SK103293A3 - Piperidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing these derivatives - Google Patents

Description

1 W 4032 - 34

Piperidínové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia obsahujúca tieto deriváty

Oblasť techniky

Vynález sa týka p i per i d í nových derivátov, spôsobu ich prípravy a ich použitia v terapii.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I

v ktorom R·. znamená buď atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, R2 znamená buď atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka a Z a Zi nezávisle jeden na druhom znamenajú buď atóm vodíka, alebo atóm chlóru alebo hydroxy-skupinu alebo am í novú skupinu alebo n i tro-skupi n u alebo hydroxymetylovú skupinu alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka alebo alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxy-karbonylovú skupinu, ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 2 1 až 5 atómov uhlíka, alebo arylalkoxylovú skupinu, ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 alebo 2 atómy uhlíka, pričom Z je v polohe 4, 6 alebo 7a Z a Zi nemôžu súčasne znamenať atóm vodíka. Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom sa Z nachádza v polohe 7.

Medzi týmito zlúčeninami sú obzvlášť výhodnými tie zlúčeniny, v ktorých Zi znamená atóm vodíka.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu vyskytovať vo forme voľných zásad alebo adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami. Zlúčeniny, ktorých vzorec predstavuje mezomérnu formu vzorca I, tvorí tiež súčasť vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu podľa vynálezu pripraviť spôsobom, ktorý je ilustrovaný nasledujúcou reakčnou schémou 1 .

Reakčná schéma 1

(D 3 8enz i m idazo 1 ový derivát všeobecného vzorca II, v ktorom Ra, Z a Zi majú vyššie uvedený význam, sa uvedie do reakcie s piperidínovým derivátom všeobecného vzorca III, v ktorom Ri má vyššie uvedený význam. Táto reakcia sa uskutočňuje v rozpúšťadle, akým je napríklad izopentylalkohol. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Zi znamená amínovú skupinu, sa získavajú zo zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom Zi znamená nitro-skupinu, postupmi, ktoré sú buď popísané v literatúre alebo veľmi dobre známe.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Z alebo Z^ znamená hydroxy-skupinu, sa získajú zo zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom Z alebo Zi znamená metoxylovú skupinu, postupmi, ktorý sú buď popísané v literatúre alebo veľmi dobré známe.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Z alebo Zt znamená hydroxymety 1 ovú skupinu, sa získajú zo zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom Z alebo h znamená alkoxykarbo-nylovú skupinu, postupmi, ktoré sú buď popísané v literatúre alebo veľmi dobre známe. Východzie zlúčeniny sú buď komerčne dostupné alebo popísané v literatúre alebo sa môžu pripraviť postupmi, ktoré sú tam popísané alebo ktoré sú veľmi dobre znárne. 2-Chlór-3-nitrofenol sa pripraví postupom, popísaným v J. Prakt. Chem., 1930, 127, 20. 2-Ch1ór-4(7)-metoxybenzi m idazo1 sa pripraví postupom, popísaným v Chemical Abstract 67 : 1Q8597x. E ty 1 - 2//(1,1-dimetyletoxy)karbonyl/amíno/-3-nitroben -zoát sa pripraví postupom, popísaným v európskom patente 0459136. 4-Chlór-5-nitrobenzén-l,2-diamín je popísaný v Hetero- 4 c y c 1 e , 1987, 26, č. 9, 2433.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa pripravili postupmi, ktoré sú analogické s postupmi, popísanými v J. Med. Chem., 1986, 29, 1178-83 a v európskom patente 0039190. 4-(1 H-Im idazo1-4-y1)p i per i d í n je popísaný v Arch.Pharmaz . , (Weinheim, Ger,) 1973, 306(12), 934-42 a v európskom patente 0197840. 4-(5-Metyl-1H-imidazol-4-yl)pyridín je popísaný v J. Med. Chem., 1986, 29, 2154-63.

