[go: up one dir, main page]

CZ302069B6 - Inhibitor aktivity proteinu prenášejícího estery cholesterolu - Google Patents

Inhibitor aktivity proteinu prenášejícího estery cholesterolu Download PDF

Info

Publication number
CZ302069B6
CZ302069B6 CZ0278899A CZ278899A CZ302069B6 CZ 302069 B6 CZ302069 B6 CZ 302069B6 CZ 0278899 A CZ0278899 A CZ 0278899A CZ 278899 A CZ278899 A CZ 278899A CZ 302069 B6 CZ302069 B6 CZ 302069B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
phenyl
groups
isopentylcyclohexanecarbonylamino
alkyl
Prior art date
Application number
CZ0278899A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ278899A3 (cs
Inventor
Shinkai@Hisashi
Maeda@Kimiya
Okamoto@Hiroshi
Original Assignee
Japan Tobacco Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan Tobacco Inc. filed Critical Japan Tobacco Inc.
Publication of CZ278899A3 publication Critical patent/CZ278899A3/cs
Publication of CZ302069B6 publication Critical patent/CZ302069B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/14—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/30—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C329/00—Thiocarbonic acids; Halides, esters or anhydrides thereof
    • C07C329/02—Monothiocarbonic acids; Derivatives thereof
    • C07C329/04—Esters of monothiocarbonic acids
    • C07C329/10—Esters of monothiocarbonic acids having sulfur atoms of thiocarbonic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C329/00—Thiocarbonic acids; Halides, esters or anhydrides thereof
    • C07C329/12—Dithiocarbonic acids; Derivatives thereof
    • C07C329/14—Esters of dithiocarbonic acids
    • C07C329/20—Esters of dithiocarbonic acids having sulfur atoms of dithiocarbonic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/04—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/08—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/10—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g., N-acyl-thiocarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/22—All rings being cycloaliphatic the ring system containing eight carbon atoms, e.g. pentalene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
    • C07C2602/28—Hydrogenated naphthalenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

Použití slouceniny obecného vzorce I, její farmaceuticky prijatelné soli, nebo jejího hydrátu nebo solvátu pro prípravu farmaceutického prípravku pro inhibici aktivity CETP a tedy pro lécbu nebo prevenci hyperlipidemie a aterosklerózy.

