)fenyl]disulfid; bi s-[2-( 1 -izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]disulfid;
N-(2-merkaptofenyl)-2,2-dimetylpropiónamid;
N-(2-merkaptofenyl)-1 -izopentylcyklohexánkarboxamid;
N-(2-merkaptofenyl)-l-metylcyklohexánkarboxamid;
N-(2-merkaptofenyl)-l -izopentylcyklopentánkarboxamid;
N-(2-merkaptofenyl)-l -izopropylcyklohexánkarboxamid;
N-(4,5-dichlór-2-merkaptofenyl)-1 -izopentylcyklohexánkarboxamid;
N-(4,5-dichlór-2-merkaptofenyl)-1 -izopentylcyklopentánkarboxamid;
N-(2-merkapto-5-metylfenyl)-1 -izopentylcyklohexánkarboxamid;
N-(2-merkapto-4-metylfenyl)-l-izopentylcyklohexánkarboxamid;
S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]tioacetát;
S-[2-(l-metylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-di metyl tiopropionát;
S-[2-(pivaloylamino)fenyl]fenyltioacetát;
S-[2-( 1 -izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2-acetylamino-3-fenyltiopropionát;
S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-3-pyridíntiokarboxylát
S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]chlórtioacetát;
S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]metoxytioacetát;
S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]tiopropionát;
S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonyIamino)fenyl]fenoxytioacetát;
S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2-metyltiopropionát;
S-[2-(l -izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-4-chlórfenoxytiocetát;
S-[2(izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]cyklopropántiokarboxylát;
S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2-acetylamino-4 karbamoyltiobutyrát;
S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyI]-2-hydroxy-2-metyltioopionát;
S-[2-(l-izopentylcykiopentánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
S-[2-(l-izopentylcyklopentánkarbonylamino)fenyl]tioacetát;
S-[4,5-dichIór-2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
S-[4,5-dichlór-2-(l-izopentylcyklopentánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)-4-tnfluórmetylfenyl]-2,2dimetyltiopropionát;
O-metyl-S-[2-(l -izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]monotiokarbonát;
S-[2-(l-metylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-S-fenylditiokarbonát;
S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-N-fenyltiokarbamát;
S-[2-(pivaloylamino)-4-trifluórmetylfenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
S-[4,5-dichlór-2-(l-cyklopropylcyk!ohexánkarbonylamino)fenyI]-2,2dimetyltiopropionát;
S-[4,5-dichlór-2-(2-cyklohexylpropionylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
S-[4,5-dichlór-2-( l-pentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
S-[4,5-dichlór-2-(l-cyklopropylmetylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-
2,2-dimetyltiopropionát;
S-[4,5-dichlór-2-(l-cyklohexylmetylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-
2,2-dimetyltiopropionát;
S-[4,5-dichlór-2-(l-izopropylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
S-[4,5-dichlór-2-(l-izopentylcykloheptánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
S-[4,5-dichlór-2-(1 -izopentylcyklobutánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
S-[2-( 1 -izopentylcyklohexánkarbonyIamino)-4-nitrofenyl]-2,2-dimetyl tiopropionát;
S-[4-kyano-2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
S-[4-chlór-2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
S-[5-chlór-2-(l -izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
S-[4-fluór-2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
S-[4,5-difluór-2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
S-[5-fluór-2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
bis-[4,5-dichlór-2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]disulfid;
2-tetrahydrofurylmetyl-2-(l -izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]disulfid;
N-(2-merkaptofenyl)-l-etylcyklohexánkarboxamid;
N-(2-merkaptofenyl)-1 -propylcyklohexánkarboxamid;
N-(2-merkaptofenyl)-l-butylcyklohexánkarboxamid;
N-(2-merkaptofenyl)-1 -izobutylcyklohexánkarboxamid;
S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]cyklohexántio karboxylát;
S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)feny!]tiobenzoát;
S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-5-karboxytiopentanoát;
S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)-4-metylfenyl]tioacetát; bis-[2-[ l-(2-etylbutyl)cyklohexánkarbonylamino]fenyl]disulfíd;
N-(2-merkaptofenyl)-l-(2-etylbutyl)cyklohexánkarboxamid;
S-[2-[l -(2-etylbutyl)cyklohexánkarbonylamino]fenyl]-2-metyltio- propionát;
S-[2-( 1 -izobutylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2-metyltiopropionát;
S-[2-[l-(2-etylbutyl)cyklohexánkarbonylamino]fenyl]-l-acetylpiperidín-
4-tiokarboxylát;
S-[2-[l-(2-etylbutyl)cyklohexánkarbonylamino]fenyl]tioacetát;
S-[2-[l-(2-etylbutyI)cyklohexánkarbonylamino]fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
S-[2-[l -(2-etylbutyl)cyklohexánkarbonylamino]fenyl]-metoxytioacetát,
S-[2-[1 -(2-etylbutyí)cyklohexánkarbonylamino]fenyl]-2-hydroxy-2-metyltiopropionát;
S-[2-[ 1 -(2-etylbutyl)cyklohexánkarbonylamino]fenyl]-4-chlórfenoxytioacetát;
S-[2-(l-izobutylcyklohexánkarbonylamino)fenyí]-4-chlórfenoxytioacetát;
S-[2-( 1 -izobutylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-1 -acetylpiperidin-4tiokarboxylát, jej predliekovú formu, farmaceutický prijateľnú soľ, hydrát alebo solvát.
(6) Profylaktický alebo terapeutický prostriedok proti hyperlipidémii obsahujúci ako aktívnu zložku zlúčeninu opísanú v bodoch (1) - (5) vyššie, jeho predlieková forma, farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát.
(7) Profylaktický alebo terapeutický prostriedok proti ateroskleróze obsahujúci ako aktívnu zložku zlúčeninu opísanú v bodoch (1) - (5) vyššie, jeho predlieková forma, farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát.
(8) Zlúčenina znázornená vzorcom (1-2):
(1-2) v ktorom R’ predstavuje substituovanú alebo nesubstituovanú C3.10 cykloalkylovú skupinu alebo substituovanú alebo nesubstituovanú C5.8 cykloalkenylovú skupinu;
Xi, X2, X3 a X4 sú ako v bode (1) vyššie; a
Z/ predstavuje
atóm vodíka;
skupinu znázornenú vzorcom:
kde R’, Xi, X2, X3 a X4 sú opísané vyššie;
-YiRi, kde Yi a Ri sú rovnaké ako v bode (3) vyššie alebo
-S-R2, kde R2 je rovnaké ako v bode (3) vyššie, jej predlieková formu, farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát.
(9) Zlúčenina opísaná v bode (8) vyššie, ktorá je znázornená vzorcom (I-
3):
(1-3) kde R” predstavuje l-substituovanú-C3.io cykloalkylovú skupinu alebo l-substituovanú-Cs-e cykloalkenylovú skupinu;
Xi, X2, X3 a X4 sú rovnaké ako v bode (1) vyššie; a Zi” predstavuje atómy vodíka;
skupinu znázornenú vzorcom:
kde R”, Xi, X2, X3 a X4 sú opísané vyššie; -YiRi, kde Y| a R.| sú rovnaké ako v bode (3) vyššie; alebo -S-R2, kde R2 je rovnaké ako v bode (3) vyššie, jej predlieková formu, farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát.
(10) Zlúčenina opísaná v bode (1) vyššie, ktorá je znázornená vzorcom
kde R’, Xi, X2, X3 a X4 sú rovnaké ako v bode (8) vyššie, jej predlieková forma, farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát.
(11) Zlúčenina opísaná v bode (9) vyššie, ktorá je znázornená vzorcom (Π-1):
(II-1) kde R”, Xi, X2, X3 a X4 sú rovnaké ako v bode (9) vyššie, jej predlieková forma, farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát.
(12) Zlúčenina opísaná v bode (8) vyššie, ktorá je znázornená vzorcom (ΙΠ):
(m) kde R’, X|, X2, X? a X4 sú rovnaké ako v bode (8) vyššie, jej predlieková forma, farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát.
(13) Zlúčenina opísaná v bode (9) vyššie, ktorá je znázornená vzorcom (HM):
(III-l) kde R”, Xi, X2, X3 a X4 sú rovnaké ako v bode (9) vyššie,
jej predlieková forma, farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát.
(14) Zlúčenina opísaná v bode (8) vyššie, ktorá je znázornená vzorcom (IV):
(IV) kde R’, Xi, X2, X3, X4, Yt a Ri sú rovnaké ako v bode (8) vyššie, jej predlieková forma, farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát.
(15) Zlúčenina opísaná v bode (9) vyššie, ktorá je znázornená vzorcom • (IV-1):
O
(IV-1) kde R”, X|, X2, X3, X<, Yi a Ri sú rovnaké ako v bode (9) vyššie, jej predlieková forma, farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát.
(16) Zlúčenina opísaná v bode (8) vyššie, ktorá je znázornená vzorcom (V):
(V)
kde R’, Xi, X2, X3, X< a R2 sú rovnaké ako v bode (8) vyššie, jej predlieková forma, farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát.
(17) Zlúčenina opísaná v bode (9) vyššie, ktorá je znázornená vzorcom (V-l):
(V-l)
kde R”, Xi, X2, X3, X4 a R2 sú rovnaké ako v bode (9) vyššie, jej predlieková forma, farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát.
(18) Zlúčenina opísaná v bode (8) vyššie, ktorá je zvolená zo skupiny obsahujúcej bis-[2-(l-metylcykIohexánkarbonylamino)fenyl]disulfid; bis-[2-(l-izopentylcyklopentánkarbonylamino)fenyl]disulfid; bis-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]disulfid;
N-(2-merkaptofenyl)-l-izopentylcyklohexánkarboxamid;
N-(2-merkaptofenyl)~ 1 -metylcyklohexánkarboxamid;
N-(2-merkaptofenyl)-l-izopentylcyklopentánkarboxamid;
N-(2-merkaptofenyl)-l-izopropylcyklohexánkarboxamid;
N-(4,5-dichlór-2-merkaptofenyl)-1 -izopentylcyklohexánkarboxamid;
N-(4,5-dichlór-2-merkaptofenyl)-1 -izopentylcyklopentánkarboxamid;
N-(2-merkapto-5-metylfenyl)-l-izopentylcyklohexánkarboxamid;
N-(2-merkapto-4-metylfenyl)-l-izopentylcyklohexánkarboxamid;
S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]tioacetát;
S-[2-(l-metylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
S-[2-( 1 -izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltio- propionát;
S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2-acetylamino-3-fenyltiopropionát;
S-[2-( 1 -izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-3-pyridíntiokarboxylát;
S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]chlórtioacetát;
S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]metoxytioacetát;
S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]tiopropionát;
S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]fenoxytioacetát;
S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2-metyltiopropionát;
S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-4-chiórfenoxytio- acetát;
S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]cyklopropántiokarboxylát;
S-[2-(I-izopentylcykiohexánkarbonylamino)fenyl]-2-acetylamino-4-karbamoyltiobutyrát;
S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2-hydroxy-2-metyltiopropionát;
S - [2-(1 -izopentylcyklopentánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetylpropionát; S-[2-( 1 -izopentylcyklopentánkarbonylamino)fenyl]tioacetát;
S-[4,5-dichlór-2-( 1-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
S-[4,5-dichlór-2-(l-izopentylcyklopentánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
S-[2-(l -izopentylcyklohexánkarbonylamino)-4-trifluórmetylfenyl]-2,2dimetyltiopropionát;
0-metyl-S-[2-( I -izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]monotio- kar bonát;
S-[2-(l-metylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-S-fenylditiokarbonát;
S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-N-fenyltiokarbamát;
S-[4,5-dichlór-2-(l-cyklopropylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
S-[4,5-dichlór-2-( 1 -pentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
S-[4,5-dichlór-2-(l-cyklopropylmetylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-
2,2-dimetyltiopropionát;
S-[4,5-dichlór-2-(l-cyklohexylmetylcyklohexánkarbonyiamino)fenyl]-
2,2-dimetyltiopropionát;
S-[4,5-dichlór-2-(l-izopropylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
S-[4,5-dichlór-2-(l-izopentylcykloheptánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
S-[4,5-dichlór-2-(l-izopentylcyklobutánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)-4-nitrofenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
S-[4-kyano-2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
S-[4-chlór-2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
S-[5-chlór-2-( 1 -izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
S-[4-fluór-2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
S-[4,5-difluór-2-( 1 -izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
S-[5-fIuór-2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
bis-[4,5-dichlór-2-(1 -izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]disulfid,
2-tetrahydrofurylmetyl-2-( 1 -izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]di sulfid;
N-(2-merkaptofenyl)-l -etylcyklohexánkarboxamid;
N-(2-merkaptofenyl)-l-propylcyklohexánkarboxamid;
N-(2-merkaptofenyl)-1 -butylcyklohexánkarboxamid;
N-(2-merkaptofenyl)-1 -izobutylcyklohexánkarboxamid;
S-[2-( 1 -izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]cyklohexántiokarboxylát;
S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]tiobenzoát;
S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-5-karboxy- tiopentanoát;
S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)-4-metylfenyl]tioacetát; bis-[2-[l-(2-etylbutyl)cyklohexánkarbonylamino]fenyl]disulfid; N-(2-merkaptofenyl)-1 -(2-etylbutyl)cyklohexánkarboxamid; S-[2-[l-(2-etylbutyl)cyklohexánkarbonylamino]fenyl]-2-metyltiopropionát;
S-[2-(l-izobutylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2-metyltiopropionát;
S-[2-[ 1 -(2-etylbutyl)cyklohexánkarbonylamino]fenyl]-l -acetylpiperidín4-tiokarboxylát;
S-[2-[l-(2-etylbutyl)cyklohexánkarbonylamino]fenyl]tioacetát;
S-[2-[1 -(2-etyIbutyl)cyklohexánkarbonylamino]fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
S-[2-[l-(2-etylbutyl)cyklohexánkarbonylamino]fenyl]-metoxytioacetát;
S-[2-[l-(2-etylbutyl)cyklohexánkarbonylamino]fenyl]-2-hydroxy-2-metylpropionát;
S-[2-[l-(2-etylbutyl)cyklohexánkarbonylamino]fenyl]-4-chlórfenoxytioacetát;
S-[2-( l-izobutylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-4-chlórfenoxytioacetát;
S-[2-( l-izobutylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]- l-acetylpiperidín-4tiokarboxylát, jej predliekovú formu, farmaceutický prijateľnú soľ, hydrát alebo solvát.
(19) Farmaceutická zmes obsahujúca ako aktívnu zložku zlúčeninu opísanú v bodoch (8) - (10) vyššie, jej predliekovú formu, farmaceutický prijateľnú soľ, hydrát alebo solvát.
(20) Použitie zlúčeniny znázornenej vyššie uvedeným vzorcom (1), jej predliekovej formy, farmaceutický prijateľnej soli, hydrátu alebo solvátu na výrobu inhibítora aktivity CETP.
(21) Použitie zlúčeniny znázornenej vyššie uvedeným vzorcom (I), jej predliekovej formy, farmaceutický prijateľnej soli, hydrátu alebo solvátu na prípravu profylaktického alebo terapeutického prostriedku proti hyperlipidémii.
(22) Použitie zlúčeniny znázornenej vyššie uvedeným vzorcom (I), jej predliekovej formy, farmaceutický prijateľnej soli, hydrátu alebo solvátu na výrobu profylaktického alebo terapeutického prostriedku proti ateroskleróze.
(23) Spôsob inhibicie aktivity CETP pozostávajúci z podávania pacientom zlúčeniny znázornenej vyššie uvedeným vzorcom (I), jej predliekovej formy, farmaceutický prijateľnej soli, hydrátu alebo solvátu.
(24) Spôsob prevencie alebo liečby hyperlipidémie pozostávajúci z podávania pacientom zlúčeniny znázornenej vyššie uvedeným vzorcom (I), jej predliekovej formy, farmaceutický prijateľnej soli, hydrátu alebo solvátu.
(25) Spôsob prevencie alebo liečby aterosklerózy pozostávajúci z podávania pacientom zlúčeniny znázornenej vyššie uvedeným vzorcom (I), jej predliekovej formy, farmaceutický prijateľnej soli, hydrátu alebo solvátu.
Výraz „Ci.m alkylová skupina s priamym reťazcom alebo rozvetvená“, ktorý sa tu používa, označuje alkylovú skupinu s 1-10 atómami uhlíka , ktorý môže byť priamy alebo rozvetvený. K jej špecifickým príkladom patria metylo vá, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, ΛβΛ-butylová, /erc-butylová, pentylová, izopentylová, neopentylová, /erc-pentylová, Ietylbutylová, 2-etylbutylová, 1-propylbutylová, 1,1-dimetylbutylová, 1izobutyl-3-metylbutylová, 1-etylpentylová, 1-propylpentylová, 1izobutylpentylová, 2-etylpentylová, 2-izopropylpentylová, 2-tercbutylpentyíová, 3-etylpentylová, 3-izopropylpentylová, 4-metylpentylová, 1,4dimetylpentylová, 2,4-dimetylpentylová, l-etyl-4-metylpentylová, hexylová, 1etylhexylová, 1-propylhexylová, 2-etylhexylová, 2-izopropylhexylová, 2-terc butylhexylová, 3-etylhexylová, 3-izopropylhexylová, 3-/erc-butylhexylová, 4etylhexylová, 5-metylhexylová, heptylová, 1-etylheptylová, 1izopropylheptylová, 2-etylheptylová, 2-izopropylheptylová, 3-propylheptylová, 4-propylheptylová, 5-etylheptylová, 6-metylheptylová, oktylová, 1etyloktylová, 2-etyloktylová, nonylová, 1-metylnonylová, 2-metylnonylová, decylová a podobné skupiny. Uprednostňuje sa alkylová skupina s 1-8 atómami uhlíka s priamym reťazcom alebo rozvetvená.
Výraz „C1.4 nižšia alkylová skupina,,, ktorý sa tu používa, označuje alkylovú skupinu s 1-4 atómami uhlíka a špecificky zahrňuje metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, sefc-butylovú, /erc-butylovú a podobné skupiny.
Výraz „C2-10 alkenylová skupinu s priamym reťazcom alebo rozvetvená,, označuje alkenylovú skupinu s 2-10 atómami uhlíka aspoň s jednou alebo s viacerými dvojitými väzbami, ktorá môže byť priama alebo rozvetvená. K jej špecifickým príkladom patria alylová, vinylová, izopropenylová, 1-propenylová, 1metyI-2-propenylová, 2-metyl-2-propenylová, 1-metyl-1-butenylová, krotylová, 1 -metyl-3-butenylová, 3-metyl-2-butenylová, 1,3-dimetyl-2-butenylová, 1pentenylová, l-metyl-2-pentenylová, 1-etyl-3-pentenylová, 4-pentenylová, 1,3pentadienylová, 2,4-pentadienylová, 1-hexenylová, l-metyl-2-hexenylová, 3hexenylová, 4-hexenylová, l-butyl-5-hexenylová, 1,3-hexadienylová, 2,4hexadienylová, 1-heptenylová, 2-heptenylová, 3-heptenylová, 4-heptenylová, 5heptenylová, 6-heptenylová, 1,3-heptadienylová, 2,4-heptadienylová, 1oktenylová, 2-oktenylová, 3-oktenylová, 4-oktenylová, 5-oktenylová, 6oktenylová, 7-oktenylová, 1-nonenylová, 2-nonenylová, 3-nonenylová, 4nonenylová, 5-nonenylová, 6-nonenylová, 7-nonenylová, 8-nonenylová, 9decenylová a podobné skupiny. Uprednostňuje sa alkenylová skupina s 2-8 atómami uhlíka, ktorá môže byť priama alebo rozvetvená.
Výraz „atóm halogénu,, označuje atómy fluóru, chlóru a brómu.
Výraz „halogén-Ci.4 alkylová skupina,, označuje vyššie opísanú C1.4 nižšiu alkylovú skupinu substituovanú 1-3 halogénmi, ktoré môžu byť rovnaké a lebo rozdielne. K jej špecifickým príkladom patria fluórmetylová, chlórmetylová, brómmetylová, difluórmetylová, dichlórmetylová, trifluórmetylová, trichlórmetylová, chlóretylová, difluóretylová, trifluóretylová, pentachlóretylová, brómpropylová, dichlórpropylová, trifluórbutylová a podobné skupiny. Uprednostňuje sa trifluórmetylová a chlóretylová skupina.
Výraz „C1.4 nižšia alkoxy skupina,, označuje alkoxy skupinu obsahujúcu C|.4 nižšiu alkylovú skupinu, ako je opísaná vyššie. K jej príkladom patria metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, seA-butoxy, íerc-butoxy a podobné skupiny.
Výraz „C1.4 nižšia alkyitio skupina,, označuje alkyitio skupinu obsahujúcu C1.4 nižšiu alkylovú skupinu, ako je opísaná vyššie. K jej príkladom patrí metyltio, etyltio, propyltio, izopropyltio, butyltio, izobutyltio, seA-butyltio, /(?rc-butyltio a podobné skupiny.
Výraz „C3.n1 cykloalkylová skupina,, označuje cykloalkylovú skupinu s 3- atómami uhlíka, ktorá môže byť monocyklická alebo polycyklická. K jej prí kladom patria cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová, oktahydroindenylová, dekahydronaftylová, bicyklo[2,2, ljheptylová, adamantylová a podobné skupiny. Uprednostňujú sa skupiny s 5-7 atómami uhlíka zahrňujúce cyklopentylovú, cyklohexylovú a
cykloheptylovú skupinu.
Výraz „C5.g cykloalkenylová skupina,, označuje cykloalkenylovú skupinu, ktorá má 5-8 atómov uhlíka, s jednou alebo viacerými dvojitými väzbami v kruhu. K jej príkladom patria cyklopentenylová, cyklohexenylová, cykloheptenylová, cyklooktenylová, cyklopentydienylová, cyklohexadienylová, cykloheptadienylová, cyklooktadienylová a podobné skupiny. Uprednostňujú sa skupiny s 5-7 atómami uhlíka zahrňujúce cyklopentenylovú, cyklohexenylovú a cykloheptenylovú skupinu.
Výraz „C3.10 cykloalkyl-Cmo alkylová skupina,, označuje vyššie opísanú Ci.io alkylovú skupinu s priamym reťazcom alebo rozvetvenú, ktorá je substituovaná vyššie opísanou C3.10 cykloalkylovou skupinou. K jej špecifickým pri kladom patria cyklopropylmetylová, cyklopentylmetylová, cyklohexylmetylová, cyklohexylcyklopentylmetyiová, dicyklohexylmetylová, 1 -cyklopentyletylová,
1- cyklohexyletylová, 2-cyklopropyletylová, 2-cyklopentyletylová, 2-cyklo- hexyletylová, 2-cykloheptyletylová, 1-cyklohexyl-l-metyletylová, 1-cyklo- hexylpropylová, 2-cyklopentylpropylová, 3-cyklobutylpropylová, 3-cyklo- pentylpropylová, 3-cyklohexylpropylová, 3-cykloheptylpropylová, 1-cyklo- propyl-lmetylpropylová, 1-cyklohexyl-2-metylpropylová, 1-cyklopentyl- butylová, 1cyklohexylbutylová, 3-cyklohexylbutylová, 4-cyklopropylbutylová, 4cyklobutylbutylová, 4-cyklopentylbutylová, 1-cyklohexyl-l-metylbutylová, 1cyklopentyl-2-etylbutylová, l-cyklohexyl-3-metylbutylová, 1-cyklopentylpentylová, 1-cyklohexylpentylová, 1-cyklohexylmetylpentylová, 2-cyklohexylpentylová, 2-cyklohexyImetyipentylová, 3-cyklopentylpentylová, 1-cyklohexyl4-metylpentylová, 5-cyklopentylpentylová, 1-cyklopentylhexylová, 1-cyklohexylhexylová, 1-cyklopentylmetylhexylová, 2-cyklopentyIhexylová, 2-cyklopropyletylhexylová, 3-cyklopentylhexylová, 1-cyklohexylheptylová, 1-cyklopentyl-l-metylheptylová, I-cyklohexyl-1,6-dimetylheptylová, 1-cyklo- heptyloktylová, 2-cyklopentyloktylová, 3-cyklohexyloktylová, 2-cyklo- pentylmetyloktylová, 1-cyklopentylnonylová, 1-cyklohexylnonylová, 3-cyklo- propylnonylová, 1-cyklopentyldecylová, 1-cyklohexylundecylová, 1-cyklopentyl- tridecylová, 2-cyklohexyltridecylová a podobné skupiny.
„Arylová skupina,, zahrňuje fenylovú, naftylovú, antrylovú, fenantrylovú, bifenylovú a podobné skupiny. Uprednostňuje sa fenylová, naftylová a bifenylová skupina.
„Aralkylová skupina,, znamená vyššie opísanú Ci.4 nižšiu alkylovú skupinu substituovanú jednou alebo viacerými arylovými skupinami, ktoré sú opísané vyššie. K jej príkladom patria benzylová, benzhydrylová, tritylová, fenetylová,
2- fenylpropylová, 4-fenylbutylová, naftylmetylová, 2-naftyletylová, 4- bifenylmetylová, 3-(4-bifenyl)propylová a podobné skupiny.
„Arylalkenylová skupina,, znamená alkenylovú skupinu s 2-4 atómami uhlíka substituovanú vyššie opísanou arylovou skupinou. K jej príkladom patria
2-fenylvinylová, 3-fenyl-2-propenylová, 3-fenyl-2-metyl-2-propenylová, 4 fenyl-3-butenylová, 2-( 1-naftyl)vinylová, 2-(2-naftyl)vinylová, 2-(4bifenyl)vinylová a podobné skupiny.
„Aryltio skupina,, znamená aryltio skupinu obsahujúcu vyššie opísanú arylovú skupinu a špecificky zahrňuje fenyltio, naftyltio a podobné skupiny.
„Kruhová heterocyklická skupina,, označuje 5- a 6-členné kruhové aromatické alebo nearomatické heterocyklické skupiny obsahujúce aspoň jeden alebo viac, špecificky 1-4, výhodne 1-3 heteroatómy, ktorými môžu byť atómy dusíka, kyslíka a síry. K jej špecifickým príkladom patria aromatické heterocyklické kruhy, ako sú tiatriazolylová, tetrazolylová, ditiazolylová, oxadiazolylová, tiadiazolylová, triazolylová, oxazolylová, pyrazolylová, pyrolylová, furylová, tienylová, tetrazinylová, triazinylová, pyrazinylová, pyridazinylová, pyrimidinylová, pyridylová alebo podobné skupiny, a nearomatické kruhy, ako sú dioxoranylová, pyrolidinylová, tetrahydrofurylová, tetrahydrotienylová, ditiadiazinylová, tiadiazinylová, morfolínová, morfolinylová, oxazinylová, tiazinylová, piperazinylová, piperidylová, piperidínová, pyranylová, tiopyranylová a podobné skupiny. Výhodnými skupinami sú aromatické heterocyklické (heteroarylové) skupiny, zahrňujúce furylovú, tienylovú, pyrolylovú, pyridylovú a podobné skupiny, a nearomatické heterocyklické skupiny obsahujúce aspoň jeden atóm dusíka, zahrňujúce pyrolidinylovú, tetrahydrofurylovú, piperazinylovú, piperidylovú, piperidínovú a podobné skupiny.
„Heteroarylalkylová skupina,, označuje vyššie opísanú C1.4 nižšiu alkylo vú skupinu substituovanú vyššie opísanou 5- alebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou (heteroarylovou) skupinou a špecificky zahrňuje 2tienylmetylovú, 2-furylmetylovú, 2-pyridylmetylovú, 3-pyridylmetylovú, 2tienyl-2-etylovú, 3-furyl-1-etylovú, 2-pyridyl-3-propylovú a podobné skupiny.
„Acylová skupina,, špecificky zahrňuje formylovú, acetylovú, propionylovú, butyrylovú, izobutyrylovú, valerylovú, izovalerylovú, pivaloylovú, hexanoylovú, akryloylovú, propioloylovú, metakryloylovú, krotonoylovú, benzoylovú, naftoylovú, toluoylovú, hydroatropoylovú, atropoylovú, cinamoylovú, furoylovú, tenoylovú, nikotinoylovú, izonikotinoylovú, glukoloylovú, laktoylovú.
glyceroylovú, tropoylovú, benzyloylovú, salicyloylovú, anizoylovú, vaniloylovú, veratoroylovú, piperoniroylovú, protokatechoylovú, galoylovú, cyklopentánkarbonylovú, cyklohexánkarbonylovú, cykloheptánkarbonylovú, 1-metylcyklohexánkarbonylovú, 1-izopentylcyklopentánkarbonylovú, 1-izopentylcyklohexánkarbonylovú, Zerc-butoxykarbonylovú, metoxykarbonylovú, etoxykarbonylovú, 2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyltiokarbonylovú a podobné skupiny. Uprednostňujú sa acetylová, Zerc-butoxykarbonylová, benzoylová, 1 -metylcyklohexánkarbonylová, 1 -izopentylcyklopentánkarbonylová, 1 -izopentylcyklohexánkarbonylová a 2-( 1 -izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyltiokarbonylová skupina.