Nasledujúce príklady 1 až 4 ilustrujú prípravu niektorých zlúčenín všeobecného vzorca II.

Nasledujúce príklady 5 až 9 detailne ilustrujú prípravu zlúčenín podľa vynálezu.

Chemické štruktúry získaných zlúčenín sa potvrdili elementárnou mikroanalýzou a infra-červenou a nukleárnou magnetickorezonančnou spektroskopiou.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 2 — Chlói— 1-(1-metyletyl)-7-fenylmetoxy-lH-benzimidazol Stupeň 1.1. 2-Chlór-3-nitrofenol 73 g (0,52 mólu) 3-nitrofenolu sa za tepla rozpustí v 2 litroch 6N kyseliny chlorovodíkovej. Získaný roztok sa ochladí na Tade až na teplotu 28 až 30°C. K takto ochladenému roztoku sa v priebehu 1,5 hodiny pridá 32 g (0,26 mólu) chlorečnanu 5 >.»Μ4Μ<|ΤΜ··Ι 4·ν«£Μί·*»·4ΛΟ draselného v 500 ml vody, a potom sa zmes po ukončení tohoto prídavku mieša pri teplote 28 až 3 0 ° C počas 30 minút. Zmes sa ochladí na teplotu 1 5 ° C a k takto ochladenej zmesi sa pridá 1 liter dichlórmetánu. Po dekantácii a premytí vodou sa organická fáza vysuší a odparí. Získaný zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 80:20. Získaný produkt sa potom rekryštalizuje z toluénu, pričom sa získa 29 g produktu.

Teplota topenia: 130°C, výťažok: 32¾.

Stupeň 1 . 2 2-Chlór -1-nitro-3-(fenylmetoxy)benzén

Oo trojhrdlej banky o obsahu 250 ml sa zavedie 1,43 (0,036 mólu) 60 % roztoku hydridu sodného v 25 ml d i mety 1 formám idu. Potom sa pri teplote okolia pridá 6 g chlórovaného derivátu, získaného v predchádzajúcom stupni 1.1, a následne sa k zmesi po kvapkách pridá 6,6 g (0,039 mólu) (brómmety1)benzénu. Zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote okolia. Reakčná zmes sa potom naleje do zmesi ľadovej vody a hexánu, odstredí, premyje zmesou ľadovej vody s hexánom a vysuší za vákua pri teplote 60°C. Získa sa 8,4 g požadovaného produktu.

Teplota topenia: 94°C, výťažok: 92 %.

Stupeň 1.3. N-(1-Metyletyl)-2-nitro-6-(fenylmetoxy)benzénamín

Do 20 ml izopropylamínu sa zavedie 8,4 g (0,032 mólu) chlórovaného derivátu získaného v predchádzajúcom stupni 1.2 a získaná zmes sa potom zahrieva v autokláve na olejovom kúpeli na teplotu 110°C počas 18 hodín. Prebytok a m í n u sa odparí 6 a zvyšok sa vyberie zmesou vody s etérom. Organická fáza sa oddelí a premyje vodou, vysuší a odparí. Získa sa 8,2 g požadovaného produktu. Výťažok: 90 %.

Stupeň 1.4. N2-(1-Metyletyl)-3-(fenoxymetoxy)benzén-1,2 diamín

Do Parrovej banky sa zavedie 100 mg (0,44 mólu) oxidu platíčítého v 25 ml etanolu. Použije sa Parrová banka o obsahu 250 ml. Obsah banky sa hydrogenuje po dobu 15 minút za tlaku 0,105 MPa, a následne sa pridá 0,5 g (0,0017 mólu) nitrovaného derivátu, získaného v predchádzajúcom stupni 1.3. Po 5 minútach sa odfiltruje hydrogenačný katalyzátor a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa vyberie éterom a postupne premyje 1N vodným roztokom hydroxidu sodného a vodou. Roztok sa potom vysuší a o d p a r í . Výťažok: 92 % .

