f m • · * • 1 PATENTNI ZAHTEVKI 1. Postopek za pripravo spojine s formulo I 5 3 r - x - ca - ce2 - ca - cb2 - cooRi (I) OH OH kjer je X -CH2CH2- ali -CH=CH-; COOR.J je estrska skupina, inertna za reakcijske pogoje; in H izberemo iz skupine A, B, C, D, Ea, Eb, Ec, F, G, H, J, K, L, M ali N, kot sledi: A fenil, trisubstituiran z Rla, R2a in R·^, kjer so H, , R- in fi, neodvisno vodik; halo; C. „-alkil; la 2a 3a i-h haloalkil; fenil; fenil, substituiran s halo, C1 ^-alkoksi, C2 g-alkanoiloksi, C^^-alkilom ali C1 _^-haloalkilom ali -0Rna kjer je vodik, C2_g-alkanoil, benzoil, fenil, halofenil, feniKC^^-alkil), C^^-alkil, cinamil, 0Ί ^-haloalkil, alil, cikloalkiKC^^-alkil), adamantil (C^^-alkil) ali substituiran fenil(C1 _^-alkil)f katerega vsak substituent izberemo izmed halo, C1_^-alkoksi, C.j ^-alkila in ^-haloalkila; pri čemer so atomi halogena fluoro ali kloro in cikloalkil vključuje cikloheksil;
B 2 kjer R1b in R2b skupaj tvorita ostanek s formulo: 8 7 6 5 a) — C = C — C*=C— ali b) — CHj—CHj—CHj—CBj— R7 b R»b kjer je R^b vodik, ^-alkil, ^-alkoksi, trifluorometil, fluoro, kloro, fenoksi ali benziloksi; R^b vodik, C^^-alkil, n-butil, i-butil, C1 ^-alkoksi, n-butoksi, i-butoksi, trifluorometil. fluro, kloro, fenoksi ali benziloksi; Rj-b vodik, C1 C1 _^-alkoksi, trifluorometil, fluoro, kloro, fenoksi ali benziloksi; s pridržki, da ni več kot eden od R^b in R^b trifluorometil, ni več kot eden od R^b in R^b fenoksi in ni več kot eden od R^b in R^b benziloksi; Rgb vodik, C1 C1_2~alkoksi, fluoro ali kloro; R^b vodik, C^^-alkil, n-butil,. i-butil, C^^-alkoksi, n-butoksi, trifluorometil, fluoro, kloro, fenoksi ali benziloksi; Rgb vodik, ^-alkil, C^^-alkoksi, trifluorometil, fluoro, kloro, fenoksi ali benziloksi; s pridržki, da ni več kot eden od R^b in Rgb trifluorometil, ni več kot eden od R^b in Rgb fenoksi in da ni več kot eden od R^b in Rgb benziloksi; z nadaljnjim pridržkom, da so proste valence na obročih Ba in Bb druga proti drugi orto; 3 e r λ • ·
kjer je eden od f^c in R2c fenil, substituiran z R^c, H^c in R^c, in je drugi C.j ^-alkil, n-butil ali i-butil, R^c je vodik, ^-alkil, n-butil, i-butil, t-butil, C1_2~alkoksi, n-butoksi, i-butoksi, trifluorometil, fluoro, kloro, fenoksi ali benziloksi, R^c vodik, C^^-alkil, C1 _^-alkoksi , trifluorometil, fluoro, kloro, fenoksi ali benziloksi, s pridržki, da ni več kot eden od R^c in R^c trifluorometil, ni več kot eden od R^c in R^c fenoksi in ni več kot eden od R^c in R^c benziloksi, R^c je vodik, C1 ^-alkil, n-butil, i-butil, t-butil, C1 ^-^koksi, n-butoksi, i-butoksi, trifluorometil, fluoro, kloro, fenoksi ali benziloksi, RgC je vodik, ^-alkil, C1_^-alkoksi, trifluorometil, fluoro, kloro, fenoksi ali benziloksi, s pridržki, da ni več kot eden od R^c in R^c trifluorometil, ni več kot eden od R^c in R^c fenoksi in ni več kot eden od Rj-c in RgC benziloksi in HjC vodik, C1_2-alkil, C1_2~alkoksi, fluro ali kloro; ^ l«l kjer je R d vodik ali primarni ali sekundarni C1 ^-alkil, ki ne vsebuje asimetričnega atoma ogljika, in R^d primarni ali sekundarni ^-alkil, ki ne vsebuje asimetričnega atoma ogljika, ali R.d in R^d skupaj ~(CH0) - ali (Z)-CH0CH = CH-CH?- 1 d d m d kjer je m 2, 3, 5 ali 6; R^d je vodik, ^-alkil, n-butil, i-butil, t-butil, C1 ^-alkoksi, n-butoksi, i-butoksi, trifluorometil, fluoro, kloro, fenoksi ali benziloksi, R^d je vodik, C1 C1_^-alkoksi, trifluorometil, fluoro, kloro, fenoksi ali benziloksi, s pridržki, da je ne več kot eden od R2d in R^d trifluorometil, ne več kot eden od R2d in R^d fenoksi in ne več kot eden od R2d in R^d benziloksi, R^d vodik, C1 ^-alkil, n-butil, i-butil, t-butil, C^^-alkoksi, n-butoksi, i-butoksi, trifluorometil, fluoro, kloro, fenoksi ali benziloksi, R^d vodik, C1 ^-alkil, C1_2“a^koksi» trifluorometil, fluoro, kloro, fenoksi ali benziloksi, s pridržki, da ni več kot eden od R^d in R^d trifluorometil, 5 ni več kot eden od R^d in R^d fenoksi in ni več kot eden od Rt-d in R^d benziloksi, R^d je vodik, C1_2~alkil, 2~alkoksi> fluoro ali kloro;
kjer je vsak od R1e,R2e inR^e neodvisno fluoro, kloro, vodik ali C1 ^-alkil, pri čemer jeR^ prednostno metil; •Rsf
V R R3?