Description

Inhibitor aktivity proteinu přenášejícího estery cholesterolu
Oblast techniky
Vynález se týká nového inhibitoru aktivity CETP, který jako aktivní složku obsahuje látku s bis(2-aminofenyl)disulfidickou strukturou nebo 2-aminofenylthio strukturou, a konkrétně se týká farmaceutického přípravku, který lze použít pro léčbu nebo zabránění vzniku aterosklerózy nebo hyperlipidemie. Tento vynález se rovněž týká sloučeniny, která má bis(2-aminoio fenyl)disulfidickou strukturu nebo 2-aminofenylthio strukturu, prekurzorové sloučeniny, farmaceuticky přijatelné soli, ajejich hydrátů nebo solvátů.
Dosavadní stav techniky
Na základě výsledků mnoha epidemiologických studií se uvažuje, že existuje určitý vztah mezi onemocněními způsobenými aterosklerózou a sérovým lipoproteinem. Například Badimon et al. (J. Clin. Invest. 85, 1234—1241 (1990)) pozoroval nejen prevenci rozvoje nýbrž i regresi aterosklerotických lézí po intravenózní aplikaci frakcí obsahujících HDL (lipoprotein o vysoké husto20 tě, high density lipoprotein) a VHDL (lipoprotein o velmi vysoké hustotě, very high density lipoprotein) králíkům, jimž byl podáván cholesterol. Z tohoto důvodu se z hlediska vztahu mezi onemocněními způsobenými aterosklerózou a sérovými lipoproteiny předpokládá, že HDL a VHDL mohou mít antiaterosklerotickou aktivitu.
Nedávno se zjistilo, že existují proteiny, které přenášejí lipidy mezi sérovými lipoproteiny, tzv. CETP (protein přenášející estery cholesterolu, cholesterol ester transfer protein). Přítomnost CETP byla poprvé zjištěna Nicholsem a Smithem v roce 1965 (J. Lipid Res, 6, 206 (1965)). cDNA tohoto proteinu byla později klonována Draynou et al. v roce 1987. Molekulová hmotnost proteinu ve formě glykoproteinu je 74 000 Da. Tato hodnota činí přibližně 58 000 Da po úplném odstranění řetězce cukru. cDNA tohoto proteinu je složena z 1656 nukleotidových zbytků a kóduje 476 aminokyselin, které následují signální peptid o 17 aminokyselinových zbytcích. Protože asi 44 % těchto aminokyselin jsou hydrofobní aminokyseliny, je tento protein vysoce hydrofobní a náchylný k inaktivaci pomocí oxidace, CETP je syntetizován v orgánech jako jsou játra, slezina, nadledvinky, tuková tkáň, tenké střevo, ledviny, kosterní svaly a myokard. Bylo potvrze35 no, že CETP je syntetizován v buňkách jako jsou makrofágy odvozené od lidských monocytů, B lymfocytů, tukových buněk, epiteliálních buněk tenkého střeva, buněk CaCO2 a jatemích buněk (např. HepG2 buňky odvozené od buněk lidského hepatomu). Kromě těchto tkání je CETP rovněž přítomen v cerebrospinální tekutině a seminální tekutině. Jeho přítomnost byla rovněž potvrzena v kultivačních médiích buněk neuroblastomu a neurogliomu i v chorioidálním plexu ovcí.
Je zřejmé, že CETP se účastní v metabolismu všech lipoproteinů in vivo a hraje důležitou roli v systému reversního přenosu cholesterolu. Tento systém na sebe upozornil jako systém, který zabraňuje akumulaci cholesterolu v periferních buňkách a funguje jako ochranný mechanismus proti ateroskleróze. Co se týká HDL, který hraje důležitou roli v systému reversního přenosu cholesterolu, mnoho epidemiologických studií prokázalo, že snížení hladiny CE (esterů cholesterolu) obsažených v HDL v krvi představuje jeden z rizikových faktorů onemocnění koronárních arterií. Aktivita CETP se liší v závislosti na živočišném druhu a je zřejmé, že zátěž cholesterolem nevyvolá aterosklerózu u zvířat s nízkou aktivitou CETP, zatímco ateroskleróza je snadno vyvolána u zvířat s vysokou aktivitou CETP. Nepřítomnost CETP má za následek vznik vysoké HDL50 emie + nízké LDL-emie (lipoprotein o nízké hustotě, low density lipoprotein) a vyvolává tak vznik stavu odolnosti k ateroskleróze. Takto byla rozpoznána důležitost CETP jako mediátorů přenosu CE v HDL na krevní LDL, kromě samotné důležitosti HDL v krvi.
Volný cholesterol (FC) syntetizovaný v játrech a odtud sekretovaný je přijímán lipoproteinem o velmi nízké hustotě (VLDL). V dalším kroku je VLDL metabolizován pomocí lipoproteinové
-1 CZ 302069 B6 lipasy (LPL) a jaterní triglyceridové lipasy (HTGL) v krvi na LDL přes lipoprotein o intermedíární hustotě (11)1). LDL je transponována do periferních buněk pomocí LDL receptoru a tímto způsobem jsou buňky zásobovány FC.
Kromě tohoto „toku“ cholesterolu z jater do periferních buněk existuje další, opačný tok cholesterolu z periferních buněk do jater, který se nazývá systém reversního přenosu cholesterolu (cholesterol reverse transfer systém). FC akumulované v periferních buňkách je extrahováno pomocí HDL, esterifikováno na HDL působením LCAT (lecithinxholesterolacetyl-transferáza) za vzniku CE, přeneseno na vnitřní hydrofobní část HDL a HDL „dozrává“ za vzniku globulárních HDL částic. CE v HDL jsou přenášeny na lipoproteiny obsahující apoB, jako například VLDL, IDL a LDL, pomocí CETP přítomného v krvi. Výměnou je TG (triglycerid) přenesen na HDL v molárním poměru 1:1. CE, které jsou přeneseny na lipoprotein obsahující apoB,jsou přijímány játry za účasti LDL receptoru a takto je cholesterol přenášen nepřímo do jater. Rovněž existují mechanismy, pomocí nichž se HDL stává HDL obsahujícím apoprotein E, který je bohatý na CE, tím, že přijímá apoprotein E sekretovaný makrofágy a jinými buňkami, který je potom přijímán přímo játry za účasti LDL receptoru nebo zbytkového receptoru (remnant receptor). Další možností je, že jaterní buňky nepřijímají částice HDL, ale selektivně přijímají pouze CE v HDL. Ještě další možností je, že HDL částice jsou přijímány jaterními buňkami pomocí tzv. HDL receptoru.
Ve stavu kdy je aktivita CETP zvýšena, CE v HDL jsou sníženy a CE v VLDL, IDL a LDL jsou zvýšeny díky zvýšení přenosu CE z HDL. Zvýšený příjem IDL a LDL játry má za následek tzv. „down“ regulaci LDL receptoru a zvýšení LDL v krvi. Naopak ve stavu CETP defícience, HDL odstraňuje cholesterol z periferních buněk za pomoci LCAT, postupně zvyšuje svoji velikost a získává apoE. HDL, který se stává bohatým na apoE, je přijímán játry za pomoci jatemího LDL receptoru a je dále katabolizován. Avšak protože Činnost tohoto mechanismu u člověka není adekvátní, nastává zadržování velkých molekul HDL v krvi a výsledkem je to, že zásoba cholesterolu v játrech se zmenšuje. LDL receptor se stává tzv. „up-regulated“ a LDL klesá.
Z uvedeného vyplývá, že pomocí selektivní inhibice CETP lze snižovat IDL, VLDL a LDL, které urychlují ateroskl erózu, a zvyšovat HDL, který vykazuje inhibiční působení. Proto se předpokládá, že lze připravit dosud neexistující léčiva, která by byla užitečná pro prevenci a terapii aterosklerózy nebo hyperlipidemie.
Nedávno se objevily zprávy o chemických sloučeninách, jejichž působení je zaměřeno na inhibici takové CETP aktivity.
Například v časopise Biochemical and Biophysical Research Communications 223, 42-47 (1996) byly popsány dithíodipyridinové deriváty a substituované dithiobenzenové deriváty, které byly schopny inaktivovat CETP mechanismem modifikace cysteinových zbytků. Avšak literatura nejen nepopisuje nýbrž ani nenaznačuje možnost existence sloučenin, které jsou zahrnuty v tomto vynálezu, a které mají bís(2—amínofenyl)disulfidovou strukturu nebo 2—aminofenylthio strukturu.
WO 95/06 626 popisuje WiedendiolA a Wiedendiol-B jako inhibitory aktivity CETP, avšak neexistuje popis naznačující existenci sloučenin podle tohoto vynálezu.
Dále v JP-B-Sho 45 11132, JP-B-Sho 45-2892, JP-B-Sho 45-2891, JP-B-Sho 45-2731 a JPB-Sho 45-2730 jsou popsány merkaptoanilidy substituované vyššími mastnými kyselinami, jako je o-isostearoylaminothiofenol. Avšak v těchto publikacích se pouze popisuje účinek zabraňující vzniku aterosklerózy, a není zde uveden popis příkladů testu, který by odůvodnil tento účinek. Rovněž zde neexistuje popis inhibiční aktivity proti CETP. Rovněž v popisu není zahrnut předpoklad existence sloučenin uvedených v tomto vynálezu.
Existuje několik zmínek o sloučeninách, které mají bis(2-aminofenyl)disulfidovou strukturu nebo 2-aminofenylthio strukturu, které jsou podobné sloučeninám podle této přihlášky vynálezu.
. 9 .
Například WO 96/09 406 popisuje disulfidové sloučeniny, jako například 2-acetylaminofenyldisulfid a jiné podobné. Avšak sloučeniny uvedené ve výše zmíněné publikaci mají význam pro retrovirus, jako například HIV-1, a užitečnost z hlediska inhibice aktivity CETP není zmíněna.
Rovněž neexistuje žádný popis, který by naznačoval takový význam.
V publikaci JP-A-Hei 8-253454 jsou popsány difenyldisulfidové sloučeniny jako například 2,2'-di(pyrimidylamino)difenyldisulfid a jemu podobné. Avšak sloučeniny v této publikaci vykazují inhibiční účinek na produkci IL-1 beta a na uvolňování TNFalfa a není zde žádná zmínka o io významu těchto látek jako inhibitorů aktivity CETP. Rovněž neexistuje žádný popis, který by naznačoval takový význam.
V publikaci JP-A-Hei 2-155937 jsou popsány bis(acylaminofenyl)disulfidové sloučeniny, jako například 2,2'-diacetylaminodifenyldisulfid a jemu podobné. Avšak sloučeniny v této publikaci is se týkají metody výroby vulkanizováného kaučuku s přísadou sazí a není zde uveden žádný popis týkající se významu těchto sloučenin jako inhibitorů aktivity CETP. Rovněž neexistuje žádný popis, který by naznačoval takový význam. V patentových nárocích uvedených v této publikaci C5 - C]2cykloalkyl a cykloalkenyl jsou definovány jako R9 a R10, a jako specifické příklady jsou uvedeny cyklohexyl a cyklohexenyl. Avšak v uvedené publikaci není uveden žádný příklad, který by dokládal použití sloučeniny a není zde rovněž uveden popis obecného způsobu přípravy těchto sloučenin.
JP-A-Hei 2-501772 popisuje acylaminofenyldisulfidové deriváty, jako například o-pivaloylaminofenyldisulfíd a podobné látky, jako intermediáty pro produkci pyrazolonového fotospřaho25 vače. Avšak vynález popsaný v uvedené publikaci se týká fotoelementu a neobsahuje nic, co se týká tohoto vynálezu. Uvedená publikace rovněž popisuje 2-cyklohexankarbonylaminofenylthioskupinu jako příklad odpřahovací skupiny spřahovače, ale není zde uveden popis příkladů, které by zdůvodňovaly použití sloučeniny.
V publikaci JP-A-Hei 8-171167 jsou popsány thiofenolové deriváty nebo disulfidové deriváty jako je 2-acetylaminothiofenol. Avšak vynález popsaný v uvedené publikaci se týká stříbrohalidové emulze a není zde uvedeno nic, co by se týkalo tohoto vynálezu.
V publikaci JP-A-Hei 4-233908 jsou popsány disulfidové deriváty jako například bis(2-aceto35 amidfenyl)disulfid a podobné látky. Avšak sloučeniny v uvedené publikaci jsou popisovány jako agens k přenosu řetězce a proto uvedená publikace neuvádí nic, co by se týkalo tohoto vynálezu. Jako specifické příklady R3 v X,Y je zmíněna cyklohexylová skupina, ale příklad nedokládá případné použití a není rovněž popsán obecný způsob přípravy,
V publikaci JP-A-Sho 63-157150 jsou popsány am i dofenyl disulfidové deriváty, jako například o-pivalamidofenyldisulfid a podobné sloučeniny, jako stabilizátory. Avšak vynález zahrnutý v uvedené publikaci se týká fotoelementu a neuvádí nic, co by se týkalo tohoto vynálezu. V patentovém nároku uvedeném ve výše zmíněné publikaci je cykloalkylová skupina definována jako R v substituentech V nebo Y sloučenin stabilizátoru, avšak nejsou uvedeny příklady dokládající použití a obecný způsob přípravy,
Bis(amidofenyl)disulfidové deriváty jsou rovněž popsány v JP-A-Hei 8-59900, JP-A-Hei 7258472, JP-A-Hei 7-224028, JP-A-Hei 7^9554, JP-A-Hei 6-19037, JP-A-Hei 6-19024, JPA-Hei 3-226750, JP-A-Hei 2-284146, JP-A-Hei 2-23338, JP-A-Hei 1-321432, JP-A-Hei 150 2 7 8 5 43 a JP-B-Sho 47-357786. Avšak žádná z těchto publikací nepopisuje jejich význam jako inhibitorů aktivity CETP a rovněž není uveden žádný popis, který by naznačoval význam.
-3CZ 302069 B6
Podstata vynálezu
Jak je popsáno výše, cílem výzkumu bylo nalézt a poskytnout sloučeniny, které selektivně inhibují aktivitu CETP, a výsledkem bylo nalezení sloučenin, které jsou využitelné jako nová pres ventivní nebo terapeutická agens proti ateroskleróze nebo hyperlipidémii s novými mechanismy působnosti, které by mohly zvýšit HDL a současně snížit LDL, a tím byl splněn cíl tohoto vynálezu.
Jak je ukázáno v následujících odstavcích (1) až (19), předkládaný vynález se týká sloučenin a io léků, které mají inhibiční účinek na aktivitu CETP.
1) Vynález se týká použití sloučeniny obecného vzorce I:
(I), kde R představuje
C| ni alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem;
C2-10 alkenylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem;
C) 4 halogenalkylovou skupinu, kde jsou atom nebo atomy halogenu vybrané z fluoru, chloru a bromu;
Ci 10 cykloalkylovou skupinu,
C5 « cykloalkenylovou skupinu,
C3 10 cykloalkyl C| 10 alkylovou skupinu, z nichž každá je případně substituovaná 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z
C|_io alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem,
C2 10 alkenylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem,
Ci-10 cykloalkylové skupiny,
C? s cykloalkenylové skupiny,
Ci.jo cykloalkyl Cho alkylové skupiny, arylové skupiny vybrané z fenylu, bifenylu a naftylu, aminoskupiny, kteráje případně substituovaná C^ alkylovou skupinou nebo acylovou skupinou, kde acylová skupina je vybrána ze skupiny sestávající z acetylu, terc-butoxy karbony lu, benzoylu, 1-methy icyklohexankarbonylu, 1-isopentylcyklopentankarbonylu, 1—isopentylcyklohexan35 karbonylu a 2-( l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenylthiokarbonylu, oxo skupiny, aralkylové skupiny, cožje C| 4 alkylová skupina substituovaná výše definovanou arylovou skupinou a aryl alkenylové skupiny, což je C2_i alkenylová skupina substituovaná vyšel definovanou arylovou skupinou;
arylovou skupinu definovanou výše,
-4CZ 302069 B6 aralkylovou skupinu definovanou výše nebo
5- nebo 6-clennou heterocyklickou skupinu mající 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, z nichž každá je případně substituovaná 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z
C]_|0 alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem,
C2-]o alkenylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem, atomu halogenu vybraného z fluoru, chloru a bromu, nitroskupiny, aminoskupiny, která je případně substituovaná Cw alkylovou skupinou nebo ío acylovou skupinou definovanou výše, hydroxylové skupiny.
C|_4 alkoxylové skupiny,
Ci 4 alkylthio skupiny, acylové skupiny definované výše, oxo skupiny a
Ct 4 halogenalkylová skupiny obsahující atom halogenu vybraný z fluoru, chloru a bromu; Χι, X2, X3 a X4 jsou stejné nebo různé a představují atom vodíku; atom halogenu;
Ci -4 alkylovou skupinu;
C M halogenalkylovou skupinu;
C|_4 alkoxylovou skupinu; kyanoskupinu;
nitroskupinu;
acylovou skupinu definovanou výše; nebo arylovou skupinu definovanou výše,
Y představuje
-CO-a
Z představuje atom vodíku;
merkaptoprotektivní skupinu, vybranou ze skupiny sestávající z CM alkoxymethylové skupiny,
C|_4 alky lth iomethy lové skupiny, aralky loxy methy lové skupiny, která má výše definovanou aralkylovou skupinu, aralkylthíomethylové skupiny, která má výše definovanou aralkylovou skupinu,
C3.J0 cykloalkoxymethylové skupiny.
C5_8 cykloalkenyloxymethylové skupiny,
C3_|0 cykloalkyl Ct_io alkoxymethylové skupiny, aryloxymethylové skupiny, která má výše definovanou arylovou skupinu, ary lth iomethy lové skupiny, která má výše definovanou arylovou skupinu, acylové skupiny definované výše, acyloxylové skupiny, která má výše definovanou acylovou skupinu, aminokarbonyloxymethylové skupiny, thiokarbonylové skupiny a
-5C7. 302069 B6 thío skupiny, nebo skupinu představovanou vzorcem
kde R, Xti X2, X?, a X.t a Y jsou stejné jako výše definované,
-Yi R,, kde Y1 představuje -CO- nebo -CS-,
R| představuje
C| 10 alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem, která je případně substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z atomu halogenu vybraného z fluoru, chloru a bromu;
C(-C4 alkoxylové skupiny, aminoskupiny. která je případně substituovaná C1-C4 alkylovou skupinou, acylovou skupinou výše popsanou nebo hydroxylovou skupinou,
C1-C4 alkylthioskupiny, karbamoylové skupiny, hydroxylové skupiny, acylové skupiny popsané výše, cyloxyskupiny mající acylovou skupinu popsanou výše, karboxylové skupiny, aryloxyskupiny mající arylovou skupinu popsanou výše, která je případně substituovaná atomem halogenu vybraným z fluoru, chloru a bromu;
C|-C4 alkoxyskupiny;
C1-C4 alkylthioskupiny;
amino nebo ureidoskupiny, která je případně substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z
C1-C4 alkylové skupiny, hydroxylové skupiny, acylové skupiny popsané výše, arylové skupiny popsané výše, která je případně substituovaná C1-C4 alkoxylovou skupinou;
Cs-Cjo cykloalkylové skupiny nebo C3-C10 cykloalkyl C|—C10 alkylové skupiny, která je případně substituovaná 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z
Ci_|0 alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem,
Ci-Cm cykloalkylové skupiny,
C5-C8 cykloalkenylové skupiny, arylové skupiny popsané výše, a
-6 CZ 302069 B6 aminoskupiny, která je případně substituovaná C|-C4 alkylovou skupinou nebo acylovou skupinou popsanou výše;
arylové skupiny popsané výše, aralkylové skupiny popsané výše, arylalkenylové skupiny popsané výše, arylthioskupiny mající arylovou skupinu popsanou výše, 5- nebo b-členné heterocyklické skupiny mající 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry nebo 5- nebo 6-členné heteroarylalkylové skupiny, což je Ch alkylová skupina substituovaná 5- nebo 6-člennou heteroarylovou skupinou vybranou ze skupiny sestávající z thiatriazolylu, tetrazolylu, dithiazolylu, oxadiazolylu, thiadiazolylu, triazolylu, oxazolylu, pyrazolylu, pyrrolylu, fuiylu, thieny lu, tetrazinylu, triazinylu, pyrazinylu, pyridazinylu, pyrimidinylu a pyridylu, z nichž každý je připadne substituovaný 1 až 4 io substituenty vybranými ze skupiny sestávající z
C)_|O alkenylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem,
C2_io alkenylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem, atomu halogenu, nitroskupiny, aminoskupiny, která je případně substituovaná C, 4 alkylovou skupinou nebo acylovou skupinou popsanou výše, hydroxylové skupiny.
C|_4 alkoxylové skupiny,
Cm alkylthioskupiny,
CH halogenalkylová skupiny acylové skupiny popsané výše a oxoskupiny;
nebo
-S-R2, kde R2 představuje
Cm alkylovou skupinu, která je případně substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z
Cm alkoxylové skupiny, aminoskupiny, která je případně substituovaná Cu alkylovou skupinou nebo acylovou skupinou popsanou výše,
Cm alkylthioskupiny, karbamoylové skupiny, hydroxylové skupiny, karboxylové skupiny, acylové skupiny popsané výše a heterocyklické skupiny popsané výše, nebo arylovou skupinu popsanou výše, která je případně substituovaná substituentem vybraným ze skupiny sestávající z
Ci_io alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem,
C2 _|0 alkenylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem, atomu halogenu, nitroskupiny, aminoskupiny, která je případně substituovaná Cw alkylovou skupinou nebo acylovou skupinou popsanou výše, hydroxylové skupiny,
Cm alkoxylové skupiny,
-7 CZ 302069 B6
C| 4 alkylthioskupiny,
C| i halogenalkylové skupiny acylové skupiny popsané výše a oxoskupiny;
její farmaceuticky přijatelné soli, jejího hydrátu nebo solvátu pro přípravu farmaceutického přípravku pro inhibici aktivity CETP.
2) Použití jak uvedeno výše kde aktivní složkou vzorce 1 popsanou v odstavci 1) je sloučenina kde io R představuje
C| io alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem;
Cí io alkenylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem;
C| 4 halogenalkylovou skupinu, kde jsou atom nebo atomy halogenu vybrané z fluoru, chloru a bromu;
i5 C3 io cykloalkylovou skupinu, C5_8 cykloalkenylovou skupinu, Cvio cykloalkyl C|..io alkylovou skupinu, z nichž každá je případně substituovaná 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující
C| io alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem,
C2 io alkenylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem,
2o C3 io cykloalkylovou skupinu,
C5 s cykloalkenylovou skupinu,
Ci 10 cykloalkyl Cj. 10 alkylovou skupinu, arylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující fenyl, bifenyl a naftyI, oxoskupinu, a aralkylovou skupinu definovanou výše;
arylovou skupinu definovanou výše, aralkylovou skupinu definovanou výše, nebo 5- nebo 6člennou heterocyklickou skupinu s 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, z nichž každá je případně substituovaná 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující
C] ,0 alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem,
C2-10 alkenylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem, atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom, nitroskupinu a
C1.4 halogenalkylovou skupinu mající atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom;
Z představuje atom vodíku;
merkaptoprotektivní skupinu vybranou ze skupiny zahrnující C, 4 alkoxy methy lovou skupinu,
Ci.4 alkyIthiomethylovou skupinu, aral kyloxy methy lovou skupinu mající aralkylovou skupinu definovanou výše, aralky Ithiomethylovou skupinu mající aralkylovou skupinu definovanou výše,
Ci-io cykloalkyloxymethylovou skupinu,
C5_n cykloalkeny loxy methy lovou skupinu,
Ci .,0 cykloalkyl C|_t0 alkoxy methy lovou skupinu, ary loxy methy lovou skupinu mající arylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující fenyl, bifenyl a naftyl,
- 8 CZ 302069 B6 ary Ithiomethy lovou skupinu mající arylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující fenyl, bifenyl a naftyl, acylovou skupinu definovanou výše, acyloxylovou skupinu definovanou výše, aminokarbony loxy methy lovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu, a thioskupinu.
3) Použití jak uvedeno výše kde aktivní složkou tak jak je popsána v odstavci 2) je sloučenina reprezentovaná vzorcem 1-1:
s—Z, kde R, Xh X2, X3 a X4 a Y jsou stejné jako v odstavci 2) a Z] představuje atom vodíku;
skupinu představovanou vzorcem
kde R, X|, X2, X3 a X4 a Y jsou stejné jak je uvedeno výše;
kde Yi představuje -CO-; nebo
-CS- a
Ri představuje
C| t0 alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem, která je případně substituovaná l až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z atomu halogenu vybraného z fluoru, chloru a bromu;
Ci-C4 alkoxylové skupiny, aminoskupiny, která je případně substituovaná C(-C4 alkylovou skupinou, acylovou skupinou definovanou v odstavci l), nebo hydroxylovou skupinou,
C1-C4 alkylthioskupiny, karbamoylové skupiny, hydroxylové skupiny,
-9CZ 302069 B6 acylové skupiny definované v odstavci 1), aeyloxyskupiny mající acylovou skupinu definovanou v odstavci 1), karboxylové skupiny, aryloxylové skupiny definované v odstavci 1), která je případně substituovaná atomem halogenu vybraným z fluoru, chloru a bromu;
C|—C4 alkoxyskupinu;
C|-C4 alkylthioskupínu;
amino nebo ureidoskupiny, která je případně substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z
Ci-C4 alkylové skupiny, hydroxylové skupiny, acylové skupiny definované v odstavci 1), arylové skupiny definované v odstavci 1), která je případně substituovaná C]-C4 alkoxylovou skupinou;
C3 10 cykloalkylovou skupinu nebo C3 ,0 cykloalkyl Cmo alkylovou skupinu, která je případně substituovaná 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z
Ci_io alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem,
C.vio cykloalkylové skupiny,
C,-C8 cykloalkenylové skupiny, arylové skupiny definované v odstavci 1), a aminoskupiny, která je případně substituovaná C|-C4 alkylovou skupinou nebo acylovou skupinou definovanou v odstavci 1), arylovou skupinu definovanou v odstavci 1), aralkylovou skupinu definovanou v odstavci 1), arylalkenylovou skupinu definovanou v odstavci 1), nebo arylthioskupinu mající arylovou skupinu definovanou v odstavci 1), 5- nebo 6-člennou heterocy kličkou skupinu mající 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry nebo 5- nebo 6-člennou heteroarylalky lovou skupinu, definovanou v odstavci 1), z nichž každá je případně substituovaná 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z
C| ,o alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem,
C2-10 alkeny lové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem, atomu halogenu, nitroskupiny, aminoskupiny, která je případně substituovaná C|,4 alkylovou skupinou nebo acylovou skupinou definovanou v odstavci 1), hydroxylové skupiny,
Ci_4 alkoxylové skupiny,
Cm alkylthioskupiny,
C|_4 halogenalkylové skupiny acylové skupiny definované v odstavci 1), a oxoskupiny;
nebo
-S-R2, kde R2 představuje
Cw alkylovou skupinu, která je případně substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z
C1-4 alkoxylové skupiny,
-10CZ 302069 B6 aminoskupiny, která je případně substituovaná C1-4 alkylovou skupinou nebo acylovou skupinou definovanou v odstavci 1),
Cj-4 alkylthioskupiny, karbamoylové skupiny, hydroxylové skupiny, karboxylové skupiny, acylové skupiny definované v odstavci 1) a heterocyklické skupiny definované v odstavci 1), nebo arylové skupiny definované v odstavci 1), která je případně substituovaná substituentem vybralo ným ze skupiny sestávající z
Ci_io alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem,
C2-10 alkenylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem, atomu halogenu, nitroskupiny, aminoskupiny, která je případně substituovaná C1-4 alkylovou skupinou nebo acylovou skupinou definovanou v odstavci 1), hydroxylové skupiny,
C]_4 alkoxylové skupiny,
Ci -4 alkylthioskupiny,
C14 halogenalkylová skupiny acylové skupiny definované v odstavci 1) a oxoskupiny;
její farmaceuticky přijatelné soli, jejího hydrátu nebo solvátu,
4) Použití jak uvedeno výše, kde aktivní složkou tak jak je popsána v odstavci 3) je sloučenina reprezentovaná vzorcem 1-1, kde
Ri představuje
C]_io alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem, která je případně substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom,
C'i_4 alkoxylovou skupinu, aminoskupinu, která může být substituována C1-4 alkylovou skupinou, acylovou skupinou definovanou v odstavci 1), nebo hydroxylovou skupinou,
Ct_4 alkylthioskupinu, karbamoylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, acylovou skupinu definovanou v odstavci 1), acyloxyskupinu definovanou v odstavci 1), karboxylovou skupinu, aryloxyskupinu, definovanou v odstavci 1), která může být substituována atomem halogenu vybraným ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom;
C i_4 alkoxylovou skupinu;
C|_4 alkylthioskupinu;
aminoskupinu nebo ureidoskupinu, která je případně substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující
C1.4 alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu,
- 11 CZ 302069 B6 acylovou skupinu definovanou v odstavci l), arylovou skupinu, definovanou v odstavci 1), která může být substituována C| 4 alkoxy lovou skupinou;
C3 io cykloalkylovou nebo C3 i0 cykloalkyl C| (0 alkylovou skupinu, která je případně substituovaná substituenty vybranými ze skupiny zahrnující
C i. io alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem,
Cvio cykloalkylovou skupinu,
C5-8 cykloalkenylovou skupinu, arylovou skupinu definovanou v odstavci 1), aminoskupinu,
C, 4 alkylaminoskupinu, a acylaminoskupinu mající acylovou skupinu definovanou v odstavci 1); arylovou skupinu definovanou v odstavci 1), aralkylovou skupinu definovanou v odstavci 1), arylalkenylovou skupinu definovanou v odstavci 1), nebo aryithioskupinu mající arylovou skupinu definovanou v odstavci 1), z nichž každá je případně substituovaná 1 až 4 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující
Ci_io alkylovou skupinu, atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu,
C|„4 alkoxy lovou skupinu,
Ci_4 alkylthioskupinu, acylovou skupinu definovanou v odstavci 1), halogen C| 4 alkylovou skupinu mající atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom, a aminoskupinu, která může být substituována Cr4 alkylovou nebo acylovou skupinou definovanou v odstavci 1);
5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu mající 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry nebo 5- nebo 6-člennou heteroary laiky lovou skupinu definovanou v odstavci 1), která je případně substituovaná 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující
C]_,o alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem, atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom, acylovou skupinu definovanou v odstavci 1), oxoskupinu, a halo—C| 4 alkylovou skupinu mající atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom;
R2 představuje
C) 4 alkylové skupiny, které jsou případné substituované 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující
C]_4 alkoxy lovou skupinu, aminoskupinu, která může být substituována C] _4 alkylovou nebo acylovou skupinou definovanou v odstavci 1),
Cμ alkylthioskupinu, karbamoylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu,
-12 CZ 302069 B6 acylovou skupinu definovanou v odstavci l), a
5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu mající 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry arylovou skupinu definovanou v odstavci 1), která je případně substituovaná l až 4 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující
Ci-4 alkylovou skupinu atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom nitroskupinu, hydroxylovou skupinu Ci-4 alkoxylovou skupinu i« C,^ alkylthioskupinu, acylovou skupinu definovanou v odstavci 1), aminoskupínu, která může být substituována Ct_4 alkylovou skupinou nebo acylovou skupinou definovanou v odstavci 1), a halo-Ci-4 alkylovou skupinu obsahující atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom.
5) Použití jak uvedeno výše, kde aktivní složkou tak jak je popsána v odstavci l) je sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující bis[2-(pivaloylamino)fenyl]disulfid;
bis[2-(2-propylpentanoylamino)fenyl]disulfid;
bis[2-{l-methylcyklohexankarbonylamino)fenyl]disulfíd; b i s [2—(1 -isopentylcyklopentankarbony lamino)fenyl]disulfid; bis[2-{l-isopentylcyklohexankarbonylamÍno)fenyl]disuÍfid; N-(2-merkaptofenyl)-2,2-dimethylpropionamid;
5 N-( 2-merkaptofeny 1)-1 -i sopenty lcyk lohexankar boxam id;
N-(2-merkaptofenyl)-1-methy Icyklohexan karboxamid;
N-( 2-merkaptofeny 1)-1 -i sopenty Icyklopentan karboxam id;
N-( 2-merkaptofeny l)-l-isopropy Icyklohexankarboxamid; N-(4,5-dichlor-2-merkaptofenyl)-l-isopentylcyklohexankarboxamid;
N-(4,5-dichlor-2-merkaptofenyl)-l -i sopenty Icyklopentankarboxamid;
N-(2~merkaptO“5-methylfenyl)-l-isopentylcykIohexankarboxamid;
N-(2-merkapto-4- methy lfenyl)-1 -i šopen ty Icyklohexankarboxamid;
S-[2-(l-isopentylcyklohexankarbonyIamino)fenyl]thioacetát;
S-[2-(l-methylcyklohexankarbonylamino)fenyl]~2,2-dimethylthiopropionát;
S-[2-(pivaloylamino)fenyl]fenylthioacetát;
S-[2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
S-[2-(I-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2-acetylamino-3-fenylthiopropionát;
S-[2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-3-pyridinthiokarboxylát;
S-[2-(1 -isopenty Icyklohexan karbony lamino)fenyl]chlorthioacetát;
S-[2-(l-isopentylcykIohexankarbonylamino)fenyl]methoxythioacetát;
S-[2~{ 1 -isopenty Icykl ohexan karbony 1 am i no)feny l]th iopropionát; S-[2-(I-isopentylcyklohexankarbonyIamino)fenyl]fenoxythioacetát; S-[2-0-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2-methylthiopropionát; S-[2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]—4-chlorfenoxythioacetát;
S-[2-(l-isopentyIcyklohexankarbonylamino)fenyl]cyklopropanthiokarboxylát;
S—[2-ý 1 -isopenty lcyklohexankarbony lam ino)fenyl]-2-acetylamino-4-karbamoy lth iobutyrát;
- 13CZ 302069 B6
S-[2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2-hydroxy-2-methylthiopropionát; S-[2-(l-Ísopentylcyklopentankarbonylamino)fenyl]—2,2-dimethylthiopropíonát;
S—[2-(l-isopentylcyklopentankarbonylamino)fenyl]thioacetát;
S-[4,5-d ich lor-2-( 1-isopentylcy klohexan karbony lamí no)fenyl]-2,2-d i methy Ithiopropionát; S-[4,5~dichlor-2-( 1-isopentylcyklopentan karbony lamino)fenyl]—2,2-d imethy Ithiopropionát;