Stupeň 1.5. 1- (1-Metyletyl)-7-(fenylmetoxy)-l,3-dihydro-2H-ber.zimidaľol- 2- ón

Zmes 2,2 g (0,036 mólu) močoviny a 5,6 g (0,025 mólu) diamínu, získaného v predchádzajúcom stupni 1.4 sa zahrieva na teplotu 175 až 180°C počas 2 hodín. Zvyšok sa vyberie zmesou vody s éterom a roztok sa odparí. Získaný gumovitý zvyšok sa vyberie éterom a po filtrácii sa získa 4,6 g produktu.

Teplota topenia: 224°C, výťažok: 64 % .

Stupeň 1.6. 2-Chlór-1-(1-metyletyl)-7-fenylmetoxy-1H-fcenziiTiidazol 4 g (0,014 mólu) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom 7 stupni 1.5, v 50 ml fosforylchloridu sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 1,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa ochladí na teplotu 0°C a zalkalizuje na hodnotu pH 8 zmesou vody a amoniaku. Po extrakcii zmesi éteru a dichlórmetánu, vysušení a odparení sa získaný zvyšok c h r o m a -tografuje na stĺpci silikagélu za použitia e 1 u č n e j sústavy tvorenej zmesou metanolu a dichlórmetánu v objemovom pomere 2:98. Výťažok: 48 % .

Príklad 2 2-Chlór-4(7)-metoxy-l-(1-metyletyl)-ľH-benzimidazol Postup 1 K zmesi 5,3 g (0,029 mólu) 2-cn1ór-4(7)-metoxy-1H-benz-imidazolu v 30 ml dimetylsulfoxidu a 4,41 g (0,032 mólu) uhličitanu draselného sa pridá 3,7<i g (0,031 mólu) 2-brcmpropánu a získaná zmes sa zahrieva na teplotu 60°C počas 3 hodín. Reakčná zmes sa potom naleje do vody, extrahuje éterom a éterový extrakt sa postupne premyje vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení, filtrácii a odparení rozpúšťadla sa získaný surový podiel chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 4:1. Získa sa 2,5 g 2-ch 1 ór-4-metoxy-1-(1-mety 1ety1)-1H-benz-imidazolu (A) a 2,5 g 2-ch 1 ór-7-metoxy-1-(1-mety 1ety1)-1H-benzimidazolu (B). A : teplota topenia = 99 - 101°C, výťažok = 40 % , B : teplota topenia = 63°C, výťažok = 40 % .

Postup 2 2-Chlór-7-metoxy-1-(1-metyletyl)-in-benzimidazol sa pripraví z 2-chlór-l-metoxy-3-nitrobenzénu postupom popísaným v príklade 1 .

Teplota topenia: 63°C , výťažok: 44 %

Príklad 3

Etyl-2-chlór-1-(l-metýletyl)-lH-benzimidazol-7-karboxylát Stupeň 3 . 1

Etyl-2-/(1-metyletyl)amíno/-3-nitrobenzoát K roztoku 34 g (0,11 mólu) ety 1-2-//(1,1-d i mety 1etoxy)-karbony1/amíno/-3-nitrobenzoátu v 100 ml dimetylformamidu sa pri teplote 0°C a pod atmosférou argónu po častiach pridá 4,8 g (0,12 mólu) 60 S roztoku hydridu sodného. Zmes sa potom mieša po dobu 20 minút pri teplote 0°C. Potom sa pridá 55,9 g (0,33 mólu) 2-jódpropánu a zmes sa zahrieva na teplotu 80°C počas 4 hodín a potom ešte pri teplote okolia počas 48 hodín. Zmes sa potom hydrolyzuje pridaním vody a trikrát extrahuje ety1acetátom. Oddelená fáza sa postupne premyje vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa potom vysuší a zbaví rozpúšťadla odparením.

Stupeň 3.2.

