SI21025A - Analgetski sestavki, ki vsebujejo buprenorfin - Google Patents
Analgetski sestavki, ki vsebujejo buprenorfin Download PDFInfo
- Publication number
- SI21025A SI21025A SI200020061A SI200020061A SI21025A SI 21025 A SI21025 A SI 21025A SI 200020061 A SI200020061 A SI 200020061A SI 200020061 A SI200020061 A SI 200020061A SI 21025 A SI21025 A SI 21025A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- buprenorphine
- naloxone
- naltrexone
- nalmefene
- amount
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Analgetski sestavek v parenteralni enotski dozirni obliki ali v enotski dozirni obliki, primerni za dajanje preko sluznice, ki obsega količino buprenorfina, ki je manj kot klinična doza, potrebna za to, da dosežemo ublažitev bolečine, in količino naloksona, tako da je masno razmerje buprenorfina proti naloksonu v območju od 12,5:1 do 27,5:1, ali količino naltreksona ali nalmefena, tako da je masno razmerje buprenorfina proti naltreksonu ali nalmefenu v območju od 12,5 : 1 do 22,5 : 1, pri čemer je analgetski učinek buprenorfina okrepljen z nizko dozo naloksona, naltreksona ali nalmefena.ŕ
Description
Analgetski sestavki, ki vsebujejo buprenorfin
Predloženi izum se nanaša na analgetske sestavke, ki vsebujejo buprenorfin, in zlasti na sestavke, ki vsebujejo buprenorfin pri pod-kliničnem analgetskem doznem nivoju v kombinaciji z naloksonom, naltreksonom ali nalmefenom.
Za buprenorfin (mednarodno generično ime za N-ciklopropilmetil-7(x-[l-(S)-hidroksil,2,2-trimetilpropil]6,14-endoetano-6,7,8,14-tetrahidro-nororipavin) seje pri kliničnih poskusih pokazalo, da je močan opiatni delni agonističen analgetik, ki nima psihotomimetičnih učinkov, ugotovljenih pri drugih opiatnih analgetikih. Buprenorfin učinkovito olajša zmerno do resno bolečino v dozah 0,1 mg ali več, dajan bodisi parenteralno ali sublingvalno. Optimalno terapevtsko območje za enkratne doze je 0,3 mg - 0,6 mg z injekcijo in 0,2 mg - 0,8 mg za sublingvalne tablete.
Pri testih na živalih in pri človeku seje pokazalo, da ima buprenorfin tako agonistične (morfinu podobne) in antagonistične lastnosti. Vendar so iz študije direktne odvisnosti pri živalih in človeku sklepali, da buprenorfin ne povzroči znatne fizične odvisnosti, kot kažejo študije živalskega samo-dajanja in meritev evforigeničnih učinkov pri nekdanjih humanih odvisnikih. Vendar ima buprenorfin stranske učinke, tipične za opiatne agoniste, kot so navzeja in bruhanje, konstipacija in respiratorna depresija pri nekaterih pacientih, čeprav obstaja zgornja meja za njegove učinke na respiratorno depresijo kot direktna posledica njegovih delnih agonističnih lastnosti.
Nalokson (mednarodno generično ime za l-N-alil-14-hidroksinorhidromorfinon) je narkotični antagonist, ki so ga vdelali v oralne ali sublingvalne pripravke različnih opioidov, da bi pripravke zaščitili pred parenteralno zlorabo, obdržali pa bi analgetski učinek opioida.
V GB-A-2150832 so opisani analgetski sestavki v sublingvalni ali parenteralni dozirni obliki, ki obsegajo aktivno dozo buprenorfina in količino naloksona, kije zadostna, da se izkaže kot averzivna za narkotičnega zasvojenca s parenteralnim dajanjem, vendar ne zadostna, da bi ogrozila analgetski učinek buprenorfina. Prednostno vsebuje parenteralna dozirna oblika nalokson in buprenorfin v masnem razmerju 1:3 do 1:1 in sublingvalna oblika v razmerju 1:2 do 2:1.
Naltrekson (mednarodno generično ime za l-N-ciklopropilmetil-14hidroksinordihidro-morfinon) je čist opiatni antagonist, ki, kadar ga dajejo oralno (50 mg/dan) kot vzdrževalno zdravilo za opiatne zasvojence, blokira učinke samo-dajanih opiatov in tako prispeva k prenehanju želje po drogah.