S—[2—(1-isopentylcyklohexankarbony lamino)-4-trifluormethy Ifeny l]-2,2-dimethylthiopropionát;
0-methyl-S-[2-(1-Ísopentylcyklohexankarbonylamino)fenylmonothiokarbonát;
S-[ 2-( 1-meth y ley k I ohexan kar bony lam i no )fenyl]-S—feny Id ith i okarbonát
S-[2-( 1-i so pentylcy klohexan karbony lam i no)fenyl]—N—fenylthiokarbamát;
S-[2-(pivaloylamino)-4-trifluormethylfenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
S-[4,5-dichlor~2-( 1-cyklopropy (cyklohexan karbony lam i no)fenyl]—2,2-dimethylthiopropionát; S-[4,5-dichlor-2-(2-cyklohexylpropionylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát; S-[4,5-dichlor-2-(l-pentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]~2,2-dimethylthiopropionát; S-[4,5-dichlor~2-{ 1-cyklopropy Imethy Icyklohexan karbony lamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
S-[4,5-dichlor-2-(l-cyklohexylmethylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
S-[4,5-dichlor-2-(l-isopropylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát; S-[4,5-dichlor-2-(l-isopentylcykloheptankarbony lam i no)fenyl]-2,2-d imethy Ithiopropionát; S-[4,5-dichlor-2-(l-isopentylcyklobutankarbonylamino)fenyl]-2,2-dÍmethylthiopťopionát; S-[2-{ 1-isopentylcyklohexankarbony lam i no)—4—nitrofenyl]—2,2—dimethy Ithiopropionát; S-[4~kyano-2-(l-Ísopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát; S-[4-chlor-2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát; S-[5-chlor-2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát; S-[4-fluor-2-(l-isopentyicyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát; S-[4,5-difluor-2-(l-Ísopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-d i methy Ithiopropionát;
S-[5-fluor-2-(l-isopentylcyklohexan karbony lamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát; bis[4,5-dichlor-2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyI]disulfid; 2-tetrahydrofurylmethyl-2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]disulfid; N-(2-merkaptofenyl)-l-ethylcyklohexankarboxamid;
N-(2-merkaptofenyl)-l-propy Icyklohexankarboxamid;
N-(2-merkaptofenyl)-l-buty Icyklohexankarboxamid;
N-(2-merkaptofenyl)-l-isobutylcyklohexankarboxamÍd;
S-[2-(l-isopentylcykIohexankarbonylamino)fenyl]cyklohexanthiokarboxylát;
S—[2—< 1 -isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]thiobenzoát;
S-[2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]—5-karboxythiopentanoát;
S-[2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamÍno)-4-methylfenyl]thioacetát;
b i s [2-[ 1 —(2—e t h y I b uty 1 )cyk loh exan karbo ny lam ino]fenyl]disulfíd;
N-(2-merkaptofenyl)-l-(2-ethylbutyl)cyklohexankarboxamid;
S-[2-[ 1 -(2-ethy I buty 1 )cykl ohexankarbony lam i no] feny l]-2-methy Ith i oprop ionát;
S-[2-(l-Ísobutylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2-methylthiopropionát;
S-[2-[ 1 -(2-ethy I buty 1 )cy ki ohexan karbony 1 ami no] feny I ]-1 -acety I piperidin—1—th i okar boxy lát; S-[2-[l-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl]thioacetát; S-[2-[l-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyi]-2,2-dimethylthiopropionát;
- 14CZ 302069 B6
S-[2-[l“<2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl]methoxythioacetát;
S-[2-[l_(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl]-2-hydroxy-2-methylthiopropionát;
S—[2—[ 1 -(2-ethy lbutyl)cyk lohexankarbony lamino] feny l]-4-chl orfenoxyth ioacetát; S-[2-(l-isobutylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-4-chlorfenoxythioacetát; a
S-[2-(l-isobutylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-l-acetylpiperidin-4-thiokarboxyIát, jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, jejich hydrát nebo solvát,
6) Použití aktivní složky tak, jak je popsána v odstavcích 1) až 5) její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího hydrátu nebo solvátu pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčbu nebo to prevenci hyperlipidemie.
7) Použití aktivní složky tak jak je popsána v odstavcích 1) až 5) její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího hydrátu nebo solvátu pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčbu nebo prevenci aterosklerózy.
8) Sloučenina mající bis(2-aminofenyl)disulfidovou strukturu nebo 2-aminofenylthio strukturu vzorce 1-2:
0-2), kde R' představuje
C3_io cykloalkylovou skupinu nebo
C5_s cykloalkenylovou skupinu, z nichž každá je případně substituovaná 1 až 4 substituenty vybranými z
Ci_io alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem,
C2_io alkenylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem,
C3_|0 cykloalkylové skupiny,
C5_g cykloalkenylové skupiny,
C3_ití cykloalkyl Cj_t0 alkylové skupiny, arylové skupiny definované v odstavci 1), aminoskupiny,
C] 4 alkylamino skupiny.
acylam inoskup iny mající acylovou skupinu definovanou v odstavci 1), oxoskupiny, aralkylové skupiny definované v odstavci 1), a ary lalkeny lové skupiny definované v odstavci 1);
Xi, X?, X3, a Xíjsou definovány tak jako v odstavci 1;
Zi představuje atom vodíku;
- 15 CZ 302069 B6 skupinu reprezentovanou vzorcem:
kde R\ X|, X2, X3 a X4 jsou popsané výše;
-YiRi, kde Y| a R| jsou stejné jako v odstavci 3); nebo -S-R2, kde R2 je stejné jako v odstavci 3, nebo 10 její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo sol vát.
9) Sloučenina uvedená výše v odstavci 8), reprezentovaná vzorcem 1-3:
d-3).
kde R představuje
Cs-10 cykloalkylovou skupinu nebo
C5 s cykloalkenylovou skupinu, z nichž každá je případně substituovaná substituentem jak je definováno v nároku 8 v poloze 1 cykloalkylového kruhu;
X,, X2, X? a X4 jsou stejné jako v odstavci 1; a
Z] představuje atomy vodíku;
skupinu představovanou vzorcem:
- 16CZ 302069 B6 kde R , Xb X2, X3 a X4 jsou popsané výše;
-YiR., kde Yi a R) jsou stejné jako v odstavci 3; nebo
-S-R2, kde R2 je stejné jako v odstavci 3, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo solvát.
10) Sloučenina uvedená výše v odstavci 8), reprezentovaná vzorcem II:
(II), kde R', Xt, X2> X3, a X4 jsou stejné jako v odstavci 8, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo solvát.
11) Sloučenina uvedená výše v odstavci 9) reprezentovaná vzorcem II— 1 O
Λ
kde R, X|, X2, X3, a X4 jsou stejné jako v odstavci 9, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo solvát.
12) Sloučenina uvedená výše v odstavci 8), reprezentovaná vzorcem III:
o
(NO,
- 17 CZ 302069 B6 kde R\ X,, X2, X3 a X4 jsou stejné jako v odstavci 8), nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo solvát.
13) Sloučenina uvedená výše v odstavci 9), reprezentovaná vzorcem 111-1
(111-1), kde R, X|, X2, X3, a X4 jsou stejné jako v odstavci 9), nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo solvát. to
I4) Sloučenina uvedená výše v odstavci 8), reprezentovaná vzorcem IV:
(iv),
I5 kde R', X], X2, X3 a X4, Y| a R| jsou stejné jako v odstavci 8), nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo solvát.
15) Sloučenina uvedená výše v odstavci 9), reprezentovaná vzorcem IV—1
(IV-1), kde R, X|, X2) X3 a X4, Y, a R| jsou stejné jako v odstavci 9), nebo
-18CZ 302069 B6 její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo solvát.
16) Sloučenina uvedená výše v odstavci 8), reprezentovaná vzorcem V:
kde R\ Xi, X2, X3 a X4 a R2 jsou stejné jako v odstavci 8), nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo solvát.
i« 17) Sloučenina uvedená výše v odstavci 9), představovaná vzorcem V-1:
kde R , Xt, X2, X3í a X4 , a R2 jsou stejné jako v odstavci 9), nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo solvát.
18) Sloučenina uvedená výše v odstavci 8), která je vybraná ze skupiny zahrnující bis[2-(l-methyicyklohexankarbonylamino)fenyl]disulfid;
bis[2-(l-isopentylcyklopentankarbonylamino)fenyl]disulfid;
bis[2-(l-isopentylcyklohexankarbonylanimo)fenyl]disulfid;
N-{2-merkaptofeny 1)-1 -isopentylcyklohexankarboxamíd; N-{2-merkaptofenyl}-l~methytcyklohexankarboxamÍd; N-(2-merkaptofenyl)-l-isopentylcyklopentankarboxamid; N-(2-merkaptofenyl)-l-isopropylcyklohexankarboxamid;
N-(4,5-dichlor-2-merkapto fenyl)-! -isopentylcyklohexankarboxamíd;
N-(4,5-d ich lor-2-merkaptofe ny 1)-1 -i sopenty lcyklo pentan karboxam i d;
N-{ 2-merkapto-5-methy Ifeny 1)-1 -isope nty Icy k I ohexan karboxam id; N-(2-merkapto-4-methylfenyl)-l-isopentylcyk1ohexankarboxamid; S-[2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]thioacetát;
S-[2-(l-methylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethyIthiopropionát;
- 19CZ 302069 B6
S-[2-( 1-isopenty Icyklohexan karbony iamino)feny 15-2,2-dimethylthiopropionát;
S—[2—< 1-isopenty Icyklohexan karbony lam i no)fenyl]-2-acety lam i no-3-feny Ithiopropionát;
S—[2—(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]—3-pyridinthiokarboxylát;
Sf2( 1-isopenty Icyklohexan karbony lamino)fenyl]chlorthioacetát;
S—[2—(1-isopenty Icyklohexankarbony lam i no)fenyl] methoxy thioacetát;
S-[2-( 1-isopenty Icyklohexankarbony lamino)fenyl]thiopropionát;
S—[2—(1-isopenty Icyklohexankarbony lamino)fenyl]fenoxythioacetát; S-12-(l-isopentylcyklohexan karbony lamino)fenyl]-2-methylthiopropionát; S-[2-{l-Ísopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-4-chlorfenoxythioacetát; S-[2-(l-Ísopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]cyklopropanthiokarboxylát;
S—[2—< 1 -isopenty Icyklohexankarbony lam i no)fenyl]~2-acety lam ino—4-karbamoylthiobutyrát; S-[2-( 1-isopenty Icyklohexankarbony lam i no)fenyl]-2-hydroxy-2-methylthiopropionát; S-[2-(l-isopentylcyklopentankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylpropionát; S-[2-0-isopentylcyklopentankarbony]amino)fenyl]thioacetát;
S-[4,5-dichlor-2-( 1-isopenty Icyklohexankarbony lam ino)fenylj-2,2-dimethylthiopropionát; S-l4,5-dichlor-2-(l-iso pentylcyklopentankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát; S—[2—(1-isopenty Icyklohexankarbony lamino)—4-trifluormethylfenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
0-methyl-S-[2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]monothiokarbonát;
S-[2-(l-iiriethylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-S-fenyldithiokarbonát;
S—[2—(1 -isopenty Icyklohexankarbony lam i no)fenyl]-N-fenylthiokarbamát;
S—(4,5—dichlor—2—(1 -cyklopropy Icyklohexankarbony lamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
S-|4,5-diehlor-2-(l-penty Icyklohexankarbony lamino)fenyl]-2,2-dimetliy Ithiopropionát;
S-[4,5-dichlor-2-(l -cyklopropy lmethy Icyklohexankarbony lam ino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
S-[4,5-dichlor-2-(I-cyklohexylmethylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
S-[4,5-dichlor-2-(l-Ísopropylcyklohexankarbonytamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát; S-[4,5-dichlor-2-(l -isopenty lcykloheptan karbony lam i no)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát; S-[4,5-dichlor-2-(1-isopentylcyklobutankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
S—[2—(1-isopenty Icyklohexan karbony1amino)-4-nitrofenyl]-2,2-dimethylthiopropionát; S-[4-kyano-2—(1-isopenty Icyklohexankarbony lamino)fenyl]~2,2—dimethy Ithiopropionát; S-[4~chlor-2-( 1-isopenty lcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
S-[ 5-c h lor-2-( 1-iso penty Icyklohexankarbony lam i no)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát; S-[4-fluor-2-< 1-isopenty lcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát; S-[4,5-difiuor-2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl}-2,2-dimethylthiopropionát; S-[5-fluor-2-( 1-isopenty Icyklohexan karbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát; bis[4,5-dichlor-2-{ I-isopenty Icyklohexankarbony lamino)fenyl]disulfid;
2-tetrahydrofurylmethyl-2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)feny Idisulfid;
N-(2-merkaptofeny 1)-1 -ethyl cyklohexankarboxamid;
N-(2 -merkaptofenyl)-l -propy I cyklohexankarboxamid;
N-(2-merkaptofeny I)-1 -buty Icyk lohexan karboxam i d;
N-( 2-merkaptofeny 1)-1 -i sobuty I cy klo hexan karboxam i d;
S-[2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]cyklohexanthiokarboxy!át;
-20CZ 302069 B6
S-[2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]thiobenzoát;
S-[2-{l-isopentylcyklohexankarbonylamíno)fenyl]-5-karboxythiopentanoát;
S-[2-(í-isopentylcyklohexankarbonylamino)-4-methylfenyl]thioacetát;
bis[2-[l-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl]disulfid;
N-(2-merkaptofenyl)-l-(2-ethyIbutyl)cyklohexankarboxamid;
S-[2-[l-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl]-2-methylthiopropionát;
S-[2-0-isobutylcyklohexankarbonylamino]fenyl]-2-methylthiopropionát;
S-[2-[l-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl]-l-acetylpiperidin-4-thiokarboxylát;
S—[2—[ 1 -(2—ethy lbuty l)cyklohexankarbony lamino]feny l]thioacetát;
S-[2-[l-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylammo]fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
S-[2-[l-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl]methoxythioacetát;
S-[2-[ 1-<2-ethy lbuty l)cyklohexankarbony lam i no] feny l]-2-hvdroxy-2-methyl propionát; S-[2-[l-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl]^l-chlorfenoxythioacetát;
S-[2-( 1 -isobutylcyklohexankarbonylamino)fenyl]—4-chIorfenoxythioacetát; a S-[2-( l-isobutylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-l-acetylpiperidin-4-thiokarboxylát, její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo solvát.
19) Farmaceutický přípravek obsahující jako aktivní složku sloučeninu uvedenou výše v odstavcích 8) až 18), její farmaceuticky přijatelnou sůl, její hydrát nebo solvát.
20) Použití sloučeniny mající výše uvedený vzorec I, její farmaceuticky přijatelné soli, jejího hydrátu nebo solvátu pro přípravu inhibitoru aktivity CETP.
21) Použití sloučeniny mající výše uvedený vzorec I, její farmaceuticky přijatelné soli, jejího hydrátu nebo solvátu pro přípravu profylaktického nebo terapeutického činidla proti hyperltpidemii.
22) Použití sloučeniny mající výše uvedený vzorec I, její farmaceuticky přijatelné soli, jejího hydrátu nebo solvátu pro přípravu profylaktického nebo terapeutického činidla proti ateroskleróze.
Zde použitý termín „Ci_io alkylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem“ znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která může mít přímý nebo větvený řetězec. Specifické příklady zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, t-pentyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1-propyl butyl, 1,1-dimethylbutyl, 1-isobutyl3-methylbutyl, 1-ethyl pentyl, t-propylpentyl, 1 -isobutyIpentyl, 2- ethylpentyl, 2-isopropyl pentyl, 2-t-buty lpentyl, 3-ethylpentyl, 3-isopropylpentyl, 4-methylpentyl, 1,4-dimethylpentyl, 2,4-dimethylpentyl, 1 -ethy 1-4-methylpentyl, hexyl, 1-ethylhexyl, 1-propy Ihexyl, 2-ethylhexyl,
2-isopropyl hexyl, 2-t-buty Ihexyl, 3-ethylhexyl, 3- isopropylhexyl, 3-t-buty Ihexyl, 4-ethylhexyl, 5~methylhexyl, heptyl, 1-ethylheptyl, 1- isopropyíheptyl, 2-ethylheptyl, 2-isopropylheptyl, 3-propylheptyl, 4-propylheptyl, 5-ethylheptyl, 6-methylheptyl, oktyl, 1-ethyloktyl, 2-ethyloktyl, nonyl, 1-methyInonyl, 2- methylnonyl, decyl, a podobné skupiny. Dává se přednost alkylovým skupinám s přímým nebo větveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku.
Zde použitý termín „Ct_4 nižší alkylová skupina“ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a specificky zahrnuje methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t—butyl, a podobné skupiny.
Termín „C2-10 alkenylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem“ znamená alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku s alespoň jednou nebo více dvojnými vazbami, která může mít přímý nebo větvený řetězec. Specifické příklady zahrnují allyl, vinyl, isopropenyl, l-propenyl,
-21 CZ 302069 B6 l-methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-methyl-l-butenyl, krotyl, l-methyl-3-butenyl,
3-methyl-2-butenyl, l,3-dimethyl-2-butenyI, 1-pentenyl, 1-methy l-2-pentenyl, 1—ethyl—3— pentenyl, 4—pentenyl, 1,3-pentadienyl, 2,4-pentadienyl, 1-hexenyl, l-methyl-2-hexenyl, 3hexenyl, 4-hexenyl, l-butyl-5-hexenyl, 1,3-hexadienyl, 2,4-hexadienyl, 1-heptenyl, 2-hepte> nyl, 3-heptenyI, 4-heptenyl, 5-heptenyl, 6-heptenyl, 1,3-heptadienyl, 2,4-heptadienyl, 1-oktenyl, 2-oktenyl. 3-oktenyl, 4-oktenyl, 5-oktenyl, 6-oktenyl, 7-oktenyl, 1-nonenyl, 2-nonenyl, 3-nonenyl, 4-nonenyl, 5-nonenyl, 6-nonenyl, 7-nonenyl, 8-nonenyl, 9-decenyl, a podobné skupiny. Dává se přednost alkenylové skupině s 2 až 8 atomy uhlíku, která může mít přímý nebo větvený řetězec.
io
Termín „halogenový atom“ znamená atom fluoru, chloru, a bromu.
Termín „halo-Ci4 alkylová skupina“ znamená výše popsanou Ci 4 nižší alkylovou skupinu substituovanou 1 až 3 halogeny, které mohou být stejné nebo se lišit. Specifické příklady zahrnují fluormethyl, chlormethyl, brommethyl, difluormethyl, dichlormethyl, trifluormethyl, trichlormethyl, chlorethyl, difluorethyl, trifluorethyl, pentachlorethyl, brompropyl, dichlorpropyl, trifluorbutyl, a podobné skupiny. Dává se přednost trifluormethylu a chlorethylu.
Termín „Cj 4 nižší alkoxyskupina“ znamená alkoxyskupinu obsahující Cu nižší alkylovou sku20 pinu jakje popsáno výše. Příklady zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, a podobné skupiny.
Termín „C14 nižší alkylthioskupina“ znamená alky Ith ioskupinu obsahující C1-4 nižší alkylovou skupinu jak je popsáno výše. Příklady zahrnují methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, s-butylthio, t-butylthio skupinu a jim podobné skupiny.
Termín „C3_!0 cykloalkylová skupina“ znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, která může být monocyklická nebo polycyklická. Příklady zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, oktahydroindenyl, dekahydronaťityl, bicyklo30 [2.2.1 jheptyl, adamantyl a podobné skupiny. Dává se přednost skupinám obsahujícím 5 až 7 atomů uhlíku, jako je cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.
Termín „C5-s cykloalkenylová skupina“ znamená cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku s jednou nebo více dvojnými vazbami v kruhu. Příklady zahrnují cyklopentenyl, cykloy35 hexenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl, cyklopentadienyl, cyklohexadienyl, cykloheptadienyl, cyklooktadienyl a podobné skupiny. Dává se přednost skupinám s 5 až 7 atomy uhlíku, jako je cyklopentenyl, cyklohexenyl a cykloheptenyl.
Termín „C3-10 cykloalkyl C|_t0 alkylová skupina“ znamená výše popsanou Cmo alkylovou sku40 pinu s přímým nebo větveným řetězcem, substituovanou výše popsanou C3_io cykloalkylovou skupinou. Specifické příklady zahrnují cyklopropylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, cyklohexylcyklopentylmethyl, dicyklohexylmethyl, 1-cyklopentylethyI, 1-cyklohexylethyl, 2-cyklopropylethyl, 2-cyklopentyl ethyl, 2-cyklohexy lethy I, 2-cykloheptyIethyl, 1-cyklohexyl-l-methylethyl, 1-cyklohexylpropyl, 2-cyklopentylpropyl, 3-cykl obuty 1 propyl, 3-cyklo45 pentylpropyl, 3-cyklohexyl propyl, 3-cykIoheptylpropyl, 1-cyklopropyl-l-methylpropyl, 1cyklohexyl-2-methylpropyl, 1-cyklopentylbutyl, l-cyklohexylbutyl, 3-cyklohexylbutyl, 4cyklopropylbutyl, 4-cyklobutylbutyl, 4-cyklopentylbutyl, 1-cyklohexyl-l-methylbutyl, 1-cyklopenty Ι-2-ethyIbutyl, 1-cyklohexylmethyíbutyl, 1-cyklopentylpentyl, 1-cyklohexylpentyl, 1cyklohexylmethylpentyl, 2-cyklohexylpentyl, 2-cyklohexy lmethy Ipentyl, 3-cykl opentylpentyl,
1-cyklohexyM-methyIpentyl, 5-cyklopentyIpentyl, 1-cyklopenty Ihexyl, 1-cyklohexylhexyl, 1cyklopentylmethylhexyl, 2-cyklopentylhexyl, 2-cyklopropylethylhexyl, 3-cykIopentylhexyl, 1cyklohexylheptyl, 1-cyklopentyl-l-methylheptyl, l-cyklohexyl-l,6-dimethylheptyl, 1-cykloheptyloktyl, 2-cyklopentyloktyl, 3-cykIohexyloktyl, 2-cykIopenty lmethy lokty 1, 1-cyklopentylnonyl, 1-cyklohexylnonyl, 3-cykIopropylnonyl, 1-cyklopentyldecyl, 1- cyklohexylundecyl, 155 cyklopentyltridecyl, 2-cyklohexyltridecyi a podobné skupiny.
-22 CZ 302069 B6 „Arylová skupina“ zahrnuje fenyl, naftyl, anthryl, fenanthiyl, bifenyl a podobné skupiny. Dává se přednost fenylové, naftylové a bifenylové skupině.
„Aralkylová skupina“ znamená výše popsanou Ci4 nižší alkylovou skupinu substituovanou jednou nebo více arylovými skupinami jak jsou popsány výše. Příklady zahrnují benzyl, benzhydryl, trityl, fenethyl, 3-fenylpropyl, 2-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, nafthylmethyl, 2-nafthylethyl, 4b i fenyl methyl, 3-(4-bifenyl)propyí a podobné skupiny.
io „Ary lalkeny lová skupina“ znamená alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou výše popsanou ary lovou skupinou. Příklady zahrnují 2-fenylvinyl, 3-fenyl-2-propenyl, 3-fenyl2-methyI-2-propenyl, 4-fenyl-3-butenyl, 2-(l-naftyl)vinyl, 2-(2-naftyl)vinyl, 2-(4-bifenyl)vinyl a podobné skupiny.
„Arylthioskupina“ znamená arylthioskupinu obsahující výše popsanou arylovou skupinu a specificky zahrnující fenylthio a naftylthioskupinu a jim podobné skupiny.
„Heterocyklická kruhová skupina“ znamená 5- a 6-členné aromatické nebo nearomatické heterocyklické kruhové skupiny obsahující alespoň jeden nebo více, specificky 1 až 4, výhodně
1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry. Specifické příklady zahrnují aromatické heterocyklické kruhy jako thiatriazolyl, tetrazolyl, dithiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, tetrazinyl, triazinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyridyl nebo podobné skupiny a nearomatické heterocyklické kruhy jako dioxoranyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, dithiadiazinyl, thiadi25 azinyl, morfolino, morfolinyl, oxazinyl, thiazinyl, piperazinyl, piperidyl, piperidino, pyranyl, thiopyranyl nebo podobné skupiny. Dává se přednost aromatickým heterocy klič kým (heteroary I)skupinám zahrnujícím furyl, thienyl, pyrrolyl, pyridyl a podobným a nearomatickým heterocy klickým skupinám obsahujícím alespoň jeden atom dusíku, zahrnujícím pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, piperazinyl, piperidyl, piperidino a podobné skupiny.
“Heteroarylalkylová skupina“ znamená výše popsanou C]_4 nižší alkylovou skupinu substituovanou výše popsanou 5- nebo 6-ěIennou aromatickou heterocy kličkou (heteroary l)s kup inou a specificky zahrnuje 2-thienylmethyl, 2-fury Imethy I, 2-pyridyl methyl, 3-pyridy Imethy I, 2-thienyl2-ethyl, 3-furyl-l-ethyl, 2-pyridy 1-3-propyl a podobné skupiny.
„Acylová skupina“ specificky zahrnuje formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, akry loy I, propioloyl, metakryloyl, krotonoyl, benzoyl, naftoyl, toluoyl, hydroatropoyl, atropoyl, cinnamoyl, furoyl, thenoyl, nikotinoyl, isonikotinoyl, glukoloyl, laktoyl, glyceroyl, tropoyl, benzyloyl, salicyloyl, anisoyl, vaniloyl, veratoroyl, piperoniroyl, pro40 tokatechoyl, galloyl, cyklopentankarbonyl, cyklohexankarbonyl, cykloheptankarbonyl, 1methylcyklohexankarbonyl, 1-isopentylcyklopentankarbonyl, l-isopentylcyklohexankarbonyl, tbutoxykarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, 2-(l- isopentylcyklohexankarbonylamino)fenylthiokarbonyl a podobné skupiny. Upřednostňuje se acetyl, t-butoxykarbonyl, benzoyl, 1methylcyklohexankarbonyl, 1-isopentylcyklopentankarbonyl, l-isopentylcyklohexankarbonyl a
2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamíno)fenyIthiokarbonyl.
Termín „substituovaný nebo nesubstituovaný“ u „substituované nebo nesubstituované C3_10 cykloalkylové skupiny“, „substituované nebo nesubstituované C5_s cykloalkenylové skupiny“, a „substituované nebo nesubstituované C3_io cykloalkyl Cj_io alkylové skupiny“ popsaných pro R,
Ri a podobně, znamená, že skupina může být substituována 1 až 4 substituenty, které mohou být stejné anebo se lišit a každá pozice může být libovolně substituována bez omezení. Specifické příklady těchto skupin jsou výše popsaná Ct_i0 alkylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem; výše popsaná C2_io alkenylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem; výše popsaná Cvio cykloalkylová skupina; výše popsaná C5_3 cykloalkenylová skupina; výše popsaná C?_10 cykloalkyl C]_io alkylová skupina; výše popsaná arylová skupina; amínoskupina; Cl4 nižší alky 1-23 CZ 302069 B6 aminoskupina jako methylamino, ethylamino nebo podobné skupiny; acylaminoskupina jako acetylamino, propiony lam ino, benzylamino nebo podobné skupiny; oxoskupina; výše popsaná aralkylová skupina; výše popsaná arylalkenylová skupina a podobně.
Výše zmíněné substituenty se doporučují jako substituenty pro R. Mezi těmito jsou jako R( výhodné výše popsaná Ci-10 alkylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem, výše popsaná C3_io cykloalkylová skupina, výše popsaná C5_8 cykloalkenylová skupina, výše popsaná arylová skupina, a výše popsaná aminoskupina.
ío Termín „substituovaný nebo nesubstituovaný“ u „substituované nebo nesubstituované arylové skupiny“, „5— nebo 6-členné heterocyklické skupiny obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku a síry“, „substituované nebo nesubstituované aralkylové skupiny“, „substituované nebo nesubstituované aryl alkeny lové skupiny“, „substituované nebo nesubstituované arylthioskupiny“ a „substituované nebo nesubstituované 5-nebo 6-členné heteroaryl alky lové skupiny“ popsaný pro R,
R| a podobně, znamená, že skupiny mohou být substituovány 1 až 4, výhodně 1 až 3, substituenty, které mohou být stejné nebo se lišit a každá pozice může být libovolně substituována bez zvláštních omezení. Příklady těchto skupin zahrnují výše popsanou C(_|0 alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem, výhodně Cm aralkylovou slupinu s přímým nebo větveným řetězcem; výše popsanou C2-io alkenylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem, výhodně
2o C2 ή alkenylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem; výše popsaný halogenový atom; nitroskupinu; výše popsanou aminoskupinu, která může být substituována výše popsanou C4.4 nižší alkylovou skupinou nebo výše popsanou acy lovou skupinou; hydroxylovou skupinu; výše popsanou Ci4 nižší alkoxyskupinu; výše popsanou C| 4 nižší alkylthioskupinu; výše popsanou halo-C] 4 nižší alkylovou skupinu; výše popsanou acylovou skupinu; oxoskupinu a podobně.
Výše uvedené substituenty jsou doporučeny hlavně jako substituenty pro Rh Z nich se pro R výhodně používá výše popsaná Cm alkylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem, výše popsaný halogenový atom a nitroskupina.
„Substituovaný nebo nesubstituovaný“ pro „substituovanou nebo nesubstituovanou C[_1() alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem“ popsanou pro Ri a podobné, znamená, že skupina může být substituována I až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo se lišit a každá pozice může být libovolně substituována bez zvláštních omezení. Příklady takových skupin zahrnují výše popsanou C,.4 nižší alkoxyskupinu; výše popsanou C, 4 nižší alkylovou skupinu; výše popsanou aminoskupinu, která může být substituována acylovou nebo hydroxylovou skupinou; výše popsanou Cm nižší alkylthioskupinu; karbamoylovou skupinu; hydroxylovou skupinu; výše popsaný halogenový atom; výše popsanou acy loxy skupí nu obsahující acylovou skupinu; karboxylovou skupinu; výše popsanou acylovou skupinu; výše popsanou ary loxy skupí nu obsahující arylovou skupinu, která může být substituována, a podobně.
„Substituovaný nebo nesubstituovaný“ u „C|_4 nižší alkylové skupiny“ popsané ve vztahu k R2 a podobným znamená, že skupina může být substituována 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo se lišit, a každá pozice může být substituována libovolně, bez zvláštních omezení. Příklady takové skupiny zahrnují výše popsanou Cm nižší alkoxyskupinu; výše popsanou ami45 noskupinu, která může být substituována výše popsanou Cm nižší alkylovou skupinou nebo výše popsanou acylovou skupinou; výše popsanou Cm nižší alkylthioskupinu; karbamoylovou skupinu; hydroxylovou skupinu; karboxylovou skupinu; výše popsanou acylovou skupinu; výše popsanou heterocyklickou skupinu (zvláště aromatické heterocyklické skupiny jako je thienyl nebo nearomatická heterocyklická skupina jako je tetrahydrofuryl) a podobně.
Termín „substituovaný nebo nesubstituovaný“ u „substituované nebo nesubstituované aminoskupiny“ a „substituované nebo nesubstituované ureidoskupiny“ popsaných ve vztahu k Rb znamená, že skupiny mohou být substituovány jedním nebo více, výhodně 1 až 2, substituenty, které mohou být stejné nebo se lišit a každá pozice může být libovolně substituována bez zvláštních omezení. Příklady těchto skupin zahrnují výše uvedenou Cm nižší alkylovou skupinu; hydroxy-24 CZ 302069 Β6 lovou skupinu; výše popsanou acylovou skupinu; výše popsanou arylovou skupinu, která může být substituována výše popsanou Cim nižší alkoxy skupinou, a podobně.
„Merkaptoprotektivní skupina“ popisovaná ve vztahu k Z znamená běžně užívané merkaptoprotektivní skupiny. Všechny organické zbytky, které mohou disociovat in vivo, lze používat bez zvláštních omezení. Mohou tvořit disulfidickou strukturu, která je dimerem. Příklady zahrnují CH nižší alkoxymethyl; CH nižší alkylthiomethyl; aralky loxy methyl; aralkylthiomethyl; C3.[o cykloalkyloxy methyl; C5_8 cykloalkeny loxy methyl; C3_i0 cykloalkyl
Ciio alkoxymethyl; aryloxy methyl; arylthiomethyl; acyl; acyloxy; aminokarbony loxy methyl; thiokarbonyl a thioskupiny. Specifické příklady zahrnují C1-4 nižší alkoxy methy lovou skupinu s výše popsanou C1-4 nižší alkoxy skupinou; C^ nižší alky Ithiomethy lovou skupinu s výše popsanou Ci^t nižší alkylthioskupinou; aralky loxy methy lovou skupinu s výše popsanou aralky lovou skupinou; aralky Ithiomethy lovou skupinu s výše popsanou aralky lovou skupinou; C3_[0 cykloalkyloxymethylovou skupinu s výše popsanou C3_i0 cykloalkylovou skupinou; C5-g cykloalkenylfoxymethy lovou skupinu s výše popsanou C5_g cykloalkeny lovou skupinou; C3_10 cykloalkyl C^o alkoxymethylovou skupinu s výše popsanou C3_]0 cykloalkyl C|_]0 alkylovou skupinou; aryloxymethylovou skupinu s výše popsanou arylovou skupinou; ary Ithiomethy lovou skupinu s výše popsanou arylthioskupinou; acylovou skupinu obsahující výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou Ci_io alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem, výše popsanou halo~C|_4 nižší alkylovou skupinu, výše popsanou Cim nižší alkoxyskupinu, výše popsanou C| 4 nižší alkylthioskupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou ureidoskupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou C3_i0 cykloalkylovou skupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou C3_io cykloalkyl C|_io alkylovou skupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou aralkylovou skupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou arylalkenylovou skupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou arylthioskupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu s 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry nebo výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou 5- nebo 6~ člennou heteroarylalkylovou skupinu; acyloxyskupinu obsahující výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou C,_|0 alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem, výše popsanou halo—C|_4 nižší alkylovou skupinu, výše popsanou Cim nižší alkoxyskupinu, výše popsanou Ci_4 nižší alkylthioskupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou ureidoskupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou C3_jo cykloalkylovou skupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou C3_io cykloalkyl Ci_io alkylovou skupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou aralkylovou skupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou arylalkenylovou skupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou arylthioskupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu s 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, nebo výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou 5- nebo 6člennou heteroarylalkylovou skupinu; aminokarbonyloxymethylovou skupinu, která může být substituována výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou C1-10 alkylovou skupinou s přímým nebo větveným řetězcem, výše popsanou halo-C^ alkylovou skupinu, výše popsanou Ct^t nižší alkoxyskupinou, výše popsanou C| 4 nižší alkylthioskupinou, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou C3_io cykloalkylovou skupinou, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou C3_10 cykloalkyl CM0 alkylovou skupinou, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinou, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou aralkylovou skupinou, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou arylalkenylovou skupinou, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinou s 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, nebo výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou 5- nebo 6-člennou heteroarylalkylovou skupinou; thiokarbonylovou skupinu, obsahující výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou C|_!0 alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem, výše popsanou halo-Ci^ nižší alkylovou skupinu, výše popsanou Cj_4 nižší alkoxylovou skupinu, výše popsanou Cm nižší alkylthioskupinu, výše popsanou