Etyl-3-amíno-2-/(1-metyletyl)amíno/benzoát

Roztok 27 g (0,011 mólu) nitrovaného derivátu, získaného v predchádzajúcom stupni 3.1 v 250 ml etylacetátu sa hydrogenuje pri teplote 45°C počas 5 hodín v prítomnosti 2,7 g paládia na uhlie (10 %). Hydrogenačný katalyzátor sa potom odfiltruje, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prečistí chroma-tograficky na stĺpci si 1ikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 9:1. Požadovaný produkt sa získa vo forme oleja.

Stupeň 3.3.

Ety1-1-(1-metyletyl )-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazo 1-7-karboxy1át 9

Zmes 5 g (0,023 mólu) diaminu, získaného v predchádzajúcom stupni 3.2, a 4 g (0,066 mólu) močoviny sa zahrieva na teplotu 180°C po dobu 8 hodín. Zvyšok sa vyberie éterom a po filtrácii sa získa požadovaný produkt vo výťažku 60 % .

Stupeň 3.4.

Etyl—2 — chlór—1 — (1-metyletyl)-lH-oenzimidazol-7-karboxylát 3,2 g (0,013 mólu) benzimidazolonu, získaného v predchádzajúcom stupni 3.3, v 25 ml fosíory 1 ch 1 or idu sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 20 hodín. Fosfor y 1 ch 1 or i d sa odparí a zvyšok sa zalkalizuje amoniakom na hodnotu pH 8 a extrahuje ety1acetátom. Organická fáza sa oddelí, odparí a vysuší. Zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci si 1ikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou d i ch 1órmetánu a metanolu v objemovom pomere 95:5.

Príklad 4 2.5- Dichlór-6-nitro-lH-benzimidazol Stupeň 4.1. 5-Chlór-6-nitro-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ón

Zmes 14 g (0,074 mólu) 4-ch1ór-5-ηitrobe nzén-1,2-di am ínu a 13,44 g (0,226 mólu) močoviny sa zahrieva na teplotu 180°C počas 4 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí a odparí na sucho. Zvyšok sa vyberie metanolom a znovu odparí. Zvyšok sa rozotrie v étere, pričom sa získa pevný podiel, ktorý sa odfiltruje. Získaný produkt sa použije ako taký v nasledujúcich stupňoch.

Stupeň 4.2. 2.5- dichlór-6-nitro-lH-benzimidazol 10

Tento produkt sa pripraví z benzimidazolonu, získaného v predchádzajúcom stupni 4.1 postupom popísaným v stupni 6 p r í k 1 a d 1. Výťažok: 32 % .

Príklad 5

Maleát 2-/4-(1H-imidazol-4-yl)piperidín-1-yl/-l-(i-metyletyl)-7-(fenylmetoxy)-lH-benzimidazo1u

Zmes 1 g (0,0066 mólu) 4-(1 H-i m idazo1-4-y1)p i per i d ínu a 1 g (0,0033 mólu) chlórovaného derivátu, pripravenéhopostupom popísaným v stupni 6 príklad 1, v 4 ml izopentylalkohole sa zahrieva počas 48 hodín na teplotu 120°C. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyberie zmesou vody a d i ch 1órmetánu. Organická fáza sa oddelí dekantáciou, odparí a vysuší. Získaný zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou d i ch 1órmetánu, meta-nolu a amoniaku v objemovom pomere 45:5:0,5. Získa sa 0,9 g čistého produktu. Výťažok: 73 %.

Maleát sa pripraví v acetóne. Produkt získaný vo forme zásady sa rozpustí v acetóne a k získanému roztoku sa pridá ekvivalent alkoholického roztoku kyseliny malé í nove j, zmes sa následne mieša a potom odparí. Produkt vo forme maleátu sa rek-ryštalizuje z acetónu.

Teplota topenia: 158-159°C.