Nalmefen (mednarodno generično ime za (5a)-17-(ciklopropilmetil)-4,5-epoksi-6metilen-morfinan-3,14-diol) je strukturni analog naltreksona z opiatno antagonistično aktivnostjo.
V GB-A-2167633 je opisan analgetski sestavek v parenteralni ali sublingvalni enotski dozirni obliki, ki obsega aktivno dozo buprenorfina in količino naltreksona, ki je zadostna, da se izkaže kot averzivna za narkotičnega zasvojenca s parenteralnim dajanjem, vendar ne zadostna, da bi ogrozila analgetski učinek buprenorfina, kjer je doza buprenorfina v parenteralni obliki od okoli 0,3 mg do okoli 0,6 mg in v sublingvalni obliki od okoli 0,1 mg do okoli 0,4 mg ter so mase buprenorfina proti naltreksonu za parenteralno obliko v razmerju 12:1 do 3:1 in za sublingvalno obliko v razmerju 4:1 do 1:1.
Sedaj pa smo presenetljivo ugotovili, da nizke doze naloksona ali naltreksona ali nalmefena okrepijo in povečajo pod-klinične dozirne nivoje buprenorfina. Interakcija med drogami je sinergistična interakcija in večja kot aditivni učinki posameznih drog.
Torej predloženi izum zagotavlja v svojem najširšem vidiku analgetski sestavek v parenteralni enotski dozirni obliki ali v enotski dozirni obliki, primerni za dajanje preko sluznice, ki obsega količino buprenorfina, ki je manjša kot klinična doza, potrebna za doseganje ublažitve bolečine, in (i) količino naloksona, tako da je masno razmerje buprenorfina proti naloksonu v območju od 12,5:1 do 27,5:1, ali (ii) količino naltreksona ali nalmefena, tako daje masno razmerje buprenorfina proti naltreksonu ali nalmefenu v območju od 12,5:1 do 22,5:1, pri čemer nizka doza naloksona, naltreksona ali nalmefena okrepi analgetski učinek buprenorfina.
Pri prvem vidiku predloženi izum zagotavlja analgetski sestavek v parenteralni ali sublingvalni enotski dozirni obliki ali v enotski dozirni obliki, primerni za dajanje preko sluznice, ki obsega od 15 pg do 200 pg buprenorfina na enotsko dozo in (i) količino naloksona, tako da je masno razmerje buprenorfina proti naloksonu v območju od 12,5:1 do 27,5:1, ali (ii) količino naltreksona ali nalmefena, tako da je masno razmerje buprenorfina proti naltreksonu ali nalmefenu v območju od 12,5:1 do 22,5:1.
Treba je razumeti, da je mišljeno, da izrazi buprenorfin, nalokson, naltrekson in nalmefen, kot se uporabljajo tukaj, pokrivajo ne le baze, ampak tudi njihove farmacevtsko sprejemljive soli. Zlasti prednostne soli so hidrokloridi.
Prednostno je, da sestavke formuliramo v enotskih dozirnih oblikah, t.j. fizično diskretnih oblikah, ki vsebujejo primerne količine buprenorfina in naloksona, naltreksona ali nalmefena, skupaj s farmacevtsko sprejemljivimi razredčili in/ali nosilci. Take enotske dozirne oblike za parenteralno dajanje so ugodno v obliki ampul in za dajanje preko sluznice so lahko npr. v obliki tablet za sublingvalno dajanje.
Izraz parenteralen je mišljen, da zajema dajanje sestavkov na katerikoli način, ki je različen od tistega skozi prebavni trakt.
Izraz sluznica je mišljen, da zajema katerokoli sluznico in vključuje ustno sluznico, rektalno sluznico, vaginalno sluznico in nosno sluznico.
Sestavki, namenjeni za parenteralno dajanje, obsegajo izotonično raztopino buprenorfina in naloksona, naltreksona ali nalmefena v sterilni vodi. S pridom naredimo raztopino izotonično z uporabo dekstroze in steriliziramo z avtoklaviranjem ali s filtriranjem skozi membranski filter. Sestavke lahko dajemo intramuskulamo, intradermalno, intraperitonealno, intravensko, intraarterialno, subkutano ali epiduralno. Sestavke lahko tudi dajemo transdermalno.
Sestavki v obliki sublingvalnih tablet vsebujejo topne ekscipiente, kot laktozo, manitol, dekstrozo, saharozo ali njihove zmesi. Vsebovali bodo tudi granulima in razpadna sredstva, kot škrob, veziva, kot povidon ali hidroksipropilmetilcelulozo, in maziva, kot magnezijev stearat.