-25CZ 302069 B6 substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou ureidoskupínu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou C3.|o cykloalkylovou skupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou Cmo cykloalkyl C| io alkylovou skupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupi5 nu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou aralkylovou skupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou arylalkenylovou skupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou arylthioskupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou 5nebo 6-Člennou heterocyklickou skupinu s 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku a síry, nebo výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou 5— nebo 6— člennou heteroarylalkylovou skupinu; a io thioskupinu, obsahující výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou Cm nižší alkylovou nebo arylovou skupinu.
Specifičtěji se pro R ve formě „Ci )0 alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem“ výhodně používá methyl, ethyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, heptyl, Ipropylbutyl a 115 isobutyl-3-methylbutyl.
„C2 io alkenylovou skupinou s přímým nebo větveným řetězcem“ ve vztahu k R je výhodně allyl, vinyl, isopropenyl, 1-methy 1-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, l-methyl-l-butenyl, krotyl, 1,3-dimethyl-2-butenyl, 1-pentenyla l-methyl-2-pentenyl.
„Halo-C) 4 nižší alkylová skupina“ pro R znamená C] 4 nižší alkylovou skupinu, zvlášť výhodně methylovou skupinu substituovanou výše popsaným atomem halogenu, zvlášť výhodně fluorem a chlorem, přičemž se dává přednost trifluormethylové skupině.
„Substituovaná nebo nesubstituovaná C3 10 cykloalkylová skupina“ pro R znamená Cmo cykloalkylovou skupinu (zvlášť výhodně cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, oktahydroindenyl, dekahydronaftyl, adamantyl a bicyklo [ 2.2.1 ]—heptyl), která může být substituována 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující výše popsanou Cmo alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem (zvlášť výhodně C|_8 alkylovou skupinu jako je .io methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2,2-dimethylpropyl,
4-methy Ipentyl, 2-ethylbutyl a podobně), výše popsanou C2.10 alkenylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem (zvlášť výhodně C2-8 alkenylovou skupinu jako je 1-methylvinyl, 2methylvinyl, 3-methyl-3-propenyl a podobně), výše popsanou C3..10 cykloalkylovou skupinu (zvlášť výhodně Cu cykloalkylovou skupinu jako je cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně), výše popsanou Cs.8 cykloalkenylovou skupinu (zvlášť výhodně C5-6 cykloalkenylovou skupinu jako je cyklopentenyl, cyklohexenyl a podobně), výše popsanou C3_)0 cykloalkyl C|_to alkylovou skupinu (zvlášť výhodně C3.7 cykloalkyl Cm alkylovou skupinu jako je cyklopropylmethyl, 2-cyklopropy!ethyl, 2-cyklopentylethyl, cyklohexylmethyl, 2—cyklohexylethyl a podobně), výše popsanou arylovou skupinu (zvlášť výhodně fenylovou skupinu), oxoskupinu, výše popsanou aralkylovou skupinu (zvlášť výhodně fenyl Ci 4 nižší alkylovou skupinu jako je benzyl, fenethyl a podobně), a výše popsanou arylalkenylovou skupinu (zvlášť výhodně 2-fenylvinylovou skupinu). Výhodné příklady zahrnují 2,2,3,3-tetram ethy (cyklopropyl, 1—isopentylcyklobutyl, 1-isopropylcyklopentyl, l-isobutylcyklopentyl, l-isopentylcyklopentyl, 1-cyklohexy Imethylcyklopentyl, cyklohexyl, 1-methylcyklohexyl, 1-ethylcyklohexyl, 1-propylcyklohexyl, 1-iso45 propyl cyklohexyl, 1-butylcyklohexyl, t-isobutylcyklohexyl, 1-pentylcyklohexyl, 1-isopentylcyklohexyl, l-(2,2-dimethylpropyl)cyklohexyl, 1-(4-methy lpentyl)cyklohexyl, 1—(2—ethylbutyl)cyklohexyl, 4-t-butyl-l-isopentylcyklohexyl, l-cyklopropylcyklohexyl, l-bícyklohexyl, 1 -feny Icyklohexy 1, 1 -cy klopropy Imethy Icyklohexy I, 1 -cyklohexy Imethy Icyklohexy 1, 1 -(2cyklopropy lethy l)cyklohexyl, l-(2-cyklopenty lethy l)cyklohexyl, 1 -(2-cy klohexy lethy l)50 cyklohexyl, 4—methy Icyklohexy 1, 4-propylcyklohexyl, 4—isopropylcyklohexyl, 4_t—butylcyklohexyl, 4-pentyl cyklohexyl, 4—bi cyklohexyl, l-isopentylcykloheptyl, 3a—oktahydroindenyl, 4adekahydronaftyl, 1-adamantyl a 7,7-dimcthyl-l-<2-oxo)-bicyklo[2.2.1]heptyl. Místo substituce není specificky limitované, ale zvlášť výhodná je pozice 1. Lze použít jakoukoliv výše popsanou substituční skupinu, ale zvláště se dává přednost Cmo alkylové skupině s přímým nebo větveným řetězcem.
-26CZ 302069 B6
Substituční pro „substituovanou nebo nesubstituovanou C5_s cykloalkenylovou skupinu“ pro Rje stejný jako substituent pro výše uvedenou „substituovanou nebo nesubstituovanou C3-10 cykloalkylovou skupinu“. Specificky to znamená cykloalkenylovou skupinu (zvláště cyklopentenyl a cyklohexenyl), která může mít 1 až 4 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující výše popsanou C1 .jo alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem (zvlášť výhodně Cj_g alkylovou skupinu jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, 2,2-dimethylpropyl, 4-methylpentyl a podobně), výše popsanou C2-10 alkenylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem (zvlášť výhodně C2_8 alkenylovou skupinu jako je 1-methylvinyl, 2-methylvinyl, 3-methyl-3-propenyl a podobně), výše popsanou C3_]0 cykloalkylovou skupinu (zvlášť výhodně C3_7 cykloalkylovou skupinu jako je cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně), výše popsanou C5_8 cykloalkenylovou skupinu (zvlášť výhodně C5^ cykloalkenylovou skupinu jako je cyklopentenyl, cyklohexenyl a podobně), výše popsanou C3- i0 cykloalkyl Ci_|0 alkylovou skupinu (zvlášť výhodně C3_7 cykloalkyl C1-4 nižší alkylovou skupinu jako je cyklopropy Imethy 1, 2-cyklopropylethyl, 2-cyklopenty lethyl, cyklohexylmethyl, 2-cyklohexylethyl a podobně), výše popsanou arylovou skupinu (zvlášť výhodně fenylovou skupinu), oxoskupinu, výše popsanou aralkylovou skupinu (zvlášť výhodně fenyl Cw nižší alkylovou skupinu jako je benzyl, fenethyl a podobně) a arylalkenylovou skupinu (zvlášť výhodně 2-fenylvinyl). Výhodné příklady cykloalkenylové skupiny zahrnují l-isopropyl-2-cyklopentenyl, 1-isopropyl-3-cyklopentenyl, 1isobutyl-2-cyklopentenyl, l-isobutyl-3-cykIopentenyl, l-isopentyl-2-cyklopentenyl, 1-isopentyl- 3-cyklopentenyl, l-cyklohexylmethyl-2-cyklopentenyI, l-cyklohexylmethyl-3-cyklopentenyl, 1-cyklohexenyl, 2-cyklohexenyl, 3-cyklohexenyl, 1-methyl-2_cyklohexenyl, 1methyl-3-cyklohexenyl, l-ethyI-2-cyklohexenyl, l-ethyl-3-cyklohexenyl, l-propyl-2-cyklohexenyl, l-propyl-3-cyklohexenyl, l-isopropyl-2-cyklohexenyl, 1-isopropyl-3-cyklohexenyl,
1- butyl-2-cyklohexenyl, l-butyl-3-cyklohexenyl, l-isobutyl-2-cyklohexenyl, l-isobutyl-3cyklohexenyl, l-pentyl-2-cyklohexenyl, l-pentyl-3-cyklohexenyl, l-isopentyl-2-cyklohexenyl, l-isopentyl-3-cyklohexenyl, l-(2,2-dimethylpropyl)-2-cyklohexenyl, 1-(2,2dimethylpropyl)-3-cyklohexenyl, l-(4-methylpentyl)-2-cyklohexenyl, l-(4-methylpentyl)-3cyklohexenyl, 1-cyklopropy 1-2-cyklohexenyl, l-cyklopropyl-3-cyklohexenyl, 1-cyklohexyl2- cyklohexeny 1, 1 -cyklohexy 1-3 -cyklohexenyl, 1 -fenyl-2-cyklohexeny 1, 1 -feny 1-3-cyklohexenyl, l-cyklopropylmethyl-2-cyklohexenyl, l-cyklopropylmethyl-3-cyklohexenyl, 1cy klohexy Imethy 1-2-cyklohexenyl, 1 -cyklohexyl methy l-3-cyklohexenyl, l-(2-cyklopropylethyl)-2-cyklohexenyl, l-{2-cyklopropyIethyl)-3-cyklohexenyl, l-(2- cyklopentyl ethy l)-2cyklohexenyl, 1 -(2-cyklopentylethyl)-3-cyklohexenyl, 1 -(2-cyklohexy lethy l)-2-cyklohexenyl a l-(2-cyklohexylethyl)-3-cyklohexenyl. Na pozici substituce se nevztahují žádná speciální omezení, ale zvlášť výhodná je pozice 1. Lze použít jakýkoliv výše uvedený substituent, ale zvláště výhodná je Ci_]0 alkylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem nebo C3-10 cykloalkyl C1.4 alkylová skupina.
„Substituovaná nebo nesubstituovaná CWo cykloalkyl C|_10 alkylová skupina“ pro R znamená C3_io cykloalkyl Ci_io alkylovou skupinu (zvlášť výhodně cyklohexylmethyl, 1-cyklohexylethyl, l-cyklohexyl-l-methylethyl, l~cyklohexyl-2-methyIpropyl, l-cyklohexyl-3-methylbutyl, 1cyklohexylhexyl, 1 -cyklohexy 1-4-methylpentyl a 1-cy klohexy Iheptyl), kde C1-10 alkylová skupina má přímý nebo větvený řetězec, a která může mít laž 4 substituenty vybrané z výše uvedených C3_|0 cykloalkylových skupin (zvlášť výhodně C3-7 cykloalkylovou skupinu jako je cyklopentyl nebo cyklohexyl), výše popsaných C5.s cykloalkenylových skupin (zvlášť výhodně C5_7 cykloalkenylovou skupinu jako je cyklopentenyl nebo cyklohexenyl) a výše popsaných arylových skupin (zvlášť výhodně fenylovou skupinu). Na pozicí substituce se nevztahují žádná speciální omezení. Výše popsané substituenty mohou být umístěny na přímém řetězci nebo na větvené Ct_ 10 alkylové části molekuly. Výhodné příklady C3_[0 cykloalkyl Ci_io alkylové skupiny zahrnují cyklohexylmethyl, 1- cyklohexy lethyl, cyklohe xylcyklopenty Imethy 1, dicyklohexylmethyl, 1cyklohexyl-l-methylethyl, l-cyklohexyl-2-methylpropyl, 1-cy klohexy l-3-methylbutyl, 1cyklohexyl-4-methylpentyl, 1-cyklohexylhexyl a l-cyklohexyIheptyl.
-27CZ 302069 Β6 „Substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina“ pro R znamená arylovou skupinu (zvlášť výhodně fenylovou skupinu), která může mít ! až 4 substituenty vybrané z výše uvedených C|.6 alkylových skupin s přímým nebo větveným řetězcem (zvlášť výhodně t-butylovou skupinu), výše popsaných atomů halogenu (zvlášť výhodně fluor a chlor), a tímto substituentem může být i nitroskupina. Výhodné příklady arylové skupiny jsou fenyl, 2-chlorfenyl, 4-nitrofenyl a 3,5-dit-butyl fenyl.
„Substituovaný nebo nesubstituovaný aralkyl“ pro R znamená aralkylovou skupinu (zvlášť výhodně benzyl, benzhydryl a trityl), která může mít substituenty vybrané ze skupiny zahrnující výše uvedené halogenové atomy (zvlášť výhodně fluor a chlor), nitroskupinu a hydroxyskupinu, a u které má C] 4 nižší alkylová skupina přímý nebo větvený řetězec. Na pozici substituce se nevztahují žádná speciální omezení. Substituována může být Ci 4 nižší alkylová část molekuly s přímým nebo větveným řetězcem. Výhodné příklady aralkýlové skupiny jsou benzyl a trityl.
„Substituovaná nebo nesubstituovaná 5- nebo 6-členná heterocyklická skupina, obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry“ pro R znamená výše popsanou heterocyklickou skupinu, která může mít 1 až 4 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující výše popsanou Cj 6 alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem (zvlášť výhodně t-butylovou skupinu), výše popsaný halogenový atom (zvlášť výhodně fluor a chlor) a nitroskupinu. Heterocyklická skupina je výhodně aromatická heterocyklická skupina, zvlášť výhodně furyl, thienyl a pyridyl.
„Substituovaná nebo nesubstituovaná C) 1(t alkylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem“ pro R] znamená C| io alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem, která může mít substituent vybraný ze skupiny zahrnující výše popsaný halogenový atom (zvlášť výhodně fluor a chlor), výše popsanou Cm nižší aíkoxyskupinu (zvlášť výhodně methoxyskupinu), aminoskupinu, která může být substituována výše popsanou C| 4 nižší alkylovou skupinou (zvlášť výhodně methylovou skupinou), výše popsanou acylovou skupinou (zvlášť výhodné acety lovou skupinu) nebo hydroxylovou skupinou, výše popsanou C|.4 nižší alkylthioskupinu (zvlášť výhodně methylthioskupinu), karbamoylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu obsahující výše popsanou acylovou skupinu (zvlášť výhodně acetyloxyskupinu), karboxylovou skupinu, acylovou skupinu (zvlášť výhodně methoxy karbony lovou skupinu) a aiyloxyskupinu obsahující výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu (zvlášť výhodně fenoxyskupinu a 4-chlorténoxyskupinu). Výhodné příklady alkylové skupiny zahrnují methyl, chlormethyl, ethyl, isopropyl, 1-methy 1-2-pentyl, oktyl, methoxy methyl, dimethylaminomethyl, acety laminomethyl, 1-acetylaminoethyl, l-acetylamino-2-methyIpropyl, l-acetylamino-3methy lbuty I, l-acetylamino-3-methylthiopropyl, 1-acety lamino-3-karbamoy Ipropyl, 1hydroxy-l-methylethyl, 1-acetyloxy-l-methylethyl, 4-karboxybutyl, 2-meth oxy karbony lethy 1, fenoxymethyl a 4-chlorfenoxymethyl.
„Ci 4 nižší alkoxyskupina“ pro R] je výhodně methoxyskupina a t-butoxyskupina.
„Čím nižší alkylthioskupina“ pro R| je výhodně methylthioskupina.
„Substituovaná nebo nesubstituovaná aminoskupina“ pro R| znamená aminoskupinu, která může mít substituent vybraný ze skupiny zahrnující výše popsanou Ci_< nižší alkylovou skupinu (zvlášť výhodně ethyl, isopropyl a t—butyl), výše popsanou acylovou skupinu (zvlášť výhodně acetyl a benzoyl) a výše popsanou arylovou skupinu (zvlášť výhodně fenyl a 4-methoxyfenyl), která může být substituována výše popsanou C,m nižší alkoxyskupinou. Výhodné příklady aminoskupiny jsou ethylamino, isopropyl amino, t-butylamino, fenylamino a 4-methoxyfenylaminoskupina.
„Substituovaná nebo nesubstituovaná ureidoskupina“ pro R| znamená ureidoskupinu, která může mít substituent vybraný ze skupiny zahrnující výše popsanou C(_4 nižší alkylovou skupinu (zvlášť výhodně methyl a ethyl), výše popsanou acylovou skupinu (zvlášť výhodně acetyl a benzoyl) a výše popsanou arylovou skupinu (zvlášť výhodně fenyl a 4-methoxyfenyl), která může být sub-28CZ 302069 B6 stituována výše popsanou C, 4 nižší alkoxyskupinou, přičemž se dává přednost N,N-dífenylureidoskupině.
„Substituovaná nebo nesubstituovaná C3_i0 cykloalkylová skupina“ pro Ri znamená C3_|0 cykloalkylovou skupinu (zvlášť výhodně cyklopropy 1 a cyklohexyl), která může mít substituent vybraný ze skupiny zahrnující výše popsanou Ci_io alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem (zvlášť výhodné methyl, t-butyl a isopentyl), aminoskupinu, (zvlášť výhodně methylamino, ethylamino, acetylamino a benzy laminoskupinu), která může být substituována výše popsanou Cr4 nižší alkylovou nebo acylovou skupinou. Výhodné příklady cykloalkylové skupiny jsou cyklopropyl, cyklohexyl, 1-methylcyklohexyl, 1-isopentylcyklohexyl, 1-aminocyklohexyl, 1acetylaminocyklohexyl a 4—t-butylcyklohexyl.
„Substituovaná nebo nesubstituovaná C3-10 cykloalkyl Ci_io alkylová skupina“ pro Ri znamená C3_io cykloalkyl Ci_i0 alkylovou skupinu, která může mít substituent vybraný ze skupiny zahrnující výše popsanou C3.10 cykloalkylovou skupinu (zvlášť výhodně cyklopentyl a cyklohexyl), výše popsanou C5_8 cykloalkeny lovou skupinu (zvlášť výhodně cyklopentenyl a cyklohexenyl) a výše popsanou arylovou skupinu (zvlášť výhodně fenylskupinu), a ve které C]_)0 alkylová část molekuly má přímý nebo větvený řetězec. Na pozici substituce se nevztahují žádná speciální omezení. Substituována může být C1-10 alkylová část molekuly s přímým nebo větveným řetězcem. Jako zástupci C3_io cykloalkyl Ci_)0 alkylových skupin se dává přednost cyklohexyl methylové skupině.
„Substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina“ pro Rt znamená arylovou skupinu (zvlášť výhodně fenyl a naftyl), která může mít substituent vybraný ze skupiny zahrnující výše popsanou Ci_6 alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem (zvlášť výhodně methylovou a tbutylovou skupinu), výše popsaný halogenový atom (zvlášť výhodně fluor a chlor), nitroskupinu, hydroxy lovou skupinu, výše popsanou Cn nižší alkoxyskupinu (zvlášť výhodně methoxyskupinu) a výše popsanou acylovou skupinu (zvlášť výhodně 2-(l-isopentylcyklothexankarbonylamino)fenylthiokarbonylovou skupinu). Výhodné příklady arylové skupiny zahrnují fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 2-chlorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 2,6-dimethylfenyI, 2-methoxyfenyl, 2nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 3,5-di-t-butyM- hydroxyfenyl a 4-(2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenylthiokarbonyl]fenyl.
„Substituovaná nebo nesubstituovaná aralkylová skupina pro R| znamená aralkylovou skupinu (zvlášť výhodně benzyl, fenethyl, 3-fenylpropyl, nafty Imethyl a b i feny (methyl), která může mít substituent vybraný ze skupiny zahrnující výše popsaný halogenový atom (zvlášť výhodně fluor a chlor), nitroskupinu, aminoskupinu (zvlášť výhodně amino, acetylamino, pivaloylamino, 1methylcyklohexan karbony lamino, t-butoxykarbony lamino a benzoy laminoskupinu), která může být substituována výše popsanou Cj 4 nižší alkylovou skupinou nebo výše popsanou acylovou skupinou a hydroxy lovou skupinu, a kde Cj_4 nižší alkylová skupina má přímý nebo větvený řetězec. Neexistují žádná zvláštní omezení týkající se polohy substituce. Substituována může být Ci_4. nižší alkylová část molekuly s přímým i větveným řetězcem. Výhodné příklady aralkylové skupiny zahrnují benzyl, fenethyl, 3-fenylpropyl, 2-naftylmethyl, 4-bifenylmethyl, benzhydryl, 2-chlorfenyl methyl, 3-chlorfenylmethyl, 4-ch lorfeny Imethyl, 2-nitrofenylmethyl, 4-nitrofenylmethyl, 2-pivaloylaminofenyImethyl, 2-(l- methylcyklohexankarbonylamino)fenylmethyl, 2-tbutoxy karbony lam i nofeny Imethyl, 3-acetyl ami nořeny Imethyl, 3-(l-methylcyklohexankarbony lam ino)feny Imethyl, alfa-aminobenzyl, alfa-acetylaminobenzyl, alfa-(l-methylcyklohexan karbony lam i no)benzyl, alfa-benzoylaminobenzyl, alfa-aminofenethyl, alfa-acetylaminofenethyl a l-acetylamino-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl.
„Substituovaná nebo nesubstituovaná ary lalkeny lová skupina“ pro R) znamená ary lal keny lovou skupinu (zvláště fenylvinyl), která může mít substituent, který je vybrán ze skupiny zahrnující výše popsanou C[^ nižší alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem (zvlášť výhodně methyl a t-butyl), výše popsaný halogenový atom (zvlášť výhodně fluor a chlor), nitroskupinu a hydroxylovou skupinu, přednost se dává 2-fenylvinylové skupině.
-29CZ 302069 B6 „Substituovaná nebo nesubstituovaná arylthioskupina“ pro R( znamená arylthioskupínu (zvlášť výhodně fenylthioskupinu), která může obsahovat substituent vybraný ze skupiny zahrnující výše uvedený halogenový atom (zvlášť výhodně fluor a chlor), nitroskupinu a aminoskupinu, která může být substituována výše popsanou Cj 4 nižší alkylovou skupinou nebo výše popsanou acy lovou skupinou (zvlášť výhodně amino, acetylamino, pivaloylamino, 1-methy Icyklohexankarbonylamino a benzoylaminoskupina), hydroxylovou skupinu a výše popsanou halo-C1 - nižší alkylovou skupinu (zvlášť výhodně trífluormethylovou skupinu). Výhodné příklady arylthioskupiny zahrnují fenylthio, 2-pivaloylaminofenylthio, 2-(l-methy Icyklohexankarbony Iamino)fenylthio a 2-(l-methylcyklohexankarbonylamino-4-trifluormethyl )fenylthioskupinu.
„Substituované nebo nesubstituované 5- nebo 6-čIenné heterocyklické skupiny obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry“ pro R] znamenají heterocyklické skupiny (zvlášť výhodně aromatickou heterocy klíckou skupinu jako pyridyl nebo nearomatickou heterocykl ickou skupinu jako piperidyl nebo pyrrolidinyl), které mohou obsahovat substituenty vybrané ze skupiny zahrnující výše popsanou C[ 6 alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem (zvlášť výhodně methylovou skupinu), halogenový atom (zvlášť výhodně fluor a chlor), výše popsanou acylovou skupinu (zvlášť i výhodně acetyl a benzoyl) a oxoskupinu. Výhodné příklady zahrnují 3-pyridyl, 1-inethyM-pipcridyl. 1 -acetyI—4—piperidyl, 5-oxo-2-pyrrolidinyl, l-acetyl-2-pyrrolidinyl a l-benzoyl-2-pyrrolidinyl. Zvláštní přednost je dávána 4—p i per i dy lové skupině jako jsou 1methyl-4-piperidylová nebo l-acetyl-4-piperidylová skupina.
„Substituovaná nebo nesubstituovaná 5- nebo 6-členná heteroarylalkylová skupina“ pro Rt znamená výše popsanou heteroarylalkylovou skupinu (zvlášť výhodně 2-fenylovou skupinu), která může být substituována výše popsanou C]_6 alkylovou skupinou s přímým nebo větveným řetězcem (zvlášť výhodně methylovou skupinou) a výše popsaným halogenovým atomem (zvlášť výhodně fluorem a chlorem). Přednost se dává 2-fenylové skupině.
„Substituovaná nebo nesubstituovaná Ct.4 nižší alkylová skupina“ pro R2 znamená C1-4 nižší alkylovou skupinu (zvlášť výhodně methylovou skupinu), která může obsahovat 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující výše popsanou CM nižší alkoxyskupinu (zvlášť výhodně methoxyskupinu), aminoskupinu, která může být substituována výše popsanou Ci_4 nižší alkylovou nebo acylovou skupinou (zvlášť výhodně dimethylaminoskupinu), výše popsanou C| 4 nižší alkylthíoskupinu (zvlášť výhodně methylthioskupinu), karbamoylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, výše popsanou acylovou skupinu (zvlášť výhodně methoxykarbonylovou skupinu) a výše popsanou heterocyklickou skupinu (zvlášť výhodně aromatickou heterocykl ickou skupinu jako je thienyl nebo nearomatickou heterocyklickou skupinu jako je tetrahydrofuryl). Přednost je dávána tetrahydrofurylmethylové skupině.
„Substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina“ pro R2 je stejná jako pro R(.
Výhodné příklady zahrnují fenylovou skupinu, halogenovanou fenylovou skupinu, acylaminosubstituovanou fenylovou skupinu a podobné.
„Halogenový atom“ pro X1; X2, X3 a X4 znamená halogenový atom vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom a podobně, přednost je dávána fluoru a chloru.
„C, 4 nižší alkylová skupina“ pro Xh X2, X3 a X4 je výhodné methylová skupina.
„Halo-Ct_4 nižší alkylová skupina“ pro Xb X2, X3 a X4 znamená Ci_4 nižší alkylovou skupinu (zvlášť výhodně methylovou skupinu) substituovanou výše popsaným halogenovým atomem (zvlášť výhodně fluorem a chlorem). Přednost je dávána trifluormethylové skupině.
„C|_4 nižší alkoxy lová skupina“ pro Xb X2, X3 a X4 Je výhodně methoxyskupina.
„Acylová skupina“ pro Xh X2, X3 a X4 je výhodně benzoylová skupina.
-30CZ 302069 Β6 „Arylová skupina“ pro Xh X2, X3, a X4 je výhodně fenylová skupina.
„l-Substituovaná-C3_)0 cykloalkylová skupina“ pro R znamená cykloalkylovou skupinu (např. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl, výhodně C5_7 cykloalkylovou skupinu, zvlášť výhodně cyklohexy lovou skupinu), kteráje substituována v poloze 1 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující výše popsanou Calkylovou skupinu a přímým nebo větveným řetězcem (zvlášť výhodně Ci_s alkylovou skupinu jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, 2,2-dimethylpropyl, 4-methylpentyl nebo 2-ethy I butyl), výše popsanou C2_io alkenylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem (zvlášť výhodně C2_s alkenylovou skupinu jako 1-methylvinyl, 2-methylvinyl nebo 3-methy l-3-propenyl), výše popsanou C3_io cykloalkylovou skupinu (zvlášť výhodně C3_7 cykloalkylovou skupinu jako cyklopropyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl), výše popsanou C5_8 cykloalkenylovou skupinu (zvlášť výhodně C5_6 cykloalkenylovou skupinu jako cyklopentenyl nebo cyklohexenyl), výše popsanou C3_io cykloalkyl Ci_io alkylovou skupinu (zvlášť výhodně C3_7 cykloalkyl Cm nižší alkylovou skupinu jako cyklopropyl methyl, 2-cyklopropy lethy 1, 2-cyklopenty lethy I, cyklohexyl methyl nebo 2-cyklohexylethyl), výše popsanou arylovou skupinu (zvlášť výhodně fenylovou skupinu), výše popsanou aralkylovou skupinu (zvlášť výhodně fenyl CtM nižší alkylovou skupinu jako benzyl a fenethyl), a ary lalkeny lovou skupinu (zvlášť výhodně 2-fenyl vinyl). Výhodné příklady 1-substituované C3_i0 cykloalkylové skupiny zahrnují 1-isopentylcyklobutyl, 1-isopropylcyklopentyl, 1-isobutyl cyklopentyl, 1-isopentylcyklopentyl, 1-cyklohexy Imethy Icyklopentyl, 1methylcyklohexyl, 1-ethylcyklohexyl, 1-propylcyklohexyl, 1-isopropylcyklohexyl, 1-butylcyklohexyl, 1-isobuty (cyklohexyl, 1-penty lcyklohexyl, 1-isopenty lcyklohexyl, l-(2,2-dimethylpropyl)cyklohexyl, l-(4—methylpentyl)cyklohexyl, 1 -(2-ethylbutyl)cyklohexyl, 1-cyklopropylcyklohexyl, 1-bicy klohexy 1, l-fenylcyklohexyl, 1-cyklopropyImethylcyklohexyl, 1-cyklohexylmethylcyklohexyl, l-(2-cykIopropylethyl)cyklohexyl, l-(2-cyklopentylethyl)cyklohexyl, l-(2cyklohexylethyl)cyklohexyl a 1-isopentylcykloheptyl. C|_io alkylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem je zvláště výhodná jako substituent v poloze 1.
„1-Substituovaná-C5_8 cykloalkenylová skupina“ pro R” znamená cykloalkenylové skupiny (zvlášť výhodně C5_$ cykloalkenylovou skupinu jako cyklopentenyl nebo cyklohexenyl), které jsou substituovány v poloze 1 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující výše popsanou Ci_io alkylovou skupinu mající přímý nebo větvený řetězec (zvlášť výhodně C|_8 alkylová skupina jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, 2,2-dimethylpropyl a 4methylpentyl), výše popsanou C2_io alkenylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem (zvlášť výhodně C2_s alkenylovou skupinu jako 1-methylvinyl, 2-methylvinyl nebo 3-methyl-3propenyl), výše popsanou C3_io cykloalkylovou skupinu (zvlášť výhodně C3_7 cykloalkylovou skupinu jako cyklopropyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl), výše popsanou C5_8 cykloalkenylovou skupinu (zvlášť výhodně C5_6 cykloalkenylovou skupinu jako cyklopentenyl nebo cyklohexenyl), výše popsanou C3_io cykloalkyl CN0 alkylovou skupinu (zvlášť výhodné C3,7 cykloalkyl c(_4 nižší alkylovou skupinu jako cyklopropylmethyl, 2-cyklopropy lethy 1, 2-cyklopenty lethy 1, cyklohexylmethyl nebo 2-cyklohexylethyl), výše popsanou arylovou skupinu (zvlášť výhodně fenylovou skupinu), výše popsanou aralky lovou skupinu (zvlášť výhodně fenyl nižší alkylovou skupinu jako benzyl nebo fenethyl) a výše popsanou arylalkenylovou skupinu (zvlášť výhodně 2fenylvinylovou skupinu). Výhodné příklady l-substituované-C5_8 cykloalkenylové skupiny zahrnují l-Ísopropyl-2-cyklopentenyl, l-isopropyl-3-cyklopentenyl, l-isobutyl-2-cyklopentenyl, l-isobutyl-3-cyklopentenyl, l-isopentyl-2~cyklopentenyl, l-isopentyl-3-cyklopentenyl, 1cyklohexylmethyl-2-cyklopenteny 1, 1 -cyklohexylmethyl-3-cyklopenteny I, 1 -methy 1-2-cyklohexenyl, l-methyl-3-cyklohexenyl, l-ethyl-2-cyklohexenyl, l-ethyl-2-cyklohexenyl, 1-propy Ι-2-cyklohexenyI, 1-propy 1-3-cyklohexenyl, l-isopropyl-2-cyklohexenyl, l-isopropyl-3cyklohexenyl, l-butyl-2-cyklohexenyl, 1-buty 1-3-cyklohexenyl, l-isobutyl-2-cyklohexenyl,
1- isobuty 1-3-cyklohexenyl, 1 -penty 1-2-cyklohexenyl, 1 -penty I-3-cyklohexenyl, 1-isopentyl2- cyklohexenyl, l-isopentyI-3-cyklohexenyl, l-(2,2-dimethylpropyl)-2-cyklohexenyl, 1-(2,2dimethylpropyl)-3-cyklohexenyl, l-( 4-methyl penty l)-2-cyklohexenyl, l-(4-methylpentyl}-3cyklohexenyl, i-cyklopropyl-2-cyklohexenyl, l-cyklopropyl-3-cyklohexenyl, 1-cyklohexyl-31 CZ 302069 B6
2-cyklohexenyl, lcyklohexyl-3-cyklohexenyl. 1-fenyl-2-cyklohexenyl, l-fenyl-3-cyklobexenyl, I-cyklopropy lmethy 1-2-cyklohexenyl, 1—cyklopropy lmethy 1-3—cyklohexenyl, 1cyklohexylmethyl-2-cyklohexenyl, l-cyklohexy lmethy 1-3—cyklohexenyl, l-(2-cyklopropylethyl)-2-cyklohexenyl, l-(2-cyklopropy lethy l)-3-cyklohexenyl, l-(2-cyklopvntv lethy l}-25 cyklohexenyl, l-(2-cyklopenty lethy l)-3-cyklohexenyl, l-(2-cyklohexy lethy lf-2-cyklohexenyl a l-(2-cyklohexy lethy l)-3-cyklohexenyl. Cí t0 alkylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem je zvláště vhodná jako substituent v poloze 1.
„Prekurzorová sloučenina (prodrug compound)“ znamená deriváty sloučenin podle tohoto vyňalo lezu, které mají chemicky nebo metabolicky degradovatelnou skupinu a které vykazují farmaceutickou aktivitu po hydrolýze nebo solvolýze nebo za fyziologických podmínek.
„Farmaceuticky přijatelná sůl“ znamená jakoukoli sloučeninu, která je netoxickou solí sloučeniny představované výše uvedeným vzorcem I. Příklady takových solí zahrnují soli anorganických is kyselin jako chloridové soli, bromidové soli, jodidové soli, sulfáty, nitráty, fosfáty, uhličitany, kyselé uhličitany, nebo perchloráty; soli organických kyselin jako formiáty, acetáty, trifluoracetáty, propionáty, vinany, glykoláty, sukcináty, laktáty, maleáty, hydroxy maleáty, methylmaleáty, fumaráty, adipáty, vinany, maláty, citráty, benzoáty, cinnamáty, askorbáty, salicyláty,
2-acetoxybenzoáty, nikotináty nebo isonikotináty; sulfonáty jako methansulfonáty, ethan20 sulfonáty, isothionáty, benzensulfonáty, p-toluen-sulfonáty nebo naftalensulfonáty; soli kyselých aminokyselin jako aspartáty nebo glutamáty; soli alkalických kovů jako jsou sodné a draselné soli; soli kovů alkalických zemin jako jsou soli hořčíku nebo vápníku; amoniové soli; soli organických bází jako jsou trimethylaminy, triethylaminy, pyridinové soli, pikolinové soli, soli dicyklohexylaminu nebo Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminu; a soli aminokyselin jako jsou soli lysinu nebo argininu. Podle okolností mohou být použity hydráty nebo solváty s alkoholem.
Specifičtěji jsou 1-isobutylcyklohexylová skupina, 1-(2-ethy lbutyl)cyklohexy lová skupina a 1isopentylcyklohexylová skupina zvlášť výhodné jako R ve vzorci I, -CO-je zvlášť výhodné jako Y, atom vodíku je zvlášť výhodný jako Xb X?, X3 a X4 , a ísobutyrylová skupina a 1-acety]—430 piperidinkarbonylová skupina jsou zvlášť výhodné jako Z.
Sloučenina podle tohoto vynálezu inhibuje aktivitu CETP a představuje nový typ preventivního nebo terapeutického agens proti hyperlipidemii nebo aterosklerotickým onemocněním, který není obecně znám.
V podobě farmaceutického přípravku může být sloučenina podle tohoto vynálezu, představovaná vzorcem I, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, obvykle použita společně se známými farmakologicky přijatelnými nosiči, excipienty, diluenty, nastavovacími plnivy, disintegrátory, stabilizátory, konzervačními přísadami, pufry, emulzífikátory, aromatickými látkami, barvivý, sladidly, přípravky zvyšujícími viskozitu, odlučujícími přísadami, solubilizačními přísadami a jinými aditivy. Specifičtěji může být sloučenina obsažena v dávkové formě jako jsou tablety, pilulky, prášky, granule, čípky, injekce, oční kapky, tekutá léčiva, kapsle, pastilky, aerosoly, elixíry, suspenze, emulze nebo sirupy ve spojení s vodou, rostlinným olejem, alkoholy jako je ethanol nebo benzylalkohol, polyethylenglykolem, glyceroltrioctovou želatinou, laktosou, uhlovodíky jako je škrob, magnesiumstearáty, talkem, lanolinem a vazelínou, která může být podávána perorálně nebo parenterálně.
Výše uvedené farmaceutické přípravky obsahují sloučeninu podle tohoto vynálezu mající vzorec 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v množství, které je účinné z hlediska inhibice aktivity
CETP a prevence nebo léčby hyperlipidémie, aterosklerotických onemocnění nebo podobných onemocnění, připisovaných aktivitě CETP. Odborník v oboru snadno určí toto účinné množství.
Dávky se mohou lišit v závislosti na typu a stupni onemocnění, podávaných sloučeninách, způsobu podání, věku, pohlaví a tělesné hmotnosti pacienta. V případě perorálního podání, je
-32CZ 302069 B6 obvykle vhodné podávat dospělému sloučeninu I v množství 1 až 1000 mg, výhodně 50 až 800 mg denně.
Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze připravit níže uvedeným způsobem, ale je nutno říci, že 5 způsob přípravy sloučeniny podle tohoto vynálezu není omezen pouze na tento postup.