Príklad 6 2-/4-(lH-Imidazol-4-yl)piperidín-1-yl/-7-metoxy-1-(1-metyletyl)- 1H-benzimidazol

Zmes 1,34 g (0,009 mólu) 4-(1H-imidazol-4-yl)piperidínu a 1 g (0,0045 mólu) chlórovaného derivátu, pripraveného postupom, popísaným v príklade 2, v 4 ml izopentylalkohole sa zahrieva na teplotu 120° počas 96 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyberie zmesou vody a éteru. Organická fáza sa oddelí dekantáciou, premyje vodou a.éterom, odparí a vysuší. Získaný zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu za použitia elučenej sústavy tvorenej zmesou d i ch 1 órmetánu, met.anolu a amoniaku. Získa sa 1 g produktu, ktorý sa rekryštalizuje zo zmesi obsahujúcej d i ch 1órmetán, metanol a éter. Získa sa 0,9 g produktu.

Teplota topenia: 250-253°C , výťažok: 60 % .

Príklad 7

Etyl-2-/4-(1H-imidazol-4-yl)piperidín-1-yl/-i-(i-metyletyl)- lH-benzimidazol-7-karboxylát

Chlórovaný derivát, získaný v predchádzajúcom stupni 3.4, sa uvedie do reakcii s 4-( HH-imidazol-4-y1)pi per idínom za podmienok popísaných v príklade 5.

Fumarát sa pripraví v etanole pridaním ekvivalentu roztoku kyseliny fumarovej. Po miešaní a odparení sa fumarát rekryšta1 izuje z etanolu.

Teplota topenia: 163-165°C, výťažok: 53 % .

Príklad 8 7-Hydroxymetyl-2-/4-(lH-imidazol-4-yl)piperidín-1-yl/-1-(1-me- tyletyl)-1H-benzimidazol K roztoku 0,6 g (0,002 mólu) esteru, pripraveného postupom popísaným v príklade 7, v 10 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0°C pridá 10 ml 1M roztoku d i izobuty 1 a 1 um i n iumhy-dridu v t et rah y d r of u ráne. Teplota sa potom nechá za miešania vystúpiť na teplotu okolia a pri tejto teplote sa mieša po počas 24 hodín. Pridá sa zmes tetrahydrofuránu a vody, a následne sa po filtrácii a premytí dichlórmetánom odparí 12 rozpúšťadlo. Získaný zvyšok sa chromatograficky prečistí na stĺpci si Ί ikagélu za použitia zmesi d i ch 1órmetánu a metanolu v objemovom pomere 8:2. Fumarát sa pripraví postupom popísaným v príklade 7.

Teplota topenia: 186-193°C (pri rozklade),' výťažok: 45 % .

Príklad 9 2-/4-(5-Metyl-1H-imidazol-4-yl) piperidín-1-yl/-5-chlór-6-nitro-1H-benzimidazol

Chlórovaný derivát, získaný postupom popísaným v stupni 2 príklad 4, sa uvedie do reakcii s 4-(5-metyl-lH-imidazol-4-yl) piperidínom za podmienok popísaných v príklade 5.

Teplota topenia: vyššia ako 250°C, výťažok: 40 % V nasledujúcej tabuľke sú uvedené chemické štruktúry a fyzikálne vlastnosti niektorých zlúčenín podľa vynálezu.

Legenda k tabuľke: v stĺpci "F (°C)" tabuľky symbol (dec) znamená, že pri topení produktu prichádza aj k jeho rozkladu; v stĺpci "soľ" tabuľky pomer (x:y) znamená x molov kyseliny na y molov zásady; symbol " znamená, že zlúčenina je vo forme zásady, "chlór." znamená hydroch1 or i d, "fum." znamená fumarát a "mal." znamená maleát.

Tabulka

>4

Tabuľka /pokračovanie/

Zlúčeniny podľa v y n á i e: u 5 λ p o a r o o i i 1 farmakológ ickým testom, ktoré preukázal i ich použiteľnosť ako terapeuticky účinných látok.