Výraz „substituovaná alebo nesubstituovaná,, vo výrazoch „substituovaná alebo nesubstituovaná C3.10 cykloalkylová skupina,,, „substituovaná alebo ne substituovaná C5-8 cykloalkenylová skupina,, a „substituovaná alebo nesubstituovaná C3.10 cykloalkyl-Ci.io alkylová skupina,,, označené tak pre R, Ri a podobne, znamená, že skupina môže byť substituovaná 1-4 substituentami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne a ktorákoľvek poloha môže byť ľubovoľne substituovaná bez akéhokoľvek obmedzenia. Špecifickými príkladmi týchto skupín sú vyššie opísaná Ci-10 alkylová skupina s priamym reťazcom alebo rozvetvená; vyššie opísaná C2.20 alkenylová skupina s priamym reťazcom alebo rozvetvená; vyššie opísaná C3-10 cykloalkylová skupina; vyššie opísaná C5.s cykloalkenylová skupina; vyššie opísaná C3.10 cykloalkyl-Ci.10 alkylová skupina; vyššie opísaná arylová skupina; amino skupina; C1.4 nižšia alkylamino skupina, ako sú metylamino, etylamino a podobné skupiny; acylamino skupina, ako sú acetylamino, propionylamino, benzylamino a podobné skupiny; oxo skupina; vyššie opísaná aralkylová skupina; vyššie opísaná arylalkenylová skupina a podobne.
Vyššie uvedené substituenty sa odporúčajú ako substituenty R. Spomedzi nich sa ako Ri uprednostňujú vyššie opísaná Cj-m alkylová skupina s priamym reťazcom alebo rozvetvená, vyššie opísaná C3.10 cykloalkylová skupina, vyššie opísaná C5.8 cykloalkenylová skupina, vyššie opísaná arylová skupina a vyššie opísaná amino skupina.
Výraz „substituovaná alebo nesubstituovaná,, vo výrazoch „substituovaná alebo nesubstituovaná arylová skupina,,, „5- alebo 6-členná heterocyklická skupina obsahujúca 1-3 atómy dusíka, kyslíka alebo síry,,, „substituovaná alebo nesubstituovaná aralkylová skupina,,, „substituovaná alebo nesubstituovaná arylalkenylová skupina,,, „substituovaná alebo nesubstituovaná aryltio skupina,, a „ substituovaná alebo nesubstituovaná 5- alebo 6-členná heteroarylalkylová skupina,,, označené tak s ohľadom na R, Ri a podobne, znamená, že skupiny môžu byť substituované 1-4, výhodne 1-3 substituentami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne a každá z polôh môže byť ľubovoľne substituovaná bez zvláštneho obmedzenia. K príkladom týchto skupín patrí vyššie opísaná Ci-io alkylová skupina s priamym reťazcom alebo rozvetvená, výhodne Ci-e aralkylová skupina s priamym reťazcom alebo rozvetevená; vyššie opísaná C2.10 alkenylová skupina s priamym reťazcom alebo rozvetvená, výhodne C2-6 alkenylová skupina s priamym reťazcom alebo rozvetvená; vyššie popísaný atóm halogénu; nitro skupina; vyššie opísaná amino skupina, ktorá môže byť substituovaná vyššie opísanou C1.4 nižšou alkylovou skupinou alebo vyššie opísanou acylovou skupinou; hydroxylová skupina: vyššie opísaná C1.4 nižšia alkoxy skupina; vyššie opísaná C1-4 alkyltio skupina; vyššie opísaná halogén-Ci.4 nižšia alkylová skupina; vyššie opísaná acylová skupina; oxo skupina a podobne.
Vyššie uvedené substituenty sa odporúčajú hlavne pre Ri. Spomedzi nich sa ako R upredostňuje vyššie opísaná Ci-β alkylová skupina s priamym reťazcom alebo rozvetvená, vyššie popísaný atóm halogénu a nitro skupina.
„Substituovaná alebo nesubstituovaná,, v „substituovaná alebo nesubstituovaná Ci-10 alkylová skupina s priamym reťazcom alebo rozvetvená,,, označená tak pre Ri a podobne, znamená, že skupina môže byť substituovaná 1-3 substituentami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne a každá z polôh môže byť ľubovoľne substituovaná bez zvláštneho obmedzenia. Príkladmi týchto skupín sú vyššie opísaná C1.4 nižšia alkoxy skupina; vyššie opísaná C1.4 nižšia alkylová skupina; vyššie opísaná amino skupina, ktorá môže byť substituovaná acylovou alebo hydroxylovou skupinou; vyššie opísaná nižšia C1.4 alkyltio skupina; karbamoylová skupina; hydroxylová skupina; vyššie popísaný atóm halogénu; vyššie opísaná acyloxy skupina obsahujúca acylovú skupinu, karboxylová skupina;
vyššie opísaná acyiová skupina; vyššie opísaná aryloxy skupina obsahujúca arylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná, a podobne.
„Substituovaná alebo nesubstituovaná,, pre „C1.4 nižšiu alkylovú skupinu,,, označenú tak s ohľadom na R2 a podobne, znamená, že skupina môže byť substituovaná 1-3 substituentami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne a každá z polôh môže byť ľubovoľne substituovaná bez zvláštneho obmedzenia. K príkladom tejto skupiny patrí vyššie opísaná C1.4 nižšia alkoxy skupina; vyššie opísaná amino skupina, ktorá môže byť substituovaná vyššie opísanou C1.4 nižšou alkylovou skupinou alebo vyššie opísanou acylovou skupinou; vyššie opísaná C1.4 nižšou alkyltio skupina; karbamoylová skupina; hydroxylová skupina; karboxylová skupina; vyššie opísaná acyiová skupina; vyššie opísaná heterocyklická skupina (zvlášť aromatické heterocyklické skupiny, ako je tienylová, alebo nearomatická heterocyklická skupina, ako je tetrahydrofurylová); a podobne.
Výraz „substituovaná alebo nesubstituovaná,, v „substituovaná alebo nesubstituovaná amino skupina,, a „substituovaná alebo nesubstituovaná ureido skupina,,, označená tak s ohľadom na Ri, znamená, že skupiny môžu byť substituované jedným alebo viacerými, výhodne 1-2 substituentami, ktoré môžu
byť rovnaké alebo rozdielne a každá z polôh môže byť ľubovoľne substituovaná bez zvláštneho obmedzenia. Príkladmi týchto skupín sú vyššie opísaná C1-4 nižšia alkylová skupina; hydroxylová skupina; vyššie opísaná acyiová skupina; vyššie opísaná arylová skupina, ktorá môže byť substituovaná vyššie opísanou C1.4 nižšou alkoxy skupinou; a podobne.
Výraz „merkapto-chrániaca skupina,,, označená tak s ohľadom na Z, znamená bežne používané merkapto chrániace skupiny. Ktorékoľvek organické zvyšky, ktoré sa môžu disociovať in vivo, sa dajú použiť bez zvláštneho obmedzenia. Môže tvoriť disulfidovú štruktúru, í. j. dimér. K jej príkladom patria C1.4 nižšia alkoxymetylová skupina; C1.4 nižšia alkyltiometylová skupina; aralkyloxymetylová skupina; aralkyltiometylová skupina; C.3.10 cykloalkyloxymetylová skupina; C5.8 cykloalkenyloxymetylová skupina; C3.10 cykloalkyl-Ci-m alkoxymetylová skupina; aryloxymetylová skupina; aryltiometylová skupina; a cylová skupina; acyloxy skupina; aminokarbonyloxymetylová skupina, tiokarbonylová skupina; a tio skupina. K jej špecifickým príkladom patrí C1.4 nižšia alkoxymetylová skupina s vyššie opísanou C1.4 nižšou alkoxy skupinou; C1.4 nižšia alkyltiometylová skupina s vyššie opísanou C1.4 nižšou alkyltio skupinou; aralkyloxymetylová skupina s vyššie opísanou aralkylovou skupinou; aralkyltiometylová skupina s vyššie opísanou aralkylovou skupinou; C3-10 cykloalkyloxymetylová skupina s vyššie opísanou C3-10 cykloalkylovou skupinou; C5-8 cykloalkenyloxymetylová skupina s vyššie opísanou C5-8 cykloalkenylovou skupinou; C3-10 cykloalkyl-Ci.10 alkoxymetylová skupina s vyššie opísanou C3.10 cykloalkyl-Ci.io alkylovou skupinou; aryloxymetylová skupina s vyššie opísanou arylovou skupinou; aryltiometylová skupina s vyššie opísanou aryltio skupinou; acylová skupina obsahujúca vyššie opísanú substituovanú alebo nesubstituovanú C1.10 alkylovú skupinu s priamym reťazcom alebo rozvetvenú, vyššie opísanú halogén-Ci-4 nižšiu alkylovú skupinu, vyššie opísanú C|.4 nižšiu alkoxy skupinu, vyššie opísanú C1.4 nižšiu alkyltio skupinu, vyššie opísanú substituovanú alebo nesubstituovanú amino skupinu, vyššie opísanú substituovanú alebo nesubstituovanú ureido skupinu, vyššie opísanú substituovanú alebo nesubstituovanú C3-10 cykloalkylovú skupinu, vyššie opísanú substituovanú alebo ne-
substituovanú C3.10 cykloalkyl-Ci-io alkylovú skupinu, vyššie opísanú substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu, vyššie opísanú substituovanú alebo nesubstituovanú aralkylovú skupinu, vyššie opísanú substituovanú alebo nesubstituovanú arylalkenylovú skupinu, vyššie opísanú substituovanú alebo nesubstituovanú aryltio skupinu, vyššie opísanú substituovanú alebo nesubstituovanú 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu s 1-3 atómami dusíka, kyslíka alebo síry, alebo vyššie opísanú substituovanú alebo nesubstituovanú 5- alebo 6-člennú heteroarylalkylovú skupinu; acyloxy skupina obsahujúca vyššie 0písanú substituovanú alebo nesubstituovanú Cmo alkylovú skupinu s priamym reťazcom alebo rozvetvenú, vyššie opísanú halogén-Ci.4 nižšiu alkylovú skupinu, vyššie opísanú C1.4 nižšiu alkoxy skupinu, vyššie opísanú C1.4 nižšiu alkyltio skupinu, vyššie opísanú substituovanú alebo nesubstituovanú amino skupinu, vyššie opísanú substituovanú alebo nesubstituovanú ureido skupinu, vyššie opísanú substituovanú alebo nesubstituovanú C3.10 cykloalkylovú skupinu, vyššie opísanú substituovanú alebo nesubstituovanú C3.1(1 cykloalkyl-Ci-i0 alkylovú skupinu, vyššie opísanú substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu, vyššie opísanú substituovanú alebo nesubstituovanú aralkylovú skupinu, vyššie opísanú substituovanú alebo nesubstituovanú arylalkenylovú skupinu, vyššie opísanú substituovanú alebo nesubstituovanú aryltio skupinu, vyššie opísanú substituovanú alebo nesubstituovanú 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu s 1-3 atómami dusíka, kyslíka alebo síry, alebo vyššie opísanú substituovanú alebo nesubstituovanú 5- alebo 6-člennú heteroarylalkylovú skupinu; aminokarbonyloxymetylová skupina, ktorá môže byť substituovaná vyššie opísanou substituovanou alebo nesubstituovanou Cmo alkylovou skupinou s priamym reťazcom alebo rozvetvenou, vyššie opísanou halogén-Ci-4 nižšou alkylovou skupinou, vyššie opísanou C1.4 nižšou alkoxy skupinou, vyššie opísanou Ci-4 nižšou alkyltio skupinou, vyššie opísanou substituovanou alebo nesubstituovanou C3.10 cykloalkylovou skupinou, vyššie opísanou substituovanou alebo nesubstituovanou C3.10 cykloalkyl-CMO alkylovou skupinou, vyššie opísanou substituovanou alebo nesubstituovanou arylovou skupinou, vyššie opísanou substituovanou alebo nesubstituovanou aralkylovou skupinou, vyššie opísanou substituovanou alebo nesubstituovanou arylalkenylovou skupinou, vyššie opísanou substituovanou alebo nesubstituovanou 5- alebo 6-člennou heterocyklickou skupinou s 1-3 atómami dusíka, kyslíka alebo síry, alebo vyššie opísanou sub-
stituovanou alebo nesubstituovanou 5- alebo 6-člennou heteroarylalkylovou skupinou; tiokarbonylová skupina obsahujúca vyššie opísanú substituovanú alebo nesubstituovanú C].10 alkylovú skupinu s priamym reťazcom alebo rozvetvenú, vyššie opísanú halogén-Cj-4 nižšiu alkylovú skupinu, vyššie opísanú C1.4 nižšiu alkoxy skupinu, vyššie opísanú C1.4 nižšiu alkyltio skupinu, vyššie opísanú substituovanú alebo nesubstituovanú amino skupinu, vyššie opísanú substituovanú alebo nesubstituovanú ureido skupinu, vyššie opísanú substituovanú alebo nesubstituovanú C3-10 cykloalkylovú skupinu, vyššie opísanú substituovanú alebo nesubstituovanú C3.10 cykloalkyl-C^io alkylovú skupinu, vyššie opísanú substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu, vyššie opísanú substituovanú alebo nesubstituovanú aralkylovú skupinu, vyššie opísanú substituovanú alebo nesubstituovanú arylalkenylovú skupinu, vyššie opísanú substituovanú alebo nesubstituovanú aryltio skupinu, vyššie opísanú substituovanú alebo nesubstituovanú 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu s 1-3 atómami dusí ka, kyslíka alebo síry, alebo vyššie opísanú substituovanú alebo nesubstituovanú 5- alebo 6-člennú heteroarylalkylovú skupinu; a tio skupina obsahujúca vyššie opísanú substituovanú alebo nesubstituovanú C1.4 nižšiu alkylovú alebo arylovú skupinu.
Špecifickejšie sa ako „Cmo alkylová skupina s priamym reťazcom alebo rozvetvená,, pre R uprednostňuje metylová, etylová, izopropylová, butylová, izobutylová, íerc-butylová, heptylová, 1-propylbutylová a 1-izobutyl-3metylbutylová skupina.
„C2.10 alkenylová skupina s priamym reťazcom alebo rozvetvená,, označovaná ako R je výhodne alylová, vinylová, izopropenylová, l-metyl-2propenylová, 2-metyl-2-propenylová, 1-metyl-1-butenylová, krotylová, 1,3dimetyl-2-butenylová, 1-pentenylová a l-metyl-2-pentenylová skupina.
„Halogén-Ci.4 nižšia alkylová skupina,, pre R znamená C1.4 nižšiu alkylovú skupinu, zvlášť výhodne metylovú skupinu substituovanú vyššie popísaným atómom halogénu, zvlášť výhodne fluórom a chlórom, pričom sa uprednostňuje trifluórmetylová skupina.
„Substituovaná alebo nesubstituovaná C?.10 cykloalkylová skupina,, pre R znamená C3.10 cykloalkylovú skupinu (zvlášť výhodne cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, oktahydroindenylovú, dekahydronaftylovú, adamantylovú a bicyklo (2,2,l]-heptylovú), ktorá môže byť substituovaná 1-4 substituentami vybratými spomedzi nasledujúcich: vyššie opísaná Cmo alkylová skupina s priamym reťazcom alebo rozvetvená (zvlášť výhodne Cm alkylová skupina, ako je metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, /erc-butylová, pentylová, izopentylová,
2,2-dimetylpropylová, 4-metylpentylová, 2-etylbutylová a podobné skupiny), vyššie opísaná C2.10 alkenylová skupina s priamym reťazcom alebo rozvetvená (zvlášť výhodne C2-8 alkenylová skupina, ako je 1-metylvinylová, 2metylvinylová, 3-metyl-3-propenyIová, a podobné skupiny), vyššie opísaná C3. in cykloalkylová skupina (zvlášť výhodne C3-7 cykloalkylová skupina, ako je cyklopropylová, cyklopentylová, cyklohexylová alebo podobné skupiny), vyššie opísaná C5.8 cykloalkenylová skupina (zvlášť výhodne C5.6 cykloalkenylová skupina, ako je cyklopentenylová, cyklohexenylová alebo podobné skupiny), vyššie opísaná C3.10 cykloalkyl-Ci-jo alkylová skupina (zvlášť výhodne C3.7 cykloalkyl-Ci.4 alkylová skupina, ako je cyklopropylmetylová, 2-cyklo- propyletylová, 2-cyklopentyletylová, cyklohexylmetylová, 2-cyklohexyletylová a podobné skupiny), vyššie opísaná arylová skupina (zvlášť výhodne fenylová skupina), oxo skupina, vyššie opísaná aralkylová skupina (zvlášť výhodne fenyl-Ci. 4 nižšia alkylová skupina, ako je benzylová, fenetylová alebo podobné skupiny) a vyššie opísaná arylalkenylová skupina (zvlášť výhodne 2-fenylvinylová skupina). K jej výhodným príkladom patrí 2,2,3,3-tetrametylcyklopropylová, 1izopentylcyklobutylová, 1-izopropylcyklo- pentylová, 1-izobutylcyklo- pentylová, 1-izopentylcyklopentylová, 1-cyklohexylmetylcyklopentylová, cyklohexylová, 1-metylcyklohexylová, 1-etylcyklohexylová, 1-propylcyklohexylová, 1izopropyícyklohexylová, i-butylcyklohexylová, 1-izobutylcyklohexylová, 1pentylcyklohexylová, 1-izopentylcyklohexylová, l-(2,2-dimetylpropyl)cyklohexylová, l-(4-metylpentyl)cyklohexylová, 1-(2-etylbutyl)cyklohexylová, 4/erc-butyl-1-izopentylcyklohexylová, 1-cyklopropylcyklohexylová, 1-bicy- klohexylová, 1-fenylcyklohexylová, 1-cyklopropylmetylcyklohexylová, 1-cyklohexylmetylcyklohexylová, l-(2-cyklopropyletyl)cyklohexylová, l-(2-cyklo-
pentyletyl)cyklohexylová, l-(2-cyklohexyletyl)cyklohexylová, 4-metylcyklohexylová, 4-propylcyklohexylová, 4-izopropylcyklohexylová, 4-íercbutylcyklohexylová, 4-pentylcyklohexylová, 4-bicyklohexylová, 1-izopentylcykloheptylová, 3a-oktahydroindenylová, 4a-dekahydronaftylová, 1-adamantylová a 7,7-dimetyl-l-(2-oxo)bicyklo[2,2,1 Jheptylová skupina. Miesto substitúcie nie je špecificky vymedzené, ale je zvlášť výhodné v polohe 1. Môže sa použiť ktorákoľvek vyššie opísaná substitučná skupina, ale zvlášť výhodná je Ci-io alkylová skupina s priamym reťazcom alebo rozvetvená.
Substituent „substituovanej alebo nesubstituovanej C5.8 cykloalkenylovej skupiny,, pre R je rovnaký ako pre vyššie opísanú „substituovanú alebo nesubstituovanú C3.10 cykloalkylovú skupinu,,. Špecificky znamená cykloalkenylovú skupinu (zvlášť cyklopentenylovú a cyklohexenylovú), ktorá môže mať 1-4 substituenty vybraté spomedzi nasledujúcich: vyššie opísaná Cmo alkylová skupina s priamym reťazcom alebo rozvetvená (zvlášť výhodne Ci-s alkylová skupina, ako je metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, pentylová, izopentylová, 2,2-dimetylpropylová, 4-metylpentylová a podobné skupiny), vyššie opísaná C2-10 alkenylová skupina s priamym reťazcom alebo rozvetvená (zvlášť výhodne C2.8 alkenylová skupina, ako je 1metylvinylová, 2-metylvinylová, 3-metyl-3-propenylová a podobné skupiny), vyššie opísaná C3.10 cykloalkylová skupina (zvlášť výhodne C3-7 cykloalkylová skupina, ako je cyklopropylová, cyklopentylová, cyklohexylová alebo podobné skupiny), vyššie opísaná C5.8 cykloalkenylová skupina (zvlášť výhodne C5.6 cykloalkenylová skupina, ako je cyklopentenylová, cyklohexenylová alebo podobné skupiny), vyššie opísaná C3-10 cykloalkyl-Ci.10 alkylová skupina (zvlášť výhodne C3.7 cykloalkyl-Ci.4 nižšia alkylová skupina, ako je cyklopropylmetylová, 2-cyklopropyletylová, 2-cyklopentyletylová, cyklohexylmetylová, 2cyklohexyletylová a podobné skupiny), vyššie opísaná arylová skupina (zvlášť výhodne fenylová skupina), oxo skupina, vyššie opísaná aralkylová skupina (zvlášť výhodne fenyl-Ci-4 nižšia alkylová skupina, ako je benzylová, fenetylová alebo podobné skupiny) a arylalkenylová skupina (zvlášť výhodne 2fenylvinylová skupina). K výhodným príkladom cykloalkenylovej skupiny patrí
1- izopropyl-2-cyklopentenylová, 1 -izopropyl-3-cyklopentenylová, 1 -izobutyl-
2- cyklopentenylová, 1 -izobutyl-3-cyklopentenylová, 1 -izopentyl-2-cyklopentenylová, 1-izopentyl-3-cyklopentenylová, l-cyklohexylmetyI-2-cyklopentenylová, 1 -cyklohexylmetyl-3-cyklopentenylová, 1-cyklohexenylová, 2-cyklohexenylová, 3-cyklohexenylová, 1-metyl-2-cyklohexenylová, l-metyl-2cyklohexenylová, 1-metyl-3-cyklohexenylová, 1-etyl-2-cyklohexenylová, 1etyl-3-cyklohexenylová, l-propyl-2-cyklohexenylová, l-propyl-3-cyklohexenylová, l-izopropyl-2-cyklohexenylová, l-izopropyl-3-cyklohexenylová, 1butyl-2-cyklohexenylová, 1 -butyl-3-cyklohexenylová, l-izobutyl-2-cyklohexenylová, l-izobutyl-3-cyklohexenylová, l-pentyl-2-cyklohexenylová, l-pentyl-3cyklohexenylová, I -izopentyl-2-cyklohexenylová, l-izopentyl-3-cyklohexenylová, l-(2,2-dimetylpropyl)-2-cyklohexenylová, 1 -(2,2-dimetylpropyl)-3cyklohexenylová, 1 -(4-metylpentyl)-2-cyklohexenylová, 1 -(4-metylpentyl)-3cyklohexenylová, 1 -cyklopropyl-2-cyklohexenylová, 1-cyklopropyl-3-cyklohexenylová, 1 -cyklohexyl-2-cyklohexenylová, 1 -cyklohexyl-3-cyklohexenyiová.
cyklohexyl-3-cyklohexenylová, 1 -fenyI-2-cyklohexenylová, 1 -fenyl-3-cyklohexenylová, l-cyklopropylmetyl-2-cyklohexenylová, l-cyklopropylmetyl-3cyklohexenylová, 1 -cyklohexylmetyl-2-cyklohexenylová, l-cyklohexylmetyl-3cyklohexenylová, 1 -(2-cyklopropyletyl)-2-cyklohexenylová, 1 -(2-cyklopropyletyl)-3-cyklohexenylová, 1 -(2-cyklopentyletyl)-2-cyklohexenylová, 1 -(2-cyklopentyletyl)-3-cyklohexenylová, l-(2-cyklohexyletyl)-2-cyklohexenylová a 1(2-cyklohexyletyl)-3-cyklohexenylová skupina. Na polohu substituenta nie je nijaké zvláštne obmedzenie, ale zvlášť výhodná poloha je poloha 1. Môže sa použiť ktorýkoľvek z vyššie uvedených substituentov, ale zvlášť výhodná je Ci. io alkylová skupina s priamym reťazcom alebo rozvetvená, alebo C3-10 cykloalkyl-Ci.4 alkylová skupina.
„Substituovaná alebo nesubstituovaná C3.10 cykloalkyl-Ci.10 alkylová skupina,, pre R znamená C3.10 cykloalkyl-Ci.10 alkylovú skupinu (zvlášť výhodne cyklohexylmetyl-, 1-cyklohexyletyl-, l-cyklohexyl-1-metyletyl-, 1-cyklohexyl-2-metylpropyl-, 1 -cyklohexyl-3-metylbutyl-, 1-cyklohexylhexyl-, 1-cyklohexyl-4-metylpentyl- a 1-cyklohexylheptyl-), ktorej Ci-io alkylová skupina má priamy reťazec alebo je rozvetvená a ktorá môže mať 1-4 substituenty vybraté spomedzi nasledujúcich' vyššie opísaná C3.10 cykloalkylová skupina (zvlášť výhodne C3.7 cykloalkylová skupina, ako je cyklopentylová alebo cyklohexylová), vyššie opísaná C5-8 cykloalkenylová skupina (zvlášť výhodne C5.7 cykloalkenylová skupina, ako je cyklopentenylová alebo cyklohexenylová), vyššie opísaná arylová skupina (zvlášť výhodne fenylová skupina). Na polohu substituenta nie je nijaké zvláštne obmedzenie. Vyššie opísané substituenty môžu byť umiestnené na priamom reťazci alebo na rozvetvenej Ci-jo alkylovej štruktúre. K výhodným príkladom C3.10 cykloalkyl-Ci.10 alkylovej skupiny patrí cyklohexylmetylová, 1-cyklohexyletylová, cyklohexylcyklopentylmetylová, dicyklohexylmetylová, 1-cyklohexyl-1-metyletylová, l-cyklohexyl-2-metyl- propylová, l-cyklohexyl-3-metylbutylová, l-cyklohexyl-4-metylpentylová, 1cyklohexylhexylová a 1-cyklohexylheptylová skupina.
„Substituovaná alebo nesubstituovaná arylová skupina,, pre R znamená arylovú skupinu (zvlášť výhodne fenylovú skupinu), ktorá môže mať 1-4 substituenty vybraté spomedzi nasledujúcich: vyššie opísaná C1.6 alkylová skupina s priamym reťazcom alebo rozvetvená (zvlášť výhodne /erc-butylová skupina), vyššie popísaný atóm halogénu (zvlášť výhodne fluór a chlór), a nitro skupina. Výhodnými príkladmi arylovej skupiny sú fenylová, 2-chIórfenylová, 4nitrofenylová a 3,5-di-/erc-butylfenylová skupina.
„Substituovaná alebo nesubstituovaná araikylová skupina,, pre R znamená aralkylovú skupinu (zvlášť výhodne benzylovú, benzhydrylovú a tritylovú skupinu), ktorá môže mať substituenty vybraté spomedzi nasledujúcich: vyššie popísaný atóm halogénu (zvlášť výhodne fluór a chlór), nitro skupina a hydroxy skupina, a v ktorej má C1.4 nižšia alkylová skupina priamy reťazec alebo je rozvetvená. Na polohu substituenta nie je nijaké zvláštne obmedzenie. C1.4 nižšia alkylová skupina s priamym reťazcom alebo rozvetvená môže byť substituovaná. Výhodnými príkladmi aralkylovej skupiny sú benzylová a tritylová skupi na.
„Substituovaná alebo nesubstituovaná 5- alebo 6-členná heterocyklická skupina s 1-3 atómami dusíka, kyslíka alebo síry,, pre R znamená vyššie opísanú heterocyklickú skupinu, ktorá môže mať 1-4 substituenty vybraté spomedzi nasledujúcich: vyššie opísaná Ci.6 alkylová skupina s priamym reťazcom alebo rozvetvená (zvlášť výhodne íerc-butylová skupina), vyššie popísaný atóm halo-
génu (zvlášť výhodne fluór a chlór) a nitro skupina. Heterocyklická skupina je výhodne aromatickou heterocyklickou skupinou, zvlášť výhodne furylovou, tienylovou a pyridylovou skupinou.
