SI9400157A - Sulphate salt of a substituted triazole, its pharmaceutical compositions and their use as medicaments - Google Patents

Description

SULFATNA SOL SUBSTITUIRANEGA TRIAZOLA, NJENI FARMACEVTSKI SESTAVKI IN NJIHOVA UPORABA V ZDRAVLJENJU

Ta izum se nanaša na posebno sol farmacevtsko aktivne učinkovine. Bolj natančno, izum se nanaša na sulfatno sol substituiranega derivata triazola, ki deluje na receptorje 5-hidroksitriptamina (5-HT), kot selektivni agonist t.i. 5-HTj-podobnih receptorjev. Ta spojina je zato koristna v zdravljenju kliničnih stanj, za katera je indiciran selektivni agonist teh receptorjev.

Agoniste 5-HTj-podobnih receptorjev, ki so aktivni kot selektivni vazokonstriktorji, so nedavno opisali kot koristne v zdravljenju migrene (videti na primer A. Doenicke et al., The Lancet, 1988, Vol. 1, 1309-11). Torej je sol tega izuma, kot selektivni agonist 5-HTj-podobnih receptorjev, zlasti koristna v zdravljenju migrene in z njo povezanih stanj, na primer določene vrste glavobola (cluster headache), kronične paroksizmalne hemikranije, glavobola združenega z vaskulamimi motnjami, glavobola, ki ga povzroča pritisk in pediatrične migrene.

EP-A-0497512, objavljena 5. avgusta 1992, opisuje skupino substituiranih derivatov imidazola, triazola in tetrazola, za katere navajajo, da so selektivni agonisti 5-HTj-podobnih receptorjev in zato zlasti uporabni v zdravljenju migrene in z njo povezanih stanj.

Pričujoči izum omogoča sulfatno sol N,N-dimetil-2-[5-(l,2,4triazol-1-ilmetil)-lH-indol-3-iljetilamina. Precizno, izum omogoča sulfatno sol N, N-di metil-2-/5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)- IH-indol-3-il/etilamina (2:1) s strukturno formulo I:

H . 5 H₂S0₄ ( i ) in njene farmacevtsko sprejemljive solvate, vključno hidrate, zlasti 0,7 hidrate.

Farmacevstko sprejemljive soli N,N-dimetil-2-[5-(l,2,4-triazol1-ilmetil)-lH-indol-3-i1]eti1 amina so generično zaobsežene z okvirom EP-A0497512. Vsekakor so njegove soli: oksalat hemihidratna, sukcinatna in benzoatna posebno razkrite v EP-A-0497512. Toda, nikjer v EP-A-0497512 ni izrecnega odkritja posebne soli s zgoraj podano strukturno formulo I ali njenih farmacevstko sprejemljivih solvatov.

Odkrili smo, da ima sol s zgoraj podano strukturno formulo I v večih ozirih koristne lastnosti, kar jo naredi zlasti primerno za uporabo kot farmacevtsko učinkovino. Na primer, za razliko od mnogih zdravil, za katera je znano, da imajo neprijeten okus, je v primeru soli s formulo I ugotovljeno, da je relativno brez okusa.

Zato v drugem vidiku ta izum omogoča farmacevtski sestavek, ki vsebuje sulfatno sol s zgoraj podano formulo I ali njen farmacevstko sprejemljiv solvat, združen z enim ali več farmacevstko sprejemljivimi nosilci.

Sestavki po izumu so primerno v obliki enodoznih pripravkov, takih kot so: tablete, pilule, kapsule, praški, granule, sterilne raztopine ali suspenzije, dozirani aerosolni ali tekoči razpršilci, kapljice, ampule, avto-injekcijske naprave ali supozitoriji; za oralno, parenteralno, intranazalno, pod jezikom ali rektalno uporabo, ali za dajanje z inhaliranjem ali insufl iranjem. Formulacije sestavkov po izumu lahko ustrezno izvedemo po metodah, ki so v stroki znane, na primer kot opisujejo v Remington's Pharmaceutica! Sciences, 17. Ed., 1985.

Na primer, za pripravo trdnih sestavkov, kot so tablete, mešamo aktivno sestavino s farmacevtskim nosilcem, npr. običajnimi sestavinami za tabletiranje, takimi kot mikrokristalinična celuloza, koruzni škrob, laktoza, saharoza, sorbitol, talk, stearinska kislina, magnezijev stearat, dikalcijev fosfat ali smole, ter drugimi farmacevtskimi razredčilci, npr. vodo, da nastane trdni predformulacijski sestavek, ki vsebuje homogeno zmes soli s zgoraj podano formulo I. Ko te predformulacijske sestavke navajamo kot homogene, s tem mislimo, da je aktivna sestavina enakomerno dispergirana po sestavku, tako da sestavek z lahkoto podelimo na manjše enako učinkovite enodozne oblike, take kot so tablete, pilule in kapsule. Ta trden predformulacijski sestavek nato podelimo v oblike enodoznih pripravkov take vrste, kot smo jih opisali zgoraj, ki vsebujejo od 0,1 do približno 500 mg aktivne sestavine tega izuma.

Tekoče oblike za oralno in intranazalno uporabo ali za dajanje z injeciranjem, v katere lahko vstavimo sol tega izuma, vključujejo vodne raztopine, primerno aromatizirane sirupe, vodne ali oljne suspenzije ter aromatizirane emulzije s užitnimi olji, takimi kot je olje bombažnega semena, sezamovo olje, kokosovo olje ali kikirikijevo olje, kakor tudi eliksirje in podobne farmacevtske nosilce. Primerna sredstva za dispergiranje ali suspendiranje v vodnih suspenzijah vključujejo sintetične ali naravne smole, take kot tragakant, akacia, alginat, dekstran, natrijeva karboksimetilceluloza, metilceluloza, polivinilpirolidon ali želatina.

Primeren odmerek za zdravljenja migrene je približno 0,01 do 250 mg/kg na dan, priporočljivo je približno 0,05 do 100 mg/kg na dan, ter predvsem približno 0,05 do 5 mg/kg na dan. Režim dajanja spojin je lahko od 1 do 4 krat na dan.

Ena izvedba sestavka pričujočega izuma omogoča farmacevtski sestavek v trdni obliki prilagojeni aplikaciji pod jezik, ki vsebuje sol s formulo I, kot smo jo določili zgoraj, ali njen farmacevtsko sprejemljiv solvat; potem enega ali več farmacevtsko sprejemljivih puferjev sposobnih po uporabi prilagoditi pH ustne votline na najmanj 7,5; in še enega ali več farmacevtsko sprejemljivih polnil.