NU.
[Krok 1] io
Sloučeninu II—2 (ve vzorci jsou R, X], X2, X3 a X4 a Y tak jak je popsáno výše) lze syntetizovat reakcí sloučeniny VI (ve vzorci jsou Xt, X2, X3 a X4 taktak je popsáno výše) se sloučeninou XII (ve vzorci X reprezentuje halogenový atom a R a Y jsou jak je popsáno výše) v přítomnosti báze jako je pyridin, triethylamin, N-methylmorfolin nebo N-methyl piperazin v organickém roz15 pouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, toluen, ether, tetrahydrofuran, dioxan, diisopropy lether, dimethoxyethan nebo hexan, vodě nebo směsi těchto solventů nebo v nepřítomnosti solventu, za podmínek ochlazování na zahřívací teplotu.
Sloučeninu II1-2 lze syntetizovat ze sloučeniny II—2 pomocí následujícího kroku 2.
[Krok 2]
Sloučeninu III-2 (ve vzorci jsou R, Xh X2, X3 a X4 a Y tak jak je popsáno výše) lze syntetizovat reakcí sloučeniny II-2 (ve vzorci jsou R, X|, X2, X3 a X4 a Y tak, jak je popsáno výše) v přitom25 nosti redukčního agens jako je borohydrid sodný, borohydrid lithný, hydrid alumino-lithný, trifenylfosfin, zinek nebo cín, v organickém rozpouštědle jako je například methanol, ethanol.
-33CZ 302069 B6 ether, dioxan, tetrahydrofuran, diisopropylether, dimethoxyethan, toluen, hexan, aceton nebo kyselina octová, vodě nebo směsi těchto solventů, za podmínek ochlazování na zahřívací teplotu.
Sloučeninu II—2 nebo IV-2 lze rovněž syntetizovat ze sloučeniny II1-2 pomocí následujících s kroků 3 nebo 4.
[Krok 3]
Sloučeninu 11-2 (ve vzorci jsou R, X|, X2, X? a X4 a Y tak jak, je popsáno výše) lze syntetizovat io reakcí sloučeniny 111-2 (ve vzorci R, X,, X2, X3 a X4 , and Y jsou tak, jak je popsáno výše) v přítomnosti oxidačního agens jako například jodu, peroxidu vodíku, manganistanu draselného nebo dimethylsulfoxid, v organickém rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ether, dioxan, tetrahydrofuran, diisopropylether, dimethoxyethan, aceton, toluen, hexan, dimethylformamid nebo kyselina octová, vodě nebo směsi těchto solventů nebo v nepřítomnosti solventů, za podmíi5 nek ochlazování na zahřívací teplotu.
[Krok 4]
Sloučeninu IV-2 (ve vzorci jsou R, R|, Xi, X2, X3 a X4, Y a Y| taktak je popsáno výše) lze syn2« tetizovat reakcí sloučeniny II1—2 (ve vzorci jsou R, Xj, X2, X3 a X4 a Y tak, jak je popsáno výše) s acylhalidem R|-YX (ve vzorci jsou R|, X a Y tak, jak je popsáno výše), isokyanátem R]-NY (ve vzorci jsou Ri a Y tak, jak je popsáno výše), halidesterem kyseliny R|-O-YX (ve vzorci jsou Rh X a Y tak, jak je popsáno výše) nebo halidthioestery kyseliny Rt-S-YX (ve vzorci jsou Rh X a Y tak, jak je popsáno výše) v přítomnosti báze jako je pyridin, triethylamin, N—methyl morfolin nebo N-methylbipiperazin, v organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, toluen, ether, dioxan, tetrahydrofuran, diisopropylether, dimethoxyethan nebo hexan, vodě nebo ve směsi těchto solventů, nebo v nepřítomnosti solventů, za podmínek ochlazování na zahřívací teplotu. Jiným způsobem lze sloučeninu IV-2 syntetizovat reakcí sloučeniny II1-2 s karboxylovou kyselinou R|-COOH (ve vzorci je R| tak, jak je popsán výše) nebo thiokarboxylovou kyselilo nou R|-YSH (ve vzorci jsou Rj a Y tak, jak jsou popsány výše) v přítomnosti spřahovacího agens (coupling agent) jako je l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid, dicyklohexylkarbodiimid, d i fenyl fosfory lazid nebo karbony Idiimidazol, v případě potřeby v přítomnosti aktivačního agens jako je 1-hydroxybenzotriazol, hydroxysukcinimid nebo imidu N-hydroxy-5norbornen-2,3-d i karboxy lové kyseliny, v organickém rozpouštědle jako je dimethylformamid, dichlormethan, chloroform, acetonitril, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, chlorid uhličitý nebo toluen, nebo směsi těchto rozpouštědel, za podmínek chlazení až do dosažení zahřívací teploty. (Reakce může probíhat v přítomnosti bází jako je pyridin nebo triethylamin.) Dále může být sloučenina IV-2 syntetizována reakcí sloučeniny III-2 karboxylovou kyselinou R]-COOH (ve vzorci je R] tak, jak je popsáno výše) v přítomnosti báze jako je triethylamin nebo pyridin a v přítomnosti ethy Ich lorkarbonátu a podobných sloučenin, v organickém rozpouštědle jako je ethylacetát nebo tetrahydrofuran nebo směsi těchto rozpouštědel, za podmínek ochlazování na zahřívací teplotu. Jestliže R[ má karboxylovou skupinu, tento výše uvedený krok může být proveden za použití odpovídajícího esteru a sloučenina je získána hydrolysou pomocí kyseliny za použití známého způsobu.
Sloučeninu IV-2 lze rovněž syntetizovat provedením kroku 4 následně po výše popsaném kroku 2 nebo níže popsaném kroku 7 anebo níže popsaném kroku 10, bez izolace sloučeniny III— 2.
Sloučeninu V-2 lze syntetizovat provedením následujícího kroku 5 nebo 5'. Krok 5 je vhodný zvláště, když R2 je nižší alkylová skupina, která může mít substituenty a krok 5' je vhodný zvláště, když R2 je arylová skupina, která může mít substituenty.
- 34CZ 302069 B6 [Krok 5]
Sloučenina V-2 (ve vzorci jsou R, R2, Xb X2, X3 a X4 a Y tak jak je popsáno výše) může být syntetizována reakcí R?-X (ve vzorci jsou R2 a X tak jak je popsáno výše) a sloučeniny síry jako je thiosulfát sodný, v organickém rozpouštědle jakoje ethanol, methanol, tetrahydrofuran, dioxan, d i methoxy ethan, aceton nebo acetonitril, vodě nebo ve směsi těchto solventů, při teplotě místnosti, a následným přidáváním sloučeniny ΙΙΪ-2 (ve vzorci jsou R, Xb X2, X3 a X4 a Y tak, jak je popsáno výše) a zásaditého vodného roztoku jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo kyselý uhličitan sodný, k výslednému roztoku za podmínek ochlazení ledem na zahřívací teplotu.
[Krok 5']
Sloučeninu V-2 (ve vzorci jsou R, R2, Xb X2, X3 a X4 a Y tak jak je popsáno výše) lze syntetizovat reakcí R2-SH (ve vzorci je R2 tak jak je popsáno výše) s trimethyIsilanimidazolem v chloridu uhličitém za podmínek ochlazení ledem na teplotu místnosti, a následným přidáváním reakční směsi vzniklé reakcí sloučeniny 11—2 (ve vzorci jsou R, Xb X2, X3 a X4 a Y tak, jak je popsáno výše) se sulfurylchloridem v chloridu uhličitém za přítomnosti báze jako je triethylamin, pyridin, N-methylmorfolin nebo N-methylpiperazin, za podmínek ochlazení ledem na teplotu místnosti, a výsledná směs se nechá dále reagovat.
Sloučeninu III—2 lze rovněž syntetizovat pomocí následujícího schématu.
[Krok 6]
Sloučenina XI (ve vzorci jsou R, Xb X2, X3 a X4 a Y tak jak je popsáno výše) může být syntetizována reakcí sloučeniny X (ve vzorci jsou Xb X2, X3 a X4 tak, jak je popsáno výše) se sloučeninou ΧΪΙ (ve vzorci jsou R, X a Y tak, jak je popsáno výše) v přítomnosti báze jako je pyridin, triethylamin, N-methylmorfolin nebo N-methylpiperazin, v organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, toluen, ether, dioxan, tetrahydrofuran, diisopropylether, dimethoxyethan nebo hexan, vodě nebo ve směsi těchto solventů, nebo v nepřítomnosti solventů za podmínek ochlazování na zahřívací teplotu.
[Krok 7]
Sloučeninu III—2 ve vzorci jsou R, Xb X2, X3 a X4 a Y tak, jak je popsáno výše) lze syntetizovat reakcí sloučeniny XI ve vzorci jsou R, Xb X2, X3 a X4 a Y tak, jak je popsáno výše) v přítomnosti báze jako je octan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný nebo kyselý uhličitan sodný v organickém rozpouštědle jako je methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxan, d i methoxy ethan, ether nebo diisopropylether, vodě nebo ve směsi těchto solventů, za podmínek chlazení ledem na zahřívací teplotu.
Sloučeninu II1-2 lze rovněž syntetizovat podle následujícího schématu.
[Krok 8]
Sloučenina VIII (ve vzorci Rn a R]2 mohou být stejné nebo se lišit a jsou představovány nižší alkylovou skupinou jako je methyl nebo ethyl a X,, X2, X3 a X4 jsou takové, jak je popsáno výše) může být syntetizována reakcí sloučeniny VII (ve vzorci jsou Xb X2, X3 a X4 tak, jak je popsáno výše) se sloučeninou XIII (ve vzorci jsou Rn, R,2 a X tak, jak je popsáno výše) v přítomnosti báze jako je hydrid sodný, triethylamin nebo N-methylmorfolin v organickém rozpouštědle jako je dimethylformamid, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan nebo ve směsi těchto rozpouštědel, za podmínek ochlazování na zahřívací teplotu, a následně se výsledný produkt nechá reagovat v organickém rozpouštědle jako je fenylether nebo sulfolan nebo směsi těchto rozpouštědel nebo v nepřítomnosti rozpouštědla, za podmínek zahřívání.
-35CZ 302069 B6 [Krok 91
Sloučeninu IX (ve vzorci jsou R, Rn, Ri>. Xh X3, X3 a X4 a Y tak jak je popsáno výše) lze synte5 tizovat reakcí sloučeniny Vlil (ve vzorci jsou RN, R,2, Xi, X?, X3 a X4 tak, jak je popsáno výše) v přítomnosti redukčního činidla jako je chlorid cínatý, zinek, železo, dithionit sodný, sulfid sodný nebo disulfid sodný, v organickém rozpouštědle jako ethylacetát, kyselina octová, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxan, diisopropylether, dimethoxyethan nebo toluen, vodě nebo ve směsi těchto solventů, za podmínek ochlazování na zahřívací teplotu, a reakcí výsledného proio duktu se sloučeninou XII (ve vzorci jsou R, X a Y tak jak je popsáno výše) v přítomnosti báze jako je pyridin, triethylamin, N-methylmorfolin nebo N-methylpiperazin, v organickém rozpouštědle jako je chloroform, methylenchlorid, tetrahydrofuran, ether, dioxan, diisopropylether, dimethoxyethan, toluen nebo hexan, vodě nebo ve směsi těchto solventů, nebo v nepřítomnosti rozpouštědla, za podmínek ochlazování na zahřívací teplotu.
[Krok 10]
Sloučenina ΙΠ-2 (ve vzorci jsou R, X), X2, X3 a X4 a Y tak, jak je popsáno výše) může být syntetizována reakcí sloučeniny IX (ve vzorci jsou R, Rn, Rp, X], X2, X3 a X4 a Y tak, jak je popsáno výše) v přítomnosti báze jako je hydroxid draselný, hydroxid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný nebo kyselý uhličitan sodný, v organickém rozpouštědle jako je methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan, ether nebo diisopropylether, vodě nebo ve směsi těchto solventů, za podmínek ochlazování na zahřívací teplotu.
Sloučeninu VI lze rovněž syntetizovat ze sloučeniny (VI 11 jí podle následujícího kroku 11.
[Krok 11]
Sloučenina VI (ve vzorci jsou Xh X2, X3 a X4 tak, jak je popsáno výše) může být syntetizována reakcí sloučeniny VIII (ve vzorci jsou Rih Rp, Xí, X2, X.i a X4 tak, jak je popsáno výše) v přítomnosti redukčního činidla jako je chlorid cínatý, zinek, železo, dithionit sodný, sulfid sodný a disulfid sodný, v organickém rozpouštědle jako je ethylacetát, kyselina octová, methanol, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxan, diisopropylether, dimethoxyethan a toluen, vodě nebo ve směsi těchto solventů, za podmínek ochlazování na zahřívací teplotu, následně se výsledný pro35 dukt nechá reagovat v přítomnosti báze jako je hydroxid draselný, hydroxid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný nebo kyselý uhličitan sodný, v organickém rozpouštědle jako je methanol, tetrahydrofuran, ethanol, dioxan, ether, diisopropylether nebo dimethoxyethan, vodě nebo ve směsi těchto solventů, za podmínek ochlazování na zahřívací teplotu, a následně se produkt nechá reagovat v přítomnosti oxidačního činidla jako je jod, peroxid vodíku, manganistan drasel40 ný nebo dimethylsulfoxid, v organickém rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ether, dioxan, tetrahydrofuran, diisopropylether, dimethoxyethan, aceton, toluen, hexan, dimethylformamid nebo kyselina octová, vodě nebo ve směsi těchto solventů, nebo v nepřítomnosti rozpouštědla, za podmínek ochlazování na zahřívací teplotu.
Takto získanou sloučeninu I lze izolovat a purifikovat pomocí známých separačních a purifikačních metod jako je koncentrace, koncentrace za sníženého tlaku, extrakce, krystalízace, rekiystalizace nebo chromatografie.
Sloučenina podle tohoto vynálezu obsahuje v důsledku přítomnosti asymetrického uhlíku jeden nebo více stereoisomerů. Tyto isomery ajejich směsi jsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu. Nej výhodnější způsob provedení vynálezu
Tento vynález bude dále podrobně popsán ve vztahu k Příkladům a Zkušebním příkladům, ale není omezen pouze na tyto příklady.
-36CZ 302069 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Syntéza bis[2-(pivaloylamino)fenyl]disulfidu (vzorec I; R=t-butyl, Xb X2, X3 a X4 = atom vodíku, Y= karbonyl, Z=2-(pivaloylamino)fenylthio) io
Krok .1) Ke směsi bis(2-aminofenyl)disulfidu (8,00 g), pyridinu (6,5 ml) a chloroformu (150 ml), která se míchala při teplotě 0 stupňů Celsia, byl po kapkách přidáván pivaloylchlorid (83 ml). Když bylo přidávání ukončeno, byla organická fáze promyta vodou a nasyceným solným roztokem. Po vysušení organické fáze nad bezvodým síranem sodným a následném odpaření byla získána pevná látka. Tato pevná látka byla promyta směsí ether-hexan a filtrací byla získána požadovaná sloučenina (11,15 g, výtěžek: 83 %).
Příklad 2
Syntéza bis[2-[l~~(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyldisulfidu (vzorec I; R=l-(2ethylbutyl)cyklohexyl, Xb X2, X3 a X4 = atom vodíku, Y=karbonyl, Z=2-[l~(ethylbutyl)cyklohexankarbony lamino] fenylthio).
i) Suspense 60% hydridu sodného (980 mg) v tetrahydrofuranu (80 ml) byla míchána pri teplotě místnosti a k suspensi byl po kapkách přidáván roztok tetrahydrofuranu (10 ml) obsahující cyklohexankar boxy lovou kyselinu (3,00 g). Po dokončení přidávání byla směs po dobu 1 hodiny míchána a ochlazena na teplotu 0 stupňů Celsia, a poté byl po kapkách přidáván roztok cyklohexanu (18,7 ml) obsahující 1,5M isopropylamid lithný. Směs byla míchána pri teplotě místnosti
3o po dobu 1,5 hodiny, ochlazena na 0 stupňů Celsia a poté byl po kapkách přidáván roztok tetrahydrofuranu (10 ml) obsahující l-brom-2-ethyíbutan (4,64 g). Roztok byl postupně zahříván na teplotu místnosti a pres noc míchán. K tomuto reakčnímu roztoku byla přidána voda a 10% roztok hydrochloridu a výsledný roztok byl extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Po vysušení byl výsledný roztok zakoncentrován a tak získána kyselina l-(2-ethylbutyl)cyklohexankarboxylová (3,17 g, výtěžek: 64 %).
i i) Směs kyseliny 1—(2-ethylbu tyl )cyklohexankarboxy lové (1,50 g) získané podle bodu i), oxalylchloridu (0,85 ml), methylenchloridu (20 ml) a malého množství dimethylformamidu byla míchá40 na při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a zakoncentrována při sníženém tlaku, čímž byl získán l-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylchlorid jako surový produkt.
Krok 1) Roztok pyridinu (20 ml) obsahující bis(2-aminofenyl)disulfid (825 mg) byl míchán pri teplotě místnosti a po kapkách byl k němu přidáván surový produkt l-(2-ethylbutyl)cyklo45 hexamkarbonylchloridu získaný podle bodu i i). Když bylo přidávání dokončeno, roztok byl míchán pres noc při teplotě 100 stupňů Celsia. Po zakoncentrován i pri sníženém tlaku byla k reakčnímu roztoku přidána voda a roztok byl extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena nad bezvodým síranem sodným a zakoncentrována. Výsledný zbytek byl purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (vyvíjecí solvent; hexan: ethylacetát= 15:1) a tak byla získána požadovaná sloučenina (667 mg, výtěžek: 32 %).
-37CZ 302069 B6
Příklady 3-8
Sloučeniny zahrnuté v tabulkách 1 a 2 byly získány stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladech 1 a 2.
Tabulka č. 1
Příklad: Sloučenina t.t. CC) ’HNMR (CDCIj 300MHz)
1 O 0 Η|'\< 86-87 8.52(2H. brs) 8,46(2H, ód, J-1.5. 8.4Hz) 7,40(2H, dekl, 1=1.5, 7,8, 8,4Hz) 7,21( 2H.d4J^. 7,8Hz) 6,94(2H. dt, J=1.5, 7,8Hz) 1,25<18H. s)
2 yy amorfní 8.58(2H, brs) 8.48(2H, dd.J’1,5. 8,4Hz) 7.42{2H. ddd.J-lÁ, 7,8. 8.4Hz) 7,13(2H, ód,J=lA 7,8Hz) 6,92(2H. dt, 1=1,5, 7,8Hz) 1.90-2,10(4H, m) 1,10-1.80(30H. m) 0,78( 12H, t, 1=7,2Hz)
3 yy 144 - 145 8,93(2H, brs) 8.50<2H, <141=1,5, 8.4 Hz) 7,69(4H. dd,J«lA 8Í4Hz) 7ř40-7.60(8H, ta) 7,31(2H. dt, 1=1,5, 8j4Hz) 6,95(2H, dt, 1=1,5, 7^8 Hz)
4 yy 156 - 157 8.78 (2H. bis) 8,40(2H, 041=1,5, 8.4Hz) 7,55{2H. d4J“lf2, 5,1Hz) 7,20-7,45(6H, m) 7,10(2H, dt,J=l^, 5,1Hz) 6^5(2H. dt, 1=1,5, 7,8Hz)
5 O 0 Vcy-úV 157 -158 8|44<2H, d41=1,5, 8.4Hz) 8,04(2H, brs) 7.41(2H, ddd, 1=1.5. 7,8. 8,4Hz) 7f24(2H, <141=1.5, 7,8Hz) 6.96(2H, dt. J=1.5. 7,8Hz) 2,05-2,20(2H, rt) \ 1,20-1,70(16H, ra) 0,93( 12H, t. 1*7,2Hz)
6 NH HN^ u čr”!'óu amorin1 8*51 (2H. brs) 8,48(2H, d41=1,5, 8,4Hz) 7.4O(2H. dd4J=l,5. 7.8, 8,4Hz) 7,22(2H, d4>lÁ 7.8Hz)6.95(2H. dt, J=l,5, 7,8Hz) l,80-2/XX4H, ra) 1.25-L70(16H. m) l,18(6ii, s)
io
-38CZ 302069 B6
Tabulka č. 2
Přiklad Sloučenina tt. (ΤΣ) 'HNMR (CDCI3 300MHz)
7 dČrs^ób amorfní 8.46(2¾ ód,J«lr5. 8.4 Hz) 8,41(2¾ brs) . 7,40(2¾ ddd.í-1,5. 7,8. 8,4Hz) 7,13(2¾ ód,J=lf5. 7,8Hz) 6,91(2¾ dt.J-1,5. 7,8Hz) 2,00-2,15(4¾ nO 1,45-1 t?S(l 8H. m) 135-1,25(4¾ m) 0,87(12¾ d. J-6/SHz)
8 amorfní 8,50(2¾ brs) 849(2¾ dd, 1=1,5, 8.4Hz) 7.41(2¾ ddd.J-1,5, fy, 8.4Hz) 7,15(2¾ dd.í-1,5, 7,8Hz) 6.92(2¾ dt, 1—1,5, 7.8Hz) l ,89-2.00(4¾ m) 130-1,66(26¾ m) 0,85(12¾ d.J«6,6Hz)
Sloučeniny 1-1 až 1-19 zahrnuté v tabulkách 3 až 4 byly získání stejným způsobem, jako je uve děno v Příkladech 1 a 2.
-39CZ 302069 B6
Tabulka č. 3
c. Sloučenina č. sloučenina
l-l 0 O 1-7 cr^.-.^o
1-2 ά ϋ 1-8 o o X x HN {CHtfc—CH, Ór-Ó
1-3 0 0 Λ 1 NH HN ^· 1-9 -XXnh hnA-X črt=
1-4 0 o NH HN ČT\Í3 1-10 Cl o O Cl xwx
1-5 1-11 CUL JJO ότ-χι
1-6 θάτιΥ0 1-12 «*-γ>
-40CZ 302069 B6
Příklad 9
Syntéza N—(2—merkaptofenyl)-2,2-dimethyIpropionamidu (vzorec I R-t-butyh Xh X2, X3, a X4=atom vodíku, Y=karbonyl, Z=atom vodíku).
Krok 2) Směs bis[2-(pivaloylamino)fenyl]disulfidu (300 mg) získaného v Příkladu l ve směsi rozpouštědel methanol (0,4 ml)-tetrahydrofuran (4 ml) byla míchána při teplotě místnosti. Ke směsi byl přidán borohydrid sodný (70 mg) a výsledný roztok byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po ochlazení a přidání 10% kyseliny chlorovodíkové byl výsledný roztok extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem, a byla sušena nad bezvodým síranem sodným. Po usušení byl roztok zakoncentrován a výsledný zbytek oddělen a purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (vyvíjecí solvent; hexan: ethylacetát= 10:1), čímž byla získána požadovaná sloučenina (84 mg, výtěžek: 28 %).
Příklad 10
Syntéza N-(2-merkaptofenyl)-l-(2-ethylbutyl)cyklohexankarboxamidu (vzorec I; R=l-(2ethylbutyl)cyklohexyl, Xb X2, X3 a X4 -atom vodíku, Y=karbonyl, Z=atom vodíku).
Krok 2) Směs bis[2-[l-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl]disulfÍdu (667 mg) získaného ve výše uvedeném Příkladu 2, trifenylfosfinu (577 mg) dioxanu (8 ml) a vody (4 ml) byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 50 stupňů Celsia. Poté byla směs nechána zchladnout a byl k ní přidán ÍM roztok vodného hydroxidu sodného. Vodná fáze byla promyta hexanem a neutralizována 10% roztokem hydrochloridu. Po extrakci ethylacetátem byl roztok promyt nasyceným solným roztokem a vysušen nad bezvodým síranem sodným. Po vysušení byl roztok zakoncentrován a získaný zbytek byl puntíkován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (vyvíjecí solvent; hexan:ethylacetát=15:l), čímž byla získána požadovaná sloučenina (378 mg, výtěžek: 56 %).
-41 CZ 302069 B6
Tabulka č. 5
lYiklad Sloučenina t.t. co híNMR (CDClj 300MHz)
9 Λ čr 69-71 8.42( IH, brs) 8,31(1H, dd, J=l,5, 8,4Hz) 7.5O(1H, dd.J=1.5, 7 8Hz) 7.3O(1H. ddd. 1.5, 7,8, 8,4Hz) 7.00(lH, dt, J=l,5. 7.8Hz) 3,08(lH, s) lf36(9H, s)
1 0 685-74.0 8,45( IH, brs) {L33(IH, dd.Jsl.5, 8,4Hz) 7,51(1H, dd.J-1,5, 7,8Hz) 7JK1H. ddd.J=l,5. 7,8, 8,4Hz) 7,00(lH, dt, J-lJ, 7.8Hz) 3jO7(1H, s) 2,05-2,25(2^ m) 120-1,8(X15H. m) 0^79(6H* t. J=6 9Hz)
Příklad 11
Syntéza N-(2-merkaptofenyl)-l-isopentylcyklohexankarboxamidu (vzorec I; R=l- isopentylio cyklohexyl, Xb X2, X3 a X4 =atom vodíku, Y=karbonyl, Z=atom vodíku).
Krok 6) N-[2-(l-isopentylcyklohexan)karbonylthiofenyl]-l-isopentylcyklohexankarboxamid (vzorec XI); R=l-isopentylcyklohexyl, Xh X2, X3 a X4 “atom vodíku, Y-karbonyl).
)5 Roztok pyridinu (500 ml) obsahující 2-aminothiofenol (15,8 g) byl míchán pri teplotě místnosti a po kapkách k němu byly přidány 2 objemy l-isopentylcyklohexankarbonylchloridu. Když bylo přidávání skončeno, byl roztok dále míchán po dobu 2 hodin při teplotě 60 stupňů Celsia a poté byl ponechán, aby zchladl. Po odstranění pyridinu při sníženém tlaku byla přidána voda a roztok byl extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla postupně promyta nasyceným vodným rozto20 kem kyselého uhličitanu sodného, kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným solným roztokem v uvedeném pořadí a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Výsledný roztok byl zakoncentrován za sníženého tlaku, čímž byla získána požadovaná sloučenina ve formě surové olej ovité substance (60 g).
Krok 7) Hrubý produkt získaný ve výše uvedeném kroku 6) (60 g) byl rozpuštěn ve směsi rozpouštědel methanol (60 ml)-tetrahydrofuran (60 ml) v argonové atmosféře. K roztoku byl přidán hydroxid draselný (24,2 g) a roztok byl po dobu 1 hodiny míchán pri teplotě místnosti. Po skončení míchání byla přidána voda (50 ml), roztok byl promyt hexanem (3x50 ml) a vodná fáze byla okyselena kyselým síranem draselným (KHSO4) a následně extrahována chloroformem. Orga30 nicka fáze byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením za sníženého tlaku. Výsledný krystalický produkt byl promyt pentanem a oddělen filtrací, čímž byla získána požadovaná sloučenina (23,1 g, výtěžek: 60 %).
Příklady 12-18
Sloučeniny uvedené v tabulkách 6 a 7 byly získány stejným způsobem, jak je uvedeno v Příkladu 11.
-42CZ 302069 B6
Tabulka č. 6
Přiklad Sloučenina t.t. CC) lHNMR (CDCI3 300MHz)
1 1 X 0 Jd cy 109-110 8.34(1¾ brs) 8,30(1¾ ód.J-15, 8.4Hz) 730(1¾ dd. J-1,5, 7J8Hz) 7,31(1¾ ddd.J-lÁ 7,8, 8,4Hz) 7,00(1¾ dt,J=lf5, 7,8Hz) 3.01(1¾ s) 1,10-2,20(15¾ m) 0,85(6¾ d.J-ťý6Hz)
1 2 d <y 82-83 8,42(1¾ brs) 8,31(1¾ dd.J=L5, 8,4Hz) 730(1¾ dd, J-1,5. 7,8Hz) 7,31(1¾ ddd, J—1.5, 7,8, 8,4Hz) 7,00(1¾ dt, J=13, 7,8Hz) 3,07(1¾ s) 2,04-2^0(2¾ m) 1,25-1,75(8¾ m) 1,30(3¾ s)
1 3 X 0 ď 66-68 8,27(1¾ dd,J—13, 8,4Hz) 8,26(1¾ bis) 7.50(1¾ dd,J*13. 7.8Hz) 7,30(1¾ dód,J=>1.5, 7,8, S,4Hz) 7,00(1¾ dt, J—1.5, 7,8Hz) 3,06(1¾ s) 2.15-2^0(2¾ m) 1,40-130(9¾ m) 1,15(2¾ ra) 0,85(6¾ d,J~6,6Hz)
1 4 dd» % 120 -121 8,37(1¾ brs) 8,35(1¾ <30,1=1.5, 8,4Hz) 7,50(1¾ ód.J=l,5. 7,8Hz) 7,31(1¾ ddd,J=l,5, 7,8, 8,4Hz) 7,00(1¾ dt. J-1,5, 7.8Hz) 3,07(1¾ s) 2,12-230(2¾ m) 1,15-1,83(9¾ m) 0,97(6¾ d,J-6^Hz)
1 5 dd“ °čr 84-85 8.38(1¾ brs) 8.32(1¾ dd, J-1.5, 8,4Hz) 7,50(1¾ dd, 1=1,5, 7.8Hz) 7,31(1¾ ddd.J-13, 7,8, 8,4Hz) 7.00(1¾ dt, J-1,5, 7,8Hz) 3,07(1¾ s) 24)5-2.19(2¾ m) 1,20-1,70(10¾ m) 0,90(3¾ t, J»7,2Hz)
1 6 i c pd ď 93-94 8,38(1¾ brs) 8.32(1¾ dd, 7=13, 8,4Hz) 7,50(1¾ dd, J-1,5, 7,8Hz) 730(1¾ ddd,J-Í3, 7,8, 8,4Hz) 7,00(1¾ dt, J-13. 7,8Hz) 3,07(1¾ s) 2,05-230(2¾ ra) 130-1170(12¾ m) 0,88(3¾ t. J-7,2Hz)
-43 CZ 302069 B6
Tabulka č. 7
Příklad Sloučenina t.t. cc> lHNMR (CDCI3 300MHz)
1 7 iV- učr 97-98 8.37(1H, bn) 8Í3l(lH, dd,J«lA 8^Hz) 7.50(lH,dd.J»l,5, 7JHz) 7301H, dtkl.J-1^, Tfl, 8,4Hz) 7Λ0(1Η. dt, J=13. 7.8Hz) 3.O7(1H, s) Í05-2/2O(2H, m) 1.20-1,70(14H, m) 0,87(3H, t, í«7,2Hz)
1 8 92-93 8,42(1H, bn) 832(1H, dd, 1=1.5, 8.4Hz) 7,51(1«, dd,J=lL5. 7,8Hi) 7.31(1H, ddd, 1=1.5, 7,8, 8.4Hz) 7’00(lH. dt, 1=1,5. 7.8Hz) 3,07(1 H, «) 2,06-230(2», m) 1304.95(11Η. m) 0Ί89(6Η, <U=6,6Hz)
Sloučeniny 11-1 a 112 uvedené v tabulce 8 byly získány stejným způsobem, jak je uvedeno v Příkladu 11.
io Tabulka č. 8
Č. Sloučenina č sloučenina
11-1 11-2 Aa.,
Příklad 19
Syntéza N-(2-merkapto-5-methoxyfenyl)-l-methylcyklohexankarboxamidu (vzorec I; R=lmethylcyklohexyl, Xh X3, X4=atom vodíku, X2-methoxy, Y”karbonyl, Z_atom vodíku.
Krok 8) S-(4-methoxy-2-nitrofenyl) Ν,Ν-dimethylthiokarbamát (vzorec VIII; Ru, R]2=methyl,
X], X3, X4-atom vodíku, X2-methoxy).
Roztok dimethylformamidu (20 ml) obsahující 4-methoxy-2-nitrofenol (4,00 g) byl po kapkách přidáván k suspensi hydridu sodného (1,04 g) v dimethylformamidu (40 ml) při teplotě 0 stupňů Celsia za stálého míchání. Jakmile bylo přidávání skončeno, byla směs míchána po dobu 30 minut při teplotě místnosti, dále k ní byl přidán dimethy Ith iokarbamoy leh lorid (3,65 g) a roztok byl míchán po dobu 1 hodiny při teplotě 80 stupňů Celsia. Poté byl roztok ponechán, aby zchladl, následně byla přidána voda a roztok byl extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promyta 5% kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným solným roztokem a vysušena nad bezvodým
-44CZ 302069 B6 síranem sodným. Roztok byl zakoncentrován a k takto získanému zbytku byla přidána směs rozpouštědel ether-hexan. Vysrážená pevná látka byla oddělena filtrací, čímž byla získána žlutá pevná látka (5,11 g, výtěžek: 84 %). Potom byl k výslednému produktu (3,50 g) přidán fenylether (10 ml). Roztok byl míchán po dobu 1 hodiny při teplotě 210 stupňů Celsia a poté byl ponechán, aby zchladl. Výsledný roztok byl purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (vyvíječi solvent; hexan:ethvlacetát=7:1-3:2), čímž byla získána požadovaná sloučenina (3,35 g, výtěžek: 96 %).
Krok 9) S-[2-( 1-methy lcyklohexankarbony lam ino)-4-methoxyfeny l)-N,N~di methy Ith iokarbamát (vzorec IX; R=1-methy Icyklohexyl, RJb R,2=methyl, Χι, X3, Xt=atom vodíku, X3=methoxy, Y=karbonyl).
Roztok ethylacetátu (75 ml) obsahující sloučeninu (2,00 g) získanou ve výše uvedeném kroku 8) a SnCl2.2H2O (3,65 g) byly míchány přes noc při teplotě místnosti. K roztoku byl přidán ethylacetát (100 ml) a poté byl k roztoku přidán i vodný hydroxid sodný. Ke směsi byl přidán síran horečnatý a vysrážená pevná látka byla odfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován, čímž byl získán S-( 2-am i n o-4—methoxy feny l)-N,N dí methy Ith i o karbamát (1,64 g, výtěžek: 93 %). Ke sloučenině byly přidány pyridin (2,9 ml) a chloroform (20 ml) a poté byl po kapkách přidáván 1-methylcyklohexankarbonylchlorid (1,39 g) při teplotě místnosti za stálého míchání, a směs byla poté míchána ještě po dobu 1 hodiny. Po oddestilování rozpouštědla byla přidána voda a roztok byl extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem a byla vysušena nad bezvodým síranem sodným. Zbytek získaný zakoncentrován ím byl purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (vyvíječi solvent; hexan:ethylacetát=3:l), čímž byla získána požadovaná sloučenina (2,41 gs výtěžek: 95 %).
Krok 10) Sloučenina získaná ve výše uvedeném kroku 9) (250 mg) byla přidána do roztoku obsahujícího hydroxid draselný (140 mg) a směs rozpouštědel methanol (1,5 ml)-tetrahydrofuran (0,5 ml) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Směs byla ponechána, aby zchladla, poté byla přidána voda a vodná fáze byla promyta hexanem. Roztok byl okyselen přidáním vodného roztoku kyselého síranu draselného (KHSO4) a dále byl extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem a poté byla vysušena nad bezvodým síranem sodným. Zbytek získaný následným zakoncentrováním byl purifikován sloupcovou chromatografií (vyvíječi solvent; hexan:ethylacetát=40:1), čímž byla získána požadovaná sloučenina (104 mg, výtěžek: 52 %).
Příklady 20-24
Sloučeniny uvedené v tabulce 9 byly získány stejným způsobem, jaký je uveden v Příkladu 19.
-45CZ 302069 B6
Tabulka č. 9
Příklad Sloučenina tt. fC) JHNMR (CDCI3 300MHz)
1 9 d MoC C Cr Olej 8,75(1¾ brs) 8,19(1¾ d,J=2.7Hz) 7 42(1¾ d,J=8,4Hz) 6,57( IH, dd,J=2»7, 8,4Hz) 3,82(3¾ s) π #1(1¾ s) 2.05-2.15(2¾ ra) 1,25-130(8¾ 5 1,30(3¾ s)
2 0 X c c Cr a 103 -107 839(1¾ s) 8,34(1¾ bis) 7,61(1¾ s) 3.10(1¾ s) 2,00-230(2¾ m) 1.10-175(13¾ a) 0,86(6¾ d, J=6f6Hz)
2 1 dc Cl 56-57 8,75(1¾ s) 8,55(1¾ bis) 7,60(1¾ s) 3,09(1¾ s) 1,10-2,20(13¾ m) 0,87(6¾ d, J=6,6Hz)
2 2 X c |C já“ 833-853 8,44(1¾ bis) 8.22(1¾ d,J=l,5Hz) 733(1¾ d,J-7.8Hz) 6,83(1¾ dd.J-1,5. 7,8Hz) 2,96(1¾ s) 2,34(3¾ s) 1,10-2.20(15¾ ra) 0,85(6¾ d,J=6,6Hz)
2 3 X d. ddl 85-87 8.50(1¾ brs) 8,17(1¾ dd.J-13, 8,4Hz) 7,21(1¾ t. J-t4Hz) 7,00(1¾ dd.J-1,5. 8,4Hz) 2,73(1¾ brs) 2,47(3¾ s) 2.05-230(2¾ m) l·,10-1,75(13¾ m) 0,86(6¾ d, J-Ó^Hz)
2 4 iC Jď“ M· 71-72 830(1¾ brs) 8,12(1¾ d, J-8,4Hz) 7,31(1¾ s) 7.10(1 H, d,J=8,4Hz) 305(1¾ s) * 2,28(3¾ s) 2.08-236(2¾ ni) 1 13-1,60(13¾ m) 085(6¾ dLJ^dHz)
Sloučeniny 19-1 až 19-9 uvedené v tabulce 10 byly rovněž získány stejným způsobem, jaký je uveden v Příkladu 19.
-46CZ 302069 B6
Tabulka č. 10
č. sloučenina V sloučenina
19-1 F
19-2 19-7 NH
19-3 Me 19-8 OMe
19-4 rd- 19-9 d F
19-5 F 1
Příklad 25
Syntéza S-[2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]thioacetátu (vzorec I; R=l-isopentylío cyklohexyl, Xh X2, X3 a X4 =atom vodíku, Y^karbonyl, Z=acetyl).
Krok 4) Acetylchlorid (0,17 ml) byl po kapkách přidáván k roztoku chloroformu (10 ml) obsahujícímu N-(2-merkaptofenyl)-l-isopentylcyklohexankarboxamid (600 mg) získaný stejným způsobem jako je uvedeno v kroku 2) Příkladu 9, kroku 7) Příkladu 11 nebo kroku 10) Příkladu 19 a pyridin (0,48 ml) při teplotě místnosti za stálého míchání. Roztok byl dále míchán po dobu 1 hodiny. Zbytek získaný po následném zákon centrován i byl purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (vyvíjecí solvent; hexan:ethylacetát=12:1), čímž byla získána požadovaná sloučenina (666 mg, výtěžek: 98 %).
-47CZ 302069 B6
Příklad 26
Syntéza S-[2-[l-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl]-2-methylthÍopropionátu (vzorec I; R=1-(2-ethy lbuty l)cyklohexyl, X], X2, X3 a X4 = atom vodíku, Y_karbonyl. Z-isobutyryl).
Krok 4) Isobutyrylchlorid (15,0 ml) byl po kapkách přidáván k roztoku chloroformu (300 ml) obsahujícímu N-(2-merkaptofenyl)-1 —(2-^ethylbutyl)cyklohexankarboxamid (43,72 g) získaný v Příkladu 10 a pyridin (27,7 ml) pri teplotě místnosti za stálého míchání. Roztok byl míchán po dobu I hodiny. Po zakoncentrován i byl přidán hexan a vysrážená pevná látka byla oddělena io filtrací. Filtrát byl zakoncentrován a výsledný zbytek byl purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (vyvíjecí solvent; hexan:ethylacetát=15:l), čímž byla získána požadovaná sloučenina (50,72 g, výtěžek: 95 %).
Příklad 27
Syntéza S-[2-(l-Ísobutylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2-methylthÍopropionátu (vzorec I; R- 1-isobutylcyklohexyl, Xh X2, X3 a X4 =atom vodíku, Y_karbonyl, Z=isobutyryl).
2o Krok 4) Isobutyrylchlorid (0,92 ml) byl po kapkách přidáván k roztoku chloroformu (25 ml) obsahujícímu N~(2-merkaptofenyl)-l-isobutylcyklohexankarboxamid (2,50 g) získaný v Příkladu 18 a pyridin (1,8 ml) pri teplotě místnosti za stálého míchání. Roztok byl dále míchán po dobu 1 hodiny. Zakoncentrován ím získaný zbytek byl purifikován sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí solvent; hexan:ethylacetát=15:1), čímž byla získána požadovaná sloučenina
2? (2,94 g, výtěžek: 95 %).
Příklad 28
Syntéza S—[2—[ 1 -(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino)fenyl]—1—acetylpiperidín—4—thiokarboxylátu (vzorec I; R-l-(2-ethv lbuty l)cyklohexyL Xb X2, X3 a X4 =atom vodíku, Y-karbonyl, Z=1 -acety 1-4-piperidinkarbonyl).
Krok 4) Roztok chloroformu (10 ml) obsahující N-(2-rnerkaptofenyl)-l-(2-ethylbutyl)- cyklo35 hexankarboxamid (933 mg) získaný v Příkladu 10 a pyridin (0,5 ml) byl po kapkách přidáván k roztoku chloroformu (10 ml) obsahujícímu kyselinu l-acetylisonipekotovou (500 mg), 1 —ethyl— 3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid hydrochlorid (616 mg) a 1-hydroxybenzotriazoI (435 mg) při teplotě místnosti. Roztok byl míchán po dobu 1 hodiny. Po ukončení míchání byla přidána voda a roztok byl extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promyta nasyceným solným roztokem a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Zbytek získaný zakoncentrován ím byl purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (vyvíjecí solvent; hexan:ethylacetát-4:l-chloroform: methanol-10:1), čímž byla získána požadovaná sloučenina (1,08 g, výtěžek: 79 %).
Příklad 28'
Sloučenina podle Příkladu 28 (vzorec 1; R=1 -(2-ethylbutyl)cyklohexyl, Xb X2, X3 a X4 -atom vodíku, Y-karbonyl, Z=l-acetyl-4-piperidinkarbonyI) byla syntetizována s použitím jiného způ50 sobu syntézy.
