SI21638A

SI21638A - Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem ketoprofena

Info

Publication number: SI21638A
Application number: SI200300275A
Authority: SI
Inventors: Miha Tomaž Jaklič; Judita Širca
Original assignee: LEK farmacevtska družba d.d.
Priority date: 2003-11-12
Filing date: 2003-11-12
Publication date: 2005-06-30
Also published as: EP1703900A1; WO2005046652A1

Abstract

Izum se nanaša na novo farmacevtsko obliko z nadzorovanim sproščanjem, ki obsega obložene pelete, ki vsebujejo ekstrudirano jedro, ki vsebuje ketoprofen in mikrokristalno celulozo, ter oblogo, ki vsebuje vsaj en acidorezistentni polimer in vsaj en netopni polimer. Oblika je primerna za enkratno dnevno odmerjanje ketoprofena.ŕ

Description

Lek farmacevtska družba d.d.

Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem ketoprofena

Področje izuma

Izum spada v področje farmacevtske tehnologije in se nanaša na novo oralno farmacevtsko obliko ketoprofena z nadzorovanim sproščanjem, ki se uporablja za enkrat dnevno odmerjanje.

Prikaz problema

Ketoprofen, ki je kemijsko 2-(3-benzoilfenil) propionska kislina, je nesteroidni antirevmatik, ki deluje protivnetno, protibolečinsko in protivročinsko. Ketoprofen je šibko kisla učinkovina, ki je skoraj netopna v vodi, hitro se absorbira iz gornjega dela gastrointestinalnega trakta in hitro se izloči iz organizma.

Ker je terapija pogosto dolgotrajna, so za pacienta posebej ugodne oblike, ki jih je potrebno jemati samo enkrat na dan in hkrati preprečijo sproščanje kisle agresivne učinkovine v želodcu. Obstaja stalna potreba po varnih, pacientu prijaznih farmacevtskih oblikah z nadzorovanim sproščanjem ketoprofena, ki so primerne za enkrat dnevno jemanje.

Stanje tehnike

Iz patentne in druge literature so poznane številne farmacevtske oblike z nadzorovanim sproščanjem učinkovin. Med njimi so tudi večenotne oblike, npr.

kapsule, ki vsebujejo granule, pelete ali tablete, ki so obložene z oblogo, ki nadzoruje sproščanje.

EP 403 383 opisuje farmacevtske oblike ketoprofena, ki vsebujejo granule, v katerih je ekstrudirano jedro sestavljeno iz ketoprofena in mikrokristalne celuloze, obloga pa vsebuje v vodi topen celulozni derivat in 60 do 90% celuloznega derivata, ki je v vodi netopen. Prednostno obloga vsebuje etilcelulozo in hidroksipropilmetilcelulozo.

V US 6197347 so opisane pelete, ki so sestavljene iz inertnega jedra, na katero je nanesen ketoprofen skupaj z vezalcem, v oblogi sta etilceluloza in shellac. Opisane so tudi kapsule, ki te pelete vsebujejo.

WO 00/64433 in WO 00/64432 se nanaša na pelete ketoprofena, ki vsebujejo ketoprofen nanešen na inertno jedro. Oblogo sestavljata Eudragit RL in Eudragit SR v razmerju približno 50:50 oziroma 90:10. Opisane so kapsule, ki vsebujejo 200 mg ketoprofena.

EP 653935 opisuje večenotne farmacevtske oblike, ki vsebujejo pelete. Učinkovina je nanesena na inertno jedro. Obloga vsebuje netopen polimer, acidorezistenten polimer in plastificirno sredstvo. Delež acidorezistentnega polimera v oblogi je najmanj 30%. Oblike so primerne za slabo topne nesteroidne protivnetne učinkovine, posebej za diklofenac, ketorolak in indometacin.

EP 288138 opisuje večenotne farmacevtske oblike s kontroliranim sproščanjem nesteroidnih protivnetnih učinkovin, v katerih sferoidna jedra vsebujejo najmanj 70% mikrokristalne celuloze ter najmanj en vodotopen in/ali nabrekajoč derivat celuloze, npr. hidroksipropil celulozo ali hidroksipropilmetilcelulozo.

Naloga tega izuma je varna farmacevtska oblika, ki vzdržuje ustrezne terapevtske nivoje ketoprofena skozi 24 ur in je primerna za enkrat dnevno jemanje.

Opis nove rešitve

Predmet izuma je večenotna farmacevtska oblika ketoprofena z nadzorovanim sproščanjem, ki se uporablja za enkrat dnevno odmerjanje. Prednostno je predmet izuma kapsula, ki vsebuje pelete ketoprofena, ki so sestavljene iz ekstrudiranega jedra in obloge. Obložene pelete so zasnovane tako, da v želodcu ne sproščajo učinkovine in na ta način zaščitijo sluznico želodca pred kislo učinkovino. Po prehodu pelet v nevtralno okolje dvanajstnika in tankega črevesa pa postopoma sproščajo učinkovino in tako zagotavljajo ustrezne plazemske koncentracije učinkovine v plazmi skozi daljši čas.