Čeprav je površina dela ustne votline pod jezikom majhna, ima mnogo krvnih žil in limfnih žlez. Zatorej je absorpcija nekaterih molekul hitra in lahko sistemske terapevtske učinke dosežemo zelo hitro. Dodatna prednost aplikacije pod jezik je, da zdravila, ki jih jemljemo na ta način, lahko neposredno vstopijo v krvna obtočila, izogibajoč se prehodu skozi jetra, kjer so lahko drugače metabolizirana. Toda, velika večina komercialno dostopnih zdravil so amini in so potemtakem bazična. V fiziološkem okolju ustne votline, kjer bo pH reda velikosti 6,2 do 7,4, je ionizacijsko stanje takih bazičnih zdravil pogubno za sprejemljivo hitrost njihove absorpcije iz ustne votline.

Iz literature je znano (videti na primer: Rathbone in Hadgraft, Int. J. Pharmaceutics, 1991, 74, 9-24), da s povečanjem pH ustnih formulacij lahko povečamo oralno absorpcijo bazičnih zdravil, ki se v njih nahajajo. Zaradi tega formulacija tega izuma namenjena aplikaciji pod jezik vključuje pufer, sposoben urediti pH ustne votline po uporabi na najmanj 7,5.

Primeri tipičnih sestavkov v trdni obliki, ki jih lahko prilagodimo za aplikacijo pod jezik, vključujejo tablete, predvsem zmrznjenoposušene tablete, take kot je Zydis^ sistem, ki so ga opisali v US patentu št. 4,371,516, kapsule, vključno kapsule napol jene s suho snovjo, mehke želatinozne kapsule napoljnene s tekočino in trdne želatinozne kapsule, praške in granule. Prednostno je sestavek po izumu za aplikacijo pod jezik v tabletni obliki.

Končni sestavek po izumu za aplikacijo pod jezik bo imel katerokoli ustrezno velikost in obliko, združljivo z aplikacijo pod jezikom. V primeru, da je sestavek v tabletni obliki, bo tableta tipično teška od 50 do 500 mg. Priporočljiva je teža tablete v območju 220 mg.

Sestavek po izumu za aplikacijo pod jezik vključuje enega ali več primernih puferjev, sposobnih da po dajanju uravnajo pH ustne votline na najmanj 7,5. Kot smo zgoraj omenili, znano je da ustno absorpcijo bazičnih zdravil lahko povečamo z povišanjem pH ustne votline. Trdna formulacija tega izuma ima zato lahko prednost v tem, da se ko jo damo v ustno votlino, pH usta poviša in zaradi tega povečamo absorpcijo zdravila, z ozirom na tisto, ki bi jo dosegli s ustrezno nepuferirano formulacijo.

Načelno ni omejitve za naravo puferja, uporabljenega v sestavku po izumu za aplikacijo pod jezik, pod pogojem da je farmacevtsko sprejemljiva ter sposobna preskrbeti, da je pH ustne votline po uporabi najmanj 7,5. Strokovnjak se bo zavedal raznolikosti puferjev, ki jih lahko ustrezno uporabimo v tej zvezi. Primeri prikladnih puferjev vključujejo glicin/natrijev hidroksid, natrijev karbonat, natrijev bikarbonat in njihove zmesi. Prednostni puferni sistem vsebuje zmes natrijevega karbonata in natrijevega bikarbonata.

Količina puferja, ki naj bo zmešana v sestavek za aplikacijo pod jezik po izumu, bo v veliki meri odvisna od želenega pH končnega sestavka. Kot bo cenjeno, pomembno je zagotoviti, da je količina puferja taka, da po uporabi vzdržuje zgornjo raven pH ustne votline v fiziološko sprejemljivih mejah. Na primer, ugotovili smo, da je v primeru uporabe pufernega sistema, ki vsebuje zmes natrijevega karbonata in natrijevega bikarbonata, zaželeno uravnati pH sestavka po izumu pod približno 9,6, ker nad to ravnjo pH naletimo na določeno količino ustnega vnetja, kar ima za posledico žareč občutek v ustih. Tako bo v primeru, da uporabljamo zmes natrijevega karbonata in natrijevega bikarbonata, količina natrijevega karbonata v končnem sestavku, računana kot brezvodni natrijev karbonat ali kot ekvivalentna količina hidratiranega natrijevega karbonata, ustrezno od 5 do 20 utežnih %, priporočljivo približno 10 utežnih %; ustrezno bo količina natrijevega bikarbonata od 15 do 35 utežnih %, priporoči jivo 30 utežnih % končnega sestavka.

Farmacevtsko primerni polnilci, vključeni v sestavek za aplikacijo pod jezik po izumu, so lahko ustrezno tisti, ki jih običajno uporabljamo v zvezi s formulacijami namenjenimi taki aplikaciji. Značilne polnilce so opisali, na primer, v predhodno navedenih Remington's Pharmaceutical Sciences, ter tipično vključujejo vezalce, take kot koruzni škrob, drsljivce, take kot magnezijev stearat, pomagala za zgostitev, taka kot so celuloza, laktoza in manitol, te razgrajevalce, take kot sta natrijev škrobni glikolat in natrijeva karboksimetilceluloza.

Ker smo sestavek za aplikacijo pod jezik po izumu prilagodili oralnemu dajanju, je ukus končnega sestavka faktor, ki ga je potrebno vzeti v premislek. Mnogi puferji imajo neprijeten okus. Na primer, pokazalo se je, da puferni sistem, ki se sestoji iz zmesi natrijevega karbonata in natrijevega bikarbonata, daje neprijeten okus formulacijam, ki vsebujejo ta sistem. Zaradi tega razloga je lahko koristno v sestavek za aplikacjo pod jezik po izumu pomešati sladilo in/ali dišavo.

Primerna sladila vključujejo vodotopna naravna sladila, taka kot so monosaharidi, disaharidi in polisaharidi, na primer ksiloza, riboza, glukoza, manoza, galaktoza, fruktoza, dekstroza, saharoza, inverten sladkor, maltoza, delno hidroliziran škrob, ali trdne snovi koruznega sirupa in sladkorni alkoholi, taki kot so sorbitol, ksilitol, manitol, dihidročalkon, glicirizin in stevia rebaudiana (steviozid); vodotopna umetna sladila, taka kot so topne saharinatne soli, npr. natrijeve ali kacijeve saharinatne soli, ciklamatne soli in saharin v obliki proste kis line, ter sintetično sladilo 3,4-dihidro-6-meti1-1,2,3-oksatiazin-4-on 2,2-dioksid, zlasti njegove kalijeva (acesulfam-K), natrijeva in kalcijeva sol; sladila zasnovana na dipeptidih, taka kot je L-aspartil-L-fenilalanin metil ester, ter njihove zmesi. Sladilo, ki mu dajemo prednost, je natrijev saharinat.