„Substituovaná alebo nesubstituovaná Cmo alkylová skupina s priamym reťazcom alebo rozvetvená,, pre R] znamená Cmo alkylovú skupinu s priamym reťazcom alebo rozvetvenú, ktorá môže mať substituenty vybraté spomedzi nasledujúcich: vyššie popísaný atóm halogénu (zvlášť výhodne fluór a chlór), vyššie opísaná C].4 nižšia alkoxy skupina (zvlášť výhodne metoxy skupina), amino skupina, ktorá môže byť substituovaná vyššie opísanou C1.4 nižšou alkylovou skupinou (zvlášť výhodne metylovou skupinou), vyššie opísanou acylovou skupinou (zvlášť výhodne acetylovou skupinou) alebo hydroxylovou skupinou, vyššie opísaná C1.4 nižšia alkyltio skupina (zvlášť výhodne metyltio skupina), karbamoylová skupina, hydroxylová skupina, acyloxy skupina s vyššie o písanou acylovou skupinou (zvlášť výhodne acetyloxy skupina), karboxylová skupina, acylová skupina (zvlášť výhodne metoxykarbonylová skupina) a aryloxy skupina s vyššie opísanou substituovanou alebo nesubstituovanou arylovou skupinou (zvlášť výhodne fenoxy skupina a 4-chlórfenoxy skupina). K výhodným príkladom alkylovej skupiny patria metylová, chlórmetylová, etylová, izopropylová, 1 -metyl-2-pentylová, oktylová, metoxymetylová, dimetylaminometylová, acetylaminometylová, 1-acetylaminoetylová, J-acetylamino-2metylpropylová, l-acetylamino-3-metylbutylová, l-acetylamino-3-metyl- tiopropylová, l-acetylamino-3-karbamoylpropylová, 1-hydroxy-l-metyletylová, 1acetoxy-l-metyletylová, 4-karboxybutylová, 2-metoxykarbonyletylová, feno-
xymetylová a 4-chlórfenoxymetylová skupina.
„Ci.4 nižšia alkoxy skupina,, pre R| je výhodne metoxy skupina a terc butoxy skupina.
„Ci-4 nižšia alkyitio skupina,, pre Rj je výhodne metyltio skupina.
„Substituovaná alebo nesubstituovaná amino skupina,, pre Rj znamená amino skupinu, ktorá môže mať substituent vybratý spomedzi nasledujúcich: vyššie opísaná C1.4 nižšia alkylová skupina (zvlášť výhodne etylová, izopropylová a /erc-butylová skupina), vyššie opísaná acylová skupina (zvlášť výhodne acetylová a benzoylová skupina) a vyššie opísaná arylová skupina (zvlášť výhodne fenylová a 4-metoxyfenylová skupina), ktorá môže byť substituovaná vyššie opísanou C1.4 nižšou alkoxy skupinou. Výhodnými príkladmi amino skupiny sú etylamino, izopropylamino, Zerc-butylamino, fenylamino a 4metoxyfenylamino skupiny.
„Substituovaná alebo nesubstituovaná ureido skupina,, pre Ri znamená ureido skupinu, ktorá môže mať substituent vybratý spomedzi nasledujúcich: vyššie opísaná C1.4 nižšia alkylová skupina (zvlášť výhodne metylová a etylová), vyššie opísaná acylová skupina (zvlášť výhodne acetylová a benzoylová) a vyššie opísaná arylová skupina (zvlášť výhodne fenylová a 4-metoxyfenylová skupina), ktorá môže byť substituovaná vyššie opísanou C1.4 nižšou alkoxy skupinou, pričom sa uprednostňuje Ν,Ν’-difenylureido skupina.
„Substituovaná alebo nesubstituovaná C3.10 cykloalkylová skupina,, pre Ri znamená C3.10 cykloalkylovú skupinu (zvlášť výhodne cyklopropylovú a cyklohexylovú), ktorá môže mať substituent vybratý spomedzi nasledujúcich: vyššie opísaná Cmo alkylová skupina s priamym reťazcom alebo rozvetvená (zvlášť výhodne metylová, /erc-butylová a izopentylová skupina), amino skupina, amino skupina (zvlášť výhodne metylamino, etylamino, acetylamino a benzylamino skupina), ktorá môže byť substituovaná vyššie opísanou C1.4 nižšou alkylovou alebo acylovou skupinou. Výhodnými príkladmi cykloalkylovej skupiny sú cyklopropylová, cyklohexylová, 1-metylcyklohexylová, 1izopentylcyklohexylová, 1-aminocyklohexylová, 1-acetylaminocyklohexylová a 4-/erc-butylcyklohexylová skupina.
„Substituovaná alebo nesubstituovaná C3.10 cykloalkyl-Cj-io alkylová skupina,, pre R] znamená C3.10 cykloalkyl-Ci.10 alkylovú skupinu, ktorá môže mať substituent vybratý spomedzi nasledujúcich: vyššie opísaná C3.10 cykloalkylová skupina (zvlášť výhodne cyklopentylová a cyklohexylová skupina), vyššie opísaná C5.8 cykloalkenylová skupina (zvlášť výhodne cyklopentenylová a cyklohexenylová) a vyššie opísaná arylová skupina (zvlášť výhodne fenylová skupina); a v ktorej má C1.10 alkylová štruktúra priamy reťazec alebo je rozvetvená. Na polohu substituenta nie je nijaké zvláštne obmedzenie. Cmo alkylová štruktúra s priamym reťazcom alebo rozvetvená môže byť substituovaná.
Ako C3-10 cykloalkyl-Ci.10 alkylová skupina sa uprednostňuje cyklohexylmetylová skupina.
„Substituovaná alebo nesubstituovaná arylová skupina,, pre Ri znamená arylovú skupinu (zvlášť výhodne fenylovú a naftylovú), ktorá môže mať substituent vybratý spomedzi nasledujúcich: vyššie opísaná Cm alkylová skupina s priamym reťazcom alebo rozvetvená (zvlášť výhodne metylová a /erc-butylová skupina), vyššie popísaný atóm halogénu (zvlášť výhodne fluór a chlór), nitro skupina, hydroxylová skupina, vyššie opísaná C1.4 nižšia alkoxy skupina (zvlášť výhodne metoxy skupina) a vyššie opísaná acylová skupina (zvlášť výhodne 2(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyltiokarbonylová skupina). K výhodným príkladom arylovej skupiny patria fenylová, 1-naftylová, 2-naftylová, 2chlórfenylová, 2,6-dichlórfenylová, 2,6-dimetylfenylová, 2-metoxyfenylová, 2 nitrofenylová, 4-nitrofenylová, 3,5-di-/(;rc-butyl-4-hydroxyfenylová a 4-[2-(lizopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyltiokarbonyl]fenylová skupina.
„Substituovaná alebo nesubstituovaná aralkylová skupina pre Ri znamená
aralkylovú skupinu (zvlášť výhodne benzylovú, fenetylovú, 3-fenylpropylovú, naftylmetylovú a bifenylmetylovú skupinu), ktorá môže mať substituent vybratý spomedzi nasledujúcich: vyššie opísaný atóm halogénu (zvlášť výhodne fluór a chlór), nitro skupina, amino skupina (zvlášť výhodne amino, acetylamino, pivaloylamino, 1-metylcyklohexánkarbonylamino, /erc-butoxykarbonylamino a benzoylamino skupina), ktorá môže byť substituovaná vyššie opísanou C1.4 nižšou alkylovou skupinou alebo vyššie opísanou acylovou skupinou, a hydroxylová skupina; a v ktorej C1-4 nižšia alkylová skupina má priamy reťazec alebo je rozvetvená. Na polohu substituenta nie je nijaké zvláštne obmedzenie. C1.4 nižšia alkylová štruktúra s priamym reťazcom alebo rozvetvená môže byť substituovaná. K výhodným príkladom aralkylovej skupiny patria benzylová, fenetylová, 3-fenylpropylová, 2-naftylmetylová, 4-bifenylmetylová, benzhydrylová, 2chlórfenylmetylová, 3-chlórfenylmetylová, 4-chlórfenylmetylová, 2-nitro- fenylmetylová, 4-nitrofenylmetylová, 2-pivaloylaminofenylmetyIová, 2-(lmetylcyklohexánkarbonylamino)fenylmetylová, 2-íerc-butoxykarbonylaminofenylmetylová, 3-acetylaminofenylmetylová, 3-( 1 -metylcyklohexánkarbonylamino)fenylmetylová, a-aminobenzylová, α-acetylaminobenzylová, a-(l-metyl cyklohexánkarbonylamino)benzylová, α-benzoylaminobenzylová, a-aminofenetylová, α-acetylaminofenetylová a l-acetylamino-2-(4-hydroxyfe- nyl)etylová skupina.
„Substituovaná alebo nesubstituovaná arylalkenylová skupina,, pre Ri znamená arylalkenylovú skupinu (zvlášť fenylvinylovú), ktorá môže mať substituent vybratý spomedzi nasledujúcich: vyššie opísaná Ci-β nižšia alkylová skupina (zvlášť výhodne metylová a Zerc-butylová), vyššie popísaný atóm halogénu (zvlášť výhodne fluór a chlór), nitro skupina a hydroxylová skupina; pričom sa uprednostňuje 2-fenylvinylová skupina.
„Substituovaná alebo nesubstituovaná aryltio skupina,, pre Ri znamená aryltio skupinu (zvlášť výhodne fenyltio skupinu), ktorá môže mať substituent vybratý spomedzi nasledujúcich: vyššie popísaný atóm halogénu (zvlášť výhodne fluór a chlór), nitro skupina a amino skupina, ktorá môže byť substituovaná vyššie opísanou C1.4 nižšou alkylovou skupinou alebo vyššie opísanou acylovou skupinou (zvlášť výhodne amino, acetylamino, pivaloylamino, 1metylcyklohexánkarbonylamino a benzoylamino skupina), hydroxylová skupina a vyššie opísaná halogén-Ci.4 nižšia alkylová skupina (zvlášť výhodne trifluórmetylová skupina). K výhodným príkladom aryltio skupiny patria fenyltio, 2pivaloylaminofenyltio, 2-(l-metylcyklohexánkarbonylamino)fenyltio a 2-(lmetylcyklohexánkarbonylamino-4-trifluórmetyl)fenyltio skupina.
„Substituované alebo nesubstituované 5- alebo 6-členné heterocyklické
kruhové skupiny s 1-3 atómami dusíka, kyslíka alebo síry,, pre Ri znamenajú heterocyklické kruhové skupiny (zvlášť výhodne aromatické heterocyklické skupiny, ako je pyridylová, alebo nearomatické heterocyklické skupiny, ako je piperidylová alebo pyrolidinylová), ktoré môžu mať substituenty vybraté spomedzi nasledujúcich: vyššie opísaná Cj-e alkylová skupina s priamym reťazcom alebo rozvetvená (zvlášť výhodne metylová skupina), atóm halogénu (zvlášť výhodne fluór a chlór), vyššie opísaná acylová skupina (zvlášť výhodne acetylová a benzoylová skupina) a oxo skupina. Ich výhodnými príkladmi sú 3pyridylová, l-metyl-4-piperidylová, l-acetyl-4-piperidylová, 5-oxo-2pyrolidinylová, l-acetyl-2-pyrolidinylová a l-benzoyl-2-pyrolidinylová skupina. Zvlášť sa uprednostňuje 4-piperidylová skupina, ako je l-metyl-4-piperidylová skupina.
„Substituovaná alebo nesubstituovaná 5- alebo 6-členná heteroaryialkylová skupina,, pre R] znamená vyššie opísanú heteroarylalkylovú skupinu (zvlášť výhodne 2-tenylovú skupinu), ktorá môže byť substituovaná vyššie opísanou C1-6 alkylovou skupinou s priamym reťazcom alebo rozvetvenou (zvlášť výhodne metylovou skupinou) a vyššie popísaným atómom halogénu (zvlášť výhodne fluórom a chlórom). Uprednostňuje sa 2-tenylová skupina.
„Substituovaná alebo nesubstituovaná C1.4 nižšia alkylová skupina,, pre R2 znamená C1.4 nižšiu alkylovú skupinu (zvlášť výhodne metylovú skupinu), ktorá môže mať 1-3 substituenty vybraté spomedzi nasledujúcich: vyššie opísa ná C].4 nižšia alkoxy skupina (zvlášť výhodne metoxy skupina), amino skupina, ktorá môže byť substituovaná vyššie opísanou C1.4 nižšou alkylovou alebo acylovou skupinou (zvlášť výhodne dimetylamino skupina), vyššie opísaná C1.4 nižšia alkyltio skupina (zvlášť výhodne metyltio skupina), karbamoylová skupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, vyššie opísaná acylová skupina (zvlášť výhodne metoxykarbonylová skupina) a vyššie opísaná heterocyklická skupina (zvlášť výhodne aromatická heterocyklická skupina, ako je tienylová, alebo nearomatická heterocyklická skupina, ako je tetrahydrofurylová skupina). Uprednostňuje sa tetrahydrofurylmetylová skupina.
„Substituovaná alebo nesubstituovaná arylová skupina,, pre R2 je rovnaká ako pre Ri. Jej výhodnými príkladmi sú fenylová skupina, halogénovaná fenylová skupina, acylaminosubstituovaná fenylová skupina a podobne.
„Atóm halogénu,, pre Xj, X2, X3 a X4 znamená atóm halogénu zahrňujúci fluór, chlór, bróm a podobne, pričom sa uprednostňuje fluór a chlór.
„C1.4 nižšia alkylová skupina,, pre Xi, X2, X3 a X4 je výhodne metylová skupina.
„Halogén-Ci.4 nižšia alkylová skupina,, pre Χι, X2, X3 a X4 znamená C1.4
nižšiu alkylovú skupinu (zvlášť výhodne metylovú skupinu) substituovanú vyššie popísaným atómom halogénu (zvlášť výhodne fluórom a chlórom). Uprednostňuje sa trifluórmetylová skupina.
„Ci-4 nižšia alkoxy skupina,, pre Χι, X2, X3 a X4 je výhodne metoxy skupina.
„Acylová skupina,, pre Χι, X2, X3 a X4 je výhodne benzoylová skupina.
„Arylová skupina,, pre Xb X2, X3 a X4 je výhodne fenylová skupina.
„l-substituovaná-C3-io cykloalkylová skupina,, pre R” znamená cykloalkylovú skupinu (napríklad cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú a cykloheptylovú, výhodne C5.7 cykloalkylovú skupinu, zvlášť výhodne cyklohexylovú skupinu), ktorá je substituovaná v polohe 1 substitu entom vybratým spomedzi nasledujúcich: vyššie opísaná Cmo alkylová skupina s priamym reťazcom alebo rozvetvená (zvlášť výhodne Cm alkylová skupina, ako je metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, pentylová, izopentylová, 2,2-dimetylpropylová, 4-metylpentylová alebo 2etylbutylová skupina), vyššie opísaná C2-10 alkenylová skupina s priamym reťazcom alebo rozvetvená (zvlášť výhodne C2-8 alkenylová skupina, ako je 1metylvinylová, 2-metylvinylová alebo 3-metyl-3-propenylová skupina), vyššie opísaná C3-10 cykloalkylová skupina (zvlášť výhodne C3.7 cykloalkylová skupina, ako je cyklopropylová, cyklopentylová alebo cyklohexylová skupina), vyššie opísaná C5.8 cykloalkenylová skupina (zvlášť výhodne C5-6 cykloalkenylová
skupina, ako je cyklopentenylová alebo cyklohexenylová skupina), vyššie opísaná C3.10 cykloalkyl-Ci-ιο alkylová skupina (zvlášť výhodne C3.7 cykloalkyl-Ci. 4 nižšia alkylová skupina, ako je cyklopropylmetylová, 2-cyklopropyIetylová,
2-cyklopentyletylová, cykiohexylmetylová alebo 2-cyklohexyletylová skupina), vyššie opísaná arylová skupina (zvlášť výhodne fenylová skupina), vyššie opísaná aralkylová skupina (zvlášť výhodne fenyl-Ci.4 nižšia alkylová skupina, ako je benzylová a fenetylová skupina) a arylalkenylová skupina (zvlášť výhodne 2fenylvinylová skupina). K výhodným príkladom l-substituovanej-C3-i0 cykloal-
kylovej skupiny patrí 1-izopentylcyklobutylová, 1-izopropylcyklopentylová, 1izobutylcyklopentylová, I-izopentylcyklopentylová, 1-cyklohexylme- tylcyklopentylová, 1-metylcyklohexylová, 1-etylcyklohexylová, 1-pro- pylcyklohexylová, I-izopropylcyklohexylová, 1-butylcyklohexylová, 1-izobutylcyklohexylová,
1-pentylcyklohexylová, 1-izopentylcyklohexylová, l-(2,2-dimetylpropyl)cyklohexylová, l-(4-metylpentyl)cyklohexylová, 1-(2-etylbutyl)cyklohexylová, 1-cyklopropylcyklohexylová, 1-bicyklohexylová, 1-fenylcyklohexylová, 1-cyklopropylmetylcyklohexylová, 1-cyklohexylmetylcyklohexylová, l-(2-cyklo- propyletyl)cyklohexylová, l-(2-cyklopentyletyl)cyklohexylová, l-(2-cyklo- hexyletyl)cyklohexylová a 1-izopentylcykloheptylová skupina. Cmo alkylová skupina s priamym reťazcom alebo rozvetvená je zvlášť výhodná ako substituent v polohe 1.
„l-Substituovaná-Cs-s cykloalkenylová skupina,, pre R” znamená cykloalkenylové skupiny (zvlášť výhodne C5.6 cykloalkenylové skupiny, ako je cyk46
lopentenylová alebo cyklohexenylová), ktoré sú substituované v polohe 1 substituentami vybratými spomedzi nasledujúcich: vyššie opísaná Ci.io alkylová skupina s priamym reťazcom alebo rozvetvená (zvlášť výhodne C].g alkylová skupina, ako je metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, pentylová, izopentylová, 2,2-dimetylpropylová a 4-metylpentylová skupina), vyššie opísaná C2-10 alkenylová skupina s priamym reťazcom alebo rozvetvená (zvlášť výhodne C2-8 alkenylová skupina, ako je 1-metylvinylová, 2metylvinylová alebo 3-metyl-3-propenylová skupina), vyššie opísaná C3.10 cykloalkylová skupina (zvlášť výhodne C3-7 cykloalkylová skupina, ako je cyklopropylová, cyklopentylová alebo cyklohexylová skupina), vyššie opísaná Cj.g cykloalkenylová skupina (zvlášť výhodne C5.6 cykloalkenylová skupina, ako je cyklopentenylová alebo cyklohexenylová skupina), vyššie opísaná C3-10 cykloalkyl-Ci-io alkylová skupina (zvlášť výhodne C3.7 cykloalkyl-Ci-4 nižšia alkylová skupina, ako je cyklopropylmetylová, 2-cyklopropyletylová, 2cyklopentyletylová, cyklohexylmetylová alebo 2-cyklohexyletylová skupina), vyššie opísaná arylová skupina (zvlášť výhodne fenylová skupina), vyššie opísaná aralkylová skupina (zvlášť výhodne fenyl-Ci-4 nižšia alkylová skupina, ako je benzylová alebo fenetylová skupina) a vyššie opísaná arylalkenylová skupina (zvlášť výhodne 2-fenylvinylová skupina). K výhodným príkladom 1substituovanej-Cs-g cykloalkenylovej skupiny patrí l-izopropyl-2-cyklopen- tenylová, 1-izopropyl-3-cyklopentenylová, l-izobutyl-2-cyklopentenylová, 1izobutyl-3-cyklopentenylová, l-izopentyl-2-cyklopentenylová, l-izopentyl-3cyklopentenylová, 1 -cyklohexylmetyl-2-cyklopentenylová, 1 -cyklohexylmetyl-
3-cyklopentenylová, l-metyl-2-cyklohexenylová, l-metyl-3-cyklohexenylová, 1 -etyl-2-cyklohexenylová, 1 -etyl-3-cyklohexenylová, 1 -propyl-2-cyklohexenylová, 1 -propyl-3-cyklohexenylová, 1-izopropyl-2-cyklohexenylová, 1-izopropyl-3-cyklohexenylová, 1 -butyl-2-cyklohexenylová, 1 -butyl-3-cyklohexenylová, 1-izobutyl-2-cyklohexenylová, l-izobutyl-3-cyklohexenylová, 1-pentyl-
2-cyklohexenylová, 1 -pentyl-3-cyklohexenylová, 1 -izopentyl-2-cyklohexenylová, l-izopentyl-3-cyklohexenylová, l-(2,2-dimetylpropyl)-2-cyklohexenylová, 1 -(2,2-dimetylpropyl)-3-cyklohexenylová, l-(4-metylpentyl)-2-cyklohexe- nylová, l-(4-metylpentyl)-3-cyklohexenylová, l-cyklopropyl-2-cyklohexenylová, l-cyklopropyl-3-cyklohexenylová, 1-cyklohexyl-2-cyklohexenylová, 1 -cyklo hexyl-3-cyklohexenylová, 1 -fenyl-2-cyklohexenylová, l-fenyl-3-cyklohe- xenylová, l-cyklopropylmetyl-2-cyklohexenylová, l-cyklopropylmetyl-3-cyklohexenylová, l-cyklohexylmetyl-2-cyklohexenylová, l-cyklohexylmetyl-3-cyklohexenylová, 1-(2-cyklopropyletyl)-2-cyklohexenylová, l-(2-cyklopropyletyl)-3cyklohexenylová, l-(2-cyklopentyletyl)-2-cyklohexenylová, l-(2-cyklo- pentyletyl)-3-cyklohexenylová, l-(2-cyklohexyletyl)-2-cyklohexenylová a l-(2cyklohexyletyl)-3-cyklohexenylová skupina. Ci-io alkylová skupina s priamym reťazcom alebo rozvetvená je zvlášť výhodná ako substituent v polohe 1.
„Predlieková forma,, znamená deriváty zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktoré majú chemicky alebo metabolický odbúrateľné skupiny, vykazujúce farmaceutickú aktivitu degradáciou hydrolýzou alebo solvolýzou, alebo za fyziologických podmienok.
„Farmaceutický prijateľná soľ„ znamená každú zlúčeninu, ktorá je atoxickou soľou tvorenou zlúčeninou, ktorá je znázornená vyššie uvedeným vzor com (I). K príkladom takejto soli patria soli anorganických kyselín, ako sú hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sulfáty, nitráty, fosfáty, karbonáty, bikarbonáty alebo perchloráty; soli organických kyselín, ako sú formáty, acetáty, trifluóracetáty, propionáty, tartráty, glykoláty, sukcináty, laktáty, maleá-
ty, hydroxymaleáty, metylmaleáty, fumaráty, adipáty, tartráty, maláty, citráty, benzoáty, cinamáty, askorbáty, salicyláty, 2-acetoxybenzoáty, nikotináty alebo izonikotináty; sulfonáty, ako sú metánsulfonáty, etánsulfonáty, izotionáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty alebo naftalénsulfonáty; soli kyslých aminokyselín, ako sú aspartáty alebo glutamáty; soli alkalických kovov, ako sú sodné soli alebo draselné soli, soli kovov alkalických zemín, ako sú horečnaté soli a vápenaté soli; amóniové soli; soli organických zásad, ako sú trimetylamíny, trietylamíny, soli pyridínu, soli pikolínu, soli dicyklohexylamínu alebo N,N’dibenzyletyléndiamínu; a soli aminokyselín, ako sú soli lyzínu alebo arginínu. V závislosti od okolností sa môžu použiť hydráty alebo solváty s alkoholom.
Špecifickejšie, 1-izobutylcyklohexylová skupina, 1-(2-etylbutyl)cyklohexylová skupina a l-izopentylcyklohexylová skupina sú zvlášť výhodné ako R vo vzorci (I), -CO- je zvlášť výhodné ako Y, atóm vodíka je zvlášť výhodný a ko Χι, X2, X3 a X4 a izobutyrylová skupina a l-acetyl-4-piperidinkarbonylová skupina je zvlášť vhodná ako Z.
Zlúčenina podľa tohto vynálezu inhibuje aktivitu CETP a považuje sa za bežne neznámy nový typ preventívneho alebo terapeutického prostriedku pri hyperlipidemických alebo aterosklerotických ochoreniach.
Keď sa použije ako farmaceutický prípravok, zlúčenina podľa tohto vynálezu znázornená vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ sa môže obvykle použiť spolu so známymi farmakologicky prijateľnými nosičmi, excipientmi, dilutantmi, plnivami, dezintegrátormi, stabilizátormi, ochrannými látkami, tlmivými látkymi, emulzifikátormi, vonnými prísadami, farbivami, sladidlami, prostriedkami zvyšujúcimi viskozitu, prostriedkami zlepšujúcimi chuť, rozpúšťadlami a inými prísadami. Špecifickejšie, zlúčeniny sa môžu namiešať do foriem vhodných na podávanie, ako sú tablety, pilulky, prášky, granule, čapíky, injekcie, očné kvapky, kvapalné liečivá, kapsule, pastilky, aerosóly, elixíry, suspenzie, emulzie alebo sirupy, spolu s vodou, rastlinným olejom, alkoholmi, ako je etanol alebo benzylalkohol, polyetylénglykolom, glyceroltriacetátovou želatínou, laktózou, glycidmi, ako je škrob, magnéziumstearátmi, mastekom, lanolínom a vazelínou, ktoré sa môžu podávať orálne alebo parenterálne.
Vyššie uvedené farmaceutické prípravky obsahujú zlúčeninu podľa tohto vynálezu znázornenú vzorcom (1) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ v množstve účinnom na inhibiciu aktivity CETP a na prevenciu alebo liečbu ochorení hyperlipidémie, aterosklerózy alebo podobných ochorení súvisiacich s aktivitou CETP. Odborník v problematike ľahko určí takéto účinné množstvo.
Dávky sa môžu meniť v závislosti od druhu a stupňa ochorení, zlúčenín, ktoré sa budú podávať, spôsobu podávania, veku, pohlavia a telesnej hmotnosti pacientov. V prípade orálneho podávania je obvykle žiaduce podávať zlúčeninu (I) dospelej osobe v množstve 1-1000 mg, zvlášť 50-800 mg na deň.
Zlúčenina podľa tohto vynálezu sa môže vyrobiť s použitím nasledujúcej metódy, avšak je zbytočné hovoriť, že spôsob prípravy zlúčeniny podľa tohto
[Krok 1]
Zlúčenina (II-2) (R, Xi, X2, X3, X< a Y vo vzorci sú, ako je opísané vyššie) sa môže syntetizovať reakciou zlúčeniny (VI) (Xi, X2, X3 a X4 vo vzorci sú, ako je opísané vyššie) so zlúčeninou (XII) (X vo vzorci predstavuje atóm halogénu a R a Y sú opísané vyššie) v prítomnosti zásady, ako je pyridín, trietylamín, N-metylmorfolín alebo N-metylpiperazín v organickom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, chloroform, toluén, éter, tetrahydrofurán, dioxán, diizop ropyléter, dimetoxyetán alebo hexán, vo vode alebo v zmesi týchto rozpúšťa diel, alebo v neprítomnosti rozpúšťadla, za zníženej až zvýšenej teploty.
Zlúčenina (ΙΙΙ-2) sa môže syntetizovať zo zlúčeniny (II-2) v nasledujúcom kroku 2.
[Krok 2]
Zlúčenina (ΙΠ-2) (R, Χι, X2, X3, X4 a Y vo vzorci sú, ako je opísané vyššie) sa môže syntetizovať reakciou zlúčeniny (Π-2) (R, Χι, X2, X3, X4 a Y vo vzorci sú, ako je opísané vyššie) za prítomnosti redukčného činidla, ako je nátriumbórhydrid, lítiumbórhydrid, alumíniumlítiumhydrid, trifenylfosfín, zinok alebo cín, v organickom rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, éter, dioxán, tetrahydrofurán, diizopropyléter, dimetoxyetán, toluén, hexán, acetón alebo kyselina octová, vo vode alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel, za zníženej až zvýšenej teploty.
Zlúčenina (II-2) alebo (IV-2) sa tiež môže syntetizovať zo zlúčeniny (III-2) s použitím nasledujúcich krokov 3 alebo 4.
[Krok 3]
Zlúčenina (II-2) (R, Χι, X2, X3, X4 a Y vo vzorci sú, ako je opísané vyššie) sa môže syntetizovať zreagovaním zlúčeniny (III-2) (R, Xj, X2, X3, X4 a Y vo vzorci sú, ako je opísané vyššie) v prítomnosti oxidačného činidla, ako je jód, peroxid vodíka, manganistan draselný alebo dimetylsufoxid, v organickom rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, éter, dioxán, tetrahydrofurán, diizopropyléter, dimetoxyetán, acetón, toluén, hexán, dimetylformamid alebo kyselina octová, vo vode alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel, v neprítomnosti rozpúšťadla, za zníženej až zvýšenej teploty.