Predmet izuma so tudi pelete, ki vsebujejo ketoprofen. Sestava peletnih jeder je zelo enostavna in omogoča vgradnjo visokega deleža učinkovine v jedro. Peletna jedra lahko vsebujejo samo ketoprofen in mikrokristalno celulozo. Delež ketoprofena v peletnem jedru je od 50 do 97 ut./ut. %.

Mikrokristalna celuloza je lahko katerakoli komercialno dostopna oblika mikrokristalne celuloze, npr. različne vrste Avicel®-a, Emocel®-a, Vivacel®-a ipd. Posebej primerna celuloza je Avicel® PH 101. Primerna je tudi silicificirana mikrokristalna celuloza, npr. Prosolv®. Delež mikrokristalne celuloze v peletnem jedru je od 3 do 50 ut./ut. %.

Peletna jedra lahko opcijsko vsebujejo tudi druge pomožne snovi kot so npr. vezalci, (npr.: različni tipi polivinilpirolidona, želatina, različne vrste škroba, različne karboksimetilceluloze, mono in disaharidi, ipd.), različne površinsko aktivne snovi (polisorbat 80, natrijev lavril sulfat ipd.), polnila (npr. laktoza in drugi mono in disaharidi, kalcijev fosfat, kalcijev hidrogen fosfat), razgrajevale! (razni škrobi, natrijev karboksimetil škrob, prečno premreženo natrijevo karboksimetil celulozo, prečno premrežen polivinilpirolidon, ipd).

Obloga, ki je nanesena na jedro, vsebuje vsaj en acidorezistentni polimer in vsaj en netopni polimer. Uporabljena je ena sama obloga, ki omogoča zakasnjeno sproščanje ketoprofena v odvisnosti od pH in podaljšano sproščanje skozi daljšo dobo.

Obloga poleg polimerov prednostno vsebuje samo smukec in po potrebi barvilo. Ena obloga pomeni tehnološko prednost, saj oblogo pripravimo enkrat in enkrat nanesemo. Postopek izdelave je ekološko prijazen saj ne zahteva uporabe organskih topil. Voda je edino uporabljeno topilo.

Acidorezistentni polimer je lahko katerikoli polimer, ki je dosegljiv v obliki vodne disperzije, npr. akrilni polimeri (Eudragit®-i), celulozni acetatftalat (Aquateric®), hidroksipropilmetilcelulozni acetatsukcinat (Aqoat®), karboksimetiletilcelulozni eter (Duodcell®), polivinilacetatftalat (Sureteric®).

Posebej primeren acidorezistentni polimer je Eudragit® L 30 D-55, ki je anionski kopolimer metakrilne kisline in metilmetakrilata v razmerju 1:1, ki je dosegljiv v obliki 30 % vodne disperzije.

Netopni polimer je lahko katerikoli polimer, ki je dosegljiv v obliki vodne disperzije, npr. etilceluloza (Surelease®, Aquacoat®) in akrilni polimeri za nadzorovano sproščanje, kot sta Eudragit® NE 30 D ali Eudragit® RS 30 D.

Posebej primeren netopni polimer je v vodi netopni Eudragit® NE 30 D, ki je kopolimer etilakrilata in metilmetakrilata v razmerju 2:1, ki je dosegljiv v obliki 30 % vodne disperzije.

Razmerje netopnega polimera in acidorezistentnega polimera je lahko med 7:3 in 19:1, prednostno 3:1.

Nanos obloge je lahko od 5 do 20 ut./ut. % obloge (glede na obloženo peleto) odvisno od želenega učinka. Prednostni nanos obloge obsega 8 do 12 ut./ut. % glede na obloženo peleto.

Obloga lahko nadalje vsebuje tudi druge pomožne snovi kot so npr. plastifikatorji (trietil citrat, tributil citrat, triacetin, dibutil ftalat, poiletilenglikoli (200, 400, 600, 6000), glicerol), antiadhezivi (smukec, magnezijev stearat, glicerolmonostearat), pigmente, barvila, sredstva za dispergiranje.

Velikost obloženih pelet je lahko od 0,2 do 2,0 mm, prednostno pa so velikosti od 0,7 do 1,3 mm.