Na splošno se bo količina uporabljenega sladila spreminjala z želeno sladkostjo posameznega sestavka in, če je nujno, stopnjo neprijetne dišave, ki jo želimo prikriti. Kot primer, če kot sladilo uporabimo natrijev saharinat, bo njegova inkorporirana količina ustrezno od 0 do 10 utežnih % končnega sestavka za aplikacijo pod jezik in prednostno približno 5 utežnih %.

Primeri dišav koristnih za inkorporiranje v sestavek za aplikacijo pod jezik po izumu vključujejo sintetična dišeča olja, sadne esence in naravna dišeča olja iz takih virov kot so rastline, listje in cvetje, kakor tudi njihove zmesi. Posebni primeri vključujejo olje iz zelene mete, olje iz poprove mete, cimetovo olje ter zelenkino olje (metil salicilat); citrusova olja dobljena iz virov kot so: limona, pomaranča, grozdje, citronka in grenivka; sadne esence dobljene iz virov kot so jabolka, jagode, češnje in ananas; ter ekstrakte, take kot kolin ekstrakt. Posebna dišava je pepermint NAEFCO/PO5.51.

Kakor v primeru sladil, je količina uporabljene dišave navadno stvar posameznikove izbire, toda na njo bo zlasti vplivala stopnja neprijetne dišave, ki jo želimo prikriti, če je potrebno. Na splošno so primerne količine dišav od 0 do 10 utežnih % končnega sestavka za aplikacijo pod jezik, pri tem dajemo prednost količini približno 3 utežnih %.

če je želeno, lahko v sestavek za aplikacijo pod jezik po izumu ustrezno primešamo farmacevtsko sprejemljivo barvilo. Tipično barvilo je mednarodno sprejeto plavo aluminijevo karminsko rdeče Blue FD&C No. 2. Barvilo lahko ustrezno primešamo v končen sestavek v količini od 0 do 1,0 utežnega %, priporočljivo je približno 0,25 utežnih %.

S pametno izbiro proporcij posameznih sestavin, ki sestavljajo sestavek za aplikacijo pod jezik po izumu, je mogoče doseči končno formulacijo, ki je sposobna kazati koristno lastnost dolgotrajnega vzdrževanja pH v ustni votlini pri najmanj 7,5, prednostno najmanj 9,0.

Sestavek za aplikacijo pod jezik po pričujočem izumu lahko prikladno izdelamo z različnimi standardnimi postopki, ki bodo strokovnjaku znani. Tipični dobro znani postopki vključujejo metodo neposrednega stiskanja in metodo mokre granulacije.

Oralni sestavki so lahko, pri zdravljenju stanj kot je migrena, izpostavljeni določenim izgubam, ker taka stanja pogosto spremlja želodčna slabost, ki bolniku otežkoči toleriranje oralnega sestavka. Parenteralno dajanje ima običajno prednost hitre absorpcije zdravila, toda ta način dajanja je lahko za nekatere paciente nesprejemljiv, zlasti če je zdravilo v obliki, ki je prilagojena samo-dajanju.

Pravzaprav smo odkrili, da je sol s formulo I nepričakovano dobro topna v vodi, kar jo naredi zlasti dostopno za pripravo formulacij, predvsem intranazalnih formulacij, ki zahtevajo sorazmerno koncentrirane vodne raztopine aktivne sestavine. Ugotovili smo, da je topnost soli s formulo I v vodi, izražena za prosto bazo, približno 170 mg/ml. To lahko primerjamo z na primer topnostjo benzoatne soli N,N-dimetil-2-[5-(l,2,4triazol-1-ilmetil)-lH-indol-3-ilJetilamina (primer 18 v EP-A-0497512), za katero smo ugotovili, da je pod primerljivimi pogoji približno 40 mg/ml.

Še več, ugotovili smo, da ima sulfatna sol po tem izumu nepričakovano niško toniČnost. Na osnovi teoretičnih premislekov lahko toničnost dane raztopine, izraženo kot njena osmolarnost v miliOsmolih, (osmolarnost = mol osmotsko učinkovitih delcev na kg topila, mOsmol lahko na strokovnjakom znan način pretvorimo v g/L) izpeljemo s uporabo sledeče enačbe:

T = C x 1000 x N M v kateri

T je teoretična toničnost v mOsml;

C je koncentracija raztopine v mg/ml;

N je število ionov na molekulo soli;

M je molska masa soli.

Če zgoraj navedeno enačbo apliciramo na sol s predhodno podano formulo I, lahko toničnost njene vodne raztopine pri koncentraciji 189 mg/ml (ekvivalenti 160 mg/ml proste baze) izračunamo kot sledi:

T = 189 x 1000 x 3 mOsml

636,76 ali

T = 891 mOsml, oziroma 141,07 g/L

Vendar, če toničnost vodne raztopine soli s formulo I pri koncentraciji 189 mg/ml (ekvivalentni 160 mg/ml proste baze) dejansko merimo z običajnimi praktičnimi metodami (na primer z osmometrom, uporabljajoč dobro znan postopek znižanja ledišča) bomo pravzaprav ugotovili, da je samo približno 53,89 g/L (340 mOsml).

To nepričakovano niško toničnost vodne raztopine sulfatne soli po izumu lahko racionaliziramo z eno ali več različnih mehanističnih interpretacij. Ena možna razlaga je, da ioni proste baze po raztopitvi soli agregirajo v micele in se s tem zmanjša število delcev v raztopini in tako učinkovito zmanjša vrednost N v zgornji teoretični enačbi za toničnost. Vendar so lahko enako verjetne tudi druge mehanistične interpretacije in se razume, da nobeno od teh razlag ne smemo tolmačiti kot omejitev obsega izuma na kakršenkoli način.

Praktična posledica niške toničnost! raztopin soli po izumu z ozirom na predvideno vrednost se realizira v pomembnem znižanju lokalnega vnetja na tistih predelih telesa na katerih smo take raztopine uporabili. Ta učinek je zlasti opazen na tistih delih, ki imajo posebno občutljive membrane, takih kot je intranazalna votlina. Zato sulfatna sol s formulo

I, glede na to lastnost, združeno z njeno zgoraj omenjeno veliko topnostjo, idealno ustreza za pripravo vodnih intranazalnih formulacij.