φ [Krok 4]
Zlúčenina (IV-2) (R, Ri, Χι, X2, X?, X4, Y a Yi vo vzorci sú, ako je opísané vyššie) sa môže syntetizovať reakciou zlúčeniny (III-2) (R, Χι, X2, X3, X4 a Y vo vzorci sú, ako je opísané vyššie) s halogenidom kyseliny Ri-YX (R,, X a Y vo vzorci sú, ako je opísané vyššie), izokyanátom Ri-NY (Rj a Y vo vzorci sú, ako je opísané vyššie), alkoxykarbonylhalogenidy Ri-O-YX (R|, X a Y vo vzorci sú, ako je opísané vyššie) alebo merkaptokarbonylhalogenidy Ri-S-YX (Ri, X a Y vo vzorci sú, ako je opísané vyššie) v prítomnosti zásady, ako je pyridín, trietylamín, N-metylmorfolín alebo N-metylbipiperazín, v organickom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, chloroform, toluén, éter, dioxán, tetrahydrofurán, diizopropyléter, dimetoxyetán alebo hexán, vo vode alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel, alebo v neprítomnosti rozpúšťadla, za zníženej až zvýšenej teploty.
Alternatívne sa zlúčenina (IV-2) môže syntetizovať reakciou zlúčeniny (Π1-2) s karboxylovou kyselinou Ri-COOH (Ri vo vzorci je opísané vyššie) alebo s tiokarboxylovou kyselinou Ri-YSH (Ri a Y vo vzorci sú, ako je opísané vyššie) s použitím väzbového činidla, ako je l-etyl-3-(3dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid, dicyklohexylkarbodiimid, difenylfosforylazid alebo karbonyldiimidazol, v prítomnosti aktivačného činidla, ak je potrebné, ako je 1-hydroxybenztriazol, hydroxysukcínimid alebo imid Nhydroxy-5-norbornén-2,3-dikarboxylovej kyseliny, v organickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, dichlórmetán, chlorofom, acetonitril, tetrahydrofurán, dimetylsulfoxid, chlorid uhličitý alebo toluén, alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel, za zníženej až zvýšenej teploty. (Reakcia sa môže uskutočniť v prítomnosti zásady, ako je pyridín alebo trietylamín.) Ďalej sa zlúčenina (IV-2) môže syntetizovať reakciou zlúčeniny (III-2) s karboxylovou kyselinou Ri-COOH (Ri vo vzorci je opísané vyššie) v prítomnosti zásady, ako je trietylamín alebo pyridín, a v prítomnosti etylchlórkarbonátu a podobne, v organickom rozpúšťadle, ako je etylacetát alebo tetrahydrofurán, alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel, za zníženej až zvýšenej teploty. Keď R| má karboxylovú skupinu, krok uvedený vyššie sa môže vykonať s použitím zodpovedajúceho esteru, aby sa zlúčenina získala hydrolýzou kyselinou podľa známej metódy.
Zlúčenina (IV-2) sa môže tiež syntetizovať postupne vykonaním kroku 4 nasledujúcom po kroku 2 alebo po kroku 7 nižšie alebo po kroku 10 nižšie, bez izolovania zlúčeniny (ΙΪΙ-2).
Zlúčenina (V-2) sa môže syntetizovať vykonaním nasledujúceho kroku 5 alebo 5’. Krok 5 je zvlášť vhodný, keď R2 je nižšia alkylová skupina, ktorá môže mať substituenty, a krok 5’ je zvlášť vhodný, keď R2 je arylová skupina, ktorá môže mať substituenty.
[Krok 5]
Zlúčenina (V-2) (R, R2, Xi, X2, X3, X4 a Y vo vzorci sú, ako je opísané vyššie) sa môže syntetizovať reakciou R2-X (R2 a X vo vzorci sú, ako je opísané vyššie) a zlúčeniny síry, ako je tiosíran sodný, v organickom rozpúšťadle, ako je etanol, metanol, tetrahydrofurán, dioxán, dimetoxyetán, acetón alebo acetonitril, vo vode alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel pri teplote miestnosti až pri zvýšenej teplote, a pridaním zlúčeniny (1ΙΙ-2) (R, Xj, X2, X3, X4 a Y vo vzorci sú, ako je opísané vyššie) a zásaditého vodného roztoku, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo hydrogénuhličitan sodný, k výslednému roztoku za mrazenia až zvyšovania teploty.
[Krok 5’]
Zlúčenina (V-2) (R, R2, Xi, X2, X3, X4 a Y vo vzorci sú, ako je opísané vyššie) sa môže syntetizovať reakciou R2-SH (R2 vo vzorci je opísané vyššie) s trimetylsilán-imidazolom v chloride uhličitom za mrazenia až pri teplote miestnosti, pričom sa k získanému roztoku pridá reakčná zmes získaná reakciou zlú čeniny (II-2) (R, Xb X2, X3, X4 a Y vo vzorci sú, ako je opísané vyššie) so sulfurylchloridom v chloride uhličitom za prítomnosti zásady, ako je trietylamín, pyridín, N-metylmorfolín alebo N-metylpiperazín, za mrazenia až teploty miestnosti, pričom sa výsledná zmes nechá zreagovať.
Zlúčenina (ΙΙΙ-2) sa tiež môže syntetizovať s použitím nasledujúcej schémy.
[Krok 6]
Zlúčenina (XI) (R, Xj, X2, X3, X4 a Y vo vzorci sú, ako je opísané vyššie) sa môže syntetizovať reakciou zlúčeniny (X ) (Xlt X2, X3 a X4 vo vzorci sú, ako je opísané vyššie) so zlúčeninou (XII) (R, X a Y vo vzorci sú, ako je opísané vyššie) v prítomnosti zásady, ako je pyridín, trietylamín, Nmetylmorfolín alebo N-metylpiperazín, v organickom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, chloroform, toluén, éter, dioxán, tetrahydrofurán, diizopropyléter, dimetoxyetán alebo hexán, vo vode alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel, alebo v neprítomnosti rozpúšťadla, za zníženej až zvýšenej teploty.
[Krok 7]
Zlúčenina (III-2) (R, Xb X2, X3, X4 a Y vo vzorci sú, ako je opísané vyššie) sa môže syntetizovať reakciou zlúčeniny (XI) (R, Χι, X2, X3, X4 a Y vo vzorci sú, ako je opísané vyššie) v prítomnosti zásady, ako je octan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhlličitan draselný, uhličitan sodný alebo hydrogénuhličitan sodný, v organickom rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, tetrahydrofurán, dioxán, dimetoxyetán, éter alebo diizopropyléter, vo vode alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel, za mrazenia až zvyšovania teploty.
Zlúčenina (III-2) sa tiež môže syntetizovať podľa nasledujúcej schémy.
[Krok 8]
Zlúčenina (VIII) (R11 a Ri2 vo vzorci môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú to nižšie alkylové skupiny, ako je metylová alebo etylová, a Xj, X2, X3 a X4 sú, ako je opísané vyššie) sa môže syntetizovať reakciou zlúčeniny (VII) (Χι, X2, X3 a X4 vo vzorci sú, ako je opísané vyššie) so zlúčeninou (XIII) (Rn, Ri2 a X vo vzorci sú, ako je opísané vyššie) v prítomnosti zásady, ako je hyd-
rid sodný, trietylamín alebo N-metylmorfolin, v organickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, tetrahydrofurán, dioxán alebo dimetoxyetán, alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel, za zníženej až zvýšenej teploty, pričom sa výsledný produkt nechá zreagovať v organickom rozpúšťadle, ako je fenyléter alebo sulfolán, alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel alebo v neprítomnosti rozpúšťadla, za zahrievania.
[Krok 9]
Zlúčenina (IX) (R, Rn, Ri2, Xi, X2, X3, X4 a Y vo vzorci sú, ako je opísané vyššie) sa môže syntetizovať reakciou zlúčeniny (VIII) (Rn, Ri2, Xi, X2, X3 a X4 vo vzorci sú, ako je opísané vyššie) v prítomnosti redukčného činidla, ako je chlorid cínatý, zinok, železo, ditioničitan sodný, sulfid sodný alebo disulfid sodný, v organickom rozpúšťadle, ako je etylacetát, kyselina octová, metanol, etanol, tetrahydrofurán, dioxán, diizopropyléter, dimetoxyetán alebo toluén, vo vode alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel, za zníženej až zvýšenej teploty, a reakciou výsledného produktu so zlúčeninou (XII) (R, X a Y vo vzorci sú, ako je opísané vyššie) v prítomnosti zásady, ako je pyridín, trietylamín, N-metylmorfolín alebo N-metylpiperazín, v organickom rozpúšťadle, ako je chloroform, metylénchlorid, tetrahydrofurán, éter, dioxán, diizopropyléter, dimetoxyetán, toluén alebo hexán, vo vode alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel, alebo v neprítomnosti rozpúšťadla, za zníženej až zvýšenej teploty [Krok 10]
Zlúčenina (III-2) (R, X|, X2, X3, X< a Y vo vzorci sú, ako je opísané vyššie) sa môže syntetizovať reakciou zlúčeniny (IX) (R, Ru, Ri2, Xi, X2, X3, X4 a Y vo vzorci sú, ako je opísané vyššie) za prítomnosti zásady, ako je hydroxid draselný, hydroxid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný alebo hydrogénuhličitan sodný, v organickom rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, tetrahydrofurán, dioxán, dimetoxyetán, éter alebo diizopropyléter, vo vode alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel, za zníženej až zvýšenej teploty.
Zlúčenina (VI) sa tiež môže syntetizovať zo zlúčeniny (VIII) podľa nasledujúceho kroku 11 [Krok 11]
Zlúenina (VI) (Xi, X2, X3 a X4 vo vzorci sú, ako je opísané vyššie) sa môže syntetizovať reakciou zlúčeniny (VIII) (Ru, Rj2, Xi, X2, X3 a X4 vo vzorci sú, ako je opísané vyššie) za prítomnosti redukčného činidla, ako je chlorid cínatý, zinok, železo, ditioničitan sodný, sulfid sodný a disulfid sodný, v organickom rozpúšťadle, ako je etylacetát, kyselina octová, metanol, etanol, éter, tetrahydrofurán, dioxán, diizopropyléter, dimetoxyetán a toluén, vo vode alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel, za zníženej až zvýšenej teploty, výsledný produkt sa nechá reagovať v prítomnosti zásady, ako je hydroxid draselný, hydroxid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný alebo hydrogénuhličitan sodný, v organických rozpúšťadlách, ako je metanol, tetrahydrofurán, etanol, dioxán, éter, diizopropyléter alebo dimetoxyetán, vo vode alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel, za zníženej až zvýšenej teploty, a produkt sa nechá reagovať v prítomnosti oxidačného činidla, ako je jód, peroxid vodíka, manganistan dra selný alebo dimetylsulfoxid, v organickom rozpúšťadle, ako je metanol, etanol éter, dioxán, tetrahydrofurán, diizopropyléter, dimetoxyetán, acetón, toluén, hexán, dimetylformamid alebo kyselina octová, vo vode alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel, alebo v neprítomnosti rozpúšťadla, za zníženej až zvýšenej teploty.
Takto získaná zlúčenina (I) sa môže izolovať a prečistiť s použitím známych metód separácie a čistenia, ako je zakoncentrovanie, zakoncentrovanie pri zníženom tlaku, extrakcia, kryštalizácia, rekryštalizácia alebo chromatografia.
Zlúčenina podľa tohto vynálezu obsahuje jeden alebo viac stereoizomérov kvôli prítomnosti asymetrického uhlíka. Všetky takéto izoméry a ich zmesi sú zahrnuté do predmetu tohto vynálezu.
Najlepší spôsob praktického uskutočnenia vynálezu
V ďalšom sa vynález podrobne opíše s odkazmi na príklady a skúšobný príklad, avšak tento vynález nie je týmto obmedzený.
Príklad 1
Syntéza bis-[2-(pivaloylamino)fenyl]disulfidu (vzorec (I); R = /-butyl, X], X2, X3, X4 = atóm vodíka, Y = karbonyl, Z = 2-(pivaloylamino)fenyltio skupina).
Krok 1) Zmes bis-(2-aminofenyl)disulfidu (8,00 g), pyridínu (6,5 ml) a chloroformu (150 ml) sa miešala pri 0 °C a k nej sa pridal po kvapkách pivaloylchlorid (83 ml). Po ukončení pridávania sa organická vrstva preprala vodou a nasýteným soľným roztokom. Po vysušení organickej vrstvy nad bezvodým síranom sodným a odparení sa získala tuhá látka. Takto získaná tuhá látka sa premyla éter-hexánom a oddelila filtráciou, čím sa získal požadovaný produkt (11,15 g, výťažok: 83 %).
Príklad 2
Syntéza bis-[2-[l-(2-etylbutyl)cyklohexánkarbonylamino]fenyl]disulfidu (vzorec (I); R = l-(2-etylbutyl)cyklohexyl, Xi, X2, X3, X4 = atóm vodíka, Y = karbonyl, Z = 2-[l-(2-etylbutyl)cyklohexánkarbonylamino]fenyltio skupina).
i) Suspenzia 60 % hydridu sodného (980 mg) v tetrahydrofuráne (80 ml) sa miešala pri teplote miestnosti a k nej sa po kvapkách pridal tetrahydrofuránový roztok (10 ml) obsahujúci kyselinu cyklohexánkarboxylovú (3,00 g). Po skončení pridávania sa zmes miešala 1 hodinu a ochladila sa na 0 °C, potom sa po kvapkách pridal cyklohexánový roztok (18,7 ml) obsahujúci 1,5 M izopropylamidu. Potom, po 1,5 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti a ochladení na 0 °C, sa k tomu po kvapkách pridal tetrahydrofuránový roztok (10 ml) obsahujúci l-bróm-2-etylbután (4,64 g). Roztok sa postupne ohrial na teplotu miestnosti a miešal sa cez noc. K tomuto reakčnému roztoku sa pridala voda a % roztok kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa extrahoval etylacetátom. Or ganická vrstva sa prepraía nasýteným soľným roztokom a vysušila sa nad bezvodým síranom sodným. Po vysušení sa výsledný roztok zakoncentroval, pričom sa získala kyselina l-(2-etylbutyl)cyklohexánkarboxylová (3,17 g, výťažok: 64 %).
ii) Zmes kyseliny 1-(2-etylbutyl)cyklohexánkarboxylovej (1,5 g) získanej
v bode i) vyššie, oxalylchloridu (0,85 ml), metylénchloridu (20 ml) a malého množstva dimetylformamidu sa l hodinu miešala pri teplote miestnosti a zakoncentrovala sa pri zníženom tlaku, čím sa získal l-(2-etyl- butyl)cyklohexánkarbonylchlorid ako surový produkt.
Krok 1) Pyridínový roztok (20 ml) obsahujúci bis-(2-aminofenyl)disulfid (825 mg) sa miešal pri teplote miestnosti a k nemu sa po kvapkách pridával surový produkt l-(2-etylbutyl)cyklohexánkarbonylchloridu získaný v bode ii) vyššie. Po skončení pridávania sa roztok miešal cez noc pri 100 °C. Po zakoncentrovaní pri zníženom tlaku sa pridala k reakčnému roztoku voda a roztok sa extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa preprala nasýteným soľným roztokom, vysušila sa nad bezvodým síranom sodným a nakoniec sa zakoncentro vala. Výsledný zvyšok sa prečistil silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (vyvíjacie rozpúšťadlo hexán:etylacetát = 15:1), čím sa získala požadovaná zlúčenina (667 mg, výťažok: 32 %).
Príklady 3-8
Zlúčeniny uvedené v tabuľkách 1 a 2 sa získali rovnakým spôsobom ako v príkladoch 1 a 2.
Tabuľka 1
Príklad > < Zlúčenina m (Ό ^NMR (CDCI-j 300MHz)
1 O . O hnA< 86-87 8.52(2H, bn) 8.46(211, dd,J-1.5, 8.4Hz) 7.40(2H, ddd,J=1.5, 7.8, 8.4Hz) 7.21( 2H, dd, J=1.5, 7.8Hz) 6.94(2H, dt. J=13, 7.8Hz) 1.25(18H, s)
2 u u amorfní - 8.58(2H, brs) 8.48(2H, dd, J-1.5, 8.4Hz) 7.42(2H, ddd,J-1.5, 7.8, 8.4Hz) 7.13(2H, dd, J=L5. 7.8Hz) 6.92(2H, dt, 1=1.5, 7.8Hz) 1.9O-2.KX4H, m) 1.1O-1.8O0OH, m) 0.78(12H, t, J=7.2Hz)
3 144 -145 8.93(2H, brs) 8.50(2H, dd,J=1.5, 8.4Hz) 7.69(4H, dd,J=1.5, 8.4Hz) 7.40-7.60(8H, m) 7.31(2H, dt, J=1.5, 8.4Hz) 6.95(2H, dt, J=1.5, 7.8Hz)
4 0 0 có^s-ojA) Čr v 156-157 8.78(2H, brs) 8.40(2H, dd,J=1.5, 8.4Hz) 7.55(2H, dd,J=1.2, 5.1Hz) 7.20-7.45(6H, m) 7.KK2H, dt, J=1.2, 5.1Hz) 6.95(2H, dt, 1=1.5, 7.8Hz)
5 ° P 157-158 8.44<2H, dd,J=13, 8.4Hz) 8.04(2H, bn) 7.41(2H, ddd, 1=1.5. 7.8, 8.4Hz) 7.24(2H, dd, J=1.5, 7.8Hz) 6.96(2H, dt, J=13, 7.8Hz) 2.05-2^0(2H, IÄ) ·. 1.20-1.70(16H, m) 0.93(12H, t, I=7.2Hz)
6 o o NH u Črti υ amorfní 8.51(2H, bn) 8.48(2H, dd, J=1.5, 8.4Hz) 7.4O(2H, ddd, 1=1.5, 7.8, 8.4Hz) 7.22(2H, dd,J=1.5, 7.8Hz)6.95(2H, dt, J=1.5, 7.8Hz) 1.80-2.00(4H, m) 125-1.70(16H, m) 1.18(6H, s)
Tabuľka 2
Príklad Zlúčenina tt- (IC) ^NMR (CDO3 300MHz)
7 X o Y amorfní 8.46(2H, dd,J=13, 8.4Hz) 8.41(2H, brs) 7.40(2H, ddd.J«l3, 7.8. 8.4Hz) 7.13(2H, dd,J=13. 7.8Hz) 6.91(2H, dt, J-13, 7.8Hz) 2.00-2_15(4H, tn) 1.45-1.7S(18H, m) 1.15-125(4H. n) 0.87(12H, d. J«4.6Hz)
8 amorfiií 8.50(2H, brs) 8.49(2H. dd,J=13, 8.4Hz) 7.41(2H, ddd.J-13, 7.8. 8.4Hz) 7.15(2H, dd. J-1J. 7.8Hz) 6.92(2H, dt. I-1J. 7.8Hz) 1.89-2.00(4H, m) 1.10-1.66(26H, m) 0.85(12H, d,J=6-6Hz)
Zlúčeniny 1-1 až 1-19 uvedené v tabuľkách 3 a 4 sa získali rovnakým spôsobom ako v príkladoch 1 a 2,
Tabuľka 3
č. Zlúčenina II g , Zlúčenina
1-1 /=\^=o vp* CO 1-7 Ι^γ^ΝΚ “j M O u
1-2 1-8 o o Λ A Hŕ-(Cttí,* NH HN^ICHÚi-CH, o
1-3 o o Ä A ^'^NH HN' 1. S- S^JL XíísJ 1-9 Jl .S— JL
1-4 O O 1-10 ÓV-jÓÔ
1-5 CrV-yÓô 1-11 Cm. juo συ
1-6 c^-vŕo 1-12
I
Tabuľka 4
Syntéza N-(2-merkaptofenyl)-2,2-dimetylpropiónamidu (vzorec (I); R = tbutyl, Χι, X2, X3, X4 = atóm vodíka, Y = karbonyí, Z = atóm vodíka).
Krok 2) Zmes bis-[2-(pivaloylamino)fenyl]disuifidu (300 mg) získaného v príklade 1 vyššie sa miešala v metanole (0,4 ml)-tetrahydrofuráne (4 ml) pri teplote miestnosti. K tomu sa pridal nátriumbórhydrid (70 mg) a výsledný roztok sa 4 hodiny zahrieval pod refluxom. Po ochladení a pridaní 10 % kyseliny chlorovodíkovej sa výsledný roztok extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa preprala vodou a nasýteným soľným roztokom a vysušila sa nad bezvodým síranom sodným. Po vysušení sa roztok zakoncentroval a výsledný zvyšok sa oddelil a prečistil silikagélovou chromatografiou (vyvíjacie rozpúšťadlo hexán:etylacetát = 10:1), čím sa získal požadovaný produkt (84 mg, výťažok: 28 %)
Príklad 10
Syntéza N-(2-merkaptofenyl)-l-(2-etylbutyl)cyklohexánkarboxamidu (vzorec (I); R = l-(2-etylbutyl)cyklohexyl, Xi, X2, X?, X4 = atóm vodíka, Y = karbonyl, Z = atóm vodíka)
Krok 2) Zmes bis-[2-[l-(2-etylbutyl)cyklohexánkarbonylamino]fenyljdisulfidu (667 mg) získaného v príklade 2 vyššie, trifenylfosfínu (577 mg), dioxánu (8 ml) a vody (4 ml) sa 1 hodinu miešala pri 50 °C. Po vychladnutí zmesi sa k nej pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného. Vodná vrstva sa preprala hexánom a neutralizovala sa 10 % roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Po extrakcii etylacetátom sa roztok prepral nasýteným soľným roztokom a vysušil sa nad bezvodým síranom sodným. Po vysušení sa roztok zakoncentroval a takto získaný zvyšok sa prečistil silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (vyvíjacie rozpúšťadlo hexán:etylacetát = 15:1), čím sa získala požadovaná zlúčenina (378 mg, výťažok: 56 %).
Tabuľka 5
Príklad Zlúčenina t-t (Ό) lHNMR (CDC13 300MHz)
9 O á 69-71 8.42(1H, brs) 8.31(1H. dd,J=1.5, 8.4Hz) 7.50(1 H, dd,J=1.5, 7.8Hz) 7.30Í1H, ddd.J=1.5, 7.8, 8.4Hz) 7.00(lH, dt, J=1.5. 7.8Hz) 3.08(lH, s) l.36(9H, s)
1 0 u čr 68.5-74.0 8.45(1 H, brs) 8.33(1H, dd.J=1.5, 8.4Hz) 7.51(1H, dd,J=1.5, 7.8Hz) 7.31(1H, ddd.J=1.5, 7.8, 8.4Hz) 7.00(IH. dt, J=l.5, 7.8Hz) 3.07(lH, s) 2.05-2.25(2H, m) 1.20-1.80(15H, m) 0.79(6H, t, J=6.9Hz)
Príklad 11
Syntéza N-(2-merkaptofenyl)-1-izopentylcyklohexánkarboxamidu (vzorec (I); R = 1-izopentylcyklohexyl, Xi, X2, X3, X4 = atóm vodíka, Y = karbonyl, Z = atóm vodíka).
Krok 6) N-[2-(l-izopentylcyklohexán)karbonyltiofenyl]-l-izopentylcyklohexánkarboxamid (vzorec (XT); R = 1-izopentylcyklohexyl, Xi, X2, X3, X4 = atóm vodíka, Y = karbonyl)
Pyridínový roztok (500 ml) obsahujúci 2-aminotiofenol (15,8 g) sa miešal pri teplote miestnosti apo kvapkách sa k nemu pridali 2 rovnaké objemy 1izopentylcyklohexánkarbonylchloridu. Po skončení pridávania sa roztok 2 hodiny miešal pri 60 °C a nechal sa vychladnúť. Po odstránení pyridínu pri zníženom tlaku sa pridala voda a roztok sa extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa preprala vodným roztokom nasýteného hydrogénuhličitanu sodného, kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným soľným roztokom, v uvedenom poradí, a vysušil sa nad bezvodým síranom sodným. Získaný roztok sa zakoncentroval pri zníženom tlaku, čím sa získala požadovaná zlúčenina vo forme surovej olejovitej hmoty (60 g).
Krok 7) Surový produkt získaný v kroku 6) vyššie (60 g) sa rozpustil v zmesnom rozpúšťadle metanol (60 ml)-tetrahydrofurán (60 ml) v argónovej atmosfére. Pridal sa k nemu hydroxid draselný (24,2 g) a roztok sa 1 hodinu miešal pri teplote miestnosti. Po skončení miešania sa pridala voda (50 ml), roztok sa prepral hexánom (50 ml x 3), vodná vrstva sa okyslila hydrogénsíranom draselným a nasledovala extrakcia chloroformom. Organická vrstva sa premyla vodou a nasýteným soľným roztokom, vysušila nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo odparením pri zníženom tlaku. Výsledný vylúčený kryštalický produkt sa premyl pentánom a oddelil filtráciou, čím sa získala požadovaná zlúčenina (23,1 g, výťažok: 60 %).
Príklady 12-18
Zlúčeniny uvedené v tabuľkách 6 a 7 sa získali rovnakým spôsobom ako v príklade 11.
Tabuľka 6
Príklad Zlúčenina t.t CC) !HNMR (CDCij 300MHz)
1 1 u Čr 109-110 8.34(1¾ brs) 8.30(1¾ dd, J=13, 8.4Hz) 7.50(1¾ dd,J=13, 7.8Hz) 7.31(1¾ ddd, J=15. 7.8, 8.4Hz) 7.00(1¾ dt,J=13. 7.8Hz) 3.01(1¾ s) 1.10-220(15¾ m) 0.85(6¾ d, J=6.6Hz)
1 2 O uá 82-83 8.42(1¾ brs) 8.31(1¾ dd,J=15. 8.4Hz) 7.50(1¾ dd.J-13, 7.8Hz) 7.31(1¾ ddd, J=13, 7.8, 8.4Hz) 7.00(1¾ dt,J=l J, 7.8Hz) 3.07(1¾ s) 2.04-220(2¾ m) 125-1.75(8¾ m) 1.30(3¾ s)
1 3 τ d Λ. á 66-68 8.27(1¾ dd,J=13, 8.4Hz) 826(1¾ brs) 7.50(1¾ dd, 1=1.5, 7.8Hz) 7.30(1¾ ddd,J=1.5, 7.8, 8.4Hz) 7.00(1¾ dt, J=1.5, 7.8Hz) 3.06(1¾ s) 2.15-230(2¾ m) 1.40-1.80(9¾ m) 1.15(2¾ m) 0.85(6¾ d,J=6.6Hz)
1 4 dP·- Y 120-121 8.37(1¾ brs) 8.35(1¾ dd,J=1.5, 8.4Hz) 730(1¾ dd,J=13, 7.8Hz) 7.31(1¾ ddd,J=13, 7.8, 8.4Hz) 7.00(1¾ dt, J=1.5, 7.8Hz) 3.07(1¾ s) 2.12-2.20(2¾ m) 1.15-1.83(9¾ m) 0.97(6¾ d,J=6.9Hz)
1 5 č Λ. á . 84-85 8.38(1¾ brs) 8.32(1¾ dd,J=13, 8.4Hz) 7.50(1¾ dd, J=13, 7.8Hz) 7.31(1¾ ddd,J=13, 7.8, 8.4Hz) 7.00(1¾ dt, J=13, 7.8Hz) 3.07(1¾ s) 2.05-2.19(2¾ m) 120-1.70(10¾ m) 0.90(3¾ t, J=7.2Hz)
1 6 k c ä” 93-94 8.38(1H, brs) 8.32(1¾ dd,J=1.5, 8.4Hz) 7.50(1¾ dd,J=1.5, 7.8Hz) 7.30(1¾ ddd,J=13, 7.8, 8.4Hz) 7.00(1¾ dt, J=1.5, 7.8Hz) 3.07(1¾ s) 2.05-2.20(2¾ m) 120-1.70(12¾ m) 0.88(3¾ t, J=7.2Hz)
Tabuľka 7
Príklad Zlúčenina It t. (V ^NMR (CDC13 300MHz)
1 7 iV uČr“ 97-98 8.37(1 H, bre) 8.31(1H, dd,J=13, 8.4Hz) 7.5O(1H, dd.J=l-5, 7.8Hz) 7.3O1H, ddd,J=1.5, 7.8. 8.4Hz) 7.OX1H, dt, J=1.5, 7.8Hz) 3.07(lH, s) 2.05-220(2H, m) 120-1.70(14H, m) 0.87(3 H, t, j»7.2Hz)
1 8 ŕV-· 92-93 8.42(1H, bre) 8.32(1H, dd,J*U, 8.4Hz) 7J1(1H. dd,J=ló, 7.8Hz) 731(1H, ddd, J-13, 7.8, 8.4Hz) 7.00(1H, dt, J=1.5, 7.8Hz) 3.07(lH. s) 2.06-220(2H, m) 120-1.95(11H. m) 0.89(6H, d,J=6.6Hz)
Ďalej zlúčeniny 11-1 a 11-2 uvedené v tabuľke 8 sa získali rovnakým spôsobom ako v príklade 11.