Krok 4) Triethylamin (541 ml) byl přidán k ethylacetátové suspensi (2 litry) obsahující kyselinu 1-acetylisonipekotovou (331 g) pod proudem argonu. Roztok byl míchán za stálého chlazení ledem. Roztok ethylacetátu (400 ml) obsahující ethylchlorkarbonát (185 ml) byl po kapkách při55 dáván k výše uvedenému roztoku a směs byla dále míchána po dobu 100 minut za samovolného
-48 CZ 302069 B6 zvyšování teploty. Po ochlazení ledem byl roztok ethylacetátu (2 litry) obsahující N-(2merkaptofenyl)-l-(2-ethylbutyl)cyklohexankarboxamÍd (618 g) získaný v Příkladu 10 přidáván po kapkách k reakčnímu roztoku, který byl dále míchán po dobu 15 minut za stálého chlazení ledem. Po skončení míchání byla přidána lm kyselina chlorovodíková (1,3 litru), organická fáze byla následně promývána vodou, vodným nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného, vodou a nasyceným solným roztokem, a poté byla vysušena nad bezvodým síranem sodným. Zbytek získaný zakoncentrováním byl rozpuštěn v diisopropyletheru (2,5 litru) a roztok byl míchán a pomocí krystalizace byla získána surová krystalická látka. Krystalická látka byla dále rozpuštěna v diisopropy letheru (5,5 litru) za stálého zahřívání a roztok byl míchán, a pomocí io krystalizace byla získána požadovaná sloučenina (505 g, výtěžek: 55 %).
Příklady 29-65
Sloučeniny uvedené v tabulkách 11-17 byly získány stejným způsobem, jako je uvedeno v Příkladech 25, 26, 27, 28, nebo 28'.
-49CZ 302069 B6
Tabulka ¢. 11
Příklad Sloučenina t.t. (Γ) ^HNMR (CĎC13 300MHz)
2 5 C a ^ NH σγ 54-55 8,34(1¾ dd.J=13. 8.4Hz) 8,05(1¾ bis) 7,46(1¾ ddd,J=l,5, 7,8, 8,4Hz) 7,39(1¾ dd.J=l/í, 7,8Hz) 7,12(1¾ A. J=13. 7,8Hz) 2,45(3¾ s) 2,03(2¾ m) 1,10-1.61(13¾ m) 0,85(6¾ d.J=6,6Hz)
2 6 C 63,0 -63^5 8,40(1¾ dd.J-13. 8,4Hz) 8,12(1¾ bis) r ’ 7 45(1¾ ddd.J-1,5. 7,8. 8,4Hz) 7,38(1¾ dd.J-13, 7,8Hz) 7.11(1¾ A. J-13. 7,8Hz) 2,94(2¾ sept. J«6,9Hz) 1,95-230(2¾ m) 1 1,15-1,75(15¾ m) 130(6¾ d.J“6JHz) 0,78(6¾ t. J=6,9Hz)
2 7 cl áÝ' 63,5-65,5 839(1¾ dd.J-13, 8,4Hz) 830(1¾ bis) r 7,45(1¾ ddd,J=13, 7,8. 8,4Hz) 738(1¾ dd.J-13, 73Hz)1 7,11(1¾ dt, J=13, 73Hz) 2.94(2¾ sept, J=ó.9Hz) 1,95-2,10(2¾ m) 1,10-1,85(11¾ m) 1,29(6¾ d. J-6,9Hz) 0,87(6¾ A J=6t6Hz)
2 8 cP L rA čr Y 89,0 -91,5 7,46(1¾ ddd, J-13, 73, 8,4Hz) 7>(1H. dd. J-l3. 7ÍHz/ 7,11(1¾ dt. J»lS, 7.eHz) 4>(ia o* r ’ 3,88(1¾ nd 3 18(1¾ nd 2,91(1¾ od 2^2(1¾ nd 135-2^0(4¾ nd 2^1(3¾ »> 1,15-135(17¾ nd 0,78(6¾ L J-Ó^Hz)
2 9 o 144 -145 8,52(1¾ brs) 842(1H, ód,J=l,5. 8.1Hz) 834(2¾ dd.J-1,8. 6,9Hz) 8.00(2¾ ód,J=1.8, 6,9Hz) 734(1¾ ddAJ-L5, 73. 8;lHz) 7 45(1¾ dd.J-1,5, 7,5Hz) 7,23(1¾ dt. J-13. 73Hz) 1,34(9¾ t) r r
3 0 d Y 41-42 8,39(1¾ dd.J-13, 8,4Hz) 8,07(1¾ bis) 1 7,44(1¾ ddd.J-1.5, 7,8, 8,4Hz) 7,36(1¾ dd,J-l*5, 7fÍHz/ 7,10(1¾ dt, J-13, 7,8Hz) 1,96-2.05(2¾ m) jwr* OT, s)
-50CZ 302069 B6
Tabulka č. 12
Příklad Sloučenina tt. (r) !HNMR (CDC13 300MHz)
3 1 o M 61-62 8.32(1¾ dd,J=lX 8.4Hz) 7 85(1¾ brs) 7220-7-500¾ m) 7,10(1¾ dt, ί»1Λ 7ySHz) 3^4(2¾ s) 1,17(9¾ »)
3 2 78^5 - 79,0 8,40(1¾ dd, J-1A 8,4Hz) 8 17(1¾ brs) 8 05(2¾ m) /66(1¾ ddd, J-1,5. 7,8, 8,4Hz) 7 43-7,60(4¾ ra) 7,17(1¾ dt, 1=1,5, 7.8Hz) 1,85-2,00(2¾ m) 110-130(8¾ m) 1,18(3¾ i)
3 3 55-56 839(1¾ ód,J=1.5, 8.4Hz) 8/)4(1¾ brs) 7.45(1¾ ddd, 1=1.5. 7.8, 8.4Hz) 7,36(1¾ dd. J=lA 7-8Hz) 7,10(1¾ dt, J=13, 7,8Hz) 2,00-2/)3(2¾ m) 1,10-1-60(13¾ ra) 1,35(9¾ s) 0,85(6¾ d.J=6,6Hz)
3 4 Ύ. (XWA U 5 H 155 - 156 8,39(1¾ ód.J=l,5, 8.4Hz) 7,98(1¾ brs) * f 7,47(1¾ ddd.J-13, 7.8, 8,4Hz) 7,09-7,38(7¾ m) r 5.85(1¾ d, J=7,8Hz) 5,04(1¾ dt, 1=5.7, 7.8Hz) 3 20(1¾ dd.J-6,0, 14.1Hz) 3^1(1¾ dd,J=7^. 14,1Hz) 1,97-2,10(5¾ ra) 1,00-1.80(13¾ m) 0f8l(ěí, d.J=^6Hz)
3 5 Γτ r Π O /vsv^N 0 ho 106-110 9.42ΠΗ. s) 9,14(1¾ d.J-5-ΙΗζ) 8,90(1¾ <U»£lHz) 8132(1¾ d, J«7,8Hz) 832OH, cd 7,89(1¾ s) 7^8(1¾ U J=78Hz> 7^9(1¾ d,J«7JHz) 7,24(1 H, t, J-7AHz) 5,94(1¾ ba) ' 1,89- 2O3(2H. αή 107-1.60(13¾ nj> 0,80(6¾ d,J»6,6Hx)
3 6 Y. uČrY“ 68-69 8.35(1¾ dd,J=1.5, 8,4Hz) 7,93(1¾ b«) 7.50(1¾ ódd,J«l5, 7,8, 8,4Hz) 7,40(1¾ dd,J«.l± 7,8Hz) 7,15(1¾ dt, 1=1^. 7 Jí Hz) 4,28(2¾ s) 136-2,09(2¾ m) 1,09-/65(13¾ ra) 0,85(6¾ d, J«6,6Hz)
-51 CZ 302069 B6
Tabulka č. 13
Příklad Sloučenina t.t (r) lHNMR (CDC13 300MHz)
3 7 řV“ 53-54 8,37(1¾ <Jd,J=lA. 8.4Hz) 7/8(1¾ brs) r ' 7)47(1¾ ddd.J-13, 7/. 8.4Hz) 739(1¾ ód,J=lX 7JsHz)ř 7 13(1¾ dt, J-1.5, 7.8Hz) 4 19(2¾ s) r 3,58(3¾ s) 1,95-2,10(2¾ m) 1,05-1^65(13¾ m) ¢84(6¾ d, J-6,6Hz)
3 8 X c (X„ ČrV 40-41 8.35(1¾ dd,J»l,5, 8.4Hz) 8/6(1¾ brs) 7 45(1¾ ddd, J-1,5, 7.8, 8,4Hz) 7 39(1¾ dd,J«lJ, 7,8Hz)r 7,17(1¾ dt, J=l5. 7ΛΗζ) 272(2¾ qJXW 1,95-2,10(2¾ fa) l)lQ-l)60(13H, m) 1224(3¾ t, J=7-2Hz) 0/5(6¾ d,I=6j6Hz)
3 9 X ó A„ číV“ 60ř5 - 62/0 8.37(1¾ dd.J-15, 8,4Hz) 7/0( IH. brs) 6.90-7.50(8¾ m) 4.79(2¾ s) 1/0-2,00(15, m) 0,83(6¾ d. J-6,6Hz)
4 0 51-52 8,30(1¾ dd.í=15, 8,4Hz) 8 00(1¾ brs) 1 7,40(1¾ ddd,J=lA 7.8, 8,4Hz) 7 33(1¾ dd,J=l,5, 7/Hz) 7/)6(1¾ dt.J-1,5. 7.8 Hz) 2,88(1¾ ni) ' 1,94-1.98(2¾ m) 1 07-1^51(13¾ m) 1,24(6¾ d,J=7/Hz) 0/5(6¾ d,J=6,6Hz)
4 1 ά^γ.χχ 95-96 8,35(1 H, dd. J-1.5. 8.4Hz) 7/7(lH. brs) r * 7A80H, ddd. J-1,5, 7,8, 8 ,4Hz) 7-370H, dd J=í3. 7dSHz)r 7,31(2H. πή r 7,14(1 H, tta, J»1J, 7/Hz) 6/3(2¾ m) T T 4,ηφα, »> 1,90-1/4(2¾ m) 1/)7-1 /8(13¾ m) 0/3(6¾ d.J=6/Hz)
4 2 o 52-53 831(1¾ dd.J-15. 8/Hz) 8/9(1¾ brs) 7.45(1¾ ddd.J=lJ, 7,8, 8,4Hz) 7)41(1¾ dd.J=l/, 7,8Hz) 7.10(1¾ dt, J-1.5, 7,8Hz) 1/2-2/15(3¾ nb 1.00-1,75(17¾ tn) 0,86(6¾ d, J=6.6Hz)
-52 CZ 302069 B6
Tabulka č. 14
Přiklad Sloučenina tt. (Γ) lHNMR (CDCI3 300MHz)
4 3 O olej 8.36(IH, dd, J«I3, 8,4Hz) 8 05(1¾ bn) 7,44(1¾ ddd, J= 1.5, 7.8, 8.4Hz) 7,37(1¾ ddJ-lA 7,8Hz) 7,12(1¾ du J»lp, 7,8Hz) 235-2,75(1¾ «0 135-2,10(4¾ m) Ιζΐθ-Ϊ85(21Η, m) 0,35(6¾ d,J=6,6Hz)
4 4 ŠkvO ° amorfní 838(1H, d,J«8.7Hz) 8,15(1¾ brs) 1 roj 7,48-7.55(4¾ m) 7 ,16(1¾ du J»1X 7,8Hz) 193-2,14(2¾ m) ’ 1»7-E51(13H, m) 0^78(6¾ d,J«6,6Hz)
4 5 ~X| O CONHj Ι^^^'ΝΗ O 136-138 8.41(1¾ dd, J-13, 8.4Hz) 82)1 (IH. brs) r * 7,46(1¾ ddd.í«lJ, 7,8, 8,4Hz) 734(1¾ dd, J-1J. 7.8Hz) 7f23(lH, <U«7.ÍHz) 7111(1¾ du J-1,5. 7,8Hz) 5,72(1¾ bcs) 5 41(1¾ brt) 4 69(1¾ m) 1^2^8(6¾ nO l.O5-l5<X13H. m) 0,85(6¾ <U=6,6Hz)
4 6 rV- \/ °H 0 91-92 8,42(1¾ dd, 1=1,5, 8,4Hz) 7:99(1¾ bis) 7,47(1¾ ddd.J-13, 7,8, 8,4Hz) 7,37(1¾ dd, 1=4.5, 7,$Ηχ)’ 7,12(1¾ dU 1=1^, 7.8Hz) 2 64(1¾ bcs) 1,90-2,10(2¾ tn) 1JD5-1,70( 13H, m) 1,54(6¾ s) 0,86(6¾ d. J=6,6Hz)
4 7 IJT O 2 HCI 144-146 9,90(3¾ brs) 8/)7(1¾ dd.J=l,5, 8,4Hz) 7,98(1¾ s) 7,42(1¾ ddd, 1=13. 7A 8,4Hz) 7,41(1¾ dd, J=15, 7,8 Hz) 7,10(1¾ dt, J=1.5, 7,8Hz) 1,95-2^0(2¾ m) 1,10-1,85(21¾ m) 0,84(6¾ d,J*6,6Hz)
4 8 45-46 8,37(1¾ dd,l=lJ, 8,4Hz) 7 93(1¾ brs) 7,43(1¾ óód,J=l,5. 7.8, 8yiHz) 7,35(1¾ dd.J-1^ 7,8 Hz) 7,09(1¾ du 1-15, 7,8Hz) 2.05-2^0(2¾ rij 1.45-175(9¾ m) 1^6(9¾ s) 1,10-1-25(2¾ m) 0,86(6¾ d,J«6 6Hz)
-53CZ 302069 B6
Tabulka č. 15
Příklad Sloučenina t.t. <-C) JHNMR (CDCI3 300MHz)
4 9 Y c X σγ 50-51 8.33(IH, dd,J=l,5, 8,4Hz) TOUH, bre) ř ' 7.46(1H, <Hd,í=13. 7,8, 8,4Hz) 7,4O(1H. dd.J=l,5. 7,8Hz) 7.12(1¾ dt, J=1 Jt 7,8Hz) X460H. s) 2.05-2-25(2¾ m) 1,40-1,80(9¾ m) 1110-123(2¾ m) 0,87(6¾ d,J-6p6Hz)
5 0 a 129 -130 8.72(1¾ s) 8,01(1¾ brs) 7[44(1Η, s) 1.90-2.10(2¾ m) 1110-1175(13¾ m) 1,35(9¾ s) 0,85(6¾ d, J=óySHz)
5 1 a 66-67 8,68(1¾ s) 7,88(1¾ brs) 7,43(1¾ s) 2.05-220(2¾ m) 1,30-1.75(9¾ m) 1,35(9¾ s) 1,05-120(2¾ m) 0^6(6¾ d,J=6,6Hz)
5 2 Y a x , AV 69-71 8,82(1¾ d,J= 1.5Hz) 826(1¾ brs) 7,48(1¾ d.J-8,1 Hz) 734(1¾ ód,J=1.5, 8.1Hz) 1.90-2-15(2¾ m) 1,05-1-75(13¾ m) ll37(9H, s) 0,86(6¾ d,J=6(6Hz)
5 3 rl·1»· ř Olej 835(1¾ dd,J=l,5, 8,4Hz) 8,05(1¾ brs) 1 r 7.47(1¾ ddd,J=13, 7,8, 8,4Hz) 7 39(1¾ dd,J=13, 7,8Hz) 7,13(1¾ dt, J=l,5, 7,8Hz) 2,74(2H, t. J=6,9Hzj 2,40(2¾ t. J-69Hz) 1 90-230(2¾ ia) 1105-1.90(17¾ m) 0^6(6¾ d, J=6,6Hz)
5 4 Y a X áY~ Olej 839(1¾ dd,J»1.5, 8.4Hz) 827(1¾ brs) 7,52(1¾ dd,J=13, 7,8Hz) 7,47(1¾ ddd,J=Í3. 73, 8,4Hz) 7.11(1¾ dt, J=1.5, 7^8Hz) 3,84(3¾ s) 1 21)0-230(2¾ m) 1^0-1^5(13¾ m) 0,85(6¾ d,J«6,6Hz)
-54 CZ 302069 B6
Tabulka č. 16
Příklad Sloučenina t.L (t) ^NMR (CĎC13 300MHz)
5 5 dV-νθΜ M o Olej 8,44(1¾ <MA 8.4Hz) 8,29(1¾ brs) 735-735(7¾ ra) 7,13(1¾ dt, 1=13, 7,8Hz) 1.95-2,15(2¾ m) 1,25-1,70(8¾ m) 1,27(3¾ s)
5 6 uáFo 40-41 8,58(1¾ bis) 8,42(1¾ dd, 1=1.5, 7.7Hz) 7,61(1¾ dd, 1=1,5, /,7Hz) 733(1¾ dt, J=13, 7.7 Hz) 7 10-735(7¾ m) 2,03-2,09(2¾ m) 109-139(13¾ m) 0,78(6¾ d,l~6.6Hz)
5 7 103 830(1¾ d.J»15Hz) 8.16(1¾ brs) 7,48(1¾ d, 1=8,1 Hz) 7,35(1¾ dd, 1=1,5, 7,8Hz) 1,37(9¾ s) 1^0(9¾ s)
5 8 Olej 8,22(1¾ d,J=l5Hz) 8,03(1¾ brs) 736(1¾ d,J=7,8Hz) 6,93(1¾ dd. 1-13. 7,8Hz) 2,43(3¾ s) 2^38(3¾ s) 130-230(15¾ m) 0,85(6¾ d, J-6,6Hz)
5 9 FFF. J(F'F 76j5 -79,0 8^8(1¾ dd.l**13, 8,4Hz) 8.13(1¾ bn) 7,47(1¾ ddd, 1=1,5, 7.8. 8,4Hz) 7 40(1¾ dd, 1=1,5, 7,8Hz) 7,12(1¾ dt, J=13. 7,8Hz) 2,46(3¾ s) 2,00-235(2¾ m) 1,15-1,70(15¾ a) 0'79(6H, t. l=6^Hz)
6 0 fV» uáv“ 64,5 - 66,5 8,42(1¾ dd.J=15, 8,4Hz) 831(1¾ brs) 7,45(1¾ ddd.J-15, 7.8, 8,4Hz) 7,36(1¾ dd, J=13. 7,8Hz) 7.10(1¾ <fcMA 73Hz) 1,95-2,15(2¾ ni) 1,10-1.75(15¾ m) 1,36(9¾ z) 0,79(6H, t. J=6^Hz)
-55 CZ 302069 B6
Tabulka č. 17
Příklad Sloučenina Lt. (13) 'HNMR (CDC13 300MHz)
6 1 ČrV~ €7f5 -69f5 8.4O(1H, <kU=l_5. 8,4Hz) β;06(1Η. brs) ř 7 47(1H, ddd,J=l^, 7.8, 8,4Hz) 7-390«, dd.J=lp. 7.8Hz) 7ΠχΐΗ.Α.Ι=1,5..7;8Ηζ) 4 20(2H, S) 3L59<3H, s) 195-2.15(2H, m) ΐΛθ-ΐί75(15Η. m) 0j79(6H, ς J«6,9Hz)
6 2 o 68,0-70,0 8,44(IH, dd, 1,5, 8.4Hz) 8,06(lH, brs) r 7|47(1H, ddd,J=lJ, 7.8, 8.4Hz) 737(1Η. dd, J=1.5. 7,8Hz) 7t12(lH, dt. J=l5, 7ÍHz) 2,610η, s) 2,00-2.15(2H, m) OS-E7305H. m) lp4(6H. s) <ψ8(6Η, t, J=6,9Hz)
6 3 62,0 - 63,0 8J9OH. dd. 7=1,5. 8.4Hz) 7,95(IH, brs) r 1 7 48OH. ddd, 7=1.5. 7,8, 8,4Hz) 7!38(1H. ótUJ-lA 7.8Hx, 7Í32(2H, m) Γ r 7 14OH, du J-1.5, 7 JHz) 694(2H, m) ' <78(2H. s) 1.85-2.05(2«, m) 1 15-Ϊ.70Ο5Η, m) 0,77(6H, t, 7-6,9Hz)
6 4 A o o A nh i^y0' ό'Τ^ 61,0 - 65,0 8Λ0ΟΗ. dd.J=l,5, 8.4Hz) 7.92( IH, brs) 7,49(1H, ddd, 7=1.5, 7Λ 8,4Hz) 7,39(1H. dd, 7*1,5. 7,8Hz) 7 33(2H, m) 7.15(IH, dt, J-13, 7,8Hz) 696(2H, m) r ' 4,80<2H, s) 1,85-2,00(2¾ ra) 1 20-L8001H, m) 0,86(6H, d,J-6,6Hz)
6 5 Λ c 61,0 - 64,0 8,38(1¾ dd, 7=1.5, 8,4Hz) 8J&2OH. brs) 7,47(IH, ddd.J-13, 7.8, 8/íHz) 7^7(1H, dd,J=l/, 7,8Hz) 7.12(1¾ dt, J=l5, 7,8Hz). 4,59( IH, ra) 3.88( IH, ra) 3J7(1H. m) 2,%(1H, ra) 2178(1¾ in) 1,90-290(4¾ m) 2.11(3¾ 1) 120-135(13¾ ra) 0,87(6¾ d, 7=6,6Hz)
-56CZ 302069 B6
Sloučeniny 25—t až 25-109 uvedené v tabulkách 18 až 27 byly získány stejným způsobem, jako je uvedeno v Příkladech 25 až 28.
Tabulka č. 18
c. Sloučenina č. sloučenina
25-1 25-7 O
25-2 0 L· CT8 25-8 0 >Λνπ cd o cd
25-3 o >r\H 02 Vd 25-9 o >Λη A
25-4 o (Tj s 25-10 o >A rdA
25-5 dr ČrV 25-11 o
25-6 O Λ A 25-12 dy _
-57CZ 302069 B6
Tabulka č. 19
e. sloučenina C. sloučenina
25-13 -Jl Λ k^ ° 25-19 ČA#1
25-14 25-20 k^ ° k^
25-15 25-21 cj™ M o LAc
25-16 Jyo 25-22 dV‘YVA“ kř^ ° ks^
25-17 A. kJ Λζεγγ^ k^ O k^ 25-23
25-18 NH HN'^X l-Bu 25-24 O
-58CZ 302069 B6
Tabulka č. 20
c. Sloučenina č. sloučenina
25-25 NH Άηχ 25-31 ^άύησΥ
25-26 25-32 yyy
25-27 kJ XsAn (1^1 S hci 25-33 C%.rA
25-28 όΥνχ> 25-34 O ? |^Pnh A'’*“
25-29 (Al^ 25-35 ώΛι H H °
25-30 ΑγΥόΆ 25-36 NH o u ckY -
-59CZ 302069 B6
Tabulka č. 21
-60CZ 302069 B6
Tabulka č. 22
č Sloučenina I č. sloučenina
25-49 JY) 25-55 Ar s P>
< Q 0 uČr s>-
25-50 řV- “ΎΊ 25-56 cA
J6 'Vy o a I 0
Yj t-Bu I ds SMe
25-51 Ar0 25-57 fj Γ O γΑ
1 Ar
u o I C> tl H
ds ds
25-52 25-58 i ll
o a íAx /Syy
o l 0 Me
L o di
25-53 ry JH 1 25-59 A
U ifW Ar’
M 0
dl dl
25-54 Cj 1 s. fd“° 25-60 /dld-NH
Ar Pí A
u 1 1 1 0 HO
-61 CZ 302069 B6
Tabulka Č. 23
-62CZ 302069 B6
Tabulka č. 24
č. Sloučenina Č. sloučenina
25-73 F 25-79 Ρχ-1- a
25-74 2M0 vyW a
25-75 F 25-81 a
25-76 /.O a 25-82 y° a
25-77 a 25-83 a
25-78 <2 25-84 y a
-63CZ 302069 B6
Tabulka č. 25
č. sloučenina c. sloučenina
25-85 d ct 25-91 dd a
25-86 Xl ct 25-92
25-87 cduO a 25-93 fXr. .
25-88 A 25-94 O o >AH στύ
25-89 °s° Ύ%η 25-95 o o Ay nh σ á τά υ
25-90 dr w 25-96 cďydtj
-64CZ 302069 B6
Tabulka č. 26
č. Sloučenina č. sloučenina
25-97 25-103 a
25-98 25-104 ct
25-99 fli η 125105 I
25-100 H 25-106 z4^nh Ο^Ύ^Ο
25-101 C%y\, 25-107 ° owe
25-102 ct 25-108 Cl
-65CZ 302069 B6
Tabulka č. 27
č. sloučenina
25-109 A O
Příklad 66
Syntéza S-[4,5-dÍchlor-2-(1-isopropylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2- d imethy Ithiopropionátu (vzorec I; R=l-isopropylcyklohexyl, Xt, X4=atom vodíku, X2, X3=atom chloru, Y=karbonyl, Z L:pivaloyl).
Krok 4) Roztok tetrahydrofuranu (0,5 ml)-methanolu (1 ml) obsahující S--[4,5-dichlor-2-(lisopropy Icyklohexankarbony lam i no)íeny l]-N,N—dimethy Ith iokarbamát (86 mg) získaný stejným způsobem jaký je popsán v kroku 9) Příkladu 19 a hydroxid draselný (50 mg) byly zahřívány pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Po zchladnutí roztoku byla přidána voda a vodná fáze byla promyta hexanem. Poté byla vodná vrstva okyselena kyselým síranem draselným (KHSO4) a extrahována chloroformem (10 ml). K výslednému extraktu byl přidán pyridin (90 mikrolitrů) a dále byl přidán pivaloy leh lorid (41 mikrolitrů) při teplotě místnosti za stálého míchání. Roztok byl dále míchán po dobu 1 hodiny. Po zákon centrování byl zbytek purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (vyvíjecí solvent; hexan :ethy táce tát-20:1), čímž byla získána požadovaná sloučenina (24 mg, výtěžek: 27 %).
Příklady 67-81
Sloučeniny uvedené v tabulkách 28 až 30 byly získány stejným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 66.
-66CZ 302069 B6
Tabulka č. 28
Příklad Sloučenina t.t. (r) ^HNMR. (CDC13 300MHz)
6 6 py Cl 92-92 8.75(1¾ x) 8501(1¾ bn) 7,44(1¾ s) 1,95-2,10(2¾ ra) 130-175(9¾ m) 134(9¾ #) 0^1(6¾ d, J-6.6Hz)
6 7 py Cl 95-96 8,73(1¾ s) 8,10(1¾ bn) 7,44(1¾ s) 1,85-2.00(2¾ m) 1,10-1,70(8¾ ra) 1,34(9¾ s) 0,89(6¾ ra) 0^5-0,47(4¾ tn)
6 8 CU„ , yy Cl 109-ΠΟ 8,67(1¾ s) 7,61(1¾ bn) 7,44(1¾ s) 24)6(1¾ qaint, J=7,2Hz) 0,85-1.85(11¾ m) 136(9¾ 5) 1,18(3¾ d.J-6^Hz)
6 9 y a 109-no 8,71(1¾ $) 8,01(1¾ bn) 7,44(1¾ ») 1,95-2,05(2¾ m) 1,05-1,70(18¾ m) 1,3X9H, s) 0,84(3¾ t, J-6,7Hz) 0,84(6¾ d.J-6^Hz)
7 0 Py Cl 116-117 8,76(1¾ s) 8,11(1¾ bn) 7,44(1¾ s) 2,02-2,15(2¾ m) 1,20-1,65(8¾ m) 1,34(9¾ s) 035-0j65(1H, m) 0,35-0,45(2¾ m) 0/11-0/)2(4¾ m)
7 1 Cl 111-112 8,70(1¾ s) 8/13(1¾ bn) 7,44(1¾ s) 1,90-2^0(2¾ m) 0,75-1,75(21¾ m) 1,36(9¾ s)
-67CZ 302069 B6
Tabulka č. 29
Příklad Sloučenina t.t. ťc) JH NMR (CDC13 300MHz)
7 2 Cl 101 -102 8,70(1¾ s) 7^2(1H. brs) 7.43(1¾ s) 2^00-2,15(2¾ m) 130-165(13¾ ra) 1 35(9¾ s) 1,05-1-15(2¾ ra) 0'85(6H. 4J~6,6Hz)
7 3 Cl 53-54 8,70(1¾ s) 7,68(1¾ brs) 7,44(1¾ s) 2,35-2.50(2¾ m) 1,25-2,05(7¾ m) 1,34(9¾ s) 1,05-135(2¾ ra) 0.,88(6¾ d.J=6f6Hz)
7 4 X 0 Qz* γ , SAP 93,0 - 93ř5 9,39(1¾ d, J=2.4Hz) 8,20(1¾ bis) 7.93(1¾ dd,J=2.4, 8,4Hz) 733(1¾ d.J=8.4Hz) 1,95-2,15(2¾ m) 1,00-1,75(13¾ m) 1,37(9¾ s) 0,85(6¾ 4J=6,6Hz)
7 5 X 0 Ní 0 PA , 103 - 104 8,85(1¾ d.J=15Hz) 8,14(1¾ brs) 7,46(1¾ 4J=73Hz) 7^5(1¾ dd.J=15. 7,8Hz) 1,95-2,15(2¾ m) 1,00-1,75(13¾ m) 1 36(9¾ s) 0,85(6¾ d, J=6,6Hz)
7 6 X c G o anh 77-78 ! 837(1¾ 4 J=2,7Hz) 8,06(1¾ brs) 7,27(1¾ 4J=7,8Hz) 7,08(IH, 041=2,7, 7,8Hz) 1,95-2,10(2¾ m) 1,05-1,65(13¾ m) 134(9¾ s) 0,84(6¾ dU=6,6Hz)
7 7 A a 80-82 838(1¾ 4J=8t7Hz) 7,99(1¾ brs) 7,40(1¾ 041=2,7’ 8t7Hz) 7,35(1¾ 4J=2,7Hz) 1,90-21)5(2¾ ra) 1,05-1,65(13¾ ra) 1,35(9¾ ») 0 84(6¾ 4J=€,6Hz)
-68CZ 302069 B6
Tabulka č. 30
Příklad Sloučenina t.t. (-C) *HNMR (CDCt3 300MHz)
78 dr 76-77 820(1¾ d,J«*2.7Hz) 859(1¾ bn) 722(1¾ d,J-MHz) 6.66(1¾ ddÚ*2,7. 8,4Hz) 325(3¾ » 1.95-2.05(2¾ m) 1,05-1165(13¾ ni) lp4(9H, «) 0,84(6¾ d.J=6^Hz>
79 dr 55-56 834(1¾ dd, >3,0. lL4Hz) 8.11(1¾ bn) 7.31(1¾ dd.J-6,3. 8,4Hz) 6,81(1¾ ddd,J=35. 8.4. 11,4Hz) 155-2,15(2¾ m) 155-155(13¾ m) 134(9¾ s) 0^4(6¾ d.J=6?6Hz)
80 dr F 97-98 8,44(1¾ dd, J=8,l, 12.9Hz) 7.98(1¾ brs) 7,19(1¾ dd.J-8.4, 9,6Hz) I. 95-2,05(2¾ ra) 155-1,65(13¾ m) II, 34(9¾ «) 0,84(6¾ d,J=6T6Hz)
8 1 dr 94-95 829-8.35(1¾ m) 7,90(1¾ brs) 7,09-7.19(2¾ tn) 152-2,06(2¾ m) 1,09-155(13¾ m) 1,35(9¾ $) 0 85(6H, d, J=6,6Hz)
Sloučeniny 66-1 až 66-53 uvedené v tabulkách 31 až 35 byly rovněž získány stejným způsobem, jaký je uveden v Příkladu 66.
-69CZ 302069 B6
Tabulka č. 31
č. sloučenina | Č. Sloučenina
66-1 0 1 L· I 66-7 0 |
66-2 IL^J o Cl 66-8 cft· v,r. ptfjL^ O li^j
66-3 o I NH Λ<3γγ% aJU o u 66-9 ctVt α>ψ ° a
66*4 o JL J o 66-10 o r^jJ^NH ZPhO a
66-5 0 ÝV s L· o2*r^ 0 66-11 0 ^x\LA .Ph CJ X J A II H o CT Y a
66-6 0 nh xX J 0 66-12 o /ΨΧ u Λ α^γ ° HO a
-70CZ 302069 B6
Tabulka č. 32
č. sloučenina g 1 č sloučenina
r Ί p i 1 O II
66-13 Λ e p P a J 1 66-19 Y ci •p
0 || 0 II
66-14 LPr a* ^NH j£r o 66-20 0¾ ,Y/\ 0
Cl a
66-15 f a o ’h Y o a .s.p 1 o 66-21 cpr Cl o
66-16 č 3 Λ Λ„ p Y 66-22 cb O^MH Ás Y^
VI Cl a o
66-17 O ^NH yS Yv?\ 66-23 db íÝnH A^=
cr a o a ¥
66-18 q a 0 Ύνη ΐίπ 66-24 Φ <Anh yk
G a - cXX a Π
-71 CZ 302069 B6
Tabulka č. 33
č. sloučenina H 0 sloučenina
66-25 L ct g Cr^Jr'^ Ct
66-26 O 1 0 CT γ a 66-32 o prS k tu Λ Ct
66-27 qC > Cl 66-33 οι^^γ ° Cl
66-28 Cl 66-34 a
66-29 Fh* a 66-35 <r ťH 1 a
66-30 0 1 ωΛγ > 166-36 a I «A™ , a
-72CZ 302069 B6
Tabulka č. 34
č. Sloučenina č. sloučenina
66-37 OyO Ol 6643 a
66-38 Cla a 66-44 a
66-39 OpÁ a | 66-45 a
66-40 θΓ< a 1 66-46 rX i cíhX a
66-41 Qj.„ . Ct I 66-47 a
66-42 ct 6648 a
-73 CZ 302069 B6
Tabulka č. 35
Příklad 82
Syntéza bis[4,5--diehlor-2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]disulfídu (vzorec I; io R= 1-isopenty lcyklohexy 1, Xb X4-atom vodíku, X2, X3-atom chloru, Y=karbonyl, Z=4,5díchlor-2—(1-isopentylcyklohexan karbony lamino)fenylthio).
Krok 10) N-(4,5-dichlor-2-merkaptofenyl)-l-isopentylcyklohexankarboxamid (vzorec ÍII-2; R= 1-isopentylcyklohexy 1, Xb X4=atom vodíku, X2, Xy^atom chloru, Y=karbonyl).
Roztok tetrahydrofuranu (2 ml)-methano!u (1 ml) obsahující S-[4,5-dichfor-2-(l-isopentylcyklohexankarbonylam ino)fenyl]-N,N-di methy lthiokarbamát (400 mg) získaný stejným způsobem jaký je popsán v kroku 9 Příkladu 19 a hydroxid draselný (180 mg) byly zahřívány pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a výsledná směs byla ponechána, aby zchladla. Poté byla přidána voda, vodná vrstva byla promyta hexanem, okyselena nasyceným vodným roztokem kyselého síranu draselného, a extrahována chloroformem. Organická fáze byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem, a vysušena nad bezvodým síranem sodným.
Po odstranění bezvodého síranu sodného filtrací, bylo organické rozpouštědlo oddestilován o za sníženého tlaku, čímž byla získána surová sloučenina.
Krok 3) Roztok surového produktu získaného výše uvedeným krokem 10) v dimethylsulfoxidu (5 ml) byl míchán po dobu 2 hodin pri teplotě 130 stupňů Celsia a směs byla ponechána, aby zchladla. K roztoku byla přidána voda a roztok byl poté extrahován chloroformem. Organická fáze byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem, a vysušena nad bezvodým síranem
- 74 CZ 302069 B6 sodným. Zbytek získaný zakoncentrováním byl purifikován sloupcovou chromatografíí na silikagelu (vyvíjecí solvent; hexan:ethylacetát=30:l), čímž byla získána uvedená sloučenina (200 mg, výtěžek: 60 %).
Tabulka č. 36
Příklad Sloučenina t.t. (TC) ^HNMR (CDC13 300MHz)
8 2 AA a a amorfní 838(2¾ s). 838(2¾ brs) 7 24(2H, s) l 80-2.00(4¾ m) 1.00-135(26, m) 0,86(12¾ d, J*6,6Hx)
Sloučenina 82-1 uvedená v tabulce 35 byla získána stejným způsobem, jaký je uveden v Příkladu 82.
Příklad 83
Syntéza 2-tetrahydrofurylmethyl 2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyldisulfídu (vzorec I; R=l-isopentylcyklohexyl, Xb X2, X3 a X4 =atom vodíku, Y=karbonyl, Z-2- tetrahydrofurfurylmethylthio).
Krok 5) Roztok ethanol (6 ml>-voda (6 ml) obsahující tetrahydrofurfury Ichlorid (3,0 g) a thiosulfát sodný (4,13 g) byl po dobu 17 hodin zahříván pod zpětným chladičem a směs poté byla ponechána, aby zchladla. Ethanol byl odstraněn pri sníženém tlaku a byl získán vodný roztok Bunteho soli. K roztoku byl po kapkách pri teplotě 0 stupňů Celsia přidáván vodný roztok (1 ml) N-(2-merkaptofenyl)-l-isopentylcyklohexankarboxamidu (380 mg) získaný jak je uvedeno v Příkladu 11 a hydroxid sodný (50 mg), a výsledný roztok byl míchán po dobu 1,5 hodiny. Po přidání etheru byla organická fáze postupně promývána vodným roztokem hydroxidu sodného, vodou, a nasyceným solným roztokem, a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Zbytek získaný zakoncentrováním za sníženého tlaku byl purifikován sloupcovou chromatografíí na silikagelu (vyvíjecí solvent; hexan:ethylacetát=8:l), čímž byla získána požadovaná sloučenina (128 mg, výtěžek: 24 %).
Příklad 84
Syntéza fenyl 2-pivaloylaminofenyldisulfidu (vzorec I; R=t-butyl, Xb X2, X3 a X4=atom vodíku, Y=karbonyl, Z-fenylthio).
Krok 5') Trimethylsilanimidazol (202 mg) byl přidán k roztoku chloridu uhličitého (5 ml) obsahujícího thiofenol (159 mg). Roztok byl míchán po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Vysrážený imidazol byl odfiltrován, čímž byl získán roztok.
Poté byly k roztoku chloridu uhličitého (5 ml) obsahujícímu bis[2-(pivaloylamino)fenyljdisulfíd (300 mg), získaný stejným způsobem, jaký je uveden v kroku 1 Příkladu 1, následně přidány při teplotě 0 stupňů Celsia sul fůry leh lorid (97 mg) a triethylamin (I kapka). Roztok byl míchán po dobu 1,5 hodiny při stejné teplotě a byl po kapkách přidáván k výše uvedenému roztoku ochlazeném na lázni obsahující led a sůl, a směs byla nepřetržitě míchána po dobu 2,5 hodiny. Po úplném proběhnutí reakce byla přidána voda a roztok byl extrahován chloroformem.
-75CZ 302069 B6
Organická fáze byla promyta nasyceným solným roztokem a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Organické rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl puntíkován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (vyvíjecí solvent; hexan:ethylacetát=12: l), čímž byla získána požadovaná sloučenina (337 mg, výtěžek: 74 %).
Tabulka č. 37
lYíklad Sloučenina t.t. (Γ) !HNMR (CDCi3 300MHz)
8 3 íV- Olej 8,53(1¾ brs) 8,44(1¾ dd, 1=1/, 8,4Hz) 738(1¾ dd,J=I3, 7.8Hz) 7,40(1¾ ddd,J=l,5, 7.8, 8/Hz) 7,04(1¾ dt, J=l/. 7,eHz) 4,14(2¾ qeinu J=6.6Hz) 3 86(1¾ dt, J=8,4, 6,6Hz) 3,77(1¾ dt. 1=8/. 6,6Hz) 236(1¾ dd.J=6,6. 13,2Hz) 2,84(1¾ dd,J=6,6, 13,2Hz) 1/0-2/0(5¾ m) 1.20-1,75(14¾ m) 0,86(6¾ d,J=6/Hz)
8 4 Olej 8/1(1¾ bn) 8,40(1¾ dd, J=l(5.8.4Hz) 7.20-7/0(7¾ m) 6,97(1¾ dt, J=1.5, 7,8Hz) 1/0(9¾ s)
Následující část uvádí výsledky testu inhibičního účinku sloučenin podle tohoto vynálezu na aktivitu CETP.
[Zkušební příklady] (1) Příprava donorového lipoproteinu.
Bromid draselný (KBr) byl přidán k plazmě zdravých jedinců (40 ml), aby bylo dosaženo specifické hmotnosti d=l125 kg/m3 (1,125 g/ml). Byla provedena centrifugace v hustotním gradientu (227 000 x g, 4 stupně Celsia, 17 hodin), kterou byla připravena frakce mající specifickou hmotnost d>l 125 kg/m3 (1,125 g/ml) (frakce HDL3). Takto získaná frakce byla dialyzována proti roztoku PBS [10 mM Na2HPO4/10 mM NaH2PO4/0,15 M NaCl/1 mM EDTA (pH 7,4)]. Poté byl v 95% ethanolu rozpuštěn cholesterol označený tritiem (10 nM) (1,861 x 109 MBq/mM=5O,3Ci/mM) a postupně přidáván k výše uvedené HDL3 frakci za stálého míchání.
Roztok byl inkubován po dobu 18 hodin při teplotě 37 stupňů Celsia [Tritiem značený cholesterol byl tímto postupem esterifikován pomocí lecithimcholesterol acyltransferázy (LCAT), přítomné na povrchu HDL3 a přenesen do nitra HDL3 jako cholestery lester označený tritiem ([3H]CE]. Po inkubaci byl přidán KBr a specifická hmotnost tak upravena na hodnotu d=1210kg/m3 (1,21 g/ml). Byla provedena centrifugace na hustotním gradientu (227 000 x g, 4 stupně Celsia,
17 hodin) a byla získána frakce mající d<1210 kg/m3 (1,21 g/ml). Takto připravená frakce byla dialyzována proti výše uvedenému roztoku PBS, čím byla získána HDL3, která obsahovala [3H]CE ([3H]CE“HDL3, specifická hmotnost: 1125<d<l 210 (1,125<d<l ,21), specifická aktivita: 1,683 Bq/nM (101 000 dpm/nM), která sloužila jako donorový lipoprotein.
-76CZ 302069 B6 (2) Příprava akceptorového lipoproteinu.
Fyziologický roztok (specifická hmotnost <1=1006 kg/m3 (1,006 g/ml)) byl navrstven na plazmu zdravých jedinců (100 ml). Byla provedena centrifugace v hustotním gradientu (227 000 x g, 4 stupně Celsia, 4 hodiny) a byla získána frakce o specifické hmotnosti d>1006 kg/m3 (1,006 g/ml). K této frakci byl přidán KBr, aby její specifická hmotnost byla upravena na hodnotu d=1063 kg/m3 (1,063 g/ml), byla provedena centrifugace v hustotním gradientu (227 000 x g, 4 stupně Celsia, 20 hodin) a získána frakce o specifické hmotnosti d>1063 kg/m3 (1,063 g/ml). Tato frakce byla dialyzována proti výše uvedenému roztoku PBS a byly připraveny frakce obsahující IDL a LDL (specifická hmotnost: 1006<d<1063) (I,006<d<1,063), které sloužily jako akceptorový lipoprotein.
Zkušební příklad 1: Inhibiční efekt na aktivitu CETP in vitro v celé plazmě.
Plazma obsahující [3H]CE-HDL3 (10000 Bq/ml=600 000 dpm/ml) byla připravena přidáním donorového lipoproteinu získaného podle postupu uvedeného v odstavci (1) k plazmě zdravých jedinců. Roztok vzorku byl připraven s použitím roztoku N-methylpyrrolidonu a polyethylenglykolu 400 v poměru 1:1 jako solventu. Roztok vzorku nebo samotný solvent (2 mikrolitry) a plazma obsahující [3H]CE-HDL3 (100 mikrolitrů) byly převedeny do mikrozkumavek a inkubovány po dobu 4 hodin při teplotě 37 stupňů Celsia nebo 4 stupně Celsia. Po ochlazení ledem byl do každé mikrozkumavky přidán roztok TBS [20 mM Tris/0,15M NaCI (pH 7,4)] obsahující 0,lM chlorid horečnatý a 0,3% dextransulfát (100 mikrolitrů) a obsah byl řádně promíchán. Zkumavky byly ponechány stát při 4 stupních Celsia po dobu 30 minut a poté jejich obsah zcentrifugován (8000 ot/min, 4 stupně Celsia, 10 minut). Radioaktivita výsledného supematantu (frakce HDL) byla stanovena pomocí scintilačního počítače. Rozdíl mezi hodnotami získanými po inkubaci při 4 stupních Celsia a při 37 stupních Celsia se samotným solventem byl považován za aktivitu CETP a snížení (%) naměřených hodnot vyvolané vzorky bylo považováno za hodnotu inhibice (%) aktivity CETP.
Na základě hodnoty inhibice (%) aktivity CETP, byly vypočteny hodnoty IC50 pro každý vzorek. Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 38 až 48,
Zkušební příklad 2: Inhibiční efekt na aktivitu CETP ex vivo plazmy transgenních myší.
Vzorky byly resuspendovány v 0,5% roztoku methylcelulosy a podány perorálně pomocí umělohmotné próby transgenním myším do jejichž genomu byl vložen lidský CETP gen (dále jen myší; připravených pomocí metody popsané v japonském patentu Hei 8-130660), které přes noc hladověly. Před podáním preparátu byla myším odebrána krev a 6 hodin po podání preparátu byla stanovena aktivita CETP v plazmě pomocí metody, která je popsána níže.
Donorový lipoprotein [3H]CE-HDL3 obsahující 0,21 mikrogramu cholesterolu) získaný postupem popsaným v odstavci (1), akceptorový lipoprotein získaný postupem popsaným v odstavci (2) (obsahující 21 mikrogramu cholesterolu) a 0,9 mikrolitrů myší plazmy byly vneseny do mikrozkumavek. Celkový objem byl upraven na 600 mikrolitrů v jedné zkumavce pomocí roztoku TBS [10 mM Trís/0,15M NaCI (pH 7,4)]. Mikrozkumavky byly inkubovány při teplotě 37 stupňů Celsia nebo 4 stupně Celsia po dobu 15 hodin. Poté byly do zkumavek přidány ledem chlazený roztok TBS (400 mikrolitrů na zkumavku) a 0,3% roztok dextran sulfátu (100 mikrolitrů na zkumavku) obsahující 0,15M chlorid horečnatý, obsah byl důkladně zamíchán. Mikrozkumavky byly ponechány stát 30 minut při 4 stupních Celsia, jejich obsah byl zcentrifugován (8000 ot./min, 4 stupně Celsia, 10 minut) a byla stanovena radioaktivita výsledného supematantu (frakce HDL) pomocí scintilačního počítače. Rozdíl mezi měřenými hodnotami získanými inkubací plazmy jednotlivých myší při teplotě 4 stupňů Celsia a 3 7 stupňů Celsia před podáním vzorků byl považován za aktivitu CETP a snížení hodnot (%) po podání vzorků za hodnotu inhibice (%) aktivity CETP.
-77CZ 302069 B6
Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 38 až 48.
Tabulka ě. 38
Příklad Inhibice CETP aktivity v celé plazmě fCso(pM) Rychlost inhibice CETP aktivity v plazmě transgenních myší (%)
10 mg/kg, p.o 30 mg/kg, p.o. 100 mg/kg, p.o. 300 mg/kg, p.o.
1 20
3 101
4 175
5 3
6 5
7 2
8 3 25
9 99
11 5 27 45 57
12 17
13 5
14 8 9
15 12
16 8
17 8
18 6
19 179
20 16
21 9
22 56 22 44
-78CZ 302069 B6
Tabulka č. 39
Příklad Inhibice CETP aktivity v celé plazmě ICso(uM) Rychlost inhibice CETP aktivity v plazmě transgenních myší (%)
10 mg/kg, p.o 30 mg/kg, p.o. 100 mg/kg, p.o. 300 mg/kg, po.
23 18
24 29 29
25 11 19 45 52
26 7 44
27 7 31
28 6 36
30 72
31 32
32 32
33 61 23 39 52 55
34 9 4
35 4
36 16 19
37 7 18 42 47
38 6 15 40
39 11 17 41
40 23 20 48 64
41 7 27 42
42 9 31 38
43 49
-79 CZ 302069 B6
Tabulka č. 40
Příklad Inhibice CETP aktivity v celé plazmě ICso(gM) Rychlost inhibice CETP aktivity v plazmě transgenních myší (%)
io mg/kg, p.o 30 mg/kg, p.o. 100 mg/kg, p.o. 300 mg/kg, p.o.
44 23
45 7 18 36
46 5 22 48
47 6 31
48 49 31 50
49 6 29
50 2
51 16
52 8 8
53 8
54 12
55 65
56 13 34
57 41
59 4 44
60 41 44
61 4 38
62 4 38
63 4 43
64 4 34
- 80CZ 302069 B6
Tabulka č. 41
Příklad inhibice CETP aktivity v celé plazmě IC5o{gM) Rychlost inhibice CETP aktivity v plazmě transgenních myší (%)
to mg/kg, po 30 mg/kg, p.o. 100 mg/kg, p.o. 300 mg/kg, p.o.
66 7
67 9
68 10
69 6
70 4
71 4
72 74
73 37
74 14 5
75 25 1
76 18 4
77 17 1
78 11
79 60 14 26
80 6 12
81 21 10
82 7
83 5
84 158
-81 CZ 302069 B6
Tabulka č. 42
Číslo Inhibice CETP aktivity v celé plazmě ICso(pM) Rychlost inhibice CETP aktivity v plazmě transgenních I myší (%)
10 mg/kg, po 30 mg/kg, p.o. 100 mg/kg, : p.o. 300 mg/kg, p.o.
1-1 41
1-2 25
1-6 22
1-7 24
1-8 21
1-12 12
1-13 18
19-1 19
19-2 33
19-5 17
19-6 18
25-4 32
25-7 46
25-8 25
25-12 33
25-13 28
25-14 30
25-16 41
25-17 23
25-18 19
-82CZ 302069 B6
Tabulka č. 43
Číslo inhibice CETP aktivity v celé plazmě ICsoÍpM) Rychlost inhibice CETP aktivity v plazmě transgenních myší (%) ;
10 mg/kg, po 30 mg/kg, p.o, 100 mg/kg, p.o. 300 mg/kg, p.o.
25-19 22
25-20 48
25-21 28
25-22 27
25-23 25
25-25 24
25-26 22
25-27 21
25-28 21
25-30 21
25-31 21
25-32 20
25-33 18
25-34 21
25-35 27
25-36 30
25-37 24
25-38 20
25-39 22
25-40 23
-83 CZ 302069 B6
Tabulka Č. 44
Číslo Inhibice CETP aktivity v celé plazmě lCso(pM) Rychlost inhibice CETP aktivity v plazmě transgenních myší (%)
10 mg/kg, p.o 30 mg/kg, p.o. 100 mg/kg, p.o. 300 mg/kg, p.o.
25-41 26
25-42 22
25-44 9
25-45 13 21
25-46 9 35
25-47 29
25-48 23
25-49 21 16
25-52 68 19 40
25-53 7 26
25-54 6
25-55 10
25-56 7 24
25-57 7 18 46
25-59 8 20 37
25-60 5
25-61 5 28
25-63 21 25
25-64 20
25-65 9
-84CZ 302069 B6
Tabulka č. 45
Číslo Inhibice CETP aktivity v celé plazmě Ιθ5ο(μΜ) Rychlost inhibice CETP aktivity v plazmě transgenních myší (%)
io mg/kg, p.o 30 mg/kg, p.o. 100 mg/kg, p.o. 300 mg/kg, p.o.
25-66 35
25-67 40
25-72 27
25-76 36
25-77 7
25-78 11
25-79 6
25-80 5
25-81 14
25-82 17
25-83 18
25-84 10 17
25-85 7
25-86 10
25-87 6
25-91 22
25-92 19
25-93 22
25-94 18
25-95 18
-85CZ 302069 B6
Tabulka č. 46
Číslo Inhibice CETP aktivity v celé plazmě ICso(pM) Rychlost inhibice CETP aktivity v plazmě transgenních myší (%)
10 mg/kg, p.o 30 mg/kg, p.o. 100 mg/kg, P.o- 300 mg/kg, p.o.
25-96 8
25-97 9 19
25-98 8
25-99 6
25-100 16 25
25-101 7 8
25-102 8 9
25-103 12
25-104 9
25-105 6 14
25-106 10 29
25-107 11 22
25-108 7 8
66-3 24
66-4 28
66-9 9
66-10 23
66-11 22
66-12 ' 17
66-14 11
-86CZ 302069 B6
Tabulka č. 47
Číslo Inhibice CETP aktivity v celé plazmě ICso(pM) Rychlost inhibice CETP aktivity v plazmě transgenních myší (%)
io mg/kg, p.o 30 mg/kg, p.o. 100 mg/kg, p.o. 300 mg/kg, p.o.
66-16 8
66-17 18
66-18 11
66-21 41
66-22 19
66-23 13
66-24 12
66-25 19
66-26 8
66-27 9
66-28 18
66-29 7
66-30 19
66-31 27
66-32 22
66-33 19
66-34 22
66-38 26
66-40 42
66-41 25
-87CZ 302069 B6
Tabulka Č. 48
Číslo Inhibice CETP aktivity v celé plazmě ICso(pM) Rychlost inhibice CETP aktivity v plazmě transgenních myší (%)
io mg/kg, p.o 30 mg/kg, p.o. 100 mg/kg, po. 300 mg/kg, p.o.
66-42 10
66-43 23
66-46 35
66-48 11
66-49 40
66-51 45
66-52 46
66-53 15
82-1 5
Průmyslová využitelnost
Výše uvedené zkušební výsledky ukazují, že sloučeniny I podle tohoto vynálezu vykazují 10 výborný inhibiční účinek na aktivitu CETP. V důsledku toho sloučeniny mohou snižovat IDL,
VLDL a LDL, což zhoršuje aterosklerózu, a zvyšovat HDL, které působí inhibičně, a proto jsou vhodné jako obecně neznámý, nový typ preventivního nebo terapeutického agens proti hyperlipidemii. Sloučenina je rovněž vhodná pro použití jako preventivní nebo terapeutické agens proti aterosklerotickým onemocněním.