Vpliv toničnosti na dražeč učinek ionskih raztopin lahko ilustriramo z vodnimi raztopinami natrijevega klorida različnih koncentracij. Tako vodna raztopina natrijevega klorida s toničnostjo 142,65 g/L (900 mOsml) /primerjati teoretično toničnost 141,07 g/L soli s zgoraj podano formulo I pri koncentraciji 189 ml/mg (ekvivalentno 160 mg/ml proste baze)/, kadar jo dajemo intranazalno, povzroča precejšen skeleči občutek, laka raztopina je zelo hipertonična. Po drugi strani je znosnost vodne raztopine s toničnostjo 48,34 g/L (305 mOsml) /primerjati opaženo dejansko toničnost 53,89 g/L soli s zgoraj podano formulo 1 pri koncentraciji 189 mg/ml (ekvivalentno 160 mg/ml proste baze)/, kadar jo uporabljamo intranazalno, popolnoma sprejemljiva. Vodna raztopina natrijevega klorida s toničnostjo 48,34 g/L je izotonična. Ker je opažena dejanska vrednost toničnosti sulfatne soli po izumu pri koncentraciji 160 mg/ml (izraženo za prosto bazo) 53,89 g/L, to pomeni, da je pri tej koncentraciji njena vodna raztopina samo zelo rahlo hipertonična.

Zaradi razlogov, o katerih razpravljamo zgoraj, je lahko cenjeno, da je sol po izumu praktično dostopna za intranazalno dajanje. V prednostni izvedbi sestavka po tem izumu je zato omogočen farmacevtski sestavek, prilagojen intranazalnemu dajanju, ki vsebuje sulfatno sol s zgoraj podano formulo I ali njen farmacevtsko sprejemljiv solvat, skupaj z enim ali več farmacevtsko sprejemljivimi nosilci.

Intranazalne formulacije na splošno lahko preskrbimo v obliki tekočine ali suhega praška. Zadovoljive intranazalne formulacije morajo biti zadostno stabilne, kemično in fizično, da jih lahko skladno delimo v natančnih odmerjenih dozah, celo po dolgotrajnem shranjevanju s potencialnimi temperaturnimi kolebanjimi med 0 in 40°C. Skladno s tem mora biti aktivna sestavina združljiva s polnili, uporabljenimi v formulacijah in se ne sme agregirati na način, ki bi povzročil izgubo z ozirom na točno sproščanje doze, na primer s sedimentacijo iz tekoče formulacije ali strditvijo praškaste formulacije. Oa bi maksimirali zadrževanje intranazalne formulacije v nosnih poteh pacienta po dajanju zlasti tekoče formulacije je želeno, da se dozirna enota aktivne sestavine sprosti v sorazmerno majhnemu volumnu, na primer 50-200 jjI , priporočijivo približno 100 )jl. To lahko zahteva uporabo visokih koncentracij zdravila in so zato koristne zelo dobro topne aktivne sestavine. Jasno, aktivna sestavina mora biti tudi prisotna v obliki, ki se z lahkoto absorbira skozi nosno sluznico, ki pa ni povezana z nobenimi škodljivimi učinki, takimi kot je vnetje.

Kot smo zgoraj nakazali, ugotovili smo, da za intranazalno dajanje sol po izumu lahko koristno uporabimo v obliki raztopine.

Raztopine bodo navadno vodne; lahko jih pripravimo samo z vodo (na primer sterilno, depirogenizirano vodo), ali z vodo skupaj z drugim farmavetsko sprejemljivim topilom (na primer etanolom, propilen glikolom ter polietilen glikoli kot je PEG 400).

Take raztopine lahko dodatno vsebujejo druga polnila, kot so konzervansi (na primer benzalkonijev klorid in fenetil alkohol), puferje, sredstva za uravnavanje toničnosti (na primer natrijev klorid), sredstva za povečanje viskoznosti, za povečanje absorpcije, dišave (na primer aromatske dišave kot so mentol, eukaliptol, kamfor in metil salicilat v količinah od približno 0,001 do približno 0,5% w/w) ter sladila (na primer saharin ali natrijev saharinat v količinah od približno 0,01% w/w do približno 10% w/w, priporočljivo v območju od 0,01 do 2% w/w).

Po možnosti bodo raztopine po izumu sterilne in brez konzervansov. Sterilne formulacije lahko pripravimo z metodami znanimi v stroki, na primer z aseptičnim izdelovanjem ali sterilizacijo velike količine produktov.

Raztopine apliciramo neposredno v nosno votlino na običajne načine, na primer s kapalko, pipeto ali razpršilcem. Formulacije lahko preskrbimo v eno- ali večdozni obliki. V zadnjem primeru je zaželeno preskrbeti odmerjene doze. V primeru kapalke ali pipete lahko to doseže pacient, ki jemlje primeren, predhodno določen volumen raztopine. V primeru razpršilca to lahko dosežemo naprimer z razprševalno odmerjajočo črpalko razpršilca.

Intranasalno dajanje lahko opravimo tudi z aerosolno formulacijo v kateri je spojina preskrbljena v ovitku pod pritiskom, skupaj s ustreznim potisnim plinom, takim kot klorofluorooglji k (CFC), na primer diklorodifluorometan, triklorofluorometan ali diklorotetrafluoroetan; hidrofluoroogljik (HCFC), na primer klorodifluorometan, 1,1,1-kiorodifluoroetan, 1,l-dikloro-2,2,2-trifluoroetan, l-kloro-l,2,2,2-tetrafluoroetan ali 1,1,1-diklorofluoroetan; ogljikov dioksid; ali drugi ustrezen plin. Dozo zdravila lahko kontroliramo s preskrbo dozirnega ventila. Alternativno lahko uporabimo piezoelektrično napravo, da bi dosegli zahtevani razpršilec.

Prednostno bo farmacevtski sestavek, prilagojen intranazalnemu dajanju, ki vsebuje sol po izumu, v obliki vodne raztopine.

Tako pričujoči izum omogoča tudi resnično izotonično vodno raztopino soli s formulo I, kot smo jo zgoraj definirali, kakor tudi uporabo take raztopine v pripravi farmacevtskih sestavkov, prilagojenih intranazalnemu dajanju.

pH vodnih raztopin soli tega izuma, prilagojenih intranazalnemu dajanju, bo primerno v območju 4 do 8. Prednostno bo pH vodne raztopine soli po izumu za intranazalno dajanje med 5 in 7. Ugotovili smo, da je pri koncentraciji 160 mg/ml (izraženo kot prosta baza), pH vodne raztopine sulfatne soli, s zgoraj podano formulo I, približno 5,8. To je zlasti koristno, ker take raztopine ne zahtevajo uravnavo pH pred uporabo. Raztopine bolj kislih soli, s pH vrednostimi izven sprejemljivega območja, bodo zahtevale uravnavo pH z nadaljnim dodatkom pomožnih sredstev, zlasti puferjev, to bo pa imelo škodljiv učinek na farmacevtske lastnosti nastale raztopine, zahvaljujoč spremljajočemu povečanju toničnosti. Vseeno, če bo potrebna uravnava pH vodnih raztopin soli s formulo I, lahko to prikladno izvršimo na običajen način, tako kot s kontroliranim dodatkom farmacevtsko sprejemljive kisline ali baze.