Tabuľka 8
č.: Zlúčenina č.. Zlúčenina
11-1 11-2 Χμ·»
Príklad 19
Syntéza N-(2-merkapto-5-metoxyfenyI)-1 -metylcyklohexánkarboxamidu (vzorec (I); R = metylcyklohexyl. X, X,, χ3, χ4 = atóm vodíka, X2 = metoxy, Y = karbonyl, Z = atóm vodíka
Krok 8) S-(4-metoxy-2-nitrofenyl)-N,N-dimetyltiokarbamát (vzorec (Vili); Rn, R|2 = metyl, Χι, X3, X4 = atóm vodíka, X2 = metoxy).
K suspenzii hydridu sodného (1,04 g) v dimetylformamide (40 ml) sa za miešania pri 0 °C po kvapkách pridal dimetylformamidový roztok (20 ml) obsahujúci 4-metoxy-2-nitrofenol (1,04 g). Po skončení pridávania sa zmes miešala 30 minút pri teplote miestnosti, ďalej sa k nej pridal dimetylkarbamoylchlorid (3,65 g) a roztok sa miešal 1 hodinu pri 80 °C. Po vychladnutí roztoku sa k nemu pridala voda a roztok sa extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa preprala 5% kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasýteným soľným roztokom a vysušila sa nad bezvodým síranom sodným. Roztok sa zakoncentroval a k takto získanému zvyšku sa pridala zmes éteru a hexánu. Vyzrážaná tuhá látka sa oddelila filtráciou, čím sa získala žltá tuhá látka (5,11 g, výťažok: 84 %).
Potom sa k výslednému produktu (3,50 g) pridal fenyléter (10 ml). Po 1 hodinovom miešaní pri 210 °C sa roztok nechal vychladnúť. Výsledný roztok sa prečistil silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (vyvíjacie rozpúšťadlo he xán: etylacetát =7:1 - 3:2), čím sa získala požadovaná zlúčenina (3,35 g, výťažok: 96 %).
Krok 9) S-[2-( 1 -metylcyklohexánkarbonylamino)-4-metoxyfenyl)-N,Ndimetyltiokarbamát (vzorec (IX); R = 1-metylcyklohexyl, Rn, Ri2 = metyl, Xi, X3, X4 = atóm vodíka, X3 = metoxy, Y = karbonyl)
Etylacetátový roztok (75ml) obsahujúci zlúčeninu (2,00 g) získanú v kroku 8) vyššie sa miešal cez noc pri teplote miestnosti. K roztoku sa pridal etylacetát (100 ml) a potom sa k nemu ďalej pridal vodný roztok hydroxidu sodného . K zmesi sa pridal síran horečnatý a tuhá vylúčená látka sa odfiltrovala. Filtrát sa zakoncentroval, čím sa získal S-(2-amino-4-metoxyfenyl)-N,Ndimetyltiokarbamát (1,64 g, výťažok: 93 %). Po pridaní pyridínu (2,9 ml) a chloroformu (20 ml) sa k nemu po kvapkách pri teplote miestnosti pridal za miešania 1-metylcyklohexánkarbonylchlorid (1,39 g), po čom nasledovalo 1 hodinové miešanie. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa pridala voda a roztok sa extrahoval etylacetátom. Organické vrstva sa preprala vodou a nasýteným soľným roztokom a vysušila sa na bezvodým síranom sodným. Zvyšok získaný zakoncentrovaním sa prečistil silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (vyvíjacie rozpúšťadlo hexán:etylacetát = 3:1), čím sa získala požadovaná zlúčenina (2,41 g, výťažok: 95 %).
Krok 10) Zlúčenina získaná v kroku 9) vyššie (250 mg) sa pridala k roztoku obsahujúcemu hydroxid draselný (140 mg) a metanol (1,5 ml)tetrahydrofurán (0,5 ml) a zmes sa 30 minút zahrievala pod refluxom. Po vychladnutí sa pridala voda a vodná vrstva sa preprala hexánom. Roztok sa okyslil pridaním vodného roztoku hydrogénsíranu draselného a nasledovala extrakcia etylacetátom. Organická vrstva sa preprala vodou a nasýteným soľným roztokom a vysušila sa nad bezvodým síranom sodným. Zvyšok získaný po zakoncentrovaní sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (vyvíjacie rozpúšťadlo hexán:etylacetát = 40:1), čím sa získal požadovaný produkt (104 mg, výťažok: 52 %).
Príklady 20 - 24
Zlúčeniny uvedené v tabuľke 9 sa získali rovnakým spôsobom ako v príklade 19.
Tabuľka 9
Príklad· > Zlúčenina t.t. CC) ^NMR (C0a3 300MHz)
1 9 O(ej 8.75(1H, brs) 8.19(1H, d. J=2.7Hz) 7.42(1H. d. J=8.4Hz) 657(1H, dd, J-2.7, 8.4Hz) 3.82(3H, s) 2.91(1H, s) 2.05-2.15(2H, m) 125-1.70(8H, m) l30(3H,s)
• 2 0 a 103 -107 839(1H, s) 834<1H, ba) 7.61(IH, s) 3.1O(1H. s) 2ΛΟ-2ΛΟ(2Η, m) 1.1O-1.75(13H, m) 0.86(6H, d, J-6.6Hz)
2 1 Λ'-'Ρ'νη 5>· a 56-57 8.75(1H. s) 8.55(IH, brs) 7.6O(1H, s) 3.O9(1H, s) 1.10-2.20(13H, m) 0.87(6H, d,J=6.6Hz)
2 2 U T « 83.5-85.5 8.44(1 H, ba) 8.22(1H. d,J=1.5Hz) 7.33(1 H, d. J=7.8Hz) 6.83(1H, dd, J-1.5. 7.8Hz) 2.96<1H, s) 2.34(3H, s) 1.10-120(15H, m) 0.85(6H, d, J=6.6Hz)
.2 3 uáľ 85-87 8.5O(1H, ba) 8.17(1H, dd,J=1.5, 8.4Hz) 7.21 (1H, t, J=8.4Hz) 7.00(1 H, dd.J-1.5, 8.4Hz) 2.73( 1H, ba) 2.47(3H, s) 2.05-2£0(2H, m) 1.1O-1.75(13H. m) 0.86( 6H, d, J=6.6Hz)
2 4 Xl. M· 71-72 8.2OUH, ba) 8.12(1H, d,J=8.4Hz) 7.31(1H, s) 7.1O(1H, d,J=8.4Hz) 3.O5(1H, s) 2.28(3H, s) 2.08-2.16(2H, m) 1.13-1.6O(13H, m) 0.85(6H. d,J=6.6Hz)
ΊΟ
Zlúčeniny 19-1 až 19-9 uvedené v tabuľke 10 sa tiež získali rovnakým spôsobom ako v príklade 19.
Tabuľka 10
č. Zlúčenina v c. Zlúčenina
19-1 u/r‘ 19-6 u0r F
19-2 19-7
19-3 O Ma 19-8 o OMe
19-4 O υά: 19-9 O u& F
19-5 ,/r F
Príklad 25
Syntéza S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]tioacetátu (vzorec (I); R = 1-izopentylcyklohexyl, Xi, X2, X3, X4 = atóm vodíka, Y = karbonyl, Z = acetyl)
Krok 4) K chloroformovému roztoku (10 ml) obsahujúcemu N-(2merkaptofenyl)-l-izopentylcyklohexánkarboxamid (600 mg), získaný rovnakým spôsobom ako v kroku 2) príkladu 9, v kroku 7) príkladu 11 alebo v kroku 10) príkladu 19, a pyridín (0,48 ml) sa pri teplote miestnosti za miešania pridal po kvapkách acetylchlorid (0,17 ml). Roztok sa miešal 1 hodinu. Získaný zvyšok po zakoncentrovaní sa prečistil silikagélovou stĺpcovou chromatografíou (vyvíjacie rozpúšťadlo hexán:etylacetát = 12:1), čím sa získala požadovaná zlúčenina (666 mg, výťažok: 98 %).
Príklad 26
Syntéza S-[2-[ 1 -(2-etylbutyl)cyklohexánkarbonylamino]fenyl]-2-metyltiopropionátu (vzorec (1); R = l-(2-etylbutyl)cyklohexyl, Xi, X2, X3, X4 = atóm vodíka, Y = karbonyl, Z = izobutyryl)
Krok 4) K chloroformovému roztoku (300 ml) obsahujúcemu N-(2merkaptofenyl)-l-(2-etylbutyl)cyklohexánkarboxamid (43,72 g) získaný v príklade 10 a pyridín (27,7 ml) sa pri teplote miestnosti a za miešania pridal po kvapkách izobutyrylchlorid (15,0 ml). Roztok sa 1 hodinu miešal. Po zakoncentrovaní sa pridal hexán a vylúčená tuhá látka sa odfiltrovala. Filtrát sa zakoncentroval a výsledný zvyšok sa prečistil silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (vyvíjacie rozpúšťadlo hexán:etylacetát = 15:1), čím sa získala požadovaná zlúčenina (50,72 g, výťažok: 95 %).
Príklad 27
Syntéza S-[2-( 1 -izobutylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2-metyltiopropionátu (vzorec (I); R = 1-izobutylcyklohexyl, Xb X2, X3, X4 = atóm vodíka, Y = karbonyl, Z = izobutyryl)
Krok 4) K chloroformovému roztoku (25 ml) obsahujúcemu N-(2merkaptofenyl)-l-izobutylcyklohexánkarboxamid (2,50 g) získaný v príklade 18 a pyridín (1,8 ml) sa pri teplote miestnosti za miešania pridal po kvapkách izobutyrylchlorid (0,92 ml). Roztok sa 1 hodinu miešal. Zvyšok získaný po zakoncentrovaní sa prečistil silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (vyvíjacie rozpúšťadlo hexán:etylacetát = 15:1), čím sa získala požadovaná zlúčenina (2,94 g, výťažok: 95 %).
Príklad 28
Syntéza S-[2-[ l-(2-etylbutyi)cyklohexánkarbonylamino)fenyl]- 1-acetylpipe- ridín-4-tiokarboxylátu (vzorec (I); R = l-(2-etylbutyl)cyklohexyl, Xi, X2, X3, X4 = atóm vodíka, Y = karbonyl, Z = l-acetyl-4-piperidínkarbonyl)
Krok 4) Chloroformový roztok (10 ml) obsahujúci N-(2-merkaptofenyl)- l-(2-etylbutyl)cyklohexánkarboxamid (933 mg) získaný v príklade 10 a pyridín (0,5 ml) sa po kvapkách pridal k chloroformovému roztoku (10 ml) obsahujúcemu kyselinu 1-acetylizonipekotínovú (500 mg), l-etyl-3-(3dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid (616 mg) a 1-hydroxybenztriazol (435 mg) pri teplote miestnosti. Roztok sa miešal 1 hodinu. Po skončení mie-
šania sa pridala voda a roztok sa extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa preprala nasýteným soľným roztokom a vysušila sa nad bezvodým síranom sodným. Zvyšok získaný po zakoncentrovaní sa prečistil silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (vyvíjacie rozpúšťadlo hexán:etylacetát = 4:1chloroform:metanol = 101), čím sa získala požadovaná zlúčenina (1,08 g, výťažok: 79 %).
Príklad 28’
Zlúčenina z príkladu 28 (vzorec (1); R = l-(2-etylbutyl)cyklohexyl, Xi, X2, X3, X4 = atóm vodíka, Y = karbonyl, Z = l-acetyl-4-piperidínkarbonyl) sa syntetizovala s použitím inej metódy syntézy.
Krok 4) K etylacetátovej suspenzii (2 litre) obsahujúcej kyselinu 1acetylizonipekotínovú (331 g) sa pod prúdom argónu pridal trietylamin (541
ml). Roztok sa za mrazenia miešal. K tomuto roztoku sa po kvapkách pridal etylacetátový roztok (400 ml) obsahujúci etylchlórkarbonát (185 ml) a zmes sa ďalej miešala 100 min pri samovoľnom zvýšení teploty. Po vychladení ľadom sa k reakčnému roztoku po kvapkách pridal etylacetátový roztok (2 litre) N-(2merkaptofenyl)-l-(2-etylbutyl)cyklohexánkarboxamidu (618 g) získaného v príklade 10 a tento roztok sa miešal ďalších 15 minút za chladenia ľadom. Po skončení miešania sa pridala IN kyselina chlorovodíková (1,3 litra), organická vrstva sa postupne preprala vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vody a nasýteného soľného roztoku a vysušila sa nad bezvodým síranom sodným. Zvyšok získaný po zakoncentrovaní sa rozpustil v diizopropyléteri (2,5 litra) a roztok sa miešal do vykryštalizovania, čím sa získali hrubé kryštály. Kryštály sa ďalej rozpustili v diizopropyléteri (5,5 litra) pri zahrievaní a roztok sa miešal do vykryštalizovania, pričom sa získala požadovaná zlúčenina (505 g, výťažok: 55 %).
Príklady 29-65
Zlúčeniny uvedené v tabuľkách 11-17 sa získali rovnakým spôsobom ako v príkladoch 25, 26, 27, 28 alebo 28’.
Tabuľka 11
Príklad ' Zlúčenina t.t (1C) ^HNMR (CDC13 300MHz)
25 uCrY 54-55 8.34(1H, dd, J=13, 8.4Hz) 8.O5Í1H, brs) 7.46(1H, ddd.J=13, 7.8. 8.4Hz) 739(1H, dd, >13, 7.8Hz) 7.12(1H, dt,>13, 7.8Hz) 2.45QH, s) 2.03 (2H, m) 1.10-1.6K13H, m) 0.85(6H, d,>6.6Hz)
2 6 63.0-633 8.4O(1H, dd,>13, 8.4Hz) 8.12(1H, brs) 7.45(1H. ddd,>13. 7.8. 8.4Hz) 738(1H, dd,J=13, 7.8Hz) 7.11(1H. dt, >13, 7.8Hz) 2.94<2H, scpt, >6.9Hz) 1.95-220(2H. m) 1.15-1.75(15H. m) 1.30(6H..d, J=6.9Hz) 0.78(6H, t, J=6.9Hz)
2 7 1 □ u m a ° 63.5 - 65.5 8.39(1 H, dd,J=1.5, 8.4Hz) 8.1O(1H, brs) 7.45(1H, ddd,J=1.5, 7.8, 8.4Hz) 7.38(1H, dd,J=13, 7.8Hz) 7.1K1H, dt, >1.5, 7.8Hz) 2.94(2H, scpt, J=6.9Hz) 1.95-2.10(2H, m) 1.10-1.85(11H, m) 1J9(6H, d,J=6.9Hz) 0.87(6H, d, J=6.6Hz)
2 8 0 89.0 -.913 837(1H, dd, J=1.5, 8.4Hz) 8.C3C1H, brs) 7.46(1 H, ddd,J=lJ. 7.8, 8.4Hz) 7.36(1¾ dd, J-1.5. 7.8Hz) 7.11(1¾ dt. >1.5, 7.8Hz) 438(1¾ a) 3.88(1¾ m) 3.18(1¾ o) 2.91(1¾ n) 2.82(1¾ n) 1.95-230(4¾ o) 2.11(3¾ t) 1.15-1.85(17¾ n) 0.78(6¾ t, J=6.9Hz)
2 9 Xw 0 144-145 8.52(1 H, brs) 8.42(1 H, dd,>13, 8.1Hz) 8.34(2H, dd,J=1.8, 6.9Hz) 8.00(2H, dd,>1.8, 6.9Hz) 7.54(1H. ddd,>1.5, 7.5, 8:1Hz) 7.45(1H. dd,>1.5, 73Hz) 7.23(1H, dt, >13, 73Hz) 1.34(9H. s)
3 0 Q Q> cn 41-42 8.39(1H, dd,>1.5. 8.4Hz) 8.O7(1H, brs) 7.44(1H. ddd,>1.5, 7.8, 8.4Hz) 7.36(1H, dd,>1.5, 7.8Hz) 7.1O(1H, dt, >1.5, 7.8Hz) 1.96-2.05(2H. m) 1.15-1.65(8¾ m) 1.35(9H, s) 1.22(3H, s)
Tabuľka 12
Príklad <e Zlúčenina t.t. CC) ^NMR (CDQ3 300MHz)
3 1 CrYO 61-62 8.32(1¾ dd, >15. 8.4Hz) 7.85(1¾ bn) 720-750(7¾ m) 7.10(1¾ dt, >15, 7.8Hz) 3.94(2¾ s) 1.17(9¾ s)
3 2 •785-79.0 8.40(1¾ dd, >15, 8.4Hz) 8.17(1¾ bn) 8.05(2¾ m) 7.66(1¾ ddd, >15. ΊΛ, 8.4Hz) 7.43-7.60(4¾ od 7.17(1¾ dt, >15, 7.8Hz) 1.85-2.00(2¾ m) 1.10-1.70(8¾ m) 1.18(3¾ s)
3 3 t x 0 Č 1 σΧ^ 55-56 8.39(1¾ dd,>15, 8.4Hz) 8.04(1¾ bn) 7.45(1¾ ddd, >1.5, 7.8, 8.4Hz) 7.36(1¾ dd,J=15, 7.8Hz) 7.10(1¾ dt, >15, 7.8Hz) 2.00-2.03(2¾ m) 1.10-1.60(13¾ m) 1.35(9¾ s) 0.85(6¾ d,>6.6Hz)
3 4 155 -156 8.39(1¾ dd,>1.5, 8.4Hz) 7.98(1¾ bn) 7.47(1¾ ddd,>15, 7.8, 8.4Hz) 7.09-738(7¾ m) 5.85(1¾ d, J=7.8Hz) 5.04(1¾ dt, >5.7, 7.8Hz) 3.20(1¾ dd, >6.0, 14.1Hz) 3.11(1¾ dd,>75, 14.1Hz) 1.97-2.10(5¾ m) 1.00-1.80(13¾ m) 0.81(6¾ d, J=6.6Hz)
3 5 ít r ä HCI 106-110 9.42(1¾ s) 9.14(1¾ cl.J-5.lHz) 8.90(1¾ d,J«8.1Hz) 832(111, d,J-7.8Hz) 8.12(1¾ o) 7.89(1¾ s) 748(1¾ t, J-7.8Hz) 7.49(1¾ d,J-7.8Hz) 724(1¾ t, J=7.8Hz) 5.94(1¾ brs) 1.89- 2.03(2¾ n$ 1.07-1.60(13¾ n$ 0.80(6¾ d,J-6.6Hz)
3 6 X 0 o Λ. ČrV“ 68-69 8.35(1¾ dd,>15, 8.4Hz) 7.93(1¾ bn) 7.50(1¾ ddd, >15, 7.8, 8.4Hz) 7.40(1¾ dd,>15, 7.8Hz) 7.15(1¾ dt, >15, 7.8Hz) 4.28(2¾ s) 1.96-2.09(2¾ m) 1.09-1.65(13¾ m) 0.85(6¾ d,>6.6Hz)
Tabuľka 13
Príklad Zlúčenina t.t (r) ^NMR (CDC13 300MHz)
3 7 d L 53-54 8.37(1¾ dd,J=13, 8.4Hz) 7.98(1¾ brs) 7.47(1¾ ddd,J=ló, 7.8, 8.4Hz) 7.39(1¾ dd,J=13, 7.8Hz) 7.13(1¾ dt, J=ló, 7.8Hz) 4.19(2¾ c) 338(3¾ s) 135-2.10(2¾ m) 1.05-1.65(13¾ m) 0.84(6¾ d, J=6.6Hz)
3 8 c A. CAT 40-41 835(1¾ dd,J=1.5, 8.4Hz) 8.06(1¾ bn) 7.45(1¾ ddd,J=13, 7.8. 8.4Hz) 739(1¾ dd,J=13, 7.8Hz) 7.17(1¾ dt, J=13, 7.8Hz) 2.72(2¾ q, J=73Hz) 1.95-2.10(2¾ m) 1.10-1.60(13¾ m) 134(3¾ t, J=7.2Hz) 0.85(6¾ d. J=6.6Hz)
3 9 X 0 όΎ 603-62.0 8.37(1¾ dd,J=1.5, 8.4Hz) 7.90(1¾ bn) 6.90-730(8¾ m) 4.79(2¾ s) 1.00-2.00(15, m) 0.83(6¾ d,J=6.6Hz)
40 c A- Ί Or 51-52 8.30(1¾ dd, J=13, 8.4Hz) 8.00(1¾ bn) 7.40(1¾ ddd, J=13, 7.8, 8.4Hz) 7.33(1¾ dd, J=13. 7.8Hz) 7.06(1¾ dt, J=13, 7.8Hz) 2.88(1¾ m) 1.94-1.98(2¾ m) 137-131(13¾ m) 1.24(6¾ d, J=7.0Hz) 0.85(6¾ d,J=6.6Hz)
4 1 Cľ^y-XT 95-96 835(1¾ dd. 1=13, 8.4Hz) 7.87(1¾ bn) 7.48(1¾ ddd, 1=1.5. 7.8. 8.4Hz) 737(1¾ dd. 1=1 J, 7.8Hz) 731(2¾ πή 7.14(1¾ dt, J=13, 7.8Hz) 6.93(2¾ w) 4.78(2¾ s) 1.90-1.94(2¾ ηή 1.07-138(13¾ o) 0.83(6¾ d.J=6.6Hz)
4 2 c A A 0 52-53 8.31(1¾ dd, J=13, 8.4Hz) 8.09(1¾ bn) 7.45(1¾ ddd,J=1.5, 7.8, 8.4Hz) 7.41(1¾ dd,J=1.5, 7.8Hz) 7.10(1¾ dt, J=1.5, 7.8Hz) 1.92-2.25(3¾ m) 140-1.75(17¾ m) 0.86(6¾ d, J=6.6Hz)
Tabuľka 14
Príklad Zlúčenina t.t (10) !HNMR (CDC13 300MHz)
4 3 θ\νθ olej 836(1¾ dd, J=13, 8.4Hz) 8.05(1¾ brs) 7.44(1¾ ddd, J=13, 7.8, 8.4Hz) 737(1¾ dd, J=13, 7.8Hz) 7.12(1¾ dt, J=13, 7.8Hz) 235-2.75(1¾ m) 1.95-2.10(4¾ m) 1.10-1.85(21¾ m) 0.85(6¾ d, J=6.6Hz)
44 Y amorfná 838(1¾ d, J=8.7Hz) 8.15(1¾ brs) 834-838(2¾ m) 7.66(1¾ m) 7.48-735(4¾ m) 7.16(1¾ dt,J=13. 7.8Hz) 1.93-2.14(2¾ m) 137-131(13¾ m) 0.78(6¾ d, J6.6Hz)
4 5 Y L o conh2 .-a... a u 6Ύ 136 -138 8.41(1 H, dd, J-1.5, 8.4Hz) 8.01(lH. brs) 7.46(1 H. ddd, 1=13, 7.8, 8.4Hz) 734(1 H, dd. J=13, 7.8Hz) 723(1¾ d.J=7.1Hz) 7.11(1¾ dt. 1=13. 7.8Hz) 5.72(1¾ brs) 5.41(1¾ brs) 4.69(1¾ nO 1.95-238(6¾ m) 135-1.70(13¾ m) 0.85(6¾ d,J=6.6Hz)
4 6 Y- ,, [Γ^'^Ίι °n 91-92 8.42(1¾ dd, J=13, 8.4Hz) 7.99(1¾ brs) 7.47(1¾ ddd,J=13, 7.8, 8.4Hz) 7.37(1¾ dd, J=13, 7.8Hz) 7.12(1¾ dt, J=13, 7.8Hz) 2.64(1¾ brs) 1.90-2.10(2¾ m) 1.05-1.70(13¾ m) 134(6¾ s) 0.86(6¾ d, J=6.6Hz)
4 7 \a.· 0 T NH2 MCI Us^j o HCI 144-146 9.90(3¾ brs) 8.07(1¾ dd,J=13, 8.4Hz) 7.98(1¾ s) 7.42(1¾ ddd,J=13, 7.8, 8.4Hz) 7.41(1¾ dd,J=13, 7.8Hz) 7.10(1¾ dt, J=13, 7.8Hz) 1.95-220(2¾ m) 1.10-1.85(21¾ m) 0.84(6¾ d, J=6.6Hz)
4 8 x° 45-46 837(1¾ dd, J=13, 8.4Hz) 7.93(1¾ brs) 7.43(1¾ ddd,J=1.5, 7.8, 8.4Hz) 735(1¾ dd,J=13, 7.8Hz) 7.09(1¾ dt, J=13, 7.8Hz) 2.05-220(2¾ m) 1.45-1.75(9¾ m) 136(9¾ s) 1.10-1.25(2¾ tn) 0.86(6¾ d. J=6.6Hz)
Tabuľka 15
I
ι
Príklad Zlúčenina t.t (t) 1HNMR (CĎC13 300MHz)
4·9 ^CrY 50-51 833(IH, dd, J=l-5, 8.4Hz) 7.9X1H. ba) 7.46(1H, ddd, 1=13, 7.8, 8.4Hz) 7.4O(1H, dd, J=1 J, 7.8Hz) 7.12(1H, dt, J=13, 7.8Hz) 246(3H,s) 2JB-225VH. ta) 140-U09H, m) 1.10-125(2H, m) 0.87(6H, d, J-6.6Hz)
5 0 a 129-130 8.72(1H, s) 831(1H, ba) 7.44(1H, s) 1JO-2.10C2H, m) 1.1O-1.75(13H. m) 135(9H, s) 0.85(6H, d,J=6.6Hz)
5 1 a 66-67 8.68(1H. s) 7.88(1H, ba) 7.43(1 H, s) 2.05-2ΛΧ2Η, m) 130-1.75(9H, m) 1 J5(9H, s) 1.05-lJ0(2H, m) 0.86(6H, d,J=6.6Hz)
5 2 x 0 f8c x5V 69-71 8.82(1H, d, J=13Hz) 8.16(1H, ba) . 7.48(1H, d, J=8.1Hz) 734<1H, dd, J=13, 8.1Hz) 1.90-2.15(2H, m) 1.05-1.75(13H, m) 1.37(9H, s) 0.86(6H, d,J=6.6Hz)
5 3 rV- í θ olej 8.35(IH, dd,J=13, 8.4Hz) 8.Q5(1H, ba) 7.47(1H, ddd, J=13, 7.8, 8.4Hz) 7.39(1H, dd,J=1.5, 7.8Hz) 7.13(1 H, dt, J=13, 7.8Hz) 2.74Í2H, t. J=6.9Hz) , 2.40(2H, t, J=6.9Hz) 1.9O-2.10OH, m) 1.05-1.90(17H, m) 0.86(6H, d,J=6.6Hz) .