Tieto zlúčeniny sa takto testovali za účelom stanovenia ich inhibičnýcn účinkov na väzbu /3H/-quipazinu so sérotoní-nergnými receptormi typu 5-HT3 prítomnými v mozgovej kôre krýs postupom, predstavujúcim variantu metódy popísanej Mílburn-om a Peroutkom (J.Neurochem., 52, 1737-1792, 1989).

Pri tomto teste sa používajú samčekovia krýs Sprague-Qawley s telesnou hmotnosťou 130 až 200 g. Krysám sa odoberie mozgová kôra, ktorá sa potom homogenizuje v 20 objemoch (hm./obj.) 25 mM pufru Hepes alebo 25 mNí pufru Hepes obsahujúceho chlorid sodný (180 mM), chlorid vápenatý (2,5 mM), chlorid draselný (5 mM) a chlorid horečnatý (1,2 mM'; (pH = 7,4) pomocou dezintegračného zariadenia Polytron. Po odstredení získanej suspenzie po dobu 10 minút pri 45000xg sa získaná pele ta odstredeného pevného podielu suspenduje v pôvodnom objeme pufru, ktorý prípadne obsahuje 0,05 % Tritónu N-100, a následne sa uskutoční prvá inkubácia pri teplote 37°C po dobu 30 minút. Potom sa ešte uskutočnia dve odstredenia vyššie popísaným spôsobom a finálna peleta sa vyberie 11,7 objemami pufru Hepes (25 mM , pH = 7,4 ) . Väzba /3H/-quapazínu (51,6-69,8 Ci/mmól, New England Nuclear, Boston, Ma, USA) sa stanoví inkubácia 150/ul vyššie uvedeným -spôsobom získanej membránovej suspenzie s radiačné značeným ligandom (0,8 nM) vo finálnom objeme 1 ml pri teplote 25°C počas 30 minút a to v prítomnosti alebo neprítomnosti testovanej zlúčeniny. Táto inkubácia sa vykoná v prítomnosti 0, 1/uM paroxetínu a 1/uM ketanserínu. Nešpecifická väzba sa stanoví v prítomnosti 1/UM ondansetrónu. Po inkubácii sa testovaná zmes zriedi 5 ml ľadového 50 mM pufru Tris-HCl (pH=7,4 pre 0°C). Membrány sa potom izolujú filtráciou na filtri What-man GF/B, ktorý sa predbežne preparoval 0,05 % po 1 yety1 n im í-nom, a premyje tromi 5 ml objemami ľadového 50 mM pufru T r l s - H C 1 .

Zadržaná r a d i o a k t i v i na ŕ i 11 r i sa potom zmaria s c i n - t i 1 a č n o u kvapalinovou spektrometriou pri účinnosti 50 až 60 %. Získané výsledky sa vyjadria ako koncentrácia (CI s o) testovanej zlúčeniny, ktorá inhibuje 50 % väzby /3H/-quipazínu, stanovená grafickou alebo matematickou metódou. Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sú pri teste najúčinnejšie, majú koncentráciu CIso nižšiu ako 1 n M (10-9M).

Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež testovali za účelom stanovenia ich účinku na Bezold-Jaríschov reflex, čo je intenzívna bradykardia, vyvolaná intravenóznou injekciou sérotoni-nu. Tento reflex aktivuje stimuláciu špecifických receptorov 5-HTs blúdiaceho nervu, čo vyvoláva depo 1arizáci u a teda sekréciu acetylcholinu, ktorý je prirodzeným vagálnym prenášačom nervových vzruchov.

Samčekovia krýs Sprague-Oaw1ey sa anestetizujú uretánom (t až 25 g/kg intraperitoneá 1 ne). Krvný tlak sa meria pomocou katétra zavedeného do krčnej tepny a tlakovéh impulzy sa využívajú na aktiváciu kard i otachymetra. Za účelom umožnenia intravenózneho podávania produktu sa do oboch femorálnych žíl zave-dú c i evky.