Cenjeno bo, da vodne raztopine sulfatne soli po izumu lahko prikladno pripravimo z raztopitvijo soli v vodi. Alternativno lahko take raztopine pridobimo z mešanjem 1 molarnega ekvivalenta Ν,Ν-dimetil-2-[5(1,2,4-triazol-1 -i1 meti 1)-IH-indol-3-i1]eti1amina z 0,5 do 0,7 molarnih ekvivalentov koncentrirane žveplene kisline, priporočljivo 0,5 molarnih ekvivalentov žveplene kisline, v vodi.

Za intranazalno dajanje bodo vodne raztopiene soli po pričujočem izumu idealno vsebovale sol s koncentracijo 1 mg/ml do 200 mg/ml, prednostno od 10 mg/ml do 190 mg/ml.

Za intranazalno dajanje je sol tega izuma prikladno lahko v obliki enodoznega pripravka. Primerna enodozna formulacija za intranazalno dajanje vsebuje aktivno sestavino v količini od 0,1 mg do 100 mg, ustrezno v območju 1 do 60 mg, priporočljivo 2 do 40 mg, ki jo lahko dajemo bodisi v eno, bodisi v obe nosnici. Idealno v eno nosnico dajemo v enkratni dozi 1 mg do 35 mg aktivne sestavine.

Tipično enodozno formulacijo lahko preskrbimo kot enkratno dozo v zatopljeni enoti, na primer v fioli iz stekla ali plastičnih materialov, ki jo lahko polnimo in nato zatopimo, uporabljajoč običajne tehnike izdelovanja. Alternativno lahko proizvedemo zatopljeno fiolo iz plastičnega materiala s tehnologijo oblikovati-napolniti-zatopiti. Idealno so fiola in sestavine farmacevtske formulacije, s katero je napolnjena, termostabilne.

Zatopljeno fiolo lahko steriliziramo na primer z avtoklaviranjem pri 121°C v teku ne manj kot 15 minut, ali pa alternativno z gama obsevanjem embalaže in nato sterilnim filtriranjem raztopine, da preskrbimo sterilno enodozno fiolo, ki jo lahko pred uporabo montiramo v ustrezno napravo za sproščanje. Priporočljiv volumen enodoznega pripravka je 50 do 200 ^1, na primer 100 pl.

Prednostne naprave za dajanje intranazalnih formulacij po izumu vključujejo večdozno napravo Bespak, ki jo lahko dobimo pri Bespak, Kings Lynn, Združeno kraljestvo; ter zlasti enodozno napravo Valois Monospray kot je opisana v naprimer WO-A-93/OO172.

V skladu z nadaljnim vidikom pričujoči izum omogoča postopek za pripravo sulfatne soli s formulo I, kot smo jo definirali zgoraj, ali njenega solvata, postopek ki obsega pretvorbo N,N-dimetil-2-[5-(l,2,4triazol-1-i1 meti1)-IH-indol-3-i1]eti 1 amina s strukturno formulo II:

H s približno 0,5 molarnih ekvivalentov žveplene kisline v primernem topilu.

Postopek ugodno izvedemo z mešanjem reaktantov pri sobni temperaturi v vodnem mediju, tipično v prisotnosti nižjega alkanola, takega kot je etanol ali izopropil alkohol.

Sol s zgoraj podano formulo I, ali njen solvat, lahko pripravimo tudi z izmenjavo soli, ki vsebuje obdelavo soli spojine s zgoraj podano formulo II, drugačne kot je sulfatna sol (2:1) s formulo I, s primerno sulfatno soljo.

Primeri ustreznih sulfatnih soli, ki jih lahko uporabimo v zgoraj omenjenemu postopku izmenjave soli, vključujejo kovinske sulfate, take kot natrijev sulfat ali srebrov sulfat, ter sulfatirane ionsko izmenjevalne smole. Reakcijo prikladno izvršimo v vodnem mediju.

Spojino s zgoraj podano formulo I lahko pripravimo s katerimkoli od vrste postopkov, ki bodo strokovnjaku brez težav jasni. Ker spojina s formulo II vsebuje indolovo jedro, je ustrezna metoda za njeno pripravo vsakdanja Fischerova indolna sinteza. Njo lahko prikladno izvršimo s pretvorbo derivata hidrazina s formulo III

(Ni) s spojino s formulo IV:

⁰ ( IV) ali njeno karbonil-zaščiteno obliko.

Primerne karbonil-zaščitene oblike spojine s formulo IV vključujejo dimetil in dietil acetalne derivate.

Reakcijo prikladno izvedemo z mešanjem reaktantov v prisotnosti

4% žveplene kisline pri povišani temperaturi, tipično pri približno 90°C.

Derivate hidrazina s formulo lil lahko pripravimo iz ustreznega anilina s formulo V:

(V) z diazotiranjem, ki mu sledi redukcija. Diazotiranje prikladno izpeljemo uporabljajoč natrijev nitrit/konc. HCl ter nastali diazo produkt reduciramo in situ, s uporabo na primer kositrovega (II) klorida/konc. HCl, natrijevega sulfita/konc.HCl ali natrijevega sulfita/konc. H^SO^.

Derivat anilina s formulo V lahko pripravimo z redukcijo ustre13 zne nitro spojine s formulo VI:

N

NO (VI) tipično s premestitvenim hidrogeniranjem s uporabo hidrogenizacijskega katalizatorja, takega kot paladij ali oglje, v prisotnosti donorja vodika, takega kot je amonijev format, ali alternativno z katalitičnim hidrogeniranjem ali s uporabo kositrovega (II) klorida.