6 • · kjer je R.jf C.j _g-alkil, ki ne vsebuje asimetričnega atoma ogljika, vsak od in R^f je neodvisno vodik, C^^-alkil, n-butil, i-butil, t-butil, 2"alkoksi» n-butoksi, i-butoksi, trifluorometil, fluoro, kloro, fenil, fenoksi ali benziloksi, vsak od R^f in R^f je neodvisno vodik, C1_^-alkil, C^_^-alkoksi, trifluorometil, fluoro, kloro, fenoksi ali benziloksi in vsak od R^f in R^f je neodvisno vodik, C^^-alkil, 2_alkoksi> fluoro ali kloro, s pridržki, da ni več kot eden od R^f in R^f trifluorometil, ni več kot eden od R2f in R^f fenoksi, ni več kot eden od R2f in R^f benziloksi, ni več kot eden od R^f in R^f trifluorometil, ni več kot eden od H^f in R^f fenoksi in ni več kot eden od R,_f in Rgf benziloksi; s pridržki, da (i) je prosta valenca pirazolovega obroča v legi H ali 5 in sta (ii) skupina R^f in prosta valenca orto druga proti drugi;
7
kjer je Rag enojna vez do X Rbg je R2g, Rc& Je R3®’ Je *n K -N-; ali I R -j g Rag je R ^ g, Rbg je enojna vez do X, Reg je R2g, Rdg je R^g, K O, S ali -N- ; R^g R-|g» R2g> R^g in R^g neodvisno C1 ^-alkil, ki ne vsebuje asimetričnega atoma ogljika, C^_^-cikloalkil ali fenil, substituiran z R^g, Rgg in R^g, ali v primeru R^g in R^g dodatno vodik ali za R-^g, kadar je K 0 ali S in je X X’ dodatno Ga, in je Ga -CCR^gJsCCR^gjR^g, kjer je R^g vodik ali ^-alkil in sta R^g in R-j^g neodvisno vodik, C1 ^-alkil ali fenil, vsak R^g je neodvisno/^^-alkil, n-butil, i-butil, t-butil, ^"Slkoksi, n-butoksi, i-butoksi, trifluorometil, fluoro, kloro, bromo, fenil, fenoksi ali benziloksi; vsak od R^g je neodvisno vodik, C1 ^-alkil, C1 ^-alkoksi, triflurometil, fluoro, kloro, bromo, fenoksi ali benziloksi; in je vsak R^g neodvisno vodik, Cj_2-alkil, C1 2~alkoksi, fluoro ali kloro, s pridržkom, da je lahko le eden iz skupine trifluorometila, fenoksi in benziloksi na vsakem fenilnem obroču substituiranem z R^g, R^g in R^g; 8 ** « * Η M R lSw
L· N—R2^ kjer je R ^ h C^^-alkil, ki ne vsebuje asimetričnega atoma ogljika, γ-cikloalkil, adamantil-1 ali fenil, substituiran z R^h, R^h in R^h, R2^ C^_£-alkil, ki ne vsebuje asimetričnega atoma ogljika, C^_^-cikloalki1, adamantil-1 ali fenil, substituiran z R^h, Rgh in R^h; R^h vodik, C^^-alkil, ki ne vsebuje asimetričnega atoma ogljika, ..^-cikloalki 1, adamantil-1, stiril ali fenil, substituiran z R^h, R^h in Ri2h’ vsak od H^h, R^h in R^h neodvisno vodik, C1 ^-ai,<il, n-butil, i-butil, t-butil, C1 ^-alkoksi, n-butoksi, i-butoksi, trifluorometil, fluoro, kloro, bromo, fenil, fenoksi ali benziloksi, vsak od R^h, Rgh in R^h neodvisno vodik, -alkil, C1 ^-alkoksi, trifluorometil, fluoro, kloro, bromo, -COOR^h -NiR.jgh^, fenoksi ali benziloksi, kjer je R^h vodik » Rl8h ali M, kjer je R^h C1 ^-alkil, n-butil, i-butil, t-butil ali benzil in je M definiran kot zgoraj, in je 9
• · vsak neodvisno C^_g-alkil, ki ne vsebuje asimetričnega atoma ogljika, in je vsak od Rgh, R^h in R^h neodvisno vodik, C.j _2~alkoksi, fluoro ali kloro, s pridržki, da ni več kot en substituent na vsakem fenilnem obroču neodvisno trifluorometil, ni več kot en substituent na vsakem fenilnem obroču neodvisno fenoksi in ni več kot en substituent na vsakem fenilnem obroču neodvisno benziloksi J