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití sloučeniny obecného vzorce I:
    s-z
    X.
    (I),
    -88CZ 302069 B6 kde R představuje
    C)-10 alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem;
    C\ io alkenylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem;
    C, 4 halogenalkylovou skupinu, kde jsou atom nebo atomy halogenu vybrané z fluoru, chloru a
    5 bromu;
    C3_|0 cykloalkylovou skupinu, C5_8 cykloalkenylovou skupinu, Qvio cykloalkyl Ci_!0 alkylovou skupinu, z nichž každá je případně substituovaná 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z
    C|_io alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem, io C2_io alkenylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem,
    C3_to cykloaíkylové skupiny,
    C5_8 cykloalkenylové skupiny,
    C3_io cykloalkyl C|_(0 alkylové skupiny, arylové skupiny vybrané z fenylu, bifenylu a naftylu,
    15 aminoskupiny, která je případně substituovaná Ci-< alkylovou skupinou nebo acylovou skupinou, kde acy lová skupina je vybrána ze skupiny sestávající z acetylu, Zerc-butoxykarbonylu, benzoylu, 1-methy Icyklohexankarbony lu, 1-isopentylcyklopentankarbonylu, 1-isopenty lcyklohexankarbonylu a 2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenylthiokarbonylu, oxo skupiny,
    20 aralkylové skupiny, což je C|_4 alkylová skupina substituovaná výše definovanou arylovou skupinou a ary lalkeny lové skupiny, což je C2_4 alkenylová skupina substituovaná výše definovanou aiylovou skupinou;
    arylovou skupinu definovanou výše;
    25 aralkylovou skupinu definovanou výše; nebo
    5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu mající 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, z nichž každá je případně substituovaná 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z
    Cj_io alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem,
    C2_io alkenylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem,
    30 atomu halogenu vybraného z fluoru, chloru a bromu, nitroskupiny, aminoskupiny, která je případně substituovaná C|_i alkylovou skupinou nebo acylovou skupinou definovanou výše, hydroxylové skupiny,
    35 C|_4 alkoxylové skupiny,
    C)_4 alkylthio skupiny, acylové skupiny definované výše, oxo skupiny a
    Ci-4 halogenalkylové skupiny obsahující atom halogenu vybraný z fluoru, chloru a bromu;
    40 Xi, X2, X3 a X4 jsou stejné nebo různé a představují atom vodíku; atom halogenu;
    C, 4 alkylovou skupinu;
    C1 4 halogenalkylovou skupinu;
    45 C alkoxy lovou skupinu;
    kyanoskupinu; nitroskupinu;
    -89CZ 302069 B6 acylovou skupinu definovanou výše; nebo arylovou skupinu definovanou výše;
    Y představuje -CO-; a
    5 Z představuje atom vodíku;
    merkaptoprotektivní skupinu, vybranou ze skupiny sestávající z Ci 4 alkoxymethylové skupiny,
    Ci i alkylthiomethylové skupiny, io aralkyloxymethylové skupiny, která má výše definovanou aralkylovou skupinu, aralkylthiomethylové skupiny, která má výše definovanou aralkylovou skupinu,
    Ci io cykloalkoxymethylové skupiny,
    C5 scykloalkenyloxymethylové skupiny,
    Ci 10 cykloalkyl C] m alkoxymethylové skupiny,
    15 aryloxymethylové skupiny, která má výše definovanou arylovou skupinu, arylthiomethylové skupiny, která má výše definovanou arylovou skupinu, acylové skupiny definované výše, acyloxylové skupiny, která má výše definovanou acylovou skupinu, aminokarbonyloxymethylové skupiny,
    20 thiokarbonylové skupiny a thio skupiny; nebo skupinu představovanou vzorcem kde R, X|, X2, X3, a X4 a Y jsou stejné jako výše definované;
    -YiR,, kde Y1 představuje CO- nebo -CS-,
    30 R| představuje
    C|_J0 alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem, která je případně substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z atomu halogenu vybraného z fluoru, chloru a bromu;
    C|- C4 alkoxylové skupiny,
    35 aminoskupiny, která je případně substituovaná C|-C4 alkylovou skupinou, acylovou skupinou výše popsanou nebo hydroxylovou skupinou,
    C| C4 alkylthioskupiny, karbamoylové skupiny, hydroxylové skupiny,
    40 acylové skupiny popsané výše, acyloxyskupiny mající acylovou skupinu popsanou výše,
    -90CZ 302069 B6 karboxylové skupiny, aryloxyskupiny mající arylovou skupinu popsanou výše, která je případně substituovaná atomem halogenu vybraným z fluoru, chloru a bromu;
    C1-C4 alkoxyskupiny;
    C1-C4 alkylthioskupiny;
    amino nebo ureidoskupiny, která je případně substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z
    Cr-C4 alkylové skupiny, hydroxylové skupiny, acylové skupiny popsané výše, arylové skupiny popsané výše, která je případně substituovaná C1-C4 alkoxylovou skupinou;
    C3-C10 cykloalkylové skupiny nebo C3_to cykloalkyl Ci-C10 alkylové skupiny, která je případně substituovaná 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z
    Ci_io alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem,
    C3-Cio cykloalkylové skupiny,
    C5—C8 cykloalkenylové skupiny, arylové skupiny popsané výše, a aminoskupiny, která je případně substituovaná C[-C4 alkylovou skupinou nebo acylovou skupinou popsanou výše;
    arylové skupiny popsané výše, aralkylové skupiny popsané výše, arylalkenylové skupiny popsané výše, ary lthioskupiny mající arylovou skupinu popsanou výše, 5- nebo 6—členné heterocyklické skupiny mající 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry nebo 5- nebo 6-členné heteroary laiky lové skupiny, což je Cu alkylová skupina substituovaná 5- nebo 6-člennou heteroarylovou skupinou vybranou ze skupiny sestávající z thiatriazolylu, tetrazolylu, dithiazolylu, oxadiazolylu, thiadiazolylu, triazolylu, oxazolylu, pyrazolylu, pyrrolylu, furylu, thienylu, tetrazinylu, triazinylu, pyrazinylu, pyridazinylu, pyrimidinylu a pyridylu, z nichž každý je případně substituovaný l až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z
    Cmo alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem,
    C2io alkeny lové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem, atomu halogenu, nitroskupiny, aminoskupiny, která je případně substituovaná Cw alkylovou skupinou nebo acylovou skupinou popsanou výše, hydroxylové skupiny,
    Ci -4 alkoxylové skupiny,
    Ct_4 alkylthioskupiny,
    CM halogenalkylové skupiny, acylové skupiny popsané výše a oxoskupiny;
    nebo —S—Rt.
    kde R2 představuje
    C,m alkylovou skupinu, která je případně substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z
    Ch alkoxylové skupiny, aminoskupiny, která je případně substituovaná Ch alkylovou skupinou nebo acylovou skupinou popsanou výše,
    -91 CZ 302069 B6
    Ci 4 alkylthioskupiny, karbamoylové skupiny, hydroxylové skupiny, karboxylové skupiny,
    5 acylové skupiny popsané výše a
    5- nebo 6-členné heterocyklické skupiny mající I až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry;
    nebo arylovou skupinu popsanou výše, která je případně substituovaná substituentem vybraným ze skupiny sestávající z io C| io alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem,
    C2 ni alkenylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem, atomu halogenu, nitroskupiny, aminoskupiny, která je případně substituovaná Ct 4 alkylovou skupinou nebo acylovou sku15 pinou popsanou výše, hydroxylové skupiny,
    C] 4 alkoxylové skupiny,
    C| 4 alkylthioskupiny,
    Ci 4 halogen alky lové skupiny,
    20 acylové skupiny popsané výše a oxoskupiny;
    její farmaceuticky přijatelné soli, jejího hydrátu nebo solvátu pro přípravu farmaceutického přípravku pro inhibici aktivity CETP.
  2. 2. Použití podle nároku 1, kde ve vzorci 1
    R představuje
    C, io alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem;
    30 C2_|0 alkenylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem;
    Ci _4 halogenalkylovou skupinu, kde jsou atom nebo atomy halogenu vybrané z fluoru, chloru a bromu;
    Cvio cykloalkylovou skupinu, C<« cykloalkenylovou skupinu, C3_io cykloalkyl C|_,o alkylovou skupinu, z nichž každá je případně substituovaná 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny zahr35 nující
    C|_io alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem,
    C2_io alkenylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem,
    C\io cykloalkylovou skupinu,
    C5_8 cykloalkenylovou skupinu,
    40 Ci_io cykloalkyl Ci_i0 alkylovou skupinu, arylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující fenyl, bifenyl a naftyl, oxoskupinu, aralkylovou skupinu definovanou v nároku 1;
    arylovou skupinu definovanou výše, aralkylovou skupinu definovanou v nároku I, nebo 5- nebo
    45 6-člennou heterocyklickou skupinu s 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, z nichž každá je případně substituovaná 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující C|_io alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem,
    -92CZ 302069 B6
    C2-10 alkenylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem, atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom, nitroskupinu a
    C1-4 halogenalkylovou skupinu mající atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor a 5 brom;
    Z představuje atom vodíku;
    merkaptoprotektivní skupinu vybranou ze skupiny zahrnující 10 C) 4 alkoxy methy lovou skupinu,
    C| 4 alkylthiomethylovou skupinu, aralkyloxymethylovou skupinu mající aralkylovou skupinu definovanou v nároku 1, aralkylthiomethylovou skupinu mající aralkylovou skupinu definovanou v nároku 1,
    C3_i0 cykloalkyloxymethylovou skupinu,
    15 C5_s cykloalkenyloxymethylovou skupinu,
    C3-10 cykloalkyl C|_i0 alkoxymethylovou skupinu, ary loxy methy lovou skupinu mající arylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující fenyl, bifenyl a naftyl, arylthiomethylovou skupinu mající arylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující fenyl, 20 bifenyl a naftyl, acylovou skupinu definovanou v nároku 1, acyloxylovou skupinu definovanou v nároku 1, aminokarbonyloxymethylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu, a
    25 thioskupinu.
  3. 3. Použití podle nároku 1, kde sloučenina je reprezentována vzorcem 1-1:
    (1-1), kde R, Χι, X2, X3, X4 a Y jsou stejné jako v nároku 2 a 30 Z, představuje atom vodíku;
    skupinu představovanou vzorcem
    -93CZ 302069 B6 kde R, X|, X2, X3i X4 a Y jsou stejné jakje uvedeno výše;
    -Y1R1, kde Y1 představuje -CO-; nebo CS-, a
    Ri představuje
    Ci 10 alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem, která je případně substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z atomu halogenu vybraného z fluoru, chloru a bromu;
    C1-C4 alkoxylové skupiny, aminoskupiny, která je případně substituovaná C]-C4 alkylovou skupinou, acylovou skupinou definovanou v nároku 1, nebo hydroxylovou skupinou,
    C|-C4 alkylthioskupiny, karbamoylové skupiny, hydroxylové skupiny, acylové skupiny definované v nároku 1, acyloxyskupiny mající acylovou skupinu definovanou v nároku 1, karboxylové skupiny, aryloxylové skupiny definované v nároku 1, která je případně substituovaná atomem halogenu vybraným z fluoru, chloru a bromu;
    C|-C4 alkoxyskupinu;
    C|—C4 alkylthioskupinu;
    amino nebo ureidoskupiny, která je případně substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z
    C1-C4 alkylové skupiny, hydroxylové skupiny, acylové skupiny definované v nároku 1, arylové skupiny definované v nároku 1, která je případně substituovaná Ci~C4 alkoxylovou skupinou;
    C3-C10 cykloalkylovou skupinu nebo C3-C10 cykloalkyl C|-Cj0 alkylovou skupinu, která je případné substituovaná 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z
    C|_io alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem,
    C3-C10 cykloalkylové skupiny,
    Cs-Cg cykloaíkenylové skupiny, arylové skupiny definované v nároku 1, a aminoskupiny, která je případně substituovaná C1-C4 alkylovou skupinou nebo acylovou skupinou definovanou v nároku 1;
    arylovou skupinu definovanou v nároku 1, aralkylovou skupinu definovanou v nároku 1, aryl alkenylovou skupinu definovanou v nároku 1, nebo arylthioskupinu mající arylovou skupinu definovanou v nároku 1, 5- nebo 6—člennou heterocyklickou skupinu mající 1 až 3 atomy dusíku,
    -94CZ 302069 B6 kyslíku nebo síry nebo 5- nebo 6-ělennou heteroary laiky lovou skupinu, definovanou v nároku 1, z nichž každá je případně substituovaná 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z
    C t_io alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem,
    C2.)o alkenylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem, atomu halogenu, nitroskupiny, aminoskupiny, která je případně substituovaná CM alkylovou skupinou nebo acylovou skupinou definovanou v nároku 1, hydroxylové skupiny,
    Cm alkoxylové skupiny,
    C[_4 alkylthioskupiny,
    Cm halogenalkylové skupiny, acy lové skupiny definované v nároku 1 a oxoskupiny;
    nebo ~S-R3, kde R3 představuje
    Cw alkylovou skupinu, která je případně substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z
    CM alkoxylové skupiny, aminoskupiny, která je případně substituovaná Cm alkylovou skupinou nebo acylovou skupinou definovanou v nároku 1,
    Cm alkylthioskupiny, karbamoylové skupiny, hydroxylové skupiny, karboxylové skupiny, acylové skupiny definované v nároku 1 a
    5- nebo 6-ělenné heterocyklické skupiny mající 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry;
    nebo arylovou skupinu definovanou v nároku 1, která je případně substituovaná substituentem vybraným ze skupiny sestávající z
    Cm,o alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem,
    C2-10 alkenylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem, atomu halogenu, nitroskupiny, aminoskupiny, která je případně substituovaná Cw alkylovou skupinou nebo acylovou skupinou definovanou v nároku 1, hydroxylové skupiny,
    Cm alkoxylové skupiny,
    C|_4 alkylthioskupiny,
    C,M halogenalkylové skupiny, acylové skupiny definované v nároku 1 a oxoskupiny;
    její farmaceuticky přijatelné soli, jejího hydrátu nebo solvátu.
    -95C7. 302069 B6
  4. 4. Použití podle nároku I, kde
    Ri představuje
    C| io alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem, která je případně substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom,
    Cí 4 alkoxy lovou skupinu, aminoskupinu, která může být substituována C| 4 alkylovou skupinou, acylovou skupinou definovanou v nároku 1, nebo hydroxylovou skupinou,
    C| i alkylthioskupinu, karbamoylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, acylovou skupinu definovanou v nároku 1, acyloxyskupinu definovanou v nároku 1, karboxylovou skupinu, aryloxyskupinu, definovanou v nároku 1, která může být substituována atomem halogenu vybraným ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom;
    C| 4 alkoxylovou skupinu;
    C, 4 alkylthioskupinu;
    aminoskupinu nebo ureidoskupinu, která je případně substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující
    C, 4 alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, acylovou skupinu definovanou v nároku 1, arylovou skupinu, definovanou v nároku 1, která může být substituována Ct 4 alkoxylovou skupinou;
    Cv io cykloalkylovou nebo Cvio cykloalkyl C|_|0 alkylovou skupinu, která je případně substituovaná substituenty vybranými ze skupiny zahrnující
    C| κι alkylovou skupinu $ přímým nebo větveným řetězcem,
    Ci- io cykloalkylovou skupinu,
    C<s«cykloalkenylovou skupinu, arylovou skupinu definovanou v nároku 1, aminoskupinu,
    Cj 4 alkylaminoskupinu, a acylaminoskupinu mající acylovou skupinu definovanou v nároku 1; arylovou skupinu definovanou v nároku 1, aralkylovou skupinu definovanou v nároku 1, aryl alkenylovou skupinu definovanou v nároku 1, nebo arylthioskupinu mající arylovou skupinu definovanou v nároku 1, z nichž každá je případně substituovaná 1 až 4 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující
    C|_io alkylovou skupinu, atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu,
    Cu alkoxylovou skupinu,
    Cj_4 alkylthioskupinu, acylovou skupinu definovanou v nároku 1,
    -96CZ 302069 Β6 halogen CM alkylovou skupinu mající atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom, a aminoskupinu, která může být substituována Cjm alkylovou nebo acylovou skupinou definovanou v nároku 1;
  5. 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu mající 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry nebo 5- nebo 6—člennou heteroaryl alky lovou skupinu definovanou v nároku 1, která je případně substituovaná 1 az 4 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující
    Ci_io alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem, atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom, acylovou skupinu definovanou v nároku 1, oxoskupinu, a halo-CiM alkylovou skupinu mající atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom;
    R2 představuje
    Cím alkylové skupiny, které jsou případně substituované 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující
    C| 4 alkoxylovou skupinu, aminoskupinu, která může být substituována C]_4 alkylovou nebo acylovou skupinou definovanou v nároku 1,
    Cim alkylthioskupinu, karbamoylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, acylovou skupinu definovanou v nároku 1, a
    5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu mající 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry; arylovou skupinu definovanou v nároku 1, která je případně substituovaná 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující
    C|_4 alkylovou skupinu, atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu,
    C, 4 alkoxylovou skupinu, alkylthioskupinu, acylovou skupinu definovanou v nároku 1, aminoskupinu, která může být substituována Cw alkylovou skupinou nebo acylovou skupinou definovanou v nároku 1, a halo-Ci -4 alkylovou skupinu obsahující atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom.
    5. Použití podle nároku 1, kde sloučenina je vybrána ze skupiny zahrnující bis[2-(pivaloylamino)fenyl]disulfid;
    bis[2-(2-propylpentanoylamino)fenyl]disulfid;
    bis[2-(l-methylcyklohexankarbonylamino)fenyl]disulfid;
    bís[2-(l-isopentylcyklopentankarbonylamino)fenyl]disulfid;
    bís[2~( 1-isopenty lcyklohexankarbonylamino)fenyl]disulfid;
    N—(2-merkaptofenyl)-2,2-dimethylpropionamid;
    N-( 2-merkaptofeny 1)-1 -i sopenty ley klohexankarboxam id;
    -97CZ 302069 B6
    N42-merkaptofenyl)-l methyIcyklohexankarboxamid;
    N-(2-merkaptofenyl)-l-isopenty ley klopen tan karboxamid; N-(2-merkaptofenyl)-1-isopropylcyklohexankarboxamÍd;
    N-(4,5-d ich lor-2-merkaptofenyl)-l-isopenty Icyklohexankarboxamid;
    5 N-(4,5-dichlor-2-merkaptofenyl)-l-isopentylcyklopentankarboxamid; N-(2-merkapto-5-methyl fenyl)-1-isopenty Icyklohexankarboxamid;
    N -(2- merkapto-4methy Ifcnv 1)-1 -isopentylcyklohexankarboxamid;
    S—[2—< l-isopentylcyklohexan karbony lamino)fenyl]thioacetát; S-[2-(l-methyIcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
    io S-[2-(pivaloylamino)fenyl]feny1thioacetát;
    S-[2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dÍmethy Ithiopropionát;
    S—[2—(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2-acetylamino-3-fenylthiopropionát;
    S—[2—(1 -isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-3-pyridinthiokarboxylát;
    S-[2-(l-isopenty lcyklohexankarbonylamino)fenyl]chlorthioacetát;
    15 S-[2-(1-isopenty leyklohexankarbony lamino)fenyl]methoxythioacetát;
    S—[2—(l-isopenty Icyklohexan karbony lamino)fenyljlthiopropionát;
    S—[2—(1 -isopenty ley k lohexan karbony lam ino)feny I ] fenoxy th ioacetát;
    S-[2-(l-isopenty lcyklohexankarbonylamÍno)fenyl]-2-methy Ithiopropionát;
    S—[2—< l-isopenty leyklohexankarbony lamino)fenyl]^4~chlorfenoxyth ioacetát;
    ao 3—(2 < I -isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]cyklopropanthiokarboxylát;
    S-[2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]—2-acetylamino-4-karbamoylthiobutyráV, S-[2-{ l-isopenty ley klohexankarbony lam i no)fenyl]-2-hydroxy-2-methy Ithiopropionát;
    S—[2—< l-isopenty ley klopentankarbony lam i no)fenyl]-2,2-di methy Ithiopropionát;
    S—£2—(l -isopenty lcyklopentankarbonylamino)fenyl]thioacetát;
    25 S—14.5d ich lor-2-(l -isopenty ley k lohexan karbony lam i no)fenyl]-2,2-d i methy Ithiopropionát;
    S-(4,5-dichlor-2-{ l-isopenty leyklopentankarbony lam ino)fenyI]-2,2-dimethy Ithiopropionát; S-[2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)-4-trifluormethylfenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
    O~methyl-S-[2-( l-isopenty lcyklohexankarbonylamino)fenylmonothiokarbonát;
    30 S~[2-(l-methylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-S-fenyldÍthiokarbonát;
    S—[2—(1 -isopenty lcyklohexankarbonylamino)fenyl)-N-fenylthiokarbamát;
    S-[2~(pivaIoy lam ino>-4-triťluormethylfenylJ-2,2-dimethy Ithiopropionát;
    S-[4,5-dichlor-2--(]-cyklopropy leyklohexankarbony lamino)fenyl]-2,2—dimethy Ithiopropionát; S-[4,5-dichlor-2-(2-cykIohexylpropionylamino)fenyl]~2,2-dimethylthÍopropionát;
    35 S-[4,5-dichlor-2-( 1 -penty leyklohexankarbony lam i no)fenyl]-2,2-d imethy Ithiopropionát;
    S-[4,5-dichlor-2-(l-cykIopropylmethylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
    S-[4,5-d ichlor-2-(l-cyklohexy Imethy ley klohexankarbony lam ino)fenyl]-2,2-d imethy Ithiopropionát;
    40 S-[4,5-dichIor-2-(l-isopropylcyklohexankarbonyIamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát; S-[4,5-dichlor-2-(l -isopenty 1 cy k Io heptan karbony 1 am i no)fenyl]-2,2-<l i methy Ithiopropionát; S-[4,5~dichlor-2-(l-isopentylcyklobutankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
    S—[2—< l-isopenty leyklohexankarbony lam ino)-4-nitrofenyl]-2,2-dimethy Ithiopropionát; S-[4-kyano-2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
    45 S-[4-chlor-2-( l-isopenty leyklohexankarbony lam ino)fenyl]-2,2-dimethy Ithiopropionát;
    -98CZ 302069 B6
    S-[5-chlor-2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethy Ithiopropionát; S-[4-fluor-2-( l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2.2-dÍmethylthiopropionát;
    S-[4,5-difluor-2-( 1 -isopenty lcyklohexankarbonylamino)feny l]-2,2-di methy Ithiopropionát; S-[5-fluor-2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát:
    5 bis[4,5-dichlor-2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamíno)fenyl]disulfid;
    2-tetrahydrofurylmethyl-2-{l-isopentylcyklohexankarbony lamino)fenyl]disulfid; N-(2-merkaptofenyl)-l-ethylcyklohexankarboxamid;
    N-(2-merkaptofeny 1)-1 -propy Icyklohexankarboxamid;
    N-(2~merkaptofeny 1)-1 -buty Icyklohexankarboxamid;
    i o N-(2-merkaptofenyl)-1-isobuty Icyklohexankarboxamid;
    S-[2-(1-isopentyIcyklohexankarbonylamino)fenyl]cyklohexanthiokarboxylát;
    S-[2-( 1 -isopentylcyklohexankarbony Iamino)fenyl]thiobenzoát;
    S-[2—(l-isopentylcykIohexankarbonylamino)fenyl]-5-karboxythiopentanoát;
    S—[2—(l -isopenty Icyklohexankarbony lamino)—4-methylfenylJthioacetát;
    15 bis[2—[ l-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl]disulfid;
    N-{2-merkaptofenyl)-l-(2-ethylbutyl)cyklohexankarboxamid; S-[2-[l-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl]-2-methy Ithiopropionát; S-[2-(l“isobutylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2-methylthiopropionát; S-[2_[l-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyI]_l-acetylpiperidin-4-thiokarboxylát;
    20 S-[2-[ 1 -(2-ethylbuty l)cyklohexankarbonylamino]fenyl]thioacetát;
    S-[2-[l-(2-ethylbutyl)cyklúhexankarbonylamino]fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
    S—[2—[ 1 -(2-ethylbuty l)cyklohexankarbonylamino]fenyl]methoxyth ioacetát; S-[2-[l-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylaminolfenyl]-2-hydroxy-2-methylthiopropionát; S-[2-[l-(2-ethylbuty Icyklohexankarbony lamino]fenyl]-4-chlorfenoxythioacetát;
    25 S-[2-(l-isobutylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-4-chlorfenoxythioacetát; a
    S—[2—(1-isobuty Icyklohexankarbony lamino)fenyl]-1 -acety lpi perid in-4-thiokarboxy lát, jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, jejich hydrát nebo solvát.
  6. 6. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, jejich farmaceuticky přijatelné soli
    30 nebo jejich hydrátu nebo solvátu pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčbu nebo prevenci hyperlipidemie.
  7. 7. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydrátu nebo solvátu pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčbu nebo pre35 věnci aterosklerózy.
  8. 8. Sloučenina mající bis(2-aminofenyl)disulfidovou strukturu nebo 2-aminofenylthio strukturu vzorce 1-2:
    -99CZ 302069 B6
    O
    Λ,
    X.
    '3 (1-2), kde R' představuje
    Cvio cykloalkylovou skupinu nebo
    5 C5 § cykloalkenylovou skupinu, z nichž každá je případně substituovaná 1 až 4 substituenty vybranými z
    Ci 10 alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem,
    C2..io alkenylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem C3 10 cykloalkylové skupiny,
    111 C5-8 cykloalkenylové skupiny,
    C3 10 cykloalkyl C1 _|0 alkylové skupiny, arylové skupiny definované v nároku 1, aminoskupiny,
    C1-4 alkylaminoskupiny, acylaminoskupiny mající acylovou skupinu definovanou v nároku 1, oxoskupiny, aralkylové skupiny definované v nároku 1, a arylalkenylové skupiny definované v nároku 1;
    X], X?, Xi, a X4 jsou definovány tak jako v nároku 1;
    Z, představuje atom vodíku;
    skupinu reprezentovanou vzorcem;
    O X3 kde R', X|, X2, X3 a X4 jsou popsané výše; -Y1R1, kde Yi a R| jsou stejné jako v nároku 1; nebo -S-R2, kde R> je stejné jako v nároku 1, nebo
    - 100CZ 302069 B6 její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo solvát.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8, reprezentovaná vzorcem 1-3:
    X i
    X.
    '3 s—Z, d-3), kde R představuje
    C3_io cykloalkylovou skupinu nebo
    C5_8 cykloalkenylovou skupinu, z nichž každá je případně substituovaná substituentem jak je io definováno v nároku 8 v poloze 1 cykloalkylového kruhu;
    Xt, X2, X3 a X4jsou stejné jako v nároku 1; a Z, představuje atomy vodíku;
    skupinu představovanou vzorcem:
    X ‘3 kde R, X|, X2, X3 a X4 jsou popsané výše;
    -YiRi, kde Y| a Ri jsou stejné jako v nároku 1; nebo -S-R2, kde R2 je stejné jako v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo solvát.
    - 101 CZ 302069 B6
  10. 10. Sloučenina podle nároku 8, reprezentovaná vzorcem II:
    O O *3 (ll) kde R', X|, X2, X; a X4 jsou stejné jako v nároku 8, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo solvát.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 9, reprezentovaná vzorcem Π— 1:
    io (H-1) kde R, Xh X2, X3 a X4 jsou stejné jako v nároku 9, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo solvát.
    I5
  12. 12. Sloučenina podle nároku 8, reprezentovaná vzorcem III:
    (IH).
    kde R', Χι, X2, Xs a X4 jsou stejné jako v nároku 8, nebo 20 její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo solvát.
    - 102 CZ 302069 B6
  13. 13. Sloučenina podle nároku 9, reprezentovaná vzorcem III-1:
    (UM), kde R , Χι, X2, X3 a X4 jsou stejné jako v nároku 9, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo solvát.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 8, reprezentovaná vzorcem IV:
    (IV), kde R', X], X2, X3, X4, Yi a Rt jsou stejné jako v nároku 8, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo solvát,
  15. 15. Sloučenina podle nároku 9, reprezentovaná vzorcem IV— 1:
    kde R \ Xb X2, X3, X4, Yt a Rt jsou stejné jako v nároku 9, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo solvát.
    - 103CZ 302069 Β6
  16. 16. Sloučenina podle nároku 8, reprezentovaná vzorcem V:
    kde R', X|, X2, X3, X4 a R2 jsou stejné jako v nároku 8, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo solvát.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 9, představovaná vzorcem V-l:
    kde R”, X|, X2, X3, X4 a R2 jsou stejné jako v nároku 9, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo solvát.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 8, která je vybraná ze skupiny zahrnující bis[2-(1-methylcyklohexankarbonylamino)fenyl]disulfid;
    bis[2-( l-isopenty lcykfopentankarbony lamino)feny Ijdisulfid;
    bis[2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]disulfid;
    N~(2-merkaptofenyl)-1-isopenty lcyklohexankarboxamid;
    N-(2-merkaptofenyl)-l-methylcyklohexankarboxamid;
    N-(2-merkaptofenyl)-l-isopentylcyklopentankarboxamid;
    2-merkaptofeny I)-1 -i sopropy lcy kl ohexankarboxam i d;
    N-(4,5-d ích 1 or-2-merkaptofeny 1)-1 -isopenty lcy k 1 ohexan karboxam i d;
    N-(4,5-dichÍor-2-merkaptofenyl)-1-isopenty Icyklopentankarboxam id;
    N-(2-merkapto-5-methylfenyl)-1-isopenty lcyklohexankarboxamid;
    N-(2-merkapto-4-methyl fenyl)-1-isopenty lcyklohexankarboxamid;
    S-[2-(l-isopentylcyklohexankarbonyIamino)fenyl]thioacetát;
    S-[2-(l-methylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
    S-[2-(l-isopentylcy k!ohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethy Ithiopropionát; S-[2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2-acetylamino-3-fenylthiopropíonát;
    - 104 CZ 302069 B6
    S-[2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-3-pyridinthiokarboxylát:
    S—[2_( 1 -isopenty Icyklohexan karbony lam i no)feny l]chlorthioacetát;
    S-[2-(1 -isopenty lcyklohexankarbonylamino)fenyl]methoxythioacetat;
    S-[2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]thiopropionát;
    S- [2-(1 -isopentylcyklohexankarbonylamino)feny l]fenoxythioacetát;
    S-[2-(l-ÍsopentylcyklohexankarbonylamÍno)fenyl]-2-methylthiopropionát;
    S-[2-(l-isopentylcykIohexankarbonylamino)fenyl]-4-chlorfenoxythioacetát;
    S-[2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]cyklopropanthiokarboxylát;
    S-[2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2-acetylamino-4-karbamoylthiobutyrát;
    S-[2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2-hydroxy-2-methylthiopropionát;
    S-[2-(l-isopentylcyklopentankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylpropionát;
    S-[2-(1 -isopentylcyklopentankarbonylamino)feny IJthioacetát;
    S-[4,5-dichlor-2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamÍno)fenyl]~2,2-dimethylthiopropionát; S-[4,5-dichlor-2-(l-isopentylcyklopentankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát; S-[2-(l-isopenty Icyklohexankarbonv lam ino)—4-tri fluormethy lfenyl]-2,2-dimethy Ithiopropionát;
    0-methyl-S-[2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]monothiokarbonát;
    S-[2-( 1-methy ley klohexankarbony lam íno)fenyl]-S-fenyldithiokarbonát;
    S-[2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-N-ťenylthiokarbamát;
    S-[4,5-dichlor-2-( l-cyklopropylcyklohexankarbonylamino)feny l]-2,2-dimethy Ithiopropionát; S-[4,5-dichlor-2-(l-pentylcyklohexankarbonylainÍno)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát; S-[4,5-dichlor-2-(l-cykIopropylmethylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
    S-[4,5-dichlor-2-(l-cyklohexylmethylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
    S-[4,5-dichlor-2-(l-isopropylcyklohexankarbonylamino)fenyl]“2,2-dimethylthiopropionát;
    S-[4,5-dichlor-2-(l-isopentylcykloheptankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
    S-[4,5-dichlor-2-(l-isopentylcyklobutankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
    S-[2—(1 -isopenty lcyklohexankarbonylamino)~4~nitrofenyl]-2,2-dimethy Ithiopropionát;
    S-[4_kyano-2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
    S-[4-chlor-2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethy Ithiopropionát;
    S-[5-chlor-2-{l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
    S-[4-fluor-2-(l-isopentylcyklohexankarbonylannino)fenyI]-2,2~dimethylthiopropionát;
    S-[4,5-difluor-2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethy Ithiopropionát;
    S-[5-fluor-2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2~dimethylthiopropionát;
    bis[4,5-dichlor-2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]disulfid;
    2-tetrahydrofurylmethyl-2-(l-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyldisulfid;
    N-(2-merkaptofenyl)_l-ethy lcyklohexankarboxamid;
    N-(2-merkaptofeny 1)-1 -propy ley k I ohexankarboxam id;
    N-(2-merkaptofeny 1)-1 -buty ley klohexankarboxam id;
    N-(2-merkaptofeny I)-1 -isobuty lcyklohexankarboxamid;
    S-[2-(l~isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]cyklohexanthiokarboxylát;
    S-[2-( 1-isopenty lcyklohexankarbonylamino)fenyl]thiobenzoát;
    S-[2-{l-isopenty Icyklohexan karbony lamino)fenyl]-5-karboxythiopentanoát;
    S-[2-(1 -isopentylcyklohexankarbonylamino)-4-methylfenyl]thioacetát;
    - 105 CZ 302069 B6 bis[2-[ l-(2-e(hylbuty!)cyklohexankarbonylaminoJťenyl]disulťid; N{2-merkaptofenyl)-l(2-clhylbutyl)cyklohexankarboxamid;
    S—[2—{1 (2-ethy lbutyl)cyklohexankarbony lam ino]fenyl]-2-methy Ithiopropionát;
    S—[2—(I -isobuty Icyklohexan karbony lamino)fenyl]-2-methy Ithiopropionát;
    5 S- [2 [ I-(2 -ethylbutyl)eyklohexankarbonylaminolfenyl]-l-acetylpiperidin-4-thiokarboxylát;
    S—[2—[ 1 -(2-ethy lbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl]thíoacetát;
    S-[2-[ I -(2-ethy lbutyl)cyklohexankarbony lam ino]fenyl]-2,2-dimethy Ithiopropionát;
    S—[2—[ l A 2~ethyl buty l)cyklohexan karbony lam i no] fenyl ] methoxy th i oacetát; S-[2-[l-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl]-2-hydroxy-2-methylpropionát;
    io S—[2—[ l—(2-ethy Ibutyljcyklohexankarbony lamino] feny l]-4-chlorfenoxythioacetát;
    S—[2—( l-isobuty Icyklohexan karbony lam ino)fenyl]-4—chlorfenoxythioacetát; a
    S—[2—(1 -i sobuty Icyklohexan karbony lamí no)fenyl]-l -acetyl piperidin^4-th iokarboxy lát, její farmaceuticky přijatelná sůl, její hydrát nebo sol vát.
    15
  19. 19. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 8 až 18, její farmaceuticky přijatelnou sůl, její hydrát nebo sol vát.
  20. 20. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 8 až 18, její farmaceuticky přijatelné soli,
    20 jejího hydrátu nebo solvátu pro přípravu inhibitoru aktivity CETP.
  21. 21. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 8 až 18, její farmaceuticky přijatelné soli, jejího hydrátu nebo solvátu pro přípravu profylaktickčho nebo terapeutického činidla proti hyperlipidemii.
  22. 22. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 8 až 18, její farmaceuticky přijatelné soli, jejího hydrátu nebo solvátu pro přípravu profylaktického nebo terapeutického činidla proti ateroskleróze.
CZ0278899A 1997-02-12 1998-02-10 Inhibitor aktivity proteinu prenášejícího estery cholesterolu CZ302069B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4483697 1997-02-12
JP16508597 1997-06-05
JP10026688A JP2894445B2 (ja) 1997-02-12 1998-01-23 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ278899A3 CZ278899A3 (cs) 2000-02-16
CZ302069B6 true CZ302069B6 (cs) 2010-09-29