Nitro spojino s formulo VI lahko prikladno pripravimo s presnovo natrijeve soli 1,2,4-triazola z nitrobenzil halidom, npr. 4-nitrobenzil bromidom, ustrezno v Ν,Ν-dimetilformamidu pri sobni temperaturi. Alternativno lahjo spojino VI pripravimo s pretvorbo nitrobenzil halida, npr. 4nitrobenzil bromida, s 4-amino-l,2,4-triazolom, ki ji sledi deaminacija nastale triazolove soli z obdelavo z dušikovo (III) kislino in kasnejša nevtralizacija. To drugo transformacijo, ki jo lahko izvršimo v dveh ločenih stopnjah ali ugodno kot eno-lončni postopek z obema stopnjama v kombinaciji, prikladno izvršimo uporabljajoč reakcijske pogoje analogne tistim, ki so jih opisali v J. Org. Chem., 1989, 54, 731.

V še nadaljnjem vidiku pričujoči izum omogoča metodo za zdravljenje in/ali preprečitev kliničnih stanj za katera je indiciran selektiven agonist 5-HTj-podobnih receptorjev, ki obsega dajanje bolniku, potrebnemu takega zdravljenja, učinkovite količine soli s formulo I, kot smo jo zgoraj definirali, ali njenega farmacevtsko sprejemljivega solvata. V posebni izvedbi metode po izumu dajemo sol s formulo I, ali njen farmacevtsko sprejemljiv sol vat, v obliki raztopine, priporoči jiva je vodna raztopina, prilagojena intranazalnemu dajanju.

Ta izum omogoča tudi uporabo soli s formulo I, kot smo jo zgoraj določili, ali njenega farmacevtsko sprejemljivega solvata, v izdelovanju zdravila, primerno v raztopini in priporočljivo v vodni raztopini, prilagojeni intranazalnem dajanju, za zdravljenje in/ali preprečitev kliničnih stanj za katere je indiciran selektiven agonist 5-HTj receptorjev.

Namen naslednjih ne-omejevalnih primerov je ilustriranje priču14 jočega izuma.

PRIPRAVEK 1

Stopnja (i): l-(nitrobenzil)-4-amino-4H-l,2,4-triazolov bromid

Zmes 4-amino-l,2,4-triazola (250 g, 2.976 molov) in 4nitrobenzil bromida (ex Janssen, 99%, 617,5 g, 2,83 molov) v izopropil alkoholu (5,66 1) smo med mešanjem segreli do refluksa. Zmes je postala raztopina in nato je pri refluksu, skoraj takoj, želena triazolova sol kristalizirala. Zmes smo mešali in segrevali pri refluksu 7,5 ur in jo nato čez noč pustili ohladiti na sobno temperaturo. Naslednji dan smo zmes ohladili na 0-5°C, pustili stati 1 uro in produkt filtrirali, sprali z malo izopropil alkohola in nato sušili in vacuo pri 50°C, da smo dobili naslovno triazolovo sol (808 g) z 95% dobitkom, kot belo trdno snov, s tal. 199°C (razpad).

Stopnja (ii): l-(4-nitrobenzil)-l,2,4-triazol

Raztopino natrijevega nitrita (206 g, 2,98 molov) v vodi (840 ml) smo pod površino tekom 70 minut dodajali predhodni triazolovi soli (808g 2,69 molov) v vodi (5,6 1) in konc. klorovodikovi kislini (505 ml) pri 0-5°C. Bledo rumeno kašo smo 15 minut mešali pri <5°C in jo nato pustili, da se je tekom 1 ure segrela na 25°C. pH brezbarvne raztopine smo z dodatkom vodne raztopine amoniaka (380 ml, 18M) uravnali na 9, temperaturo smo pa vzdrževali pri <30°C. Zmes smo ohladili na 0-5°C in jo mešali 1 uro. Trdno snov smo zbrali s filtriranjem, sprali z vodo (400 ml), ki je vsebovala vodni amonijev hidroksid (20 ml, 18M) in sušili pri zmanjšanem pritisku pri 50°, da smo dobili 535 g (97% dobitka) naslovne nitro spojine, s tal. 102-103°C.

Stopnja (iii): l-(4-aminobenzil)-J,2,4-triazoi

Predhodno nitro spojino (803 g, 3,9 molov), amonijev format (1,16 g, 18,4 molov) in 10% Pd/C (28 g) v metdnolu (8 1) smo pod dušikovo atmosfero mešali ter segreli na 30°C. Segrevanje smo prekinili in zmes ohladili, da bi kontrolirali eksotermno reakcijo z vzdrževanjem temperature pri 35-40°C tekom 2 ur. Reakcijsko zmes smo ohladili na 20°C in katalizator odstranili s filtriranjem skozi Hyflo filtrirno pomagalo. Ostanek na filtru smo sprali z metanolom (2 1). Filtrat smo koncentrirali ter ostanek razredčili z etil acetatom (12 I) in vodo (1,57 1). Nižjo vodno plast smo tretirali z vodno raztopino amonijevega hidroksida (10 ml, 18M) do pH 9. Vodno plast smo ločili in ekstrahirali z etil acetatom (2 x 61 in 3 1). Združene ekstrakte smo sprali z nasičeno vodno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata (1,57 1), sušili in uparili pod zmanjšanim pritiskom, da smo dobili 679 g (99% dobitek) naslovnega amina, s tal. 127128°C.

Stopnja (iv): N,N-dimetH-2-(5-(1,2,4-triazol-l-iImeti!)-lH-indol-3ilJeti lami n

Raztopino natrijevega nitrita (16,7 g; 0,24 molov) v vodi (22,7 ml) smo pod površino dodali raztopini predhodnega amina (40 g; 0,23 molov) v klorovodikovi kislini (65,3 ml) in vodi (162 ml), vzdržujoč temperaturo pri <5°C. Raztopino smo 1 uro mešali pri 0-5°C. Raztopino smo dodali suspenziji natrijevega sulfita (72,4 g; 0,57 molov) v vodi (227 ml), ohlajeni na 5-10°C v dušikovi atmosferi. Rdečo raztopino smo mešali pri 510°C 10 minut, pustili da se segreje na 20°C tekom 20 minut in nato 45 minut segrevali na 70°C. Raztopino smo mešali pri 70°C 2,5 ure ter ohladili na 65°C. Raztopini smo tekom 15 minut dodali koncentrirano žvepleno kislino (56,8 ml), vzdržujoč temperaturo pri 70-80°C. Raztopino smo mešali pri 70°C v dušikovi atmosferi tekom 2 ur in jo nato pustili, da se je čez noč ohladila na 20°C. Raztopino nastalega hidrazina smo segreli na 25°C in tekom 15 minut dodajali 4-(N,N-dimetilamino)-l,1-dimetoksibutan (44,3 g; 0,28 molov), vzdržujoč temperaturo pri <35°C. Raztopino smo 30 minut mešali pri 30-35°C. Zmes smo tekom 30 minut segreli na 90°C in jo 15 minut vzdrževali pri 90-93°C. Zmes smo ohladili na 15°C in dodali filtrirno pomagalo Hyflo (68 g) ter nato vodno raztopino amonijevega hidroksida (200 ml, 18M), da smo uravnali pH na 11-12. Zmes smo filtrirali in filtrat in Hyflo ekstrahirali z etil acetatom (5 x 300 ml). Ekstrakt smo sušili (Na₂S0₄) in uparili pod zmanjšanim pritiskom. Ostanek smo kromatografirali na silikagelu (550 g) z zmesjo etil acetat'.metanol (80:20), spreminjajoč do etil acetat:metanol (50:50). Frakcije, ki so vsebovale produkt, smo uparili pod zmanjšanim pritiskom, da smo dobili 27,8 g (45% dobitek) naslovne spojine v obliki proste baze.