5 4 x c <, x„ CrY olej 8.39(1H. dd.J=1.5, 8.4Hz) 827(1H, ba) 7.52(1Η, dd,J=13, 7.8Hz) 7.47(1H, ddd,J=13, 7.8, 8.4Hz) 7.11(1H, dt, J=13, 7.8Hz) 3.84(3H, s) 2.00-2.10(2H, na) 1.10-l.65(13H, m) 0.85(6H. d. J=6.6Hz)
Tabuľka 16
Príklad Zlúčenina t.t cc) hlNMR (CĎC13 300MHz)
5 5 ucrYO olej 8.44(1¾ dd. >13. 8.4Hz) 8 39(1¾ brs) 7.35-735(7¾ m) 7.13(1¾ dt, >13. 7.8Hz) 1.95-2.15(2¾ m) 135-1.70(8¾ tn) 137(3¾ s)
5 6 ('Ψγ · ΟΎΌ 40-41 838(1¾ brs) 8.42(1¾ dd, >13. 7.7Hz) 7.61(1¾ dd, >13, 7.7Hz) 733(1¾ dt, >13, 7.7Hz) 7.10-735(7¾ m) 2.03-109(2¾ o) 1.09-139(13¾ n) 0.78(6¾ d, >6.6Hz)
5 7 >Λ > íl ° 103 8.80(1¾ d,>13Hz) 8.16(1¾ brs) 7.48(1¾ d. J=8.1Hz) 7.35(1¾ dd,>13, 7.8Hz) 1.37(9¾ s) 1.30(9¾ s)
5 8 VJY Oil 832(1¾ d.J=13Hz) 8.03(1¾ brs) 736(1¾ d, >7.8Hz) 6.93(1¾ dd, 1=1.5. 7.8Hz) 2.43(3¾ s) 138(3¾ s) 1.10-2.10(15¾ m) 0.85(6¾ d. J=6.6Hz)
5 9 ^=5° <0 76.5 - 79.0 8.38(1¾ dd,>13. 8.4Hz) 8.13(1¾ brs) 7.47(1¾ ddd,>13, 7.8, 8.4Hz) 7.40(1¾ dd,J=13, 7.8Hz) 7.12(1¾ dt, >13. 7.8Hz) 146(3¾ s) 2.00-115(2¾ m) 1.15-1.70(15¾ m) 0.79(6¾ t, J=6.9Hz) *
6 0 uČrY 64.5 - 66.5 8.42(1¾ dd.J=13, 8.4Hz) 8.11(1¾ brs) 7.45(1¾ ddd,>13. 7.8, 8.4Hz) 7.36(1¾ dd. >13, 7.8Hz) 7.10(1¾ dt, >13. 7.8Hz) 1.95-115(2¾ m) 1.10-1.75(15¾ m) 1.36(9¾ s) 0.79(6¾ t, J=6.9Hz)
Tabuľka 17
I
Príklad·' Zlúčenina: t,t. CC) !HNMR (CDQ3 300MHz)
6 1 /V- 673 -69.5 8.4O(1H. dd,J=13, 8.4Hz) 8.06(lH, brs) 7.47(1H. ddd,J=13, 7.8. 8.4Hz) 739(1H, dd,J=13, 7.8Hz) 7.13(1H, dt, J=I3, 7.8Hz) 420(2H,s) 339QH.S) 135-2.15(2H, m) 1.1O-1.7X15H, m) 0.79(6H, t, Jo6.9Hz)
6 2 68.0 - 70.0 8.44<1H, dd,13, 8.4Hz) 8.06(lH, brs) 7.47(1H, ddd,J=13, 7.8, 8.4Hz) 737(1H, dd.J«13, 7.8Hz) 7.12(1H, dt, J-13, 7.8Hx) 2.61GH. s) 2.00-2.15OH, m) 1.15-1.75(15H, m) 134(6H.s) 0.78(6H, t, J=6.9Hz)
6 3 rr“ 62.0-63.0 8.39(1H, dd, J=13, 8.4Hz) 7.95(1H, brs) 7.48(1H, ddd,J=1.5, 7.8, 8.4Hz) 7.38(1H, dd, J=l-5, 7.8Hz) 7.32Í2H, m) 7.14(1H. dt, J=13, 7.8Hz) 6.94(2H, m) 4.78(2H, s) 1.85-2.05(2H, m) 1.15-1.70(15H, m) O.77(6H, t, J=6.9Hz)
6 4 61.0-65.0 8.4O(1H, dd,J=13, 8.4Hz) 7.92(1H, brs) 7.49(1H, ddd,J=1.5. 7.8, 8.4Hz) 7.39(1H, dd,J=13, 7.8Hz) 7.33(2H, m) 7.15(1H, dt,J=13, 7.8Hz) 6.96(2H, m) 4.80(2H, s) 1.85-2.00(2H, m) 120-1.80(11H, m) 0.86(6H, d,J=6.6Hz)
6 5 C^ •X?'*' ° 61.0-64.0 8.38(1H, dd, 1=1.5. 8.4Hz) 8.02(1 H, brs) 7.47(1H, ddd,J=13, 7.8, 8.4Hz) 7.37(1H, dd.J=1.5, 7.8Hz) 7.12(1H, dt, J=13, 7.8Hz). 439(111, m) 3.88(1 H, m) 3.17(1H, m) 2.92(IH, m) 2.78(1H, m) 1.90-220(4H, m) 2.11 (3H, s) 120-1.85(13H, m) 0.87(6H, d,J=6.6Hz)
i
Zlúčeniny 25-1 až 25-109 uvedené v tabuľkách 18 až 27 sa získali rovnakým spôsobom ako v príkladoch 25 až 28.
Tabuľka 18
v c.. Zlúčenina. | Zlúčenina
25-1 25-7 O ^X^NH NO,
25-2 o <1** L· ŕj s 25-8 o η r ow
25-3 o 25-9 o ><%H r^i]
25-4 0 >r ľ O íj S 25-10 o >r r
25-5 o d JL* άΎ 25-11 o >Γι <ΐι
25-6 o VSľ s jQ 25-12
Tabuľka 19
č. Zlúčenina č. Zlúčenina»
25-13 o o X X čmó 25-19 drí1
25-14 o >r r H 25-20 X^ O X^
25-15 O ČT r 25-21 i (X. M o dAe
25-16 d x 25-22 d Λ. Αγ-ε'^γ^γ'0' dd 0 dd
25-17 υωω 25-23 υσΊτό
25-18 o o X X HN >Bu 25-24 c A /k/S.JCHzlr-CH, dd T -
Χ3
Tabuľka 20
v c. Zlúčenina1 II ľ v c. Zlúčenina '
25-25 O (zZX4z^NH 25-31 cfe-raY
• 1 25-26 o /zs4^nh 25-32 <ψ%η
25-27 o Γ^ΪΙ k^ £ HCI 25-33
25-28 k/1 Á/SY^\ M o P 25-34 o o -XxjJL JU Xt-Bu nh hn o uÓrVÓ
f 25-29 dY·^ k^ 0 25-35 A o U ÓYV'
β 25-30 ^%VcrrP 25-36 .C
Tabuľka 2I
ι
č. Zlúčenina. || Č. Zlu&nma·
25-37 O uCrY>- 25-43 žVp
25-38 25-44 Y o Υγ^ΝΗ Μβ O ’ erY/·
25-39 C A Q. CrV- 25-45 Y. Yš-aa o
25-40 C A 0t στ- 25-46 ÔY/T
25-41 1. C. T'IT'H 25-47 Yo Y^^NH Ph íHvsY^Ph YY O
25-42 rÝ1- 9 {í^jxS'n^NHl CFŕOOH 25-48 Z^JAnh A^sZt ΥΊ u Y TV
Tabuľka 22
v C. Zlúčenina!1'- v c. Zlúčenina^
2549 Y 25-55 d 0 <^NH óY-
25-50 YY/Q χ^ o a 25-56 YYjO U-r o
25-51 Y L 0 t-Bu ôv/r Xj^ 0 25-57 d ý» >.
25-52 c%9a 25-58 O Me
25-53 oÝ<cr “ í| I H COOH 25-59 γς..γ^ο o
25-54 rj r r>o υΫΤ· 25-60 σΥψ3 o HCt
Tabuľka 23
Tabuľka 24
δ. Zlúčenina II ) , Zlúčenina-
25-73 O 1 cľjľ K k [Tj il' 125-79 F 1 Wýr-1“ a
25-74 25-80 r}V a
25-75 dkv>< o F 25-81 δΚο a
25-76 To Ζ^ψ^ΝΗ Z** p a 25-82 σΥ-γΟ a
25-77 . . aA^ O HO a 25-83 a
25-78 a 25-84 Ζη^^ΝΗ ΥψΥ a
Tabuľka 25
v c. Zlú&nina 1 v C· Zlúčenina
25-85 α 25-91 XqrY- a
25-86 CFj·', . \φ~· a 25-92 0
25-87 α>ψ o „a a 25-93 O |^^NH Xjá’TO
25-88 Ύ. W JL o 25-94 o o XiŕíJ o
25-89 °v° 'Ύ' nH 25-95 0 0 ΗΝ'η^^Ι u ούό υ
25-90 O xf’V čľX^ 25-96 0 o XCrYlXľ
Tabuľka 26 t
v c.· Zlúčenina·'' v C. Zlúčenina'
25-97 25-103 a
• 25-98 25-104 a
Ti
25-99 CÔl h 25-105 Z^-^NH h 0Ύ
-· t 25-100 σά·Αχ. 25-106 a4^nh H Črd Ό
k í? íí^ G
25-101 ψ H O Ατ8γκγΝγ> 25-107 Z^^NH am..
25-102 Xl CjfrVÝ a< y ct 25-108 Ζ'-ψ'^ΝΗ a
Tabuľka 27
č. ZlúCenina
25-109 0
Príklad 66
Syntéza S-[4,5-dichlór-2-(l -izopropylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,3dimetyltiopropionátu (vzorec (I); R = 1-izopropylcyklohexyl, Xi, X4 = atóm vodíka, X2, X3 = atóm chlóru, Y = karbonyl, Z = pivaloyl).
Krok 4) Tetrahydrofurán (0,5 ml)-metanolový (1 ml) roztok obsahujúci S-[4,5-dichlór-2-(l-izopropylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-N,Ndimetyltiokarbamát (86 mg), získaný rovnakým spôsobom ako v kroku 9) príkladu 19, a hydroxid draselný (50 mg) sa 30 minút zahrieval pod refluxom. Po samovoľnom vychladnutí roztoku sa pridala voda a vodná vrstva sa preprala hexánom. Potom sa vodná vrstva okyslila hydrogénsíranom draselným a extra hovala sa chloroformom (10 ml). K výslednému extraktu sa pridal pyridín (90 μ
I) a ďalej sa k extraktu pridal pri teplote miestnosti za miešania pivaloylchlorid
(41 μΐ). Roztok sa 1 hodinu miešal. Po zakoncentrovani sa zvyšok prečistil silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (vyvíjacie rozpúšťadlo hexán:etylacetát = 20:1), čím sa získala požadovaná zlúčenina (24 mg, výťažok: 27 %).
Príklady 67-81
Zlúčeniny uvedené v tabuľkách 28-30 sa získali rovnakým spôsobom ako v príklade 66.
Tabuľka 28
/ /
Príklad. Zlúčenina t t V0D) !HNMR (CDC13 300MHž)
6 6 a 92-92· 8.75(1H, s) 8.0l(lH. brs) 7.ΦΚ1Η. s) 1.95-2.10(2H, m) 1.10-1.75(9H, m) 1.34(9H, s) 0.9l(6H, d, J=6.6Hz)
6 7 a 95-96 8.73(1H, s) 8.10(1 H, brs) 7.44(1H, s) 1.85-2.00(2H, m) 1.1O-1.7O(8H, m) 134(9H, s) 0.89(6H, m) 035-0.47 (4H, m)
6 8 ΟγΑ» ° a 109-110 8.67(1H, s) 7.61( 1H, brs) 7 44ΠΗ si 2.06(lH, quint, J=7.2Hz) 0.85-1.85(11H, m) I.36(9H, s) 1.18(3H, d,J=6.6Hz)
6 9 aV-vk cA/ ° a 109-110 8.71(1H, s) 8.01( 1H, brs) 7.44(1 H, s) 1.95-2.05(2H, m) 1.05-l.70(18H, m) 13 5(9 H, s) 0.84(3H, t, J=6.7Hz) 0.84(6H, d, J=6.6Hz)
7 0 θΑΑ 0 a 116-117 8.76(1 H, s) 8.11(1«, brs) 7.44(1H. s) 2.02-2.15(2H, m) 130-1.65(8H, m) 1.34(9H, s) O55-O.65(1H, m) 0.35-0.45(2H, m) 0.01-0.02(4H, m)
7 1 a 111-112 8.70(111, s) 8.03(lH, brs) 7.44(1 H, s) 1.90-2.10(2H, m) 0.75-1.75(21«, m) 1.36(9 H, s)
Tabuľka 29
Priklad·' Zlúčenina tt (Tí) !HNMR (CDCIj 300MHz)
72 a 101 -102 8.7O(1H, s) 7.92(1H. bn) 7.4X1H, s) 2.00-2.15(2«. m) 13O-1.65(13H. m) 1 J5(9H. s) 1Λ5-1.15(2Η, n) 0.85(6H,d.J=6.6Hz)
73 a 53-54 8.7O(1H. s) 7.68(1H. bn) 7.44(1H. s) 235-Ĺ50(2H, m) 1J5-2jQ5(7H, m) L34(9H,s) 1.05-1.15(2H, m) 0.88C6H, d.J=é.6Hz)
7 4 A 93.0 - 93.5 9.39(1 H, d,J=2.4Hz) 8.2O(1H, bn) 7.93(1H, dd,J=2.4, 8.4Hz) 7.53(1H, d. J=8.4Hz) 1.95-2.15(2H, m) 1.00-1.75(13H, m) 1.37(9H. s) 0.85(6H. d, J=6.6Hz)
75 A 103 -104 8.85(1H, d,J=1.5Hz) 8.14(1H, bn) 7.46(IH, d,J=7.8Hz) 7.35(1H, dd.J-15. 7.8Hz) 1.95-2-15(2H. m) 1Ό0-1.75(13Η, m) 1.36(9H,s) 0.85(6H, d, J=6.6Hz)
7 6 77-78 8.57(1H, d.J=2.7Hz) 8.06(lH. bn) 7J7(1H, d.J=7.8Hz) 7.08(1 H, dd.J=2.7, 7.8Hz) 1.95-2.10(2H. m) 1.05-1.65(I3H. m) 1.34 (9 H, s) 0.84(6H, d,J=6.6Hz) .
7 7 A a 80-82 8.38(1H, d,J=8.7Hz) 7.99(1H. bn) 7.4O(1H, dd, 1=2.7, 8.7Hz) 7.35(1 H, d,J=2.7Hz) 1.90-2.05(2H, m) 1.05-1.65(13H. m) 1.35(9H, s) 0.84(6H. d,J=6.6Hz)
Tabuľka 30
Príklad Zlúčenina t.t CC) ^NMR (CDClj 300MHz)
78 täv 76-77 820(lH.d.J^.7Hz) 8.O9(1H, brs) 7J2(1H. d, 1=8.4Hz) 6.66(1H, dd, J=2.7. 8.4Hz) 3.85(3H. s) 1S5-2.05C2H, m) 1O5-1.65(13H, m) 134(9H, s) 0.84(6H. d, J=6.6Hz)
7 9 55-56 8J4(1H. dd,J=3.0, I1.4Hz) 8.1 K1H, brs) 7.31(1H. dd. J-63, 8.4Hz) 6.81(1H. ddd,J=3.0. 8.4. 11.4Hz) 1.95-2.15(2H, o) 1.05-l.65(13H. m) 134(9H. s) 0.84(6H. d. J=6.6Hz)
8 0 F 97-98 8.44(1H. dd,J=8,l, 12.9Hz) 7.98(1H. brs) 7.19(1H, dd.J=8.4, 9.6Hz) 1.95-2.05(2H, m) I. 05-1.65(13H, m) II. 34(9H, s) 0.84(6H, d. J=6.6Hz)
8 1 XÄŕ’ 0. F 94-95 8.29-8.35(lH. m) 7.9O(1H. brs) 7.09-7.19(2H. m) 1.92-2.06(2H. m) 1.09-l35(l3H. m) 1.35(9H. s) 0.85(6H, d, J=6.6Hz)
Zlúčeniny 66-1 až 66-53 uvedené v tabuľkách 31 až 3 5 sa tiež získali rovnakým spôsobom ako v príklade 66.
Tabuľka 3 I
v c. · Zlúčenina v c. Zlúčenina
66-1 dy 66-7 (X ρΡχΡ °
66-2 cYvy> χΡ O x?^ a 66-8 \Λυό
66-3 0 kP Ρν5γ^γΧ P. P o xP 66-9 c Ť 1 h7 Cl
66-4 PLP o a— 66-10 d Cľ o X /Pti NH ' 0 ΧρΎ»Λ a
66-5 o >/> I . Í1P 66-11 d a o X /P*1 íWa /W O a
66-6 o JL P 0 N(T 66-12 c c Ah r™ /γ8γΧ Ι^γ ° HCI a
Tabuľka 32
v c. Zlúčenina ' Π č Zlúčenina
66-13 °r° 1 a 66-19 aYxs^ ° a
66-14 0 ι-Pr ° a 66-20 ΟΥψγ cAfJ o . Cl
66-15 Pt o Cľ i. , a 66-21 σΥψ< .v - Cl
66-16 a 66-22 cb a
66-17 O a 66-23 Φ a
66-18 C C A ,. .V· a 66-24 Φ a
Tabuľka 33
I
v c. Zlúčenina Zlúčenina.
66-25 O cAf ° a 66-31 0 Γ^ΛνΗ i 0 .V’V a
9 66-26 rA 1 0 a 66-32 o /yL i a
66-27 ° a γ^ a 66-33 0 í z\A/ Α^γ< α>ψ o a
66-28 OJL <·< θ a γ^ a 66-34 a
66-29 a 66-35 xA/x/x/ a
66-30 ..σΥφ< cr a 66-36 χΑ/ΧΖΧ/Χ O^NH i „JÍJA a
Tabuľka 34
i
v c. ------ Zlúčenina v c. Zlúčenina
66-37 a 6643 a
66-38 Oj. cr^NH i J'·' a 66-44 xV a
66-39 θ.:' a 6645 íV-* 1 ιί^θΊι' α>γ ° a
6640 °rr a 6646 a
66-41 O^L s L· a a 6647 a
66-42 Cl 6648 vr ηρ a
Tabuľka 35
Príklad 82
Syntéza bis-[4,5-dichlór-2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]disulfidu (vzorec (1); R = I-izopentylcyklohexyl, X|, X4 = atóm vodíka, X2, X3 = atóm chlóru, Y = karbonyl, Z = 4,5-dichlór-2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyltio skupina)
Krok 10) N-(4,5-dichlór-2-merkaptofenyl)-l-izopentylcyklohexánkarboxamid (vzorec (III-2); R = 1-izopentylcyklohexyl, Xi, X4 = atóm vodíka, X2, X3 = atóm chlóru, Y = karbonyl)
Tetrahydrofurán (2 ml)-metanolový (I ml) roztok obsahujúci S-[4,5dichlór-2-( l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-N,N-dimetyltiokarbamát (400 mg), získaný rovnakým spôsobom ako v kroku 9 príkladu 19, a hydroxid draselný (180 mg) sa zahrieval 2 hodiny pod refluxom a výsledná zmes sa ne99 chala vychladnúť. Po pridaní vody k tejto zmesi sa sa vodná vrstva preprala hexánom, okyslila sa nasýteným vodným roztokom hydrogénsíranu draselného a extrahovala sa chloroformom. Organická vrstva sa preprala vodou a nasýteným soľným roztokom a vysušila sa nad bezvodým síranom sodným.
Po odstránení bezvodého síranu sodného filtráciou sa organické rozpúšťadlo oddestilovalo pri zníženom tlaku, čím sa získala surová zlúčenina.
Krok 3) Dimetylsulfoxidový roztok (5 ml) surového produktu získaného v kroku 10) vyššie sa miešal 2 hodiny pri 130 °C a zmes sa nechala vychladnúť. K roztoku sa pridala voda a extrahoval sa chloroformom. Organická vrstva sa preprala vodou a nasýteným soľným roztokom a vysušila sa na bezvodým síranom sodným. Zvyšok získaný po zakoncentrovaní sa prečistil silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (vyvíjacie rozpúšťadlo hexán:etylacetát = 30:1), čím sa získala zlúčenina (200 mg, výťažok: 60 %).
Tabuľka 36
Príklad Zlúčenina' t.t. (1C) ^NMR (CDCI3 300MHz)
8 2 urA JL íl JL CT α a a amorfiií 8.78(2H, s). 8.38(2H, brs) 7.24(2H, s) 1.80-2.00(4H, m) 1.00-1.75(26, m) 0.86(12H, d,J=6.6Hz)
Zlúčenina 82-1 uvedená v tabuľke 35 sa získala rovnakým spôsobom ako v príklade 82.
Príklad 83
Syntéza 2-tetrahydrofurylmetyl-2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyldisulfidu (vzorec (I); R = 1-izopentylcyklohexyl, Xb X2, X3, X4 = atóm vodíka, Y = karbonyl, Z = 2-tetrahydrofurfurylmetyltio skupina)
Krok 5) Etanol (6 ml)-vodný (6 ml) roztok obsahujúci tetrahydrofurfurylchlorid (3,0 g) a tiosíran sodný (4,13 g) sa 17 hodín zahrieval pod refluxom
100 a zmes sa nechala vychladnúť. Etanol sa odstránil pri zníženom tlaku a získal sa vodný roztok Bunteho soli. K tomuto roztoku sa pri 0 °C po kvapkách pridal vodný roztok (í ml) N-(2-merkaptofenyl)-l-izopentylcyklohexán- karboxamidu (380 mg) získaný v príklade 1 1 a hydroxid sodný (50 mg) a roztok sa miešal 1,5 hodiny. Po pridaní éteru sa organická vrstva postupne preprala vodným roztokok hydroxidu sodného, vodou a nasýteným soľným roztokom a vysušila sa nad bezvodým síranom sodným. Zvyšok získaný zakoncentrovaním pri zníženom tlaku sa prečistil silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (vyvíjacie rozpúšťadlo hexán:etylacetát = 8:1), čím sa získala požadovaná zlúčenina (128 mg, výťažok: 24 %).
Príklad 84
Syntéza fenyl-2-pivaloylaminofenyldisulfidu (vzorec (l); R = terc-butyl, Xt. X2,
X3, X4 = atóm vodíka, Y = karbonyl, Z = fenyltio)
Krok 5) K roztoku obsahujúcemu tiofenol (159 mg) v chloride uhličitom (5 ml) sa pridal trimetylsilán-imidazol (202 mg). Roztok sa miešal 2 hodiny pri teplote miestnosti. Vylúčený imidazol sa odfiltroval, čím sa získal roztok
Potom sa k roztoku obsahujúcemu bis-[2-(pivaloyl)fenyl]disulfid (300 mg) získaný v kroku 1 príkladu 1 v chloride uhličitom (5 ml) postupne pridal
pri 0 °C sulfurylchlorid (97 ml) a trietylamín (1 kvapka). Roztok sa miešal 1,5 hodiny pri rovnakej teplote a po kvapkách sa pridal vyššie uvedený roztok vychladený v ľadovo-soľnom kúpeli a zmes sa nepretržite miešala 2,5 hodiny. Po skončení reakcie sa pridala voda a roztok sa extrahoval chloroformom. Orga nická vrstva sa preprala nasýteným soľným roztokom a vysušila sa nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku a výsledný zvyšok sa prečistil silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (vyvíjacie rozpúšťadlo hexán:etylacetát = 12:1), čím sa získala požadovaná zlúčenina (337 mg, výťažok: 74 %).
ΙΟΙ
Tabuľka 37
Príklad . Zlúčenina t.t (ic) ^NMR (CDCI3 300MHz)
83 Y- olej 8.53(1¾ brs) 8.44(1¾ dd, J=13, 8.4Hz) 7.58(1¾ dd, J=13, 7.8Hz) 7.40(1¾ ddd.J-13, 7.8, 8.4Hz) 7.04(1¾ dt, J=13, 7.8Hz) 4.14(2¾ quint, T=6.6Hz) 336(1¾ dt, J-8.4, 6.6Hz) 3.77(1¾ dt, J=8.4, 6.6Hz) 2.96(1¾ dd, J=6.6, 13.2Hz) 2.84(1¾ dd, J=6.6. 13.2Hz) 1.80-2^0(5¾ m) 1.10-1.75(14¾ m) 0.86(6¾ d, J-6.6Hz)
84 olej 831(1¾ brs) 8.40(1¾ dd,J=l.5,8.4Hz) 720-730(7¾ m) 6.97(1¾ dt, J-13, 7.8Hz) 1.30(9¾ s)
V ďalšom sú uvedené výsledky skúšok zlúčenín tohto vynálezu na inhibičný účinok aktivity CETP.
[Skúšobné príklady] (1) Príprava donorného lipoproteínu
K plazme zdravých osôb (400 ml) sa pridal bromid draselný (KBr), aby sa upravila hustota na d = 1,125 g/ml. Na získanie frakcie s hustotou d > 1,125 g/ml (frakcia HDL3) sa vykonalo odstreďovanie s hustotným gradientom (227000 x g, 4 °C, 17 hodín). Takto získaná frakcia sa dialyzovala oproti PBS roztoku [10 mM Na2HPO4/ 10 mM NaH2PO4/ 0,15 M NaCl/ 1 mM EDTA (pH 7,4)]. Potom sa rozpustil cholesterol označený tríciom (10 nM) (50,3 Ci/mM) v 95 % etanole a za miešania sa pridal postupne k vyššie uvedenej frakcii HDL3. Roztok sa inkuboval 18 hodín pri 37 °C [Cholesterol označený tríciom sa týmto postupom esterifíkoval účinkom lecitín:cholesterolovej acyltransferázy (LCAT) prítomnej na povrchu HDL3 a preniesol sa do vnútra HDL3 ako tríciom označený cholesterylester ([3H]CE)]. Po inkubácii sa pridal KBr a hustota sa upravila na 1,21 g/ml. Urobilo sa odstreďovanie s hustotným gradientom (227000 x g, 4 °C, 17 hodín) a získala sa frakcia s d < 1,21 g/ml. Takto získa
102 ná frakcia sa dialyzovala oproti roztoku PBS, čím sa získal HDL3, do ktorého prešiel [’HJCE ([3H]CE-HDL3, hustota 1,125 < d < 1,21, špecifická aktivita 101000 dpm/nM), ktorý slúžil ako donorný lipoproteín.
(2) Príprava akceptorného lipoproteínu
Na plazmu zdravých osôb (100 ml) sa navrstvil fyziologický soľný roztok (hustota d = 1,006 g/ml). Urobilo sa odstreďovanie s hustotným gradientom (227000 x g, 4 °C, 4 hodiny) a získala sa frakcia s hustotou d > 1,006 g/ml. K takto získanej frakcii sa pridal KBr, aby sa nastavila hustota na d = 1,063 g/ml, a vykonalo sa odstreďovanie s hustotným gradientom (227000 x g, 4 °C, 20 hodín) na získanie frakcie s hustotou d > 1,063 g/ml. Takto získaná frakcia sa dialyzovala oproti vyššie uvedenému PBS roztoku, aby sa získali frakcie obsahujúce IDL a LDL (hustota 1,006 < d < 1,063), ktoré slúžili ako akceptorný lipoproteín.
Skúšobný príklad I: inhibičný účinok aktivity CETP in vitro v úplnej plazme
Pripravila sa plazma obsahujúca [3H]CE-HDL3 (600000 dpm/ml) pridaním donorného lipoproteínu získaného v kroku (1) vyššie k plazme zdravých o-
sôb. Roztok vzorky sa pripravil s použitím roztoku N-metylpyrolidónu a polyetylénglykolu 400 v pomere 1:1 ako rozpúšťadla. Roztok vzorky alebo samotné rozpúšťadlo (2 μΐ) a plazma obsahujúca [3H]CE-HDL3 (100 μΐ) sa pridali do mikroskúmaviek a inkubovali sa 4 hodiny pri 37 °C alebo pri 4 °C. Po vychladení v ľade sa do každej mikroskúmavky pridal TBS roztok [20 mM Tris/ 0,15 M NaCI (pH 7,4)] obsahujúci 0,15 M chloridu horečnatého a 0,3 % dextrán sulfátu (100 μΙ) a obsah sa dobre premiešal. Mikroskúmavky sa nechali 30 minút stáť pri teplote 4 °C, urobilo sa odstredenie (8000 ot/min, 4 °C, 10 minút) a stanovila sa rádioaktivita výsledného supernatantu (frakcia HDL) scintilačným čítacom. Rozdiel medzi hodnotami získanými po inkubácii pri 4 °C a 37 °C so samotným rozpúšťadlom sa pokladal za aktivitu CETP a pokles ( v %) nameraných hodnôt spôsobený vzorkami sa pokladal za mieru inhibície ( v %)
103 aktivity CETP. Na základe miery inhibície (%) aktivity CETP sa pre každú vzorku vypočítala hodnota IC50.
Výsledky sú uvedené v tabuľkách 38 - 48.
Skúšobný príklad 2: Inhibičný účinok aktivity CETP ex vivo v plazme z transgenických myší
Vzorky sa suspendovali v 0,5 % roztoku metylcelulózy a podali sa orálne s použitím plastickej sondy transgenickým myšiam, ktoré mali zavedený gén
ľudského CETP (tu v ďalšom označované ako myši; pripravené pomocou metódy popísanej v prihláške japonského patentu č. Hei 8-130660) a ktoré sa nechali cez noc hladovať. Pred podaním a 6 hodín po podaní sa odobrala krv a stanovila sa aktivita CETP v plazme s použitím nasledujúcej metódy.
Do mikroskúmaviek sa pridal donorný lipoproteín ([3H]CE-HDL3, obsahujúci 0,21 pg cholesterolu) získaný v kroku (1) vyššie, akceptorný lipoproteín získaný v kroku (2) vyššie (obsahujúci 21 pg cholesterolu) a 0,9 pl plazmy my ší. Celkový objem sa upravil na 600 pl/skúmavku TBS roztokom [10 mM Tris/ 0,15 M NaCl (pH 7,4)]. Mikroskúmavky sa inkubovali 15 hodín pri 37 °C alebo pri 4 °C. Potom sa k mikroskúmavkám pridal ľadovo chladný TBS roztok (400
pl/skúmavku) a 0,3 % roztok dextránsulfátu (100 pl/skúmavku) obsahujúci 0,15 M chloridu horečnatého a obsah sa dobre premiešal. Mikroskúmavky sa nechali stáť 30 minút pri 4 °C, vykonalo sa odstredenie (8000 ot/min, 4 °C, 10 minút) a stanovila sa rádioaktivita výsledného supernatantu (frakcia HDL) scintilačným čítačom. Rozdiel medzi nameranými hodnotami získanými inkubáciou plazmy jednotlivých myší pri 4 °C a 37 °C pred podaním vzoriek sa pokladal za aktivitu CETP a pokles ( v %) nameraných hodnôt po podaní vzoriek sa pokladal za mieru inhibície ( v %) aktivity CETP.