Sestavke za parenteralno dajanje ali za dajanje preko sluznice, kot s sublingvalnim dajanjem, kot je podrobno opisano zgoraj, lahko pripravimo po izdelovalnih tehnikah, ki so strokovnjaku dobro znane.
Sestavki v smislu predloženega izuma v enotski dozirni obliki prednostno vsebujejo nalokson, naltrekson ali nalmefen v količini, da je masno razmerje buprenorfina proti naloksonu, naltreksonu ali nalmefenu v območju od 15:1 do 20:1.
Sestavki v smislu predloženega izuma vsebujejo buprenorfm v količini, kije pod tisto, ki je potrebna v enotski dozi, da dosežemo lajšanje bolečine. Pri človeku so potrebna doziranja okoli 40 gg buprenorfina na kg telesne teže, da dosežemo zadovoljivo lajšanje bolečine v odsotnosti okrepitve.
Tako bo za tipične telesne teže od 50 do 80 kg doziranje od 2000 gg do 3200 gg, t.j. od 2 mg do 3,2 mg buprenorfina dnevno. To bi se s pridom dajalo kot 4 enotske doze. Količine buprenorfina, ki so učinkovite pri predloženem izumu, so pod količinami, ki so učinkovite v odsotnosti okrepitvenih učinkov naloksona, naltreksona ali nalmefena.
Pri drugem vidiku predloženi izum zagotavlja postopek za zdravljenje bolečine pri človeku ali živali, ki obsega dajanje človeku ali živali parenteralno ali preko sluznice od 1,25 gg do 10 gg na kg telesne teže buprenorfina dnevno in (i) količine naloksona, tako da je masno razmerje dajanega buprenorfina proti naloksonu v območju od 12,5 : 1 do 27,5 : 1, ali (ii) količine naltreksona ali nalmefena, tako da je masno razmerje dajanega buprenorfina proti naltreksonu ali nalmefenu v območju 12,5 : 1 do 22,5 : 1.
Pri tretjem vidiku predloženegi izum zagotavlja uporabo naloksona, naltreksona ali nalmefena pri pripravi zdravila za zdravljenje bolečine, ki obsega pod-klinično količino buprenorfina, kjer je masno razmerje buprenorfina proti naloksonu v območju od 12,5 : 1 do 27,5 : 1 ali je masno razmerje buprenorfina proti naltreksonu ali nalmefenu v območju od 12,5 : 1 do 22,5 : 1.
Razmerja za okrepitev pod-kliničnih doziranj buprenorfina z nizkimi dozami opiatnih antagonistov so določili v University Department of Anaesthesia, Addenbrookes Hospital, Cambridge po metodi umika tačke Hargreaves, K.M., Dubner, R., Brown, F., Flores, C. and Joris, J.: A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia. Pain 32 : 77-88, 1988. Ta metoda omogoča raziskovalcu, da zazna periferno mediiran odziv na toplotno stimulacijo, povzročeno z drogami pri podgani, ki se prosto giblje.
Rezultate smo dobili ob uporabi BASILE stopalne testne naprave (Ugo Basile, Comerio-Italija). V osnovi obstoji iz gibljivega I.R. generatorja, nameščenega pod stekleno ploščo, na katero tehnik namesti podgano. Ograja iz pleksi stekla definira prostor, znotraj katerega se žival prosto giblje. Porazdeljena je v tri oddelke, kar pomaga tehniku, da izvede hitro skriniranje: testiramo lahko do tri podgane ob neznatni vmesni zakasnitvi.
Tehnik položi I.R. generator direktno pod zadnjo tačko podgane in aktivira tako I.R. vir kot tudi števec reakcijskega časa. Ko podgana začuti bolečino in umakne svojo tačko, se I.R. generator avtomatsko izklopi in ura se ustavi, pri čemer se določi latenca umika.
Učinke buprenorfina pri različnih doziranjih, naloksona pri različnih doziranjih, naltreksona pri različnih doziranjih in buprenorfina v kombinaciji z naloksonom ali naltreksonom pri različnih doziranjih smo določili s testiranjem odraslih podgan, pri katerih smo povzročili periferno mononevropatijo z namestitvijo treh rahlo konstriktivnih ligatur okoli običajnega sciatičnega živca. Testiranje smo izvedli osmega dne po operaciji.