Family

ID=27285497

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0278899A CZ302069B6 (cs) 1997-02-12 1998-02-10 Inhibitor aktivity proteinu prenášejícího estery cholesterolu

Country Status (25)

Country Link
US (6) US6426365B1 (cs)
EP (3) EP1020439B1 (cs)
JP (1) JP2894445B2 (cs)
KR (1) KR100324183B1 (cs)
CN (1) CN100384821C (cs)
AT (1) ATE338029T1 (cs)
AU (1) AU728979B2 (cs)
BR (1) BRPI9807222B8 (cs)
CA (1) CA2280708C (cs)
CY (1) CY2587B2 (cs)
CZ (1) CZ302069B6 (cs)
DE (1) DE69835760T2 (cs)
DK (1) DK1020439T3 (cs)
ES (1) ES2270504T3 (cs)
HK (1) HK1029784A1 (cs)
HU (1) HU227763B1 (cs)
ID (1) ID22667A (cs)
IL (2) IL131250A (cs)
NO (1) NO314228B1 (cs)
NZ (1) NZ337122A (cs)
PT (1) PT1020439E (cs)
RU (1) RU2188631C2 (cs)
SK (1) SK282973B6 (cs)
TW (1) TW577865B (cs)
WO (1) WO1998035937A1 (cs)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4861580A (en) * 1985-10-15 1989-08-29 The Liposome Company, Inc. Composition using salt form of organic acid derivative of alpha-tocopheral
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
JP2894445B2 (ja) * 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
US6605624B1 (en) 1998-02-13 2003-08-12 Pharmacia Corporation Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
JP3498624B2 (ja) * 1999-03-31 2004-02-16 株式会社デンソー レーダ装置
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
US7879840B2 (en) 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US20040048780A1 (en) * 2000-05-10 2004-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating and preventing cardiac arrhythmia
US6489125B1 (en) * 2000-05-10 2002-12-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying chemical compounds that inhibit dissociation of FKBP12.6 binding protein from type 2 ryanodine receptor
US20060293266A1 (en) * 2000-05-10 2006-12-28 The Trustees Of Columbia Phosphodiesterase 4D in the ryanodine receptor complex protects against heart failure
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US20040229781A1 (en) * 2000-05-10 2004-11-18 Marks Andrew Robert Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias
US7393652B2 (en) 2000-05-10 2008-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2)
US7718644B2 (en) 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
DK1284722T3 (da) 2000-05-19 2005-09-19 Alcon Inc Sammensætninger indeholdende et benzamiddisulfidderivat til behandling af allergiske sygdomme
BR0110943A (pt) 2000-05-19 2004-01-06 Alcon Inc Derivados de dissulfeto úteis para o tratamento de doenças alérgicas
AU2001257227B2 (en) * 2000-05-19 2005-04-07 Alcon, Inc. Aniline Disulfide Derivatives for Treating Allergic Diseases
JP2002069033A (ja) * 2000-06-16 2002-03-08 Japan Tobacco Inc １−置換−シクロヘキサンカルボニルハライド化合物の製造方法
US7115279B2 (en) 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
US6982348B2 (en) * 2001-01-26 2006-01-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aminoethanol derivatives
CZ20033341A3 (cs) * 2001-06-21 2004-10-13 Pfizeráproductsáinc Samoemulgující se kompozice inhibitorů přenosového proteinu cholesterylesteru
EP1404300B1 (en) 2001-06-22 2009-09-30 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers
WO2003000238A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug
EP1269994A3 (en) 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
EP1269982A1 (en) * 2001-06-30 2003-01-02 Givaudan SA Fragrance and flavour compositions
MXPA04005864A (es) 2001-12-19 2004-10-29 Atherogenics Inc Derivados de charcona y su uso para tratar enfermedades.
AU2002361811A1 (en) 2001-12-19 2003-07-09 Atherogenics, Inc. 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propyn-1-ones and their use to treat disorders
AR038375A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
TW200307539A (en) * 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
MXPA04007438A (es) 2002-02-01 2004-10-11 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de dispersiones amorfas de farmacos y materiales que forman microfases lipofilas.
US20050080024A1 (en) * 2002-08-15 2005-04-14 Joseph Tucker Nitric oxide donating derivatives for the treatment of cardiovascular disorders
US20050080021A1 (en) * 2002-08-15 2005-04-14 Joseph Tucker Nitric oxide donating derivatives of stilbenes, polyphenols and flavonoids for the treatment of cardiovascular disorders
US7544678B2 (en) 2002-11-05 2009-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2)
WO2004056358A1 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
AU2004220548A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 The Trustees Of Columbia University, In The City Of New York Type 1 ryanodine receptor-based methods
WO2004082593A2 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Japan Tobacco Inc. Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors
CN1761463A (zh) * 2003-03-17 2006-04-19 日本烟草产业株式会社 提高s－[2－([[1－(2－乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]－2－甲基丙硫代酸酯口服生物利用度的方法
AU2004222436A1 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Japan Tobacco Inc. Method for increasing the oral bioavailability of S-(2-(((1- (2-ethylbutyl) cyclohexyl)carbonyl) amino) phenyl)-2-methylpropanethioate
TWI494102B (zh) * 2003-05-02 2015-08-01 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
EA009646B1 (ru) * 2003-05-30 2008-02-28 Рэнбакси Лабораториз Лтд. Замещённые производные пиррола и их применение в качестве ингибиторов hmg-coa
CA2532931A1 (en) 2003-08-04 2005-02-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
RU2318504C2 (ru) * 2003-08-08 2008-03-10 Джапан Тобакко Инк. Фармацевтические композиции сетр-ингибиторов
RU2330682C2 (ru) * 2003-09-26 2008-08-10 Джапан Тобакко Инк. Способ ингибирования продуцирования остаточных липопротеинов
US8710045B2 (en) 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
CN101119747A (zh) * 2004-07-02 2008-02-06 三共株式会社 组织因子产生抑制剂
WO2006046593A1 (ja) 2004-10-27 2006-05-04 Daiichi Sankyo Company, Limited ２以上の置換基を有するベンゼン化合物
GB0425661D0 (en) * 2004-11-23 2004-12-22 Givaudan Sa Organic compounds
EP2548894A1 (en) 2005-02-03 2013-01-23 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
WO2006098394A1 (ja) * 2005-03-14 2006-09-21 Japan Tobacco Inc. 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US7704990B2 (en) 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
AU2006304400A1 (en) * 2005-10-19 2007-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. CETP inhibitors
CA2625416A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent
US7435849B2 (en) 2005-10-31 2008-10-14 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the production of acid chlorides
EP1948599A1 (en) * 2005-11-08 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7919506B2 (en) * 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US8383660B2 (en) * 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
TW200744583A (en) * 2006-03-14 2007-12-16 Ranbaxy Lab Ltd Statin stabilizing dosage formulations
CN101096363B (zh) * 2006-06-27 2011-05-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2,4,5-三取代噻唑类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途
CN101494980A (zh) * 2006-07-14 2009-07-29 兰贝克赛实验室有限公司 HMG-CoA还原酶抑制剂的多晶型形式及其应用
US7750019B2 (en) 2006-08-11 2010-07-06 Kowa Company, Ltd. Pyrimidine compound having benzyl(pyridylmethyl)amine structure and medicament comprising the same
EP1935867A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing 1-(2-ethyl-butyl)-cyclohexanecarboxylic acid
MX2009009234A (es) 2007-03-01 2009-12-01 Probiodrug Ag Uso nuevo de inhibidores de ciclasa de glutaminilo.
US7790737B2 (en) 2007-03-13 2010-09-07 Kowa Company, Ltd. Substituted pyrimidine compounds and their utility as CETP inhibitors
ES2533910T3 (es) 2007-04-13 2015-04-15 Kowa Company, Ltd. Compuesto novedoso de pirimidina que tiene estructura de dibencilamina y medicamento que comprende el compuesto
WO2008128985A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Probiodrug Ag Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
ES2395167T3 (es) * 2007-04-25 2013-02-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevo proceso para la obtención de cloruros de ácido
BRPI0909813B1 (pt) 2008-04-04 2018-01-02 F. Hoffmann-La Roche Ag "processos para preparação de derivados de ácido ciclo-hexanocarboxílico, e intermediário"
CN101952236B (zh) * 2008-04-04 2014-07-02 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 通过相应的环己烷羧酰胺衍生物制备环己烷羧酸衍生物的新工艺
ES2624716T3 (es) * 2008-06-17 2017-07-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Éster del ácido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxílico como intermedio en la preparación de amidas farmacéuticamente activas
EP2379562A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
WO2010075068A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
US8178583B2 (en) * 2008-12-19 2012-05-15 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds
US20110004011A1 (en) * 2009-07-01 2011-01-06 Declan Costello Novel process
US8486940B2 (en) 2009-09-11 2013-07-16 Probiodrug Ag Inhibitors
AU2011217206A1 (en) 2010-02-19 2012-08-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tricyclic pyridine derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation
EP2542549B1 (en) 2010-03-03 2016-05-11 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
CA2789440C (en) 2010-03-10 2020-03-24 Probiodrug Ag Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
BR112013010704B8 (pt) 2010-11-04 2021-11-09 Hoffmann La Roche Composição compreendendo s-[2-([[1-(2-etil-butil)-ciclohexil]-carbonil]amino)fenila]2-metilpropanotioato e croscarmelose de sódio
RU2013129777A (ru) 2010-12-08 2015-01-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Липосомальный препарат далцетрапиба
CN103261155B (zh) * 2010-12-16 2016-08-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 通过二硫化物的氢化制备芳香族硫醇衍生物的方法
EP2675811A1 (en) 2011-02-17 2013-12-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Tricyclic pyridine derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation
CN103391769A (zh) 2011-02-17 2013-11-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 通过热熔挤出使活性药物成分从过冷液体状态受控结晶的方法
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
JP5820056B2 (ja) 2011-04-12 2015-11-24 チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション Ｃｅｔｐ阻害剤としてのシクロアルケニルアリール誘導体
US8975438B2 (en) 2011-07-13 2015-03-10 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of cyclohexanecarboxylic acid derivatives
EP2760868B1 (en) 2011-08-17 2018-04-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Furo[3,4-c]quinoline derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation
WO2013080999A1 (ja) 2011-11-29 2013-06-06 興和株式会社 ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ ｍＲＮＡの発現抑制剤並びに肥満症の予防及び／又は治療剤
KR20150016280A (ko) 2012-04-30 2015-02-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규 제형
MX347400B (es) 2012-06-29 2017-04-18 Univ Nac Autónoma De México Vacuna de aplicacion nasal contra el desarrollo de la enfermedad aterosclerotica y el higado graso.
AU2014213125B2 (en) 2013-01-31 2016-06-02 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Biaryl- or heterocyclic biaryl-substituted cyclohexene derivative compounds as CETP inhibitors
US9119732B2 (en) 2013-03-15 2015-09-01 Orthocision, Inc. Method and implant system for sacroiliac joint fixation and fusion
CA2897420C (en) 2013-03-27 2020-10-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Genetic markers for predicting responsiveness to therapy
CA2924401A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Cetp modulator for use in the treatment of eye disease
EP3795695A1 (en) 2014-07-30 2021-03-24 F. Hoffmann-La Roche AG Genetic markers for predicting responsiveness to therapy
CN109661238B (zh) 2016-07-27 2023-07-25 哈里斯制药公司 治疗红细胞疾病的治疗组合
EP3461819B1 (en) 2017-09-29 2020-05-27 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992003408A1 (en) * 1990-08-13 1992-03-05 Rhone-Poulenc Rorer Limited Benzanilide derivatives and their use as anti-antherosclerotic agents
WO1992003412A2 (en) * 1990-08-13 1992-03-05 Rhone-Poulenc Rorer Limited Benzamide derivatives
EP0632036A2 (en) * 1993-06-30 1995-01-04 Sankyo Company Limited Amide and urea derivatives having anti-hypercholesteremic activity, their preparation and their therapeutic uses
WO1995001326A1 (en) * 1993-06-30 1995-01-12 The Wellcome Foundation Limited Anti-atherosclerotic diaryl compounds
CZ84397A3 (en) * 1996-03-20 1997-10-15 Bayer Ag 2-aryl substituted pyridines, process of their preparation, their use and medicaments in which the pyrimidines are comprised

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2596755A (en) * 1948-01-13 1952-05-13 Eastman Kodak Co Aromatic color couplers containing mercaptan and hydroxyl groups
US2787621A (en) * 1953-10-22 1957-04-02 American Cyanamid Co Metal salts of acylated aminothiophenols as catalytic plasticizers for rubber
US3072707A (en) * 1956-06-12 1963-01-08 Goodyear Tire & Rubber Aryl disulfides
US3260695A (en) * 1962-06-04 1966-07-12 Union Carbide Canada Ltd Stress crack resistant polyethylene composition containing zinc-2-benzamidothiophenate
NL300271A (cs) * 1962-11-09
US3576830A (en) 1966-08-12 1971-04-27 Sumitomo Chemical Co Amides containing sulfur
US3920444A (en) * 1970-12-21 1975-11-18 Minnesota Mining & Mfg Method comprising the use of N-substituted perfluoroalkyanesulfonamides as herbicidal and plant growth modifying agents, and composition
JPS4735786U (cs) 1971-05-10 1972-12-20
US4033756A (en) * 1971-09-17 1977-07-05 Gulf Research & Development Company Dichloroacetamide treated rice seeds
US3856840A (en) * 1972-12-11 1974-12-24 Rohm & Haas Organotin heterocyclic compounds
US4038300A (en) * 1974-08-23 1977-07-26 Belmares Sarabia Hector Polymerizable ethylenically unsaturated n-substituted 2,2-dihydro carbyl-2,1,3-benzostanna-thiazolines
US4157444A (en) * 1978-03-13 1979-06-05 American Cyanamid Company 10-(Piperazinyl)thieno[3,4-b][1,5]benzoxazepines and 10-(piperazinyl)thieno[3,4-b][1,5]benzothiazepines
US4268301A (en) * 1978-04-17 1981-05-19 Sumitomo Chemical Company, Limited 1,4-Benzothiazines
JPS60119445A (ja) 1983-11-30 1985-06-26 Shimadzu Corp 化学発光式分析計
JPS60119443A (ja) 1983-11-30 1985-06-26 Shimadzu Corp 光吸収式ガス分析計
DE3623422A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-14 Basf Ag Verfahren zur herstellung von carbonsaeurehalogeniden
US4740438A (en) 1986-12-10 1988-04-26 Eastman Kodak Company Organic disulfides as image dye stabilizers
US4853319A (en) 1986-12-22 1989-08-01 Eastman Kodak Company Photographic silver halide element and process
JPS6486821A (en) 1987-09-29 1989-03-31 Daiden Co Ltd Root culture in flooded, level lowered and moistened conditions
JPH01117730A (ja) 1987-10-29 1989-05-10 Daiden Kk 水気耕栽培方法及びそれに用いる組合わせ容器
JPH01278543A (ja) 1988-04-30 1989-11-08 Sanshin Chem Ind Co Ltd ゴム組成物
JPH01321432A (ja) 1988-06-22 1989-12-27 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
JPH0223338A (ja) 1988-07-12 1990-01-25 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5118583A (en) 1988-10-12 1992-06-02 Mitsubishi Paper Mills Limited Processing composition for printing plate
JPH02284146A (ja) 1989-04-25 1990-11-21 Mitsubishi Paper Mills Ltd 平版印刷版用処理液組成物
DE3835198A1 (de) 1988-10-15 1990-04-19 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von kautschukvulkanisaten mit verringerten hystereseverlusten und formkoerper aus diesen vulkanisaten
JPH03226750A (ja) 1990-01-31 1991-10-07 Konica Corp ハロゲン化銀カラー写真感光材料
FR2665450B1 (fr) 1990-08-01 1994-04-08 Rhone Poulenc Chimie Procede de preparation de dispersions aqueuses de copolymeres.
US5447830A (en) * 1991-04-23 1995-09-05 Eastman Kodak Company 3-anilino pyrazolone magenta couplers and process
US5219721A (en) 1992-04-16 1993-06-15 Eastman Kodak Company Silver halide photographic emulsions sensitized in the presence of organic dichalcogenides
US5217859A (en) 1992-04-16 1993-06-08 Eastman Kodak Company Aqueous, solid particle dispersions of dichalcogenides for photographic emulsions and coatings
EP0594897B1 (en) * 1992-10-30 1998-03-18 Agfa-Gevaert N.V. A photographic material containing a mixture of silver halide emulsions
US5350667A (en) 1993-06-17 1994-09-27 Eastman Kodak Company Photographic elements containing magenta couplers and process for using same
US5446207A (en) 1993-09-01 1995-08-29 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Anti-dyslipidemic agents
US5459154A (en) * 1993-11-08 1995-10-17 American Home Products Corporation N-hydroxyureas as 5-lipoxygenase inhibitors and inhibitors of oxidative modification of low density lipoprotein
US5405969A (en) 1993-12-10 1995-04-11 Eastman Kodak Company Manufacture of thioether compounds
JP3304189B2 (ja) 1994-03-18 2002-07-22 マツダ株式会社 加硫スクラップゴムを含有する成形用ゴム組成物及びその製造方法
US5654134A (en) 1994-05-18 1997-08-05 Fuji Photo Film Co., Ltd. Silver halide emulsion
DE4428457C1 (de) 1994-08-11 1995-10-05 Bayer Ag Geformte, paraffinhaltige Mastiziermittel
US6001555A (en) 1994-09-23 1999-12-14 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for identifying and using compounds that inactivate HIV-1 and other retroviruses by attacking highly conserved zinc fingers in the viral nucleocapsid protein
JP3485210B2 (ja) 1994-10-19 2004-01-13 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀乳剤
JPH08130660A (ja) 1994-10-28 1996-05-21 Victor Co Of Japan Ltd フォーカス電圧供給回路
DE69520345T2 (de) 1994-12-26 2001-09-06 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Diphenyl-disulfid Verbindungen
JPH08253454A (ja) 1994-12-26 1996-10-01 Nisshin Flour Milling Co Ltd ジフェニルジスルフィド化合物
JP3226750B2 (ja) 1995-03-03 2001-11-05 大和コンピューターサービス株式会社 検査システム
DE19517448A1 (de) * 1995-05-12 1996-11-14 Thomae Gmbh Dr K Neue Benzothiazole und Benzoxazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
JP2894445B2 (ja) * 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
WO1999014204A1 (en) * 1997-09-16 1999-03-25 G.D. Searle & Co. Substituted 1,2,4-triazoles useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6147089A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
JP4511132B2 (ja) 2003-02-07 2010-07-28 志良 平賀 ブレーカー遮断装置

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992003408A1 (en) * 1990-08-13 1992-03-05 Rhone-Poulenc Rorer Limited Benzanilide derivatives and their use as anti-antherosclerotic agents
WO1992003412A2 (en) * 1990-08-13 1992-03-05 Rhone-Poulenc Rorer Limited Benzamide derivatives
EP0632036A2 (en) * 1993-06-30 1995-01-04 Sankyo Company Limited Amide and urea derivatives having anti-hypercholesteremic activity, their preparation and their therapeutic uses
WO1995001326A1 (en) * 1993-06-30 1995-01-12 The Wellcome Foundation Limited Anti-atherosclerotic diaryl compounds
CZ84397A3 (en) * 1996-03-20 1997-10-15 Bayer Ag 2-aryl substituted pyridines, process of their preparation, their use and medicaments in which the pyrimidines are comprised

Also Published As

Publication number Publication date
ID22667A (id) 1999-12-02
EP1020439A4 (en) 2004-12-15
EP2292596A3 (en) 2011-06-15
US6426365B1 (en) 2002-07-30
JPH1149743A (ja) 1999-02-23
NO993869L (no) 1999-09-23
IL164569A (en) 2010-11-30
HUP0002483A3 (en) 2001-12-28
IL164569A0 (en) 2005-12-18
DE69835760D1 (de) 2006-10-12
ES2270504T3 (es) 2007-04-01
US6753346B2 (en) 2004-06-22
US20080027109A1 (en) 2008-01-31
CN100384821C (zh) 2008-04-30
CA2280708C (en) 2004-09-14
SK109599A3 (en) 2000-05-16
WO1998035937A1 (fr) 1998-08-20
PT1020439E (pt) 2006-10-31
IL131250A0 (en) 2001-01-28
RU2188631C2 (ru) 2002-09-10
DE69835760T2 (de) 2007-09-13
EP2292596A2 (en) 2011-03-09
US7271196B2 (en) 2007-09-18
EP1020439B1 (en) 2006-08-30
BRPI9807222B8 (pt) 2021-05-25
HUP0002483A2 (hu) 2001-05-28
NZ337122A (en) 2001-02-23
SK282973B6 (sk) 2003-01-09
AU5781898A (en) 1998-09-08
TW577865B (en) 2004-03-01
BR9807222A (pt) 2000-05-23
CZ278899A3 (cs) 2000-02-16
JP2894445B2 (ja) 1999-05-24
US20040229957A1 (en) 2004-11-18
US7579379B2 (en) 2009-08-25
IL131250A (en) 2004-12-15
US9000045B2 (en) 2015-04-07
CA2280708A1 (en) 1998-08-20
DK1020439T3 (da) 2006-11-27
US20130053417A1 (en) 2013-02-28
NO993869D0 (no) 1999-08-11
EP1020439A1 (en) 2000-07-19
US20030092708A1 (en) 2003-05-15
KR20000070982A (ko) 2000-11-25
AU728979B2 (en) 2001-01-25
BRPI9807222B1 (pt) 2016-08-02
KR100324183B1 (ko) 2002-02-16
CY2587B2 (en) 2009-11-04
CN1252053A (zh) 2000-05-03
US20100197736A1 (en) 2010-08-05
HU227763B1 (en) 2012-02-28
HK1029784A1 (en) 2001-04-12
EP1710231A1 (en) 2006-10-11
ATE338029T1 (de) 2006-09-15
NO314228B1 (no) 2003-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302069B6 (cs) Inhibitor aktivity proteinu prenášejícího estery cholesterolu
KR101441146B1 (ko) Ｎｐｙ ｙ5 수용체 길항 작용을 갖는 아민 유도체
US6004948A (en) Derivatives of benzosulphonamides as inhibitors of the enzyme cyclooxygenase II
DE69737605T2 (de) Sulfonierte aminosäurederivate und metalloproteinase-inhibitoren, die diese enthalten
EP1446115B1 (en) Cyanoalkylamino derivatives as protease inhibitors
NZ519378A (en) Adamantane derivatives
Hernández-Núñez et al. Synthesis and in vitro trichomonicidal, giardicidal and amebicidal activity of N-acetamide (sulfonamide)-2-methyl-4-nitro-1H-imidazoles
DE3931432A1 (de) Pyrimidin-4,6-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
FR2871463A1 (fr) Derives a structure aroyl-o-piperidine, leurs procedes de preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leurs applications en therapeutique
JPH11222428A (ja) Ｃｅｔｐ活性阻害剤
DE69103271T2 (de) Benzothiazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel.
FR2565980A1 (fr) Nouveaux esters de 1,1-dioxydes de n-heteroaryl-4-hydroxy-2-methyl- 2h -1,2-benzothiazine- (ou thieno(2,3-e)-1,2-thiazine)-3-carboxamide precurseurs de medicaments et composition pharmaceutiques les contenant
US20080108676A1 (en) Benzothiazolecarboxamides
NO167796B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminobenzamid-derivater.
JP3135616B2 (ja) 血管新生阻害剤
MXPA99007423A (en) Cetp activity inhibitors
EP0579129A2 (en) Thiadiazole derivatives for the treatment of depressive states
JPH0812659A (ja) チアゾール誘導体及びこれを含有する医薬製剤

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180210