Výsledky sú uvedené v tabuľkách 38 - 48.
104
Tabuľka 38
t
Príklad' Inhibicia CETP aktivity v celej plazmeΐς»(μΜ) Miera inhibície aktivity CETP v plazme transgenickej tnyii .(%)
10mg/kg,p.o. 30mg/kg,p.o. 100mg/kg,p.o. 300mg/kg,p.o.
. 1 20
3 101
4 175
5 3 •
6 s 5
7 2
8 3 25
9 99
1 1 5 27 45 57
1 2 17
1 3 5
1 4 8 9
1 5 12
1 6 8
1 7 8
1 8 6
19. 179
2 0 16 -
2 1 9
2 2 56 22 44
105
Tabuľka 39 ·
I • ·
Príklad· Inhibicia CETP aktivity v celej plazme IQaGito) Miera inhibície aktivity CETP v plazme transgenickej myši (%)
10mg/kg,p.o. 30mg/kg,p.o. 100mg/kg,p.o. 300mg/kg,p.o.
2 3 18
2 4 29 29
2 5 11. 19 45 52
26 7 44
2 7 7 31
2 8 6 36
3 0 72
3 1 32
3 2 32
3 3 61 23 39 52 55
3 4 9 4
3 5 4
3 6 16 19
3 7 7 18 42 47
3 8 6 15 40
3 9 11 17 . 41
4 0 23 20 48 64
4 1 7 27 42 •
4 2 9 31 38
4 3 49
106
Tabuľka 40
Príklad Inhibícia CETP aktivity včelej ' plazme. ICs.ÍpM) Miera inhibície aktivity CETP v plazme transgenickej myši (%)
10mg/kg,p.o. 30mg/kg,p.o. 100mg/kg,p.o. 300mg/kg,p.o.
44 23
4 5 7 18 36
4 6 5 22 48
4 7 6 31
48 49 31 50
4 9 6 29
5 0 2
5 1 16
5 2 8 8
5 3 8
5 4 12
5 5 65
5 6 13 34
57 41
5 9 4 44
6 0 41 44
6 1 4 38
6 2 4 38
6 3 4 43
6 4 4 34
107
Tabuľka 41
Príklad Inhibicia CETP aktivity v celej plazme ΐς,,ίμΜ) Miera inhibicie aktivity CETP v plazme transgenickej myäi (*>
10mg/kg,p.o. 30mg/kg,p.o. 100mg/kg,p.o. 30Omg/kg,p.o.
6 6 7
6 7 9
6 8 10
69 6
70 4
7 1 4
7 2 74
7 3 37
7 4 14 5
7 5 25 1
7 6 18 4
7 7 17 1
7 8 11
7 9 60 14 26
8 0 6 12
8 1 21 10
8 2 7
83 5 •
8 4 158
108
Tabuľka 42
✓ c. Inhibicia CETPj aktivity včelej plazme Miera inhibície aktivity CETP v plazme transgenickej myši: (%)
lOmg/kg.p.o. 30mg/kg,p.o. lOOmg/kg.p.o. 300tng/kg,p.o.
1-1 41
. 1-2 25
1-6 22
1-7 24
1-8 21
1-12 12
1-13 18
19-1 19
19-2 33
19-5 17
19-6 18
25-4 32
25-7 46
25-8 25
25-12 33
25-13 28
25-14 30
25-16 41
25-17 23
25-18 19
109
Tabuľka 43 « ·
v c. Inhibicia CETP, aktivity v celej plazme . . ICmUiM) Mien inhibíáe aktivity CETP v púizme tnnsgenickej myši (%)
10tng/kg,p.o. 30mg/kg,p.o. 100mg/kg,p.o. 300mg/kg,p.o.
25-19 22
25-20 48
25-21 28
25-22 27
25-23 25
25-25 24
25-26. 22
25-27 21
25-28 21
25-30 21
25-31 21
25-32 20
25-33 18
25-34 21
25-35 27
25-36 30
25-37 24
25-38 20
25-39 22
25-40 23
110
Tabuľka 44
I
v* c. Inhibicia CETP. aktivity včelej' plazme Miera inhibicie aktivity CETP v plazme transgenickej myži (%)
lOmg/lcg.p.o. 30mg/kg,p.o. 100mg/kg,p.o. 300mg/kg,p.o.
25-41 26
25-42 22
25-44 9
25-45 13 21
25-46 9 35
25-47 29
25-48 23
25-49 21 16
25-52 68 19 40
25-53. 7 26
25-54 6
25-55 10
25-56 7 24
25-57 7 18 46
25-59 8 20 37
25-60 5
25-61 5 28
25-63 21 25 *
25-64 20
25-65 9
Hl
Tabuľka 45
t/ c. Inhibícia CETP aktivity v celej ' wholc IQaCaM) Miera inhibicie aktivity CETP v plazme transgenickej myäi. (%)
10mg/kg,p.o.. 30mg/kg,p.o. 100mg/kg,p.o. 300mg/kg,p.o.
25-66 35
25-67 40
25-72 27
25-76 36
25-77 7
25-78 11
25-79 6
25-80 5
25-81 14
25-82 17
25-83 18
25-84 10 • 17
25-85 7
25-86 10
25-87 6
25-91 22
25-92 19
25-93 22 -
25-94 18
25-95 18
112
Tabuľka 46
✓ c. Inhibicia CETP aktivity v celej olazme IQ.(|iM) Miera inhibície aktivity CETP v plazme transgeaickej myši ·' (%)
10mg/kg,p.o. 30mg/kg,p-o. 100mg/kg,p.o. 300mg/kg,p.o.
25-96 8
25-97 9 19
25-98 8
25-99 6
25-100 16 25
25-101 7 8
25-102 8 9
25-103 12
25-104 9
25-105 .6 14
25-106 10 29
25-107 11 22 •
25-108 7 8
66-3 24
66-4 28
66-9 9
66-10 23
66-11 22 -
66-12 17
66-14 11
113
Tabuľka 47
í. InhibicM CETP aktivity včelej plazme IQeÚÄÍ) Mien inhibície aktivity CETP v plazme transgenickej myši (%)
10mg/kg,p.o. 30mg/kg,p.o. 100mg/kg,p.o. 300mg/kg,p.o.
66-16 8
66-17 18
66-18 11
66-21 41 -
66-22 19
66-23 13
66-24 12
66-25 19
66-26 8
66-27 9
66-28 18 •
66-29 7
66-30 19
66-31 27
66-32 22
66-33 19
66-34 22
66-38 26 —
66-40 42
66-41 25
114
Tabuľka 48
✓ O. Inhibicia CETP aktivity v celej plazme IC^ÍpM) Miera inhibicie aktivity CETP v plazme transgenickej myši (%)
10mg/kg,p.o. 30mg/kg,p.o. 100mg/kg,p.o. 300mg/kg,p.o.
66-42 10
66-43 23
66-46 35 1
66-48 11 1
66-49 40 |
66-51 45
66-52 46
66-53 15
82-1 5 -
Priemyselná využiteľnosť
Vyššie uvedené výsledky skúšok ukazujú, že zlúčeniny (I) tohto vynálezu majú skvelý inhibičný efekt aktivity CETP. Tieto zlúčeniny teda môžu znižovať IDL, VLDL a LDL, ktoré zhoršujú aterosklerózu, a zvyšovať HDL, ktorý pôsobí na ne inhibične, a preto sú účinné ako bežne neznáme preventívne alebo liečebné prostriedky hyperlipidémie nového typu. Zlúčenina je tiež účinná ako preventívny alebo liečebný prostriedok aterosklerotických ochorení.

Claims (25)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Inhibítor aktivity CETP, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku zlúčeninu znázornenú vzorcom (1):
    (I)
    R predstavuje
    Cmo alkylovú skupinu s priamym reťazcom alebo rozvetvenú;
    C2.10 alkenylovú skupinu s priamym reťazcom alebo rozvetvenú;
    halogén-Ci.4 nižšiu alkylovú skupinu;
    substituovanú alebo nesubstituovanú C3.K) cykloalkylovú skupinu;
    substituovanú alebo nesubstituovanú C5.8 cykloalkenylovú skupinu; substituovanú alebo nesubstituovanú C3.10 cykloalkyl-Ci-io alkylovú skupinu; substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu;
    substituovanú alebo nesubstituovanú aralkylovú skupinu; alebo substituovanú alebo nesubstituovanú 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá má 1-3 atómy dusíka, kyslíka alebo síry,
    Xi, X2, X3 a X4 môžu byť rovnaké alebo rozdielne a predstavujú atóm vodíka;
    atóm halogénu;
    C1.4 nižšiu alkylovú skupinu; halogén-Ci-4 nižšiu alkylovú skupinu;
    C1.4 nižšiu alkoxy skupinu;
    kyano skupinu;
    nitro skupinu;
    acylovú skupinu; alebo
    116 arylovú skupinu,
    Y predstavuje
    -CO-; alebo
    -SO2, a
    Z predstavuje atóm vodíka; alebo merkapto-chrániacu skupinu, jej predlieková formu, farmaceutický prijateľnú soľ, hydrát alebo solvát.
  2. 2. Inhibitor aktivity CETP, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku zlúčeninu podľa nároku 1, v ktorej
    R predstavuje
    C]-io alkylovú skupinu s priamym reťazcom alebo rozvetvenú;
    C2.io alkenylovú skupinu s priamym reťazcom alebo rozvetvenú;
    halogén-Ci-4 nižšiu alkylovú skupinu substituovanú 1-3 atómami halogénu, ktorými môže byť fluór, chlór alebo bróm;
    C3.10 cykloalkylová skupinu, Cs-s cykloalkenylovú skupinu alebo C?.m cykloalkyl-Ci-io alkylovú skupinu, z ktorých každá môže mať 1-4 substituenty zvolené zo skupiny obsahujúcej
    Cι,ιο alkylovú skupinu s priamym reťazcom alebo rozvetvenú;
    C2.io alkenylovú skupinu s priamym reťazcom alebo rozvetvenú;
    C3-10 cykloalkylová skupinu;
    C5.8 cykloalkenylovú skupinu;
    C3-10 cykloalkyl Cmo alkylovú skupinu;
    arylovú skupinu, ktorou môže byť fenyl, bifenyl alebo naftyl, oxo skupinu a aralkylovú skupinu, v ktorej arylová skupina môže byť fenyl, bifenyl alebo naftyl; alebo arylovú, aralkylovú, alebo 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu 1-3 atómami dusíka, kyslíka alebo síry, z ktorých každá môže mať 1-4 substituenty zvolené zo skupiny obsahujúcej
    Ci-io alkylovú skupinu s priamym reťazcom alebo rozvetvenú;
    117
    C2-10 alkenylovú skupinu s priamym reťazcom alebo rozvetvenú; atóm halogénu, ktorým môže byť fluór, chlór alebo bróm, nitro skupinu a halogén-Ci-4 nižšiu alkylovú skupinu s atómom halogénu, ktorým môže byť fluór, chlór alebo bróm;
    Z predstavuje atóm vodíka;
    merkapto-chrániacu skupinu zvolenú zo skupiny obsahujúcej
    C1.4 nižšiu alkoxymetylovú skupinu;
    C1.4 nižšiu alkyltiometylovú skupinu;
    aralkyloxylmetylovú skupinu, v ktorej arylovou skupinou môže byť fenyl, bifenyl alebo naftyl, aralkyltiometylovú skupinu, v ktorej arylovou skupinou môže byť fenyl, bifenyl a naftyl,
    C3.10 cykloalkyloxymetylovú skupinu,
    C5.8 cykloalkenyloxymetylovú skupinu,
    C3-10 cykloalkyl-Ci-10 alkoxymetylovú skupinu, aryloxymetylovú skupinu, v ktorej arylovou skupinou môže byť fenyl, bifenyl a naftyl, aryltiometylovú skupinu, v ktorej arylovou skupinou môže byť fenyl, bifenyl a naftyl, acylovú skupinu, acyloxy skupinu, aminokarbonyloxymetylovú skupinu, tiokarbonylovú skupinu a tio skupinu, jej predliekovú formu, jej farmaceutický prijateľnú soľ, hydrát alebo solvát.
  3. 3. Inhibítor aktivity CETP, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku zlúčeninu podľa nároku 2, ktorá je znázornená vzorcom (1-1):
    118 (Μ) kde R, Χι, X2, X3, X<a Y sú rovnaké ako v nároku 2 a
    Zi predstavuje atóm vodíka;
    skupinu znázornenú vzorcom kde R, X|, X2, X3, X4 a Y sú rovnaké ako je opísané vyššie;
    -Y1R1, kde Yi predstavuje -CO-; alebo
    -CS- a
    Ri predstavuje substituovanú alebo nesubstituovanú Ci-10 alkylovú skupinu s priamym reťaz com alebo rozvetvenú;
    C1.4 nižšiu alkoxy skupinu;
    C1.4 nižšiu alkyltio skpinu;
    substituovanú alebo nesubstituovanú amino skupinu;
    substituovanú alebo nesubstituovanú ureido skupinu;
    substituovanú alebo nesubstituovanú C3.10 cykloalkylovú skupinu;
    substituovanú alebo nesubstituovanú C3.io cykloalkyl Ci-io alkylovú skupinu; substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu;
    substituovanú alebo nesubstituovanú aralkylovú skupinu;
    substituovanú alebo nesubstituovanú arylalkenylovú skupinu;
    119 substituovanú alebo nesubstituovanú aryltio skupinu;
    substituovanú alebo nesubstituovanú 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá má 1-3 atómy dusíka, kyslíka alebo síry; alebo substituovanú alebo nesubstituovanú 5- alebo 6-člennú heteroarylalkylovú skupinu; alebo
    -S-R2 , kde R2 predstavuje substituovanú alebo nesubstituovanú Cm nižšiu alkylovú skupinu; alebo substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu, jej predliekovú formu, farmaceutický prijateľnú soľ, hydrát alebo solvát.
  4. 4. Inhibítor aktivity CETP vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku zlúčeninu podľa nároku 3, kde
    Ri predstavuje
    Ci-io alkylovú skupinu s priamym reťazcom alebo rozvetvenú, ktorá môže mať
    1-3 substituenty zvolené zo skupiny obsahujúcej atóm halogénu, ktorým môže byť fluór, chlór a bróm,
    Ci-4 nižšiu alkoxy skupinu, amino skupinu, ktorá môže byť substituovaná Cm nižšou alkylovou, acylo- vou alebo hydroxylovou skupinou,
    Ci-4 nižšiu alkyltio skupinu, karbamoylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, acylovú skupinu, acyloxy skupinu, ktorá má acylovú skupinu, karboxylovú skupinu a aryloxy skupinu, ktorá môže byť substituovaná atómom halogénu, ktorým môže byť fluór, chlór a bróm;
    Ci.4 nižšiu alkoxy skupinu;
    Cj.4 nižšiu alkyltio skupinu;
    amino alebo ureido skupinu, ktorá môže mať 1-2 substituenty zvolené zo sku piny obsahujúcej
    120
    Ci-4 nižšiu alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, acylovú skupinu a arylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná nižšou C1.4 alkoxy skupi- nou;
    C3-10 cykloalkylovú alebo C3.10 cykloalkyl C1-10 alkylovú skupinu, ktorá môže mať substituenty zvolené zo skupiny obsahujúcej priamu alebo rozvetvenú Cmo alkylovú skupinu,
    C3-10 cykloalkylovú skupinu,
    C5-8 cykloalkenylovú skupinu, arylovú skupinu, amino skupinu,
    C1.4 nižšiu alkylamino skupinu, ktorá má C1.4 nižšiu alkylovú skupinu, acylamino skupinu, ktorá má acylovú skupinu;
    arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, arylalkenylovú skupinu alebo aryltio skupinu, pričom každá z nich môže mať 1-4 substituenty zvolené zo skupiny obsaobsahujúcej
    Ci-io alkylovú skupinu, atóm halogénu, ktorým môže byť fluór, chlór a bróm, nitro skupinu, hydroxylovú skupinu,
    C1.4 nižšiu alkoxy skupinu,
    C1.4 nižšiu alkyltio skupinu, acylovú skupinu, halogén-Ci.4 nižšiu alkylovú skupinu s atómom halogénu, ktorým môže byť fluór, chlór a bróm a amino skupinu, ktorá môže byť substituovaná C1.4 nižšou alkylovou alebo acylovou skupinou;
  5. 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá má 1-3 atómy dusíka, kyslíka alebo síry, alebo 5- alebo 6-člennú heteroarylalkylovú skupinu, ktorá môže mať 1-4 substituenty zvolené zo skupiny obsahujúcej
    121
    C ι-m alkylovú skupinu s priamym reťazcom alebo rozvetvenú, atóm halogénu, ktorým môže byť fluór, chlór a bróm, acylovú skupinu, oxo skupinu a halogén-C|.4 nižšiu alkylovú skupinu s atómom halogénu, ktorým môže byť fluór, chlór a bróm; a
    R.2 predstavuje
    Ci-4 nižšiu alkylovú skupinu, ktorá môže mať 1-3 substituenty zvolené zo skupiny obsahujúcej
    C].4 nižšiu alkoxy skupiny, amino skupinu, ktorá môže byť substituovaná C1.4 nižšou alkylovou alebo acylovou skupinou,
    C1.4 nižšiu alkyitio skupinu, karbamoylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, karboxylovú skupinu, acylovú skupinu a
    5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá má 1-3 atómy dusíka, kyslíka alebo síry; alebo arylovú skupinu, ktorá môže mať 1-4 substituenty zvolené zo skupiny obsahujúcej
    C].4 nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, ktorým môže byť fluór, chlór a bróm, nitro skupinu, hydroxylovú skupinu,
    C).4 nižšiu alkoxy skupinu,
    C1.4 nižšiu alkyitio skupinu, acylovú skupinu, amino skupinu, ktorá môže byť substituovaná C1.4 nižšou alkylovou skupinou alebo acylovou skupinou, a halogén-Ci.4 nižšiu alkylovú skupinu s atómom halogénu, ktorým môže byť fluór, chlór a bróm.
    122 predliekovú formu, jej farmaceutický prijateľnú soľ, hydrát alebo solvát.
    5. Inhibítor aktivity CETP, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku zlúčeninu podľa nároku 1, ktorá je zvolená zo skupiny obsahujúcej bis-[2-(pivaloylamino)fenyl]disulfíd; bis-[2-(2-propylpentanoylamino)fenyl]disulfíd; bis-[2-(l-metylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]disulfid; bis-[2-(l-izopentyIcykloheptánkarbonylamino)fenyl]disulfid; bis-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]disulfid; N-(2-merkaptofenyl)-2,2-dimetylpropiónamid; N-(2-merkaptofenyl)-l-izopentylcyklohexánkarboxamid; N-(2-merkaptofenyl)-l-metylcyklohexánkarboxamid;
    N-(2-merkaptofenyI)-l-izopentylcyklopentánkarboxamid; N-(2-merkaptofenyl)-l-izopropylcyklohexánkarboxamid; N-(4,5-dichlór-2-merkaptofenyl)-l-izopentylcyklohexánkarboxamid; N-(4,5-dichlór-2-merkaptofenyl)-l-izopentylcyklopentánkarboxamid; N-(2-merkapto-5-metylfenyl)-l-izopentylcyklohexánkarboxamid; N-(2-merkapto-4-metylfenyl)-l-izopentylcyklohexánkarboxamid; S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]tioacetát;
    S-[2-(l-metylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát; S-[2-(pivaloylamino)fenyl]fenyltioacetát;
    S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát; S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2-acetylamino-3-fenyltiopropionát;
    S-[2-( l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-3-pyridíntiokarboxylát;
    S-[2-( 1 -izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]chlórtioacetát;
    S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]metoxytioacetát;
    S-[2-( I -izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]tiopropionát;
    S-[2-(l-izopentyIcyklohexánkarbonylamino)fenyl]fenoxytioacetát; S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2-metyltiopropionát; S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-4-chlórfenoxytioacetát;
    S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]cyklopropántiokarboxylát;
    123
    S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2-acetylamino-4-karbamoyltiobutyrát;
    S-[2-( 1-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl tiopropionát;
    S-[2-(l-izopentylcyklopentánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
    S-[2-( 1 -izopentylcyklopentánkarbonylamino)fenyl]tioacetát; S-[4,5-dichlór-2-( 1 -izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyi]-2,2-dimetyltiopropionát;
    S-[4,5-dichlór-2-(l-izopentylcyklopentánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
    S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)-4-trifluórmetylfenyl]-2,2dimetyltiopropionát;
    O-metyl-S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]monotiokarbonát;
    S-[2-(l-metylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-S-fenylditiokarbonát; S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-N-fenyltiokarbamát, S-[2-(pivaloylamino)-4-trifluórmetylfenyl]-2,2-dimetyltiopropionát; S-[4,5-dichlór-2-( 1 -cyklopropylcyklohexánkarbonylamino)feny!]-2,2-dimetyltiopropionát;
    S-[4,5-dichlór-2-(2-cyklohexylpropionylamino)fenyl]-2,2-dimetyItiopropionát;
    S-[4,5-dichlór-2-(l-pentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
    S-[4,5-dichlór-2-(l-cyklopropylmetylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2dimetyltiopropionát;
    S-[4,5-dichlór-2-(l -cyklohexylmetylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2dimetyltiopropionát;
    S-[4,5-dichlór-2-( 1 -izopropylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
    S-[4,5-dichlór-2-( 1 -izopentylcykloheptánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyItiopropionát;
    S-[4,5-dichlór-2-(l -izopentylcyklobutánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
    124
    S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)-4-nitrofenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
    S-[4-kyano-2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
    S-[4-chlór-2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
    S-[5-chlór-2-( 1 -izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
    S-[4-fluór-2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimety!tiopropionát;
    S-[4,5-difluór-2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
    S-[5-fluór-2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
    bis-[4,5-dichlór-2-(l -izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]disulfid;
    2-tetrahydrofurylmetyl-2-(l -izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]disulfid;
    N-(2-merkaptofenyl)- 1-etylcyklohexánkarboxamid;
    N-(2-merkaptofenyl)-1 -propylcyklohexánkarboxamid;
    N-(2-merkaptofenyl)-l-butylcyklohexánkarboxamid;
    N-(2-merkaptofenyl)-1 -izobutylcyklohexánkarboxamid;
    S-[2-( 1 -izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]cyklohexántiokarboxylát; S - [2-(1 -izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]tiobenzoát;
    S-[2-(l -izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-5-karboxytiopentanoát;
    S-[2-( 1 -izopentylcyklohexánkarbonylamino)-4-metylfenyl]tioacetát; bis-[2-[ l-(2-etylbutyl)cyklohexánkarbonylamino]fenyl]disulfid;
    N-(2-merkaptofenyl)-1 -(2-etylbutyl)cyklohexánkarboxamid;
    S-[2-[ 1 -(2-etylbutyl)cyklohexánkarbonylamino]fenyi]-2-metyltiopropionát; S-[2-(l-izobutylcykIohexánkarbonyIamino)fenyl]-2-metyltiopropionát; S-[2-[l-(2-etylbutyl)cyklohexánkarbonylamino]fenyl]-l-acetylpiperidín-4tiokarboxylát;
    S - [2-[ 1 -(2-etylbutyl)cyklohexánkarbonylamino]fenyl]tioacetát;
    125
    S-[2-[ l-(2-etylbutyl)cyklohexánkarbonylamino]fenyl]-2,2-di metyl tiopropionát;
    S-[2-[l-(2-etylbutyl)cyklohexánkarbonylamino]fenyl]-metoxytioacetát; S-[2-[l-(2-etylbutyl)cyklohexánkarbonylamino]fenyl]-2-hydroxy-2-metyltiopropionát;
    S-[2-[l-(2-etylbutyl)cyklohexánkarbonylamino]fenyl]-4-chlórfenoxytioacetát;
    S-[2-(l-izobutylcykIohexánkarbonylamino)fenyI]-4-chlórfenoxytioacetát; a
    S-[2-(l-izobutylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-l-acetylpiperidín-4-tiokarboxylát, jej predliekovú formu, farmaceutický prijateľnú soľ, hydrát alebo solvát.
  6. 6. Profylaktický alebo terapeutický prostriedok na hyperlipidémiu vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 5, jej predliekovú formu, farmaceutický prijateľnú soľ alebo hydrát alebo solvát.
  7. 7. Profylaktický alebo terapeutický prostriedok na aterosklerózu vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 5, jej predliekovú formu, farmaceutický prijateľnú soľ alebo hydrát alebo solvát.
  8. 8. Zlúčenina znázornená vzorcom (1-2): (1-2)
    126 kde R’ predstavuje substituovanú alebo nesubstituovaná C?.m cykloalkylová skupinu alebo substituovanú alebo nesubstituovaná C5-8 cykloalkenylovú skupinu;
    Χι, X2, X3 a X4 sú definované tak, ako v nároku 1; a
    Zi’ predstavuje atóm vodíka;
    skupinu znázornenú vzorcom:
    kde R’, Xi, X2, X? a X4 sú opísané vyššie;
    -Y1R1, kde Yi a R| sú rovnaké ako v nároku 3; alebo
    -S-R2, kde R2 je rovnaké ako v nároku 3, jej predlieková formu, farmaceutický prijateľnú soľ, hydrát alebo solvát.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 8, ktorá je znázornená vzorcom (1-3):
    kde R” predstavuje
    1-substituovanú-C3.io cykloalkylová skupinu alebo l-substituovanú-C5.8 cykloalkenylovú skupinu;
    Χι, X2, X3 a X4 sú rovnaké ako v nároku 1; a
    127
    Z/’ predstavuje atómy vodíka; skupinu znázornenú vzorcom:
    kde R”, X|, X2, X3 a X4 sú opísané vyššie;
    -Y1R1, kde Yi a Ri sú rovnaké ako v nároku 3; alebo
    -S-R2, kde R2 je rovnaké ako v nároku 3, jej predlieková forma, farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 8, ktorá je znázornená vzorcom (II):
    (H) kde R’, Xi, X2, X3 a X4 sú rovnaké ako v nároku 8, jej predlieková forma, farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 9, ktorá je znázornená vzorcom (II-1):
    128 kde R”, Xi, X2, X3 a X4 sú rovnaké ako v nároku 9, jej predlieková forma, farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát.
  12. 12. Zlúčenina uvedená v nároku 8, ktorá je znázornená vzorcom (III):
    (ΠΙ) kde R’, Xi, X2, X3 a X4 sú rovnaké ako v nároku 8, jej predlieková forma, farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát.
  13. 13. Zlúčenina uvedená v nároku 9, ktorá je znázornená vzorcom (ΠΙ-1): (III-l)
    129 kde R”, Xi, X2, X3 a X4 sú rovnaké ako v nároku 9, jej predlieková forma, farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát.
  14. 14. Zlúčenina uvedená v nároku 8, ktorá je znázornená vzorcom (IV):
    (IV) kde R’, Xi, X2, X3, X<, Yi a Rj sú rovnaké ako v nároku 8, jej predlieková forma, farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát.
  15. 15. Zlúčenina uvedená v nároku 9, ktorá je znázornená vzorcom (IV-1): (IV-1) kde R”, Xi, X2, X3, X4, Yi a Ri sú rovnaké ako v nároku 9, jej predlieková forma, farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát.
  16. 16. Zlúčenina uvedená v nároku 8, ktorá je znázornená vzorcom (V):
    130 kde R’, Χι, X2, X?, X4 a R2 sú rovnaké ako v nároku 8, jej predlieková forma, farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát.
  17. 17. Zlúčenina uvedená v nároku 9, ktorá je znázornená vzorcom (V-l):
    R2 (V-l) kde R”, Xi, X2, X3, X4 a R2 sú rovnaké ako v nároku 9, jej predlieková forma, farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát.