Za določitev osnove za primerjavo smo podgane podvrgli Hargreavesovemu testu umika tačke pred subkutano injekcijo različnih drog ali kombinacij drog, ki smo jih testirali. Podganam smo nato subkutano injicirali posamezno drogo ali kombinacijo drog, ki smo jih testirali, in odstotno spremembo v času za podgano za umik njene tačke od toplotne stimulacije v primerjavi z osnovo smo zabeležili kot odstotek pri latenci umika tačke.
Izum je nadalje opisan glede na naslednje primere.
METODE
Kirurgija
Lister Hooded podgane (180 do 200 g) smo anestetizirali s halotanom in levi sciatični živec rahlo ligirali s tremi nitmi iz kromovega cat gut kirurškega šivalnega materiala, da induciramo nevropatijo.
Podgane smo pustili, da so si opomogle, en teden po proceduri, preden smo začeli s testiranjem obnašanja.
Priprava droge
Droge (buprenorfin, nalokson in naltrekson) smo pripravili sveže v vodi pri koncentraciji 1 mg/ml. Zaloge smo nato razredčili v fiziološki raztopini soli, da smo dobili različne koncentracije, uporabljene v študiji.
Droge smo injicirali subkutano v vratno gubo.
Testiranje
Po 8 dneh smo izmerili toplotni nociceptivni prag, kot je določen z latenco umika zadnje tačke, ob uporabi stopalnega testa Ugo Basile, Comero, Italija. Pred testiranjem smo podgano namestili v škatlo iz pleksi stekla in pustili 5 minut za privajanje. Vir toplote smo namestili pod stopalno površino ene zadnje tačke in naključno inaktivirali. To je sprožilo časovni krogotok, ki je meril časovni interval med aplikacijo svetlobnega žarka in umikom zadnje tačke. To vrednost smo navedli kot latenco umika.
Latenco umika tačke smo določili pred injekcijo in pri različnih časih po injekciji. Na tačko smo izvedli tri merjenja.
Primer 1
Učinke buprenorfina in buprenorfina/naloksona pri masnih razmerjih 20 : 1 in 15 : 1 smo določili pri različnih dozah buprenorfina, izraženih kot pg/kg telesne teže, droge, dajane subkutano podganam (n=3).
Rezultati teh testov so podani na sl. 1. Okrepitev pod-kliničnih doz buprenorfina z nizko dozo naloksona se lahko jasno vidi z grafa sl. 1. Obe kombinaciji buprenorfina/naloksona sta pokazali znatna povečanja pri latencah bolečinskega umika pri obeh masnih razmerjih, kjer je bila doza buprenorfina 1,25 pg in 2,5 pg, v primerjavi s samim buprenorfinom, ki ni imel pomembnega učinka pri teh dozirnih nivojih.
Primer 2
Buprenorfin smo dajali podganam (n=6) pri dozirnem nivoju 2,5 pg/kg telesne teže podgan. Buprenorfin smo so-dajali subkutano z bodisi naloksonom ali naltreksonom pri različnih masnih razmerjih v območju od 5:1 do 30:1. Za zagotovitev primernih osnovnih točk smo podganam tudi dajali subkutano nalokson in naltrekson sam pri istih dozirnih nivojih, kot so bili tisti, uporabljeni v kombiniranih obdelavah.
Rezultati so podani na sl. 2, iz katere se lahko jasno vidi okrepitev pod-kliničnih doz buprenorfina z naloksonom ali naltreksonom.
Primer 3
Za raziskovo trajanja učinka različnih razmerij (10 : 1, 15 : 1 in 20 : 1) buprenorfmmalokson, s fiksirano dozo buprenorfina) smo učinek na latenco bolečinskega umika sledili v času 26 ur po subkutani injekciji. Rezultati so podani na sl. 3, iz katere se lahko vidi, daje bil učinek že maksimalen po 40 minutah in nato se je ostro zmanjšal v 6 urah. Vendar je bil pri 26 urah rezidulalni učinek še viden, čeprav to ni bilo statistično signifikantno. Maksimalen učinek vsakega razmerja (40 min) je bil kompatibilen z rezultati, prikazanimi na sl. 2. Učinek, ki smo ga opazili s kombinacijo razmerja 10:1, ni bil statistično signifikanten.