Pred injekciou testovanej zlúčeniny a po tejto injekcii sa vynášajú krivky dávka/odozva bradykardie, vyvolané dávkami 30/ug/kg sérotonínu-.

Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sú pri tomto teste najúčinnejšie, inhibujú bradykardiu vyvolanú sérotonínom aspoň z 50 % pri dávke 10/ug/kg podanej intravenózne.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež študovali za účelom stanovenia ich účinkov na zvracanie pri fretkách (samečkovia s telesnou hmotnosťou 1 až 1,4 kg) metódou popísanou Costall-om a kol. (Neuropharmacology 25(8), 959-961, 1936).

Testované zlúčeniny alebo fyziologický roztok sa podávajú intravenózne (hrdelná žila) pod anestéziou halothanom bezprostredne pred intravenóznou perfúziou cisplatiny. (10 mg/kg priebehu 10 minút). Pokusné zvieratá sa potom sledujú počas 3 hodín, pričom sa zaznamená počet emetických kríz, celkový počet spazmov a zvracaní a doba, ktorá uplynie do príchodu prvej krízy.

Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sú pri tomto teste najúčinnejšie, vykazujú antiemetický účinok po podaní perorálnej dávke nižšej ako 5 mg/kg.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa nakoniec testovali za účelom stanovenia ich účinkov na atypické receptory 5-HT (5-HTO v bedernom kĺbe morčaťa postupom podľa Craig-a a Clarke-ho, popísaným v J. Pharm. Exp. Ther., 252 (3), 1378-1386 (1990).

Samčekovia trojfarebného morčaťa (Jegárd) s telesnou hmotnosťou 300 až 400 g sa utratia a zbavia krvi. Potom sa im rýchle odoberie asi 3 cm fragment bedrového kĺbu v úrovni i 1eo-koeká1 neho spojenia, ktorý sa premyje 10 ml vlažného Krebsovhc p uf r u ( zloženie v m M : NaCl = 118, CaCls = 2,6 , KC1 = 4,S , NaH = P0* = 1, MgSO<* = 1,2 , NaHC03 = -25, glukóza = 11,7). Bedrový kĺb sa uchytí na 2 ml pipetu a pomocou dentistickej vaty sa starostlivo oddelí pozdĺžny sval. Tento orgán sa spojí s izometrickým snímačom pod základným napätím 0,5 g a uloží do kúpeľa Krebsovho pufru, udržovaného na teplote 37°C a prsbublávaného oxidom uhličitým. Po pokojnej perióde dlhej asi 30 minút sa aplikuje elektrická stimulácia (0,2 Hz, 1,5 ms, supramaxi má 1 ne napätie menšie alebo sa rovná 45 V) pomocou elektród (H.Sachs, model F2H) pripojených k stimulátoru Grass S88 až do okamihu, v ktorom došlo k stabilizácii kontrakcie (alebo šklbania). Vteda sa ac kúpeľa pridá 3.10"7 ŕeno-xybenzamínu, čim sa zníži amplitúda kontrakcie až na asi 50 % (čas kratší alebo sa rovná 30 minútam). Orgán sa potom šesťkrát premyje v 5 minútových intervaloch. Pred štvrtým premytím sa pridá s é r o t o n í n ! 3 . 1 0~7 M ) . V d r i o a d 9 potrecy sa z n Ί : · arr.p lížuca k o n t r a : c i s na 5 0 % s u p r a m a x Ί m á 1 n a j a - p 1 i t u d y znížením e 1ektr ickéno napätia po šiestom premytí. Zostrojí sa krivka koncentrácia/odozva pre kumulatívne prídavky testovanej zlúčeniny uskutočňovanej v 1 minútových intervaloch.