Pelete, ki so predmet izuma, pripravimo po postopkih, ki so običajni v farmacevtski tehnologiji. Zmes prahov ketoprofena in mikrokristalne celuloze homogeno premešamo in granuliramo z demineralizirano vodo, v kateri po potrebi raztopimo vezalec. Granulat ekstrudiramo ter nato ekstrudat sferoniziramo. Tako pripravljena peletna jedra sušimo v vrtinčnoslojni napravi.

Filmsko oblogo nanesemo prednostno z razprševanjem disperzije v vrtinčnoslojnih napravah kot so npr.: VVursterjeva komora, Huettlin Kugelcoater ipd. Parametri oblaganja so različni od naprave do naprave, pomembno pa je, da je temperatura produkta pod 30 °C. Tako pripravljenim peletam formiramo film od 2 do 24 ur pri temperaturah od 40 do 60 °C.

Tako pridobljene pelete polnimo v kapsule ali vrečke, lahko pa jih stisnemo v tablete.

Farmacevtska oblika, ki je predmet izuma, je lahko tudi tableta. Pelete, ki vsebujejo ekstrudirano jedro s ketoprofenom, ki je obloženo z zgoraj opisano oblogo, so lahko stisnjene v tablete. Pelete zmešamo s pomožnimi snovmi ter zmes tabletiramo. Primerne pomožne snovi so lahko polnila (mikrokristalna celuloza, kalcijev hidrogen fosfat), razgrajevala (razni škrobi, natrijev karboksimetil škrob, prečno premrežena natrijeva karboksimetil celuloza, prečno premrežen polivinilpirolidon), drsita (smukec, magnezijev stearat ipd.).

Predmet izuma so lahko tudi vrečke, ki vsebujejo pelete.

Farmacevtska oblika ketoprofena, ki je predmet izuma, lahko vsebuje od 100 mg do 300 mg ketoprofena, prednostno 200 mg ketoprofena.

Iz farmacevtske oblike, ki je predmet izuma se pri testu raztapljanja po 2 urah v simuliranem želodčnem soku (pH=1,2) sprosti manj kot 10 % ketoprofena, nato pa zamenjamo medij v umetni črevesni sok (pH = 6,8) in po 2 h se sprosti 20 - 50 %, po 4 h 40 - 70 % po 6 h 55 - 90 %, po 18 h več kot 85 % ketoprofena. Testiranje izvedemo v aparatu št. 1 po USP (rotirajoča košarica).

Farmacevtska oblika, ki je predmet izuma lahko namesto ketoprofena vsebuje druge učinkovine, ki so šibke kisline skoraj netopne v vodi. Taki učinkovini sta npr.: naproksen in indometacin.

Izvedbeni primeri

Izum pojasnjujejo, vendar nikakor ne omejujejo, naslednji izvedbeni primeri:

Primer 1

	sestava / kapsulo
JEDRO
ketoprofen	200,0 mg
Avicel PH 101	38,0 mg
demineralizirana voda	132,0 mg

OBLOGA
Eudragit L 30 D-55	14,5 mg
Eudragit NE 30 D	43,6 mg
smukec	8,7 mg
rdeči železov oksid	0,2 mg
demineralizirana voda	62,4 mg

Postopek dela:

Zmes prahov ketoprofena in mikrokristalne celuloze smo homogeno premešali in granulirali, 1 minuto pri 100 obr./min, z demineralizirano vodo v hitrovrtečem mešalniku. Granulat smo ekstrudirali v polžastem ekstruderju skozi mrežo z odprtinami 1 mm pri 95 obr./min. Ekstrudat smo sferonizirali 60 s v sferonizatorju na nagubani plošči (obodna hitrost 12 m/s). Tako pripravljena peletna jedra smo sušili v vrtinčnoslojni napravi, ob zmerni fluidizaciji pri temperaturi vstopnega zraka 30 °C, do izgube pri sušenju pod 2 %.

Pelete smo presejali na sita velikosti 0,7 in 1,2 mm. Za filmsko oblaganje smo uporabili vmesno frakcijo pelet velikosti med 0,7 in 1,2 mm.

Disperzijo za oblaganje smo pripravili tako, da smo posamezne sestavine združili in mešali. Med oblaganjem smo disperzijo vseskozi mešali.

Peletna jedra smo obložili v vrtinčnoslojni napravi. Na peletna jedra smo ob zmerni fluidizaciji pelet pršili disperzijo za oblaganje in parametre oblaganja prilagodili tako, da smo ohranjali temperaturo produkta med 20 in 25 °C.

Obloženim peletam smo formirali film 12 ur pri 40 °C. Pelete smo napolnili v kapsule št. 1.