  18. 18. Zlúčenina uvedená v nároku 8, ktorá je zvolená zo skupiny obsahujúcej bis-[2-( 1 -metylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]disulfid; bis-[2-(l-izopentylcyklopentánkarbonylamino)fenyl]disulfid; bis-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]disulfid; N-(2-merkaptofenyl)-1 -izopentylcyklohexánkarboxamid;
    N-(2-merkaptofenyl)-l-metylcyklohexánkarboxamid; N-(2-merkaptofeny!)-1 -izopentylcyklopentánkarboxamid;
    N-(2-merkaptofenyl)- 1-izopropylcyklohexánkarboxamid;
    N-(4,5-dichlór-2-merkaptofenyl)-l-izopentylcyklohexánkarboxamid; N-(4,5-dichlór-2-merkaptofenyl)-1 -izopentylcyklopentánkarboxamid;
    131
    N-(2-merkapto-5-metylfenyl)-l-izopentylcyklohexánkarboxamid;
    N-(2-merkapto-4-metylfenyl)-l-izopentylcyklohexánkarboxamid;
    S-[2-( 1 -izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]tioacetát;
    S-[2-(l-metylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát; S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát; S-[2-( 1 -izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2-acetylamino-3fenyltiopropionát;
    S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-3-pyridíntiokarboxylát;
    S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]chlórtioacetát;
    S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]metoxytioacetát;
    S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]tiopropionát;
    S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]fenoxytioacetát;
    S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2-metyltiopropionát;
    S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-4-chlórfenoxytioacetát;
    S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]cyklopropántiokarboxylát;
    S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2-acetylamino-4-karbamoyltiobutyrát;
    S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2-hydroxy-2-metyltiopropionát,
    S-[2-(l-izopentylcyklopentánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetylpropionát;
    S-[2-(l-izopentylcyklopentánkarbonylamino)fenyl]tioacetát;
    S-[4,5-dichlór-2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
    S-[4,5-dichlór-2-(l-izopentylcyklopentánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
    S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)-4-trifluórmetylfenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
    0-metyl-S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]monotiokarbonát;
    S-[2-( l-metylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-S-fenylditiokarbonát;
    S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-N-fenyltiokarbamát;
    132
    S-[4,5-dichlór-2-(l -cyklopropylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
    S-[4,5-dichlór-2-(l -pentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
    S-[4,5-dichlór-2-(l-cyklopropylmetylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2dimetyltiopropionát;
    S-[4,5-dichlór-2-(l-cyklohexylmetylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2dimetyltiopropionát;
    S-[4,5-dichlór-2-(l-izopropylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
    S-[4,5-dichlór-2-(l-izopentylcykloheptánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyl· tiopropionát;
    S-[4,5-dichlór-2-(l-izopentylcyklobutánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
    S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)-4-nitrofenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
    S-[4-kyano-2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyitiopropionát;
    S-[4-chlór-2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
    S-[5-chlór-2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
    S-[4-fluór-2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
    S-[4,5-difluór-2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
    S-[5-fluór-2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
    bis-[4,5-dichlór-2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]disulfid;
    2-tetrahydrofurylmetyl-2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]disulfid;
    N-(2-merkaptofenyl)-l-etylcyklohexánkarboxamid;
    133
    N-(2-merkaptofenyl)-l-propylcyklohexánkarboxamid;
    N-(2-merkaptofenyl)-1 -butylcyklohexánkarboxamid;
    N-(2-merkaptofenyl)-l-izobutylcyklohexánkarboxamid;
    S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]cyklohexántiokarboxylát;
    S-[2-( l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]tiobenzoát;
    S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-5-karboxytiopentanoát, S-[2-(l-izopentylcyklohexánkarbonylamino)-4-metylfenyl]tioacetát; bis-[2-[l-(2-etylbutyl)cyklohexánkarbonylamino]fenyl]disulfid;
    N-(2-merkaptofenyl)-l-(2-etylbutyl)cyklohexánkarboxamid;
    S-[2-[l-(2-etylbutyl)cyklohexánkarbonylamino]fenyl]-2-metyltiopropionát;
    S-[2-(l-izobutylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-2-metyltiopropionát;
    S-[2-[l-(2-etylbutyl)cyklohexánkarbonylamino]fenyl]-l-acetylpiperidín-4tiokarboxylát;
    S-[2-[l-(2-etylbutyl)cyklohexánkarbonylamino]fenyl]tioacetát;
    S-[2-[ 1 -(2-etylbutyl)cyklohexánkarbonylamino]fenyl]-2,2-dimetyltiopropionát;
    S-[2-[l-(2-etylbutyl)cyklohexánkarbonylamino]fenyl]-metoxytioacetát; S-[2-[l-(2-etylbutyl)cyklohexánkarbonylamino]fenyl]-2-hydroxy-2-metylpropionát;
    S-[2-[l-(2-etylbutyl)cyklohexánkarbonylamino]fenyl]-4-chlórfenoxytioacetát;
    S-[2-(l-izobutylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-4-chlórfenoxytioacetát; a S-[2-(l-izobutylcyklohexánkarbonylamino)fenyl]-l-acetylpiperidín-4-tiokarboxylát, jej predliekovú formu, farmaceutický prijateľnú soľ, hydrát alebo solvát.
  19. 19. Farmaceutická zmes vyznačujúca sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku zlúčeninu podľa nárokov 8 až 18, jej predliekovú formu, farmaceutický prijateľnú soľ, hydrát alebo solvát.
    134
  20. 20. Použitie zlúčeniny znázornenej vzorcom (I), jej predliekovej formy, farmaceutický prijateľnej soli, hydrátu alebo solvátu na výrobu inhibítora aktivity CETP.
  21. 21. Použitie zlúčeniny znázornenej vzorcom (I), jej predliekovej formy, farmaceutický prijateľnej soli, hydrátu alebo solvátu na prípravu profylaktického alebo terapeutického prostriedku proti hyperlipidémii.
  22. 22. Použitie zlúčeniny znázornenej vzorcom (I), jej predliekovej formy, farmaceutický prijateľnej soli, hydrátu alebo solvátu na výrobu profylaktického alebo terapeutického prostriedku proti ateroskleróze.
  23. 23. Spôsob inhibície aktivity CETP vyznačujúci sa tým, že sa podáva pacientom zlúčenina znázornená vzorcom (I), jej predlieková forma, farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát.
  24. 24. Spôsob prevencie alebo liečby hyperlipidémie vyznačujúci sa tým, že sa podáva pacientom zlúčenina znázornená vzorcom (I), jej predlieková forma, farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát.
  25. 25. Spôsob prevencie alebo liečby aterosklerózy vyznačujúci sa tým, že sa podáva pacientom zlúčenina znázornená vzorcom (I), jej predlieková forma, farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát.
SK1095-99A 1997-02-12 1998-02-10 Inhibítor aktivity CETP, zlúčeniny tvoriace jeho aktívnu zložku, ich použitie, profylaktické alebo terapeutické prostriedky a kompozícia s ich obsahom SK282973B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4483697 1997-02-12
JP16508597 1997-06-05
JP10026688A JP2894445B2 (ja) 1997-02-12 1998-01-23 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
PCT/JP1998/000542 WO1998035937A1 (fr) 1997-02-12 1998-02-10 Inhibiteurs de l'activite du cetp

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK109599A3 true SK109599A3 (en) 2000-05-16
SK282973B6 SK282973B6 (sk) 2003-01-09

Family

ID=27285497

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1095-99A SK282973B6 (sk) 1997-02-12 1998-02-10 Inhibítor aktivity CETP, zlúčeniny tvoriace jeho aktívnu zložku, ich použitie, profylaktické alebo terapeutické prostriedky a kompozícia s ich obsahom

Country Status (25)

Country Link
US (6) US6426365B1 (sk)
EP (3) EP1020439B1 (sk)
JP (1) JP2894445B2 (sk)
KR (1) KR100324183B1 (sk)
CN (1) CN100384821C (sk)
AT (1) ATE338029T1 (sk)
AU (1) AU728979B2 (sk)
BR (1) BRPI9807222B8 (sk)
CA (1) CA2280708C (sk)
CY (1) CY2587B2 (sk)
CZ (1) CZ302069B6 (sk)
DE (1) DE69835760T2 (sk)
DK (1) DK1020439T3 (sk)
ES (1) ES2270504T3 (sk)
HK (1) HK1029784A1 (sk)
HU (1) HU227763B1 (sk)
ID (1) ID22667A (sk)
IL (2) IL131250A (sk)
NO (1) NO314228B1 (sk)
NZ (1) NZ337122A (sk)
PT (1) PT1020439E (sk)
RU (1) RU2188631C2 (sk)
SK (1) SK282973B6 (sk)
TW (1) TW577865B (sk)
WO (1) WO1998035937A1 (sk)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4861580A (en) * 1985-10-15 1989-08-29 The Liposome Company, Inc. Composition using salt form of organic acid derivative of alpha-tocopheral
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
JP2894445B2 (ja) * 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
US6605624B1 (en) 1998-02-13 2003-08-12 Pharmacia Corporation Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
JP3498624B2 (ja) * 1999-03-31 2004-02-16 株式会社デンソー レーダ装置
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
US7879840B2 (en) 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US20040048780A1 (en) * 2000-05-10 2004-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating and preventing cardiac arrhythmia
US6489125B1 (en) * 2000-05-10 2002-12-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying chemical compounds that inhibit dissociation of FKBP12.6 binding protein from type 2 ryanodine receptor
US20060293266A1 (en) * 2000-05-10 2006-12-28 The Trustees Of Columbia Phosphodiesterase 4D in the ryanodine receptor complex protects against heart failure
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US20040229781A1 (en) * 2000-05-10 2004-11-18 Marks Andrew Robert Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias
US7393652B2 (en) 2000-05-10 2008-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2)
US7718644B2 (en) 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
DK1284722T3 (da) 2000-05-19 2005-09-19 Alcon Inc Sammensætninger indeholdende et benzamiddisulfidderivat til behandling af allergiske sygdomme
BR0110943A (pt) 2000-05-19 2004-01-06 Alcon Inc Derivados de dissulfeto úteis para o tratamento de doenças alérgicas
AU2001257227B2 (en) * 2000-05-19 2005-04-07 Alcon, Inc. Aniline Disulfide Derivatives for Treating Allergic Diseases
JP2002069033A (ja) * 2000-06-16 2002-03-08 Japan Tobacco Inc １−置換−シクロヘキサンカルボニルハライド化合物の製造方法
US7115279B2 (en) 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
US6982348B2 (en) * 2001-01-26 2006-01-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aminoethanol derivatives
CZ20033341A3 (cs) * 2001-06-21 2004-10-13 Pfizeráproductsáinc Samoemulgující se kompozice inhibitorů přenosového proteinu cholesterylesteru
EP1404300B1 (en) 2001-06-22 2009-09-30 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers
WO2003000238A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug
EP1269994A3 (en) 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
EP1269982A1 (en) * 2001-06-30 2003-01-02 Givaudan SA Fragrance and flavour compositions
MXPA04005864A (es) 2001-12-19 2004-10-29 Atherogenics Inc Derivados de charcona y su uso para tratar enfermedades.
AU2002361811A1 (en) 2001-12-19 2003-07-09 Atherogenics, Inc. 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propyn-1-ones and their use to treat disorders
AR038375A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
TW200307539A (en) * 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
MXPA04007438A (es) 2002-02-01 2004-10-11 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de dispersiones amorfas de farmacos y materiales que forman microfases lipofilas.
US20050080024A1 (en) * 2002-08-15 2005-04-14 Joseph Tucker Nitric oxide donating derivatives for the treatment of cardiovascular disorders
US20050080021A1 (en) * 2002-08-15 2005-04-14 Joseph Tucker Nitric oxide donating derivatives of stilbenes, polyphenols and flavonoids for the treatment of cardiovascular disorders
US7544678B2 (en) 2002-11-05 2009-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2)
WO2004056358A1 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
AU2004220548A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 The Trustees Of Columbia University, In The City Of New York Type 1 ryanodine receptor-based methods
WO2004082593A2 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Japan Tobacco Inc. Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors
CN1761463A (zh) * 2003-03-17 2006-04-19 日本烟草产业株式会社 提高s－[2－([[1－(2－乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]－2－甲基丙硫代酸酯口服生物利用度的方法
AU2004222436A1 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Japan Tobacco Inc. Method for increasing the oral bioavailability of S-(2-(((1- (2-ethylbutyl) cyclohexyl)carbonyl) amino) phenyl)-2-methylpropanethioate
TWI494102B (zh) * 2003-05-02 2015-08-01 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
EA009646B1 (ru) * 2003-05-30 2008-02-28 Рэнбакси Лабораториз Лтд. Замещённые производные пиррола и их применение в качестве ингибиторов hmg-coa
CA2532931A1 (en) 2003-08-04 2005-02-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
RU2318504C2 (ru) * 2003-08-08 2008-03-10 Джапан Тобакко Инк. Фармацевтические композиции сетр-ингибиторов
RU2330682C2 (ru) * 2003-09-26 2008-08-10 Джапан Тобакко Инк. Способ ингибирования продуцирования остаточных липопротеинов
US8710045B2 (en) 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
CN101119747A (zh) * 2004-07-02 2008-02-06 三共株式会社 组织因子产生抑制剂
WO2006046593A1 (ja) 2004-10-27 2006-05-04 Daiichi Sankyo Company, Limited ２以上の置換基を有するベンゼン化合物
GB0425661D0 (en) * 2004-11-23 2004-12-22 Givaudan Sa Organic compounds
EP2548894A1 (en) 2005-02-03 2013-01-23 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
WO2006098394A1 (ja) * 2005-03-14 2006-09-21 Japan Tobacco Inc. 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US7704990B2 (en) 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
AU2006304400A1 (en) * 2005-10-19 2007-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. CETP inhibitors
CA2625416A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent
US7435849B2 (en) 2005-10-31 2008-10-14 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the production of acid chlorides
EP1948599A1 (en) * 2005-11-08 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7919506B2 (en) * 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US8383660B2 (en) * 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
TW200744583A (en) * 2006-03-14 2007-12-16 Ranbaxy Lab Ltd Statin stabilizing dosage formulations
CN101096363B (zh) * 2006-06-27 2011-05-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2,4,5-三取代噻唑类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途
CN101494980A (zh) * 2006-07-14 2009-07-29 兰贝克赛实验室有限公司 HMG-CoA还原酶抑制剂的多晶型形式及其应用
US7750019B2 (en) 2006-08-11 2010-07-06 Kowa Company, Ltd. Pyrimidine compound having benzyl(pyridylmethyl)amine structure and medicament comprising the same
EP1935867A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing 1-(2-ethyl-butyl)-cyclohexanecarboxylic acid
MX2009009234A (es) 2007-03-01 2009-12-01 Probiodrug Ag Uso nuevo de inhibidores de ciclasa de glutaminilo.
US7790737B2 (en) 2007-03-13 2010-09-07 Kowa Company, Ltd. Substituted pyrimidine compounds and their utility as CETP inhibitors
ES2533910T3 (es) 2007-04-13 2015-04-15 Kowa Company, Ltd. Compuesto novedoso de pirimidina que tiene estructura de dibencilamina y medicamento que comprende el compuesto
WO2008128985A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Probiodrug Ag Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
ES2395167T3 (es) * 2007-04-25 2013-02-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevo proceso para la obtención de cloruros de ácido
BRPI0909813B1 (pt) 2008-04-04 2018-01-02 F. Hoffmann-La Roche Ag "processos para preparação de derivados de ácido ciclo-hexanocarboxílico, e intermediário"
CN101952236B (zh) * 2008-04-04 2014-07-02 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 通过相应的环己烷羧酰胺衍生物制备环己烷羧酸衍生物的新工艺
ES2624716T3 (es) * 2008-06-17 2017-07-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Éster del ácido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxílico como intermedio en la preparación de amidas farmacéuticamente activas
EP2379562A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
WO2010075068A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
US8178583B2 (en) * 2008-12-19 2012-05-15 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds
US20110004011A1 (en) * 2009-07-01 2011-01-06 Declan Costello Novel process
US8486940B2 (en) 2009-09-11 2013-07-16 Probiodrug Ag Inhibitors
AU2011217206A1 (en) 2010-02-19 2012-08-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tricyclic pyridine derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation
EP2542549B1 (en) 2010-03-03 2016-05-11 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
CA2789440C (en) 2010-03-10 2020-03-24 Probiodrug Ag Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
BR112013010704B8 (pt) 2010-11-04 2021-11-09 Hoffmann La Roche Composição compreendendo s-[2-([[1-(2-etil-butil)-ciclohexil]-carbonil]amino)fenila]2-metilpropanotioato e croscarmelose de sódio
RU2013129777A (ru) 2010-12-08 2015-01-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Липосомальный препарат далцетрапиба
CN103261155B (zh) * 2010-12-16 2016-08-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 通过二硫化物的氢化制备芳香族硫醇衍生物的方法
EP2675811A1 (en) 2011-02-17 2013-12-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Tricyclic pyridine derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation
CN103391769A (zh) 2011-02-17 2013-11-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 通过热熔挤出使活性药物成分从过冷液体状态受控结晶的方法
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
JP5820056B2 (ja) 2011-04-12 2015-11-24 チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション Ｃｅｔｐ阻害剤としてのシクロアルケニルアリール誘導体
US8975438B2 (en) 2011-07-13 2015-03-10 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of cyclohexanecarboxylic acid derivatives
EP2760868B1 (en) 2011-08-17 2018-04-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Furo[3,4-c]quinoline derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation
WO2013080999A1 (ja) 2011-11-29 2013-06-06 興和株式会社 ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ ｍＲＮＡの発現抑制剤並びに肥満症の予防及び／又は治療剤
KR20150016280A (ko) 2012-04-30 2015-02-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규 제형
MX347400B (es) 2012-06-29 2017-04-18 Univ Nac Autónoma De México Vacuna de aplicacion nasal contra el desarrollo de la enfermedad aterosclerotica y el higado graso.
AU2014213125B2 (en) 2013-01-31 2016-06-02 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Biaryl- or heterocyclic biaryl-substituted cyclohexene derivative compounds as CETP inhibitors
US9119732B2 (en) 2013-03-15 2015-09-01 Orthocision, Inc. Method and implant system for sacroiliac joint fixation and fusion
CA2897420C (en) 2013-03-27 2020-10-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Genetic markers for predicting responsiveness to therapy
CA2924401A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Cetp modulator for use in the treatment of eye disease
EP3795695A1 (en) 2014-07-30 2021-03-24 F. Hoffmann-La Roche AG Genetic markers for predicting responsiveness to therapy
CN109661238B (zh) 2016-07-27 2023-07-25 哈里斯制药公司 治疗红细胞疾病的治疗组合
EP3461819B1 (en) 2017-09-29 2020-05-27 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2596755A (en) * 1948-01-13 1952-05-13 Eastman Kodak Co Aromatic color couplers containing mercaptan and hydroxyl groups
US2787621A (en) * 1953-10-22 1957-04-02 American Cyanamid Co Metal salts of acylated aminothiophenols as catalytic plasticizers for rubber
US3072707A (en) * 1956-06-12 1963-01-08 Goodyear Tire & Rubber Aryl disulfides
US3260695A (en) * 1962-06-04 1966-07-12 Union Carbide Canada Ltd Stress crack resistant polyethylene composition containing zinc-2-benzamidothiophenate
NL300271A (sk) * 1962-11-09
US3576830A (en) 1966-08-12 1971-04-27 Sumitomo Chemical Co Amides containing sulfur
US3920444A (en) * 1970-12-21 1975-11-18 Minnesota Mining & Mfg Method comprising the use of N-substituted perfluoroalkyanesulfonamides as herbicidal and plant growth modifying agents, and composition
JPS4735786U (sk) 1971-05-10 1972-12-20
US4033756A (en) * 1971-09-17 1977-07-05 Gulf Research & Development Company Dichloroacetamide treated rice seeds
US3856840A (en) * 1972-12-11 1974-12-24 Rohm & Haas Organotin heterocyclic compounds
US4038300A (en) * 1974-08-23 1977-07-26 Belmares Sarabia Hector Polymerizable ethylenically unsaturated n-substituted 2,2-dihydro carbyl-2,1,3-benzostanna-thiazolines
US4157444A (en) * 1978-03-13 1979-06-05 American Cyanamid Company 10-(Piperazinyl)thieno[3,4-b][1,5]benzoxazepines and 10-(piperazinyl)thieno[3,4-b][1,5]benzothiazepines
US4268301A (en) * 1978-04-17 1981-05-19 Sumitomo Chemical Company, Limited 1,4-Benzothiazines
JPS60119445A (ja) 1983-11-30 1985-06-26 Shimadzu Corp 化学発光式分析計
JPS60119443A (ja) 1983-11-30 1985-06-26 Shimadzu Corp 光吸収式ガス分析計
DE3623422A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-14 Basf Ag Verfahren zur herstellung von carbonsaeurehalogeniden
US4740438A (en) 1986-12-10 1988-04-26 Eastman Kodak Company Organic disulfides as image dye stabilizers
US4853319A (en) 1986-12-22 1989-08-01 Eastman Kodak Company Photographic silver halide element and process
JPS6486821A (en) 1987-09-29 1989-03-31 Daiden Co Ltd Root culture in flooded, level lowered and moistened conditions
JPH01117730A (ja) 1987-10-29 1989-05-10 Daiden Kk 水気耕栽培方法及びそれに用いる組合わせ容器
JPH01278543A (ja) 1988-04-30 1989-11-08 Sanshin Chem Ind Co Ltd ゴム組成物
JPH01321432A (ja) 1988-06-22 1989-12-27 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
JPH0223338A (ja) 1988-07-12 1990-01-25 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5118583A (en) 1988-10-12 1992-06-02 Mitsubishi Paper Mills Limited Processing composition for printing plate
JPH02284146A (ja) 1989-04-25 1990-11-21 Mitsubishi Paper Mills Ltd 平版印刷版用処理液組成物
DE3835198A1 (de) 1988-10-15 1990-04-19 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von kautschukvulkanisaten mit verringerten hystereseverlusten und formkoerper aus diesen vulkanisaten
JPH03226750A (ja) 1990-01-31 1991-10-07 Konica Corp ハロゲン化銀カラー写真感光材料
FR2665450B1 (fr) 1990-08-01 1994-04-08 Rhone Poulenc Chimie Procede de preparation de dispersions aqueuses de copolymeres.
GB9017711D0 (en) * 1990-08-13 1990-09-26 May & Baker Ltd New compositions of matter
GB9017710D0 (en) 1990-08-13 1990-09-26 May & Baker Ltd New compositions of matter
US5447830A (en) * 1991-04-23 1995-09-05 Eastman Kodak Company 3-anilino pyrazolone magenta couplers and process
US5219721A (en) 1992-04-16 1993-06-15 Eastman Kodak Company Silver halide photographic emulsions sensitized in the presence of organic dichalcogenides
US5217859A (en) 1992-04-16 1993-06-08 Eastman Kodak Company Aqueous, solid particle dispersions of dichalcogenides for photographic emulsions and coatings
EP0594897B1 (en) * 1992-10-30 1998-03-18 Agfa-Gevaert N.V. A photographic material containing a mixture of silver halide emulsions
US5350667A (en) 1993-06-17 1994-09-27 Eastman Kodak Company Photographic elements containing magenta couplers and process for using same
US5534529A (en) 1993-06-30 1996-07-09 Sankyo Company, Limited Substituted aromatic amides and ureas derivatives having anti-hypercholesteremic activity, their preparation and their therapeutic uses
CA2166413A1 (en) 1993-06-30 1995-01-12 Richard James Arrowsmith Anti-atherosclerotic diaryl compounds
US5446207A (en) 1993-09-01 1995-08-29 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Anti-dyslipidemic agents
US5459154A (en) * 1993-11-08 1995-10-17 American Home Products Corporation N-hydroxyureas as 5-lipoxygenase inhibitors and inhibitors of oxidative modification of low density lipoprotein
US5405969A (en) 1993-12-10 1995-04-11 Eastman Kodak Company Manufacture of thioether compounds
JP3304189B2 (ja) 1994-03-18 2002-07-22 マツダ株式会社 加硫スクラップゴムを含有する成形用ゴム組成物及びその製造方法
US5654134A (en) 1994-05-18 1997-08-05 Fuji Photo Film Co., Ltd. Silver halide emulsion
DE4428457C1 (de) 1994-08-11 1995-10-05 Bayer Ag Geformte, paraffinhaltige Mastiziermittel
US6001555A (en) 1994-09-23 1999-12-14 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for identifying and using compounds that inactivate HIV-1 and other retroviruses by attacking highly conserved zinc fingers in the viral nucleocapsid protein
JP3485210B2 (ja) 1994-10-19 2004-01-13 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀乳剤
JPH08130660A (ja) 1994-10-28 1996-05-21 Victor Co Of Japan Ltd フォーカス電圧供給回路
DE69520345T2 (de) 1994-12-26 2001-09-06 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Diphenyl-disulfid Verbindungen
JPH08253454A (ja) 1994-12-26 1996-10-01 Nisshin Flour Milling Co Ltd ジフェニルジスルフィド化合物
JP3226750B2 (ja) 1995-03-03 2001-11-05 大和コンピューターサービス株式会社 検査システム
DE19517448A1 (de) * 1995-05-12 1996-11-14 Thomae Gmbh Dr K Neue Benzothiazole und Benzoxazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19610932A1 (de) * 1996-03-20 1997-09-25 Bayer Ag 2-Aryl-substituierte Pyridine
JP2894445B2 (ja) * 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
WO1999014204A1 (en) * 1997-09-16 1999-03-25 G.D. Searle & Co. Substituted 1,2,4-triazoles useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6147089A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
JP4511132B2 (ja) 2003-02-07 2010-07-28 志良 平賀 ブレーカー遮断装置

Also Published As

Publication number Publication date
ID22667A (id) 1999-12-02
EP1020439A4 (en) 2004-12-15
EP2292596A3 (en) 2011-06-15
US6426365B1 (en) 2002-07-30
JPH1149743A (ja) 1999-02-23
NO993869L (no) 1999-09-23
IL164569A (en) 2010-11-30
HUP0002483A3 (en) 2001-12-28
IL164569A0 (en) 2005-12-18
DE69835760D1 (de) 2006-10-12
ES2270504T3 (es) 2007-04-01
US6753346B2 (en) 2004-06-22
CZ302069B6 (cs) 2010-09-29
US20080027109A1 (en) 2008-01-31
CN100384821C (zh) 2008-04-30
CA2280708C (en) 2004-09-14
WO1998035937A1 (fr) 1998-08-20
PT1020439E (pt) 2006-10-31
IL131250A0 (en) 2001-01-28
RU2188631C2 (ru) 2002-09-10
DE69835760T2 (de) 2007-09-13
EP2292596A2 (en) 2011-03-09
US7271196B2 (en) 2007-09-18
EP1020439B1 (en) 2006-08-30
BRPI9807222B8 (pt) 2021-05-25
HUP0002483A2 (hu) 2001-05-28
NZ337122A (en) 2001-02-23
SK282973B6 (sk) 2003-01-09
AU5781898A (en) 1998-09-08
TW577865B (en) 2004-03-01
BR9807222A (pt) 2000-05-23
CZ278899A3 (cs) 2000-02-16
JP2894445B2 (ja) 1999-05-24
US20040229957A1 (en) 2004-11-18
US7579379B2 (en) 2009-08-25
IL131250A (en) 2004-12-15
US9000045B2 (en) 2015-04-07
CA2280708A1 (en) 1998-08-20
DK1020439T3 (da) 2006-11-27
US20130053417A1 (en) 2013-02-28
NO993869D0 (no) 1999-08-11
EP1020439A1 (en) 2000-07-19
US20030092708A1 (en) 2003-05-15
KR20000070982A (ko) 2000-11-25
AU728979B2 (en) 2001-01-25
BRPI9807222B1 (pt) 2016-08-02
KR100324183B1 (ko) 2002-02-16
CY2587B2 (en) 2009-11-04
CN1252053A (zh) 2000-05-03
US20100197736A1 (en) 2010-08-05
HU227763B1 (en) 2012-02-28
HK1029784A1 (en) 2001-04-12
EP1710231A1 (en) 2006-10-11
ATE338029T1 (de) 2006-09-15
NO314228B1 (no) 2003-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK109599A3 (en) Cetp activity inhibitors
DE69418704T2 (de) Anthranilsäure derivate
DE60021254T2 (de) N-cyanomethylamide als protease inhibitoren
CA2572208C (en) 3-carbamoyl-2-pyridone derivative
KR101441146B1 (ko) Ｎｐｙ ｙ5 수용체 길항 작용을 갖는 아민 유도체
WO2006098394A1 (ja) 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤
FR2871463A1 (fr) Derives a structure aroyl-o-piperidine, leurs procedes de preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leurs applications en therapeutique
JPH11222428A (ja) Ｃｅｔｐ活性阻害剤
KR20080023758A (ko) 비만 및 관련 질환의 치료를 위한 신규한 아미노산 유도체
US20210395299A1 (en) Novel dipeptide compounds and uses thereof
MXPA99007423A (en) Cetp activity inhibitors
DE69707602T2 (de) Substituierte Vinylharnstoff-Derivate und ihre Verwendung als ACAT-Inhibitoren
EP0430029A2 (de) Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäurediamide, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung
JPH0812659A (ja) チアゾール誘導体及びこれを含有する医薬製剤

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20180210