Odozvy sa merajú ako schopnosť znovu nastaviť amplitúdu kontrakcie na úroveň amplitúdy, dosiahnutej vďaka supamaximál-nemu napätiu a po aplikácii fenoxybenzamínu.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa chovajú ako a g o n i s t i, parciálni aoonisti a antagonisti uvedených receptorov, pričom niektoré z nich sú účinné pri koncentráciách nižších ako 10 nM. Výsledky vyššie uvedených biologických testov ukazujú, že zlúčeniny ocdľa vynálezu sú 1 i gardami sérotcnínergných receptorov. Ako sa už vyššie ukázalo, vstupujú t' e t o zlúčeniny najmä do interakcie s receptormi typu 5-H7 * a 5-H7*.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa teda môžu použiť pre prevenciu a liečenie porúch, pri ktorých sa uplatňujú sérotonír.ergné receptory, akými sú nausea a zvracanie, ktoré sa napríklad dostavuje po proti nádorovcm liečení alebo po podaní anestetík, ooruchy centrálnej nervovej sústavy, akými sú schizofrénia, mánia, úzkosť a depresia, poruchy poznávacej schopnosti, akými sú Alzheimerova senilná alebo presenilná demencía, dyskinézia, bolesti, migrény a bolesť hlavy, poruchy sprevádzajúcej závislosť na alkohole a drogách a odvykanie od alkoholu a drog, poruchy gastroi nt’es't i ná Ine j funkcie, akými sú dyspepsia, peptický vred, pálenie žáhy, plynnatosť, poruchy kardiovaskulárneho systému a dýchacie poruchy.

Za týmto účelom sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu formulovať do všetkých galenických foriem vhodných pre pero-rálne alebo parenterálne podanie, akými sú tablety, dražé, želatínové t o b c ľ k y , kapsle, pitné alebo inj'kovateľné suspenzie alebo roztoky a pod., a to v kombinácii s vhodnými farmaceu- tie k ými pomocnými 0,005 až 5 mg /k g ' látkami a v množstve u m o až <1 krát denne. úcom podanie

Claims (6)

1. Τΐ 1050.-9¾ :ο ? A 7 E N " Ο V E N A R Ο ·. V 1, Zlúčeniny všeobecného vzorca I

   v ktorom Ri znamená buď atóm vodíka alebo priamu a eoo rozvetvenú a 1 k y 1 c v ú skupinu o b s a n u j ú c u 1 až ô atóme; uhlíka, R= znamená buď atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú a 1 k y 1 o v ú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atóme-/ uhlíka, a Z a Zi nezávisle jeden na druhom znamenajú buď atóm vodíka, alebo atóm chlóru alebo hydroxy-skupinu alebo am í novú skupinu alebo nitro-skupinu alebo hydroxymetylovú skupinu alebo a 1 k y 1 o v ú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka alebo a'koxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu, ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka alebo arylalkoxylovú skupinu, ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 alebo 2 atómy uhlíka, pričom Z je v polohe 4,6 alebo 7 a Z a Zi nemôžu súčasne znamenať atóm vodíka, a ich adičné solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
2. 2. Zlúčeniny podľa nároku i všeobecného vzorca I, v ktorom Z sa nachádza v polohe 7. vzorca I
3. 3. Zlúčeniny podľa nároku 2 všeobecné r-o v ktorom Z . znamená atóm vooíka.
4. 4. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku 1 . v y z n a - č e n ý t ý m , že sa bsnzimidazolový derivát všeobecného vzorca II

   (II) v ktorom R=, Z a Zi majú definovaný význam v nároku 1, uvedie do reakcie s piperidínovým derivátom všeobecného vzorca III

   (III) v ktorom Ri má definovaný význam v nároku 1.
5. 5. Liečivo, vyznačené tým, že obsahuje zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 3.
6. 6. Farmaceutická kompozícia, vyznačená tým, že obsahuje zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 v kombinácii s ľubovoľnou vhodnou farmaceutickou pomocnou látkou.