PRIMER 1

N,N-dimeti 1-2-[-(1,2,4-triazol-l-ilmetil)-IH-indol -3-H J etil amin. 0,5 sulfat. 0,7 hidrat.

N,N-dimetil-2-[5-(l,2,4-triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il]etilaminu (0,63 g; 2,34 molov) v vodi (0,73 ml) in izopropil alkoholu (15,9 ml) smo med mešanjem dodali žvepleno kislino (IN; 1,17 ml). Zmes smo inicirali na kristalizacijo in jo ohladili na 0°C. Reakcijsko zmes smo filtrirali ter trdni produkt sprali z dietil etrom (100 ml) in nato sušili pri 60°C in vacuo, da smo dobili naslovno 0,5 sulfatno sol (0,68 g), tal. 233-234°C (Ugotovljeno: C, 54,45; H, 6,35; N, 21,23; S, 4,66%. C₁₅H₁₉N₅. =,5

H₂S0₄. 0,7 H₂0 zahteva C, 54,43; H, 6,52; N, 21,16; S, 4,84%).

PRIMER 2

Puferirane tablete za aplikacijo pod jezik, ki vsebujejo 50 ug (izraženo kot prosta baza) aktivne sestavine

N,N-dimeti1-2 -[5-(1,2,4-triazol-1ilmetil)-lH-indol-3 -i1]eti1amin.

0,5 sulfat 0,7 hidrat	0,056 mg
Avicel PH 200	91,194 mg
Škrob 1500	22,0 mg
Natrijev bikarbonat	67,5 mg

Brezvodni natrijev karbonat	20,0	mg
Blue FD&C No. 2 Al umi ni um Lake	0,55	mg
Natrijev saharinat	11,0	mg
Pepermint NAEFC0/P05,51	6,6	mg
Magnezijev stearat	1,1	mg
Celotna teža	220,0	mg

Vse sestavine razen magnezijevega stearata smo v primernem mešalcu zmešali skupaj. Nastalo zmes smo nato naoljili z magnezijevim stearatom in jo stisnili v tabletni stiskalnici.

PRIMER 3

Puferirane tablete za aplikacijo pod jezik, ki vsebujejo 20 mg (izraženo kot prosta baza) aktivne sestavine

N,N-dimetil-2-[5-(1,2,4-triazol -1i1 meti1)-1H-i ndol-3 -i 1 ]etilamin.

0,5 sulfat. 0,7 hidrat.	22,34	mg
Avicel PH 200	68,91	mg
Škrob 1500	22,0	mg
Natrijev bikarbonat	67,5	mg
Brezvodni natrijev karbonat	20,0	mg
Blue FD&C No. 2 Al umi ni um Lake	0,55	mg
Natrijev saharinat	11,0	mg
Pepermint NAEFC0/P05,51	6,6	mg
Magnezijev stearat	1,1	mg

Celotna teža

220,0 mg

Vse sestavine, razen magnezijevega stearata, smo zmešali skupaj v primernem mešalcu. Nastalo zmes smo nato naoljili z magnezijevim stearatom in jo stisnili v tabletni stiskalnici.

PRIMERA 4 IN 5

Sterilna intranazalna formulacija

Primer 4 Primer 5

Spojina s formulo (II)	0,85 mg	170	mg
Žveplena kislina
(koncentrirana) BP	0,155 mg	30,9	mg
Velika količina vode
za injekcije Ph. Eur.	do 1 ml	do 1	ml

Spojino s formulo (II) raztopimo v žvepleni kislini, predhodno razredčeni z vodo. Raztopino dopolnimo do želenega volumna.

Raztopino lahko pakiramo za intranazalno uporabo, na primer s polnitvijo v fiole, zatopitvijo in steri1iziranjem fiol z avtoklaviranjem pri 121°C ne manj kot 15 minut, ali steriliziramo s filtriranjem ter aseptično prenesemo v sterilno embalažo.

PRIMERA 6 IN 7

Konservirana intranazalna formulacija

Primer 6 Primer 7

Spojina s formulo (II)	0,85	mg	170	mg
Žveplena kislina
(koncentrirana) BP	0,155	mg	30,9	mg
Feniletil alkohol USP	4,0	mg	4,0	mg
Benzalkonijev klorid USNF	0,2	mg	0,2	mg
Očiščena voda B.P.	do 1	ml	do 1	ml

Spojino s formulo (II) raztopimo v žvepleni kislini, predhodno razredčeni z vodo. Dodamo feniletil alkohol in benzalkonijev klorid ter raztopino dopolnimo do želenega volumna.

Na podoben način smo pripravili nadaljne konservirane formulacije, ki vsebujejo 1, 5, 10, 50, 80, 100 in 150 mg/ml spojine s formulo (II).

Formulacije lahko uporabljamo v enodoznih volumnih 100 jul, bodisi v eni, bodisi v obeh nosnicah pacientov, ki trpijo za zmernim ali hudim migrenskim napadom, da damo dozo 0,1, 1, 5, 10 ali 17 mg spojine s formulo (II).

PRIMERA 8 IN 9

Sterilna intranazalna formulacija

Primer 8 Primer 9

Spojina s formulo (I) 1 mg 200 mg

Velika količina vode za injekcije Ph. Eur. do 1 ml do 1 ml

Spojino s formulo (I) raztopimo v vodi in raztopino dopolnimo do želenega volumna.

Raztopino lahko pakiramo za intranazalno uporabo, na primer s polnitvijo v fiole, zatopitvijo in steriliziranjem fiol z avtoklaviranjem pri 121°C ne manj kot 15 minut, ali steriliziramo s filtriranjem ter aseptično prenesemo v sterilno embalažo.

PRIMERA 10 IN 11

Alternativna konservirana intranazalna formulacija

Primer 10

Primer 11

Spojina s formulo (I) mg

200 mg

Benzetonijev klorid Očiščena voda B.P.