kjer je vsak od R^j in R2j neodvisno g-alkil, ki ne vsebuje asimetričnega atoma ogljika, g-cikloalkil ali fenil-(CH2)m-, kjer je m 0, 1, 2 ali 3 in je fenilna skupina nesubstituirana ali substituirana s katerimkoli od R^j, Rj in Rgj, kjer so R^j, R^j in R5j definirani kot spodaj; ali je R2J -Yj-benzil, -N(Rgj)2 ali Ja, kjer je Yj -0- ali -S-; vsak Rgj je neodvisno C^^-alkil, ki ne vsebuje asimetričnega atoma ogljika ali lahko tvori del 5-, 6- ali 7-členskega obroča Jb, pri čemer je obroč Jb substituiran ali nesubstituiran in v danem primeru tudi vsebuje enega ali več heteroatomov; in je Ja Ja’ ali Ja", kjer je 10 Ja’ heterociklična skupina, ki je nesubstituirana ali substituirana z enim ali dvema C1_2~alkilnima ali C1 2-alkoksi skupinama, in je Ja" Ja"a ali Ja"b 10
Ja"a Ja"b kjer je R2j vodik, C^^-alkil, n-butil, i-butil, t-butil, C1_^-alkoksi, n-butoksi, i-butoksi, trifluorometil, fluoro, kloro, fenoksi ali benziloksi, Rjjj vodik, C^_^-alkil, ^-alkoksi, trifluorometil, fluoro, kloro, fenoksi ali benziloksi in R^j vodik, C1_2~alkil, ^-alkoksi, fluoro ali kloro; s pridržki, da ni več kot eden od R^j in R^j trifluorometil, ni več kot eden od R^j in R^l fenoksi in ni več kot eden od R^j in R^j benziloksi; K
kjer je vsak od R^k in Rgk neodvisno (a) fenil, substituiran z R^k, Rgk in Ryk, kjer je 11 R^k vodik, C^-alkil, n-butil, i-butil, t-butil, C.j 2~a^,<oksi, n-butoksi, i-butoksi, trifluorometil, fluoro, kloro, fenoksi ali benziloksi; R,k 0 vodik, C1 ^-alkil, ^-alkoksi, fluoro ali kloro; «7k vodik, C1_2-alkil, C1 ^-alkoksi, fluoro ali kloro; (b) vodik aii primarni ali sekundarni C^^-alkil, ki ne vsebuje asimetričnega atoma ogljika; (c) ^-cikloalkil; ali (d) feni 1-(CH^ ) -, kjer je m 1, 2 ali 3;
R^. kjer je Y1 -CH=CH-CH=N- , -CH = CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH- ali -N=CH-CH=CH-, R^l primarni C^^-alkil, ki ne vsebuje asimetričnega atoma ogljika; ali izopropil; R21 je: a) fenil, substituiran z R^l, R^l in Ηγΐ, kjer je R^l t-butil, C1 ^-alkoksi, n-butoksi, i-butoksi, trifluorometil, fluoro, kloro, fenoksi ali benziloksi; R^l vodik, C1 ^-alkil, C^^-alkoksi, trifluorometil, fluoro, kloro, fenoksi ali benziloksi; s pridržki, da ni več kot eden od R^l in R^l trifluorometil, ni več kot eden od R^l in Rgl fenoksi in ni več kot eden od R^l in R^l benziloksi, Rji vodik, C1_2-alkil, C^alkoksi, fluoro ali kloro, 12 • * b) primarni ali sekundarni C^g-alkil, ki ne vsebuje asimetričnega atoma ogljika, c) C^ £~cikloalkil ali d) fenil-(CH2)m, kjer je m 1 , 2 ali 3;
M kjer je R„m C, r-alkil, ki ne vsebuje asimetričnega atoma ogljika, 1 1-b ,.,-cikloalkil, (C^_^-cikloalkil )metil, fenil-(CH2)m- , piridil-2, piridil-3, piridil-4, tienil-2, tienil-3 ali fenil, substituiran z R^m, R^m in Rym; R~m C, c-alkilf ki ne vsebuje asimetričnega atoma ogljika, 2 1-0 C,- γ-cikloalkil, (C^_^-cikloalkil)metil, fenil-(CH2)m-, piridil-2, piridil-3, piridil-1!, tienil-2, tienil-3 ali fenil, substituian z Rgtn, R^m in R^m, s pridržkom, da ni več kot