Primer 2

	sestava /kapsulo
JEDRO
ketoprofen	150,0 mg
Avicel PH 101	45,0 mg
polivinilpirolidon K 25	5,0 mg
demineralizirana voda	100,0 mg

OBLOGA
Eudragit L 30 D-55	2,1 mg
Eudragit NE 30 D	21,1 mg
smukec	5,3 mg
demineralizirana voda	25,9 mg

Postopek dela:

Primer 3

Sproščanje učinkovine iz kapsule, ki je opisana v Primeru 1:

čas (h)	pH medija	% sproščenega ketoprofena
2	1,2	1,1
4	4,5	2,4
6	6,8	36,9
8	6,8	57,7
10	6,8	72,1
12	6,8	82,4
14	6,8	88,9
16	6,8	93,5
18	6,8	96,0
20	6,8	97,2
22	6,8	97,8
24	6,8	97,8

Testiranje je bilo izvedeno z USP aparatom št. 1 pri 37 °C.

Claims

Patentni zahtevki

1. Večenotna farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem, ki obsega obložene pelete, ki vsebujejo :

- ekstrudirano jedro, ki vsebuje ketoprofen in mikrokristalno celulozo

- oblogo, ki vsebuje vsaj en acidorezistentni polimer in vsaj en netopni polimer
2. Večenotna farmacevtska oblika po zahtevku 1, označena s tem, da vsebuje od 100 do 300 mg ketoprofena.
3. Večenotna farmacevtska oblika po zahtevkih 1 in 2 označena s tem, da vsebuje 200 mg ketoprofena.
4. Večenotna farmacevtska oblika po zahtevku 1, označena s tem, da je delež ketoprofena v jedru 50 do 97 ut./ut. %.
5. Večenotna farmacevtska oblika po zahtevkih 1, označena s tem, da se kot acidorezistentni polimer uporabljajo vodne disperzije polimerov iz skupine ki obsega akrilne polimere, celulozni acetatftalat, hidroksipropilmetilcelulozni acetatsukcinat, karboksimetilcelulozni eter, polivinilacetatftalat.
6. Večenotna farmacevtska oblika po zahtevku 1 in 5, označena s tem, da se kot acidorezistentni polimer uporablja kopolimer metakrilne kisline in metilmetakrilata.
7. Večenotna farmacevtska oblika po zahtevku 1, označena s tem, da se kot netopni polimer uporablja polimer iz skupine, ki obsega etilcelulozo in akrilne polimere za nadzorovano sproščanje.
8. Večenotna farmacevtska oblika po zahtevku 1 in 7, označena s tem, da se kot netopni polimer uporablja kopolimer etilakrilata in metilmetakrilata v razmerju 2:1.
9. Večenotna farmacevtska oblika po zahtevku 1, označena s tem, da je razmerje acidorezistentnega polimera in netopnega polimera v oblogi med 3:7 in 1:19.
10. Večenotna farmacevtska oblika po zahtevkih 1 in 9, označena s tem, da je razmerje acidorezistentnega polimera in netopnega polimera v oblogi 1:3.
11. Večenotna farmacevtska oblika po zahtevku 1, označena s tem, da obloga obsega 5 do 20 ut./ut. % glede na obložene pelete.
12. Večenotna farmacevtska oblika po zahtevku 1 in 11, označena s tem, da obloga obsega 8 do 12 ut./ut. % glede na obložene pelete.
13. Pelete, ki obsegajo ekstrudirano jedro, ki vsebujejo ketoprofen in mikrokristalno celulozo, ter oblogo, ki vsebuje vsaj en acidorezistentni polimer in vsaj en netopni polimer.
14. Pelete po zahtevku 13, označene s tem, da je acidorezistentni polimer kopolimer metakrilne kisline in metilmetakrilata v razmerju 1:1 .
15. Pelete po zahtevku 13, označene s tem, da je netopni polimer kopolimer etilakrilata in metilmetakrilata v razmerju 2:1.
16. Pelete po zahtevku 13, označene s tem, da je, da je razmerje acidorezistentnega polimera in netopnega polimera 1:3.
17. Pelete po zahtevku 13, označene s tem, da je nanos obloge 8 do 12 ut./ut.% glede na obloženo peleto.
18. Postopek za pripravo večenotne farmacevtske oblike po zahtevku 1, označen s tem, da obsega naslednje faze :

- pripravo homogene zmesi ketoprofena in mikrokristalne celuloze

- vlažno granuliranje z demineralizirano vodo

- iztiskanje vlažne zmesi skozi mrežo

- krogličenje

- sušenje

- nanos obloge

- polnjenje pelet v kapsule ali vrečke ali tabletiranje
19. Večenotna farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem, ki obsega obložene pelete, ki vsebujejo :

- ekstrudirano jedro, ki vsebuje učinkovine, ki so šibke kisline skoraj netopne v vodi in mikrokristalno celulozo

- oblogo, ki vsebuje vsaj en acidorezistentni polimer in vsaj en netopni polimer