0,2 mg¹ do 1 ml

0,2 mg do 1 ml

Spojino s formulo (I) raztopimo v vodi. Dodamo benzetonijev klorid ter raztopino dopolnimo do želenega volumna.

PRIMERI 12 DO 15

Sterilna intranazalna formulacija

Primer 13

Primer 12

Spojina s formulo (II)	5 mg	50	mg
Žveplena kislina
(koncentrirana) BP	0,91 mg	9,1	mg
Velika količina vode
za injekcije Ph. Eur.	do 1 ml	do I	ml

Primer 15

Primer 14

Spojina s formulo (II)	100 mg	160	mg
Žveplena kislina
(koncentrirana) BP	18,2 mg	29,1	mg
Velika količina vode
za injekcije Ph. Eur.	do I ml	do 1	ml

Spojino s formulo (II) raztopimo v žvepleni kislini, predhodno razredčeni z vodo. Raztopino dopolnimo do želenega volumna.

Formulacije polnimo v fiole v alikvotih po 100 pl, fiole zatopimo in steriliziramo z avtoklaviranjem pri 121°C ne manj kot 15 minut. Alternativno lahko raztopine steriliziramo s filtriranjem ter z njimi aseptično napolnimo sterilne stekleničke.

Formulacije uporabljamo v enodoznih volumnih 100 pl v eni nosnici pacientov, ki trpijo za zmernim ali hudim migrenskim napadom, da damo dozo 0,5, 5, 10 ali 16 mg spojine s formulo (II).

Ž1

PRIMERA 16 IN 17

Sterilna intranazalna formulacija

Primer 16 Primer 17

Spojina s formulo (II)	160	mg	160	mg
žveplena kislina
(koncentrirana) BP	29,1	mg	29,1	mg
Natrijev saharinat BP	10	mg	20	mg
Velika količina vode
za injekcije Ph. Eur.	do 1	ml	do 1	ml

Spojino s formulo (II) raztopimo v žvepleni kislini, predhodno razredčeni z vodo. Raztopino dopolnimo do približno 90% volumna in v njej raztopimo saharin ter raztopino končno dopolnimo do želenega volumna.

Formulacije polnimo v fiole v alikvotih po 100 pl, fiole zatopimo in steriliziramo z avtoklaviranjem pri 121°C ne manj kot 15 minut. Alternativno lahko raztopine steriliziramo s filtriranjem ter z njimi aseptično napolnimo sterilne stekleničke.

Formulacije uporabljamo v enodoznih volumnih 100 pl v eni nosnici pacientov, ki trpijo za zmernim ali hudim migrenskim napadom, da damo dozo 16 mg spojine s formulo (II).

MERCK SHARP & DOHME LIMITED, Hertfordshire, Anglija

Claims (15)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Sulfatna sol N,N-dimetil-2-/5-(l,2,4-triazol-l-ilmetil)1H-indol-3-i1/eti1 amina (2:1) s strukturno formulo I:

   in njeni farmacevtsko sprejemljivi solvati.
2. 2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je hidrat omenjene soli.
3. 3. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je 0,7 hidrat omenjene soli.
4. 4. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da vsebuje sol po zahtevku 1 ali njen farmacevtsko sprejemljiv solvat, skupaj z enim ali več farmacevtsko sprejemljivimi nosilci.
5. 5. Farmacevtski sestavek, ki vsebuje sol po zahtevku 1 ali njen farmacevtsko sprejemljiv solvat, skupaj s enim ali več farmacevtsko sprejemijimi nosilci, označen s tem, da se uporablja pri zdravljenju z intranazalnim dajanjem.

   6. Sestavek po zahtevku 5, označen s tem, da je v obliki vodne raztopine. 7. Sestavek po zahtevku 6, označen s tem, da je v obli ki raztopine v depirogenizirani sterilni vodi .

   8.

   Sestavek po zahtevku 6 al i 7, označen s tem, da vsebuje sol s koncentracijo od 1 mg/ml do 200 mg/ml.
6. 9. Sestavek po zahtevku 8, označen s tem, da vsebuje sol s koncentracijo od 10 mg/ml do 190 mg/ml.
7. 10. Sestavek po zahtevku 9, označen s tem, da vsebuje sol s koncentracijo približno 189 mg/ml.
8. 11. Sestavek po kateremkoli od zahtevkov 5 do 10, označen s tem, da je v obliki enodoznega pripravka ter vsebuje aktivno sestavino v količini od 0,1 mg do 100 mg.
9. 12. Sestavek po zahtevku 11, označen s tem, da je volumen enodoznega pripravka 50 do 200 pl.
10. 13. Postopek za pripravo soli po zahtevku 1, ali njenega solvata, označen s tem, da obsega:

    (A) pretvorbo N,N-dimetil-2-[5-(l,2,4-triazol-l-ilmetil)-lHindol-3-i1]eti1amina s strukturno formulo II:

    H (II) s približno 0,5 molarnih ekvivalentov žveplene kisline v primernem topilu; al i (B) obdelavo soli spojine s zgoraj podano formulo II, drugačne kot je sulfatna sol (2:1) s formulo I, kot je definirana v zahtevku 1, s primerno sulfatno soljo.
11. 14. Postopek za pripravo farmacevtskega sestavka po katerem24 koli od zahtevkov 4 do 12, označen s tem, da obsega mešanje soli po zahtevku 1, ali njenega farmacevtsko sprejemljivega solvata, s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem.
12. 15. Postopek za pripravo farmacevtskega sestavka po kateremkoli od zahtevkov 6 do 12, označen s tem, da obsega:

    (A) raztopitev soli po zahtevku 1, ali njenega farmacevtsko sprejemljivega solvata, v vodi; ali (B) mešanje enega molarnega ekvivalenta spojine s formulo II, kot je definirana v zahtevku 13, z 0,5 do 0,7 molarnih ekvivalentov koncentrirane žveplene kisline v vodi.
13. 16. Sol po zahtevku 1, ali njen solvat, označena s tem, da je za uporabo v zdravljenju.
14. 17. Sol po zahtevku 1, ali njen farmacevstko sprejemljiv solvat, označena s tem, da se uporablja pri zdravljenju in/ali preprečevanju kliničnih stanj za katere je indiciran selektivni agonist 5HTj-podobnih receptorjev.
15. 18. Uporaba soli po zahtevku 1, ali njenega farmacevtsko sprejemljivega solvata, za izdelovanje zdravila za zdravljenje in/ali preprečevanje kliničnih stanj za katera je indiciran selektivni agonist 5HTj-podobnih receptorjev.