eden od R^ra in R2m član skupine, v kateri so piridil-2, piridil-3, piridil-4, tienil-2, tienil-3, fenil, substituiran z R^m, R^m in R^m, in fenil substituiran z Rgm, Rgm in R^m; R3m C1 6“alkiJ·’ ki ne vsebuje asimetričnega atoma ogljika, ^-cikloalkil ali fenil, substituiran z R^m, R12m in R13<n; R^m C^^-alkil, ki ne vsebuje asimetričnega atoma ogljika, C5 7-cikloalkil ali fenil, substituiran z Rll4m, R15m in Rl6m5 13 kjer je vsak od R,-m, R^m, R^ 1 m in R^m neodvisno vodik, C1 2-aJ-kiJ-i n-butii, i-butil, t-butil, C1^-alkoksi, n-butoksi, i-butoksi, trifluorometil, fluoro, kloro, bromo, fenil, fenoksi ali benziloksi, vsak od R^m, Rgq, R^01 in R^m neodvisno vodik, ^-alkil, C1_^-alkoksi, trifluorometil, fluoro, kloro, fenoksi ali benziloksi in vsak od R^m, R-|q<h> Ri3m in Ri6m neodvisno vodik, C1 2~alkil, _2~alkoksi, fluoro ali kloro, s pridržki, da ni več kot en substituent na vsakem fenilnem obroču neodvisno trifluorometil, ni več kot en substituent na vsakem fenilnem obroču neodvisno fenoksi in ni več kot en substituent na vsakem fenilnem obroču neodvisno benziloksi
kjer je vsak od R^n, R2n in R^n neodvisno alkil z 1 do 4 atomi ogljika; ali fenil, ki je lahko nesubstituiran ali substituiran bodisi z enim ali dvema alkilnima ali alkoksi skupinama z 1 do 3 atomi ogljika ali kloro; ali z enim fluoro, bromo ali trifluorometilnim substituentom; R^n vodik ali alkil z 1 do 3 atomi ogljika, npr. metil; R^n vodik, nižji alkil ali alkoksi; halo, tri t’luorometil; ali fenil, benzil ali benziloksi, kjer je lahko aromatski delež nesubstituiran ali substituiran z do dvema skupinama, od katerih je lahko ena fluoro, bromo ali trifluorometil; ali sta lahko ena ali dve nižji alkil ali alkoksi ali kloro; R^n vodik, nižji alkil ali alkoksi, halo ali trifluorometil; in R.^n vodik, nižji alkil ali alkoksi, halo ali tri f luorometil; in lahko vsak od R^n + R^n, R^n + R^n ali R^n + R^n tvori bodisi ostanek -CH=CH-CH=CH- ali da nastane obroč, ki je substituiran z Rgn, ki je vodik; halo ali nižji alkil ali alkoksi; pod pogojem, da na molekuli ni prisotna več kot ena trifluoro- metilna skupina in ne več kot dva bromo substituenta, s stereoselektivno redukcijo racemne ali optično čiste spojine s formulo II R - X - C - CH2 - C - CH2 - COORi d1) JI II kjer so 2i Z2 R» COOR1 in X definirani kot zgoraj in je eden od Z1 in kisik in drugi hidroksi in vodik, označen s tem, da po prvi stopnji /stopnja (a)/ spojino s formulo III RjjO-B-( R3) 2 (III) kjer je R^ alil ali nižji alkil z 1 do 4 atomi ogljika in je R^ primarni ali sekundarni alkil z 2 do 4 atomi ogljika, 15 pomešamo z natrijevim borohidridom NaBH^ v reakcijskem mediju, ki obsega alkohol in tetrahidrofuran, v drugi stopnji /stopnja (b)/ spojino s formulo II obdelamo z zmesjo, dobljeno v stopnji (a), ob pogojih, primernih, da dobimo zmes, ki vsebuje ciklično boronatno spojino s formulo IV (a) B / N
[IV(a)] in/ali borov kompleks s formulo IV(b)
kjer so R, COOr^, in X definirani kot zgoraj, in v tretji stopnji /stopnja (c)/ cepimo proizvod, dobljen v stopnji (b), da dobimo ustrezno spojino s formulo I.