Primer 4
Pripravimo parenteralni pripravek z naslednjo sestavo:
mg/ml buprenorfin HCl 0,1 nalokson HCl 0,0067 brezvodna dekstroza 50,0 klorovodikova kislina do pH 4,0 voda za injekcijo do 1,0 ml z raztapljanjem dekstroze, buprenorfin hidroklorida in nalokson hidroklorida v tem zaporedju z mešanjem v okoli 95 % volumna šarže vode za injekcijo. Kislost raztopine naravnamo na pH 4,0 z dodatkom 0,lM klorovodikove kisline in raztopino dopolnimo do volumna z vodo za injekcijo. Raztopino filtriramo skozi 0,22 pm membranski filter in prenesemo v sterilizirane 1 ml-ske ali 2ml-ske steklene ampule, ki vsebujejo 1 ml ali 2 ml raztopine. Ampule zapečatimo in produkt steriliziramo z avtoklaviranjem.
Primer 5
Formulacijo primera 4 variiramo z uporabo 0,005 mg/ml nalokson hidroklorida namesto 0,0067 mg/ml.
Primer 6
Formulacijo primera 4 modificiramo z 0,0067 mg/ml naltrekson hidroklorida, s katerim smo nadomestili nalokson hidroklorid primera 1.
-1010
Primer 7
Formulacijo primera 4 modificiramo z 0,005 mg/ml naltrekson hidroklorida, s katerim smo nadomestili nalokson hidroklorid primera 1.
Primer 8
Formulacijo primera 4 modificiramo z 0,0067 mg/ml nalmefen hidroklorida, s katerim smo nadomestili nalokson hidroklorid primera 4.
Primer 9
Formulacijo primera 4 modificiramo z 0,005 mg/ml nalmefen hidroklorida, s katerim smo nadomestili nalokson hidroklorid primera 4.
Primer 10
Sublingvalno tableto z naslednjo sestavo:
| buprenorfin HCI | mg/tableto 0,1 |
| nalokson HCI | 0,0067 |
| laktoza | 31,2433 |
| manitol | 18,0 |
| koruzni škrob | 9,0 |
| povidon | 1,2 |
| magnezijev stearat | 0,45 |
| 60,0 |
pripravimo s sejanjem vseh materialov z izjemo magnezijevega stearata skozi 750 pm sito in njihovim pomešanjem. Zmešane praške nato podvržemo vodni granulacijski proceduri in sušimo pri 50 °C. Dobljene granule potisnemo skozi 750 pm sito in pomešamo z magnezijevim stearatom (predhodno presejanim skozi 500 pm sito). Tabletne granule stisnemo, da dobimo tablete s premerom 5,56 mm in maso 60 mg.
-1111
Primer 11
Formulacijo primera 10 variiramo z uporabo 0,005 mg/tableto nalokson hidroklorida in naravnavo mase laktoze.
Primer 12
Formulacijo primera 10 modificiramo z 0,0067 /tableto naltrekson hidroklorida, s katerim smo nadomestili nalokson hidroklorid primera 10.
Primer 13
Formulacijo primera 10 modificiramo z 0,005 mg/tableto naltrekson hidroklorida, s katerim smo nadomestili nalokson hidroklorid primera 10.
Primer 14
Formulacijo primera 10 modificiramo z 0,0067 mg/tableto nalmefen hidroklorida, s katerim smo nadomestili nalokson hidroklorid primera 10.
Primer 15
Formulacijo primera 10 modificiramo z 0,005 mg/tableto nalmefen hidroklorida, s katerim smo nadomestili nalokson hidroklorid primera 10.
Primer 16
Supozitorij z naslednjo sestavo:
buprenorfin HCI nalokson HCI želatina glicerin deionizirana voda mg/supozitorij
0,1
0,0067
200
700
89,9
-1212 pripravimo s pomešanjem sestavin in njihovim taljenjem med 60 in 70 °C. Staljeno maso zlijemo v kalup iz plastičnega materiala za enkratno uporabo, v katerega se ulivajo supozitoriji, in ostanejo zaprti, dokler jih pacient ne odstrani.
Primer 17
Formulacijo primera 16 variiramo z uporabo 0,005 mg/supozitorij nalokson hidroklorida.
Primer 18
Formulacijo primera 16 modificiramo z 0,0067 mg/supozitorij naltrekson hidroklorida, s katerim smo nadomestili nalokson hidroklorid primera 16.
Primer 19
Formulacijo primera 16 modificiramo z 0,005 mg/supozitorij naltrekson hidroklorida, s katerim smo nadomestili nalokson hidroklorid primera 16.
Primer 20
Formulacijo primera 16 modificiramo z 0,0067 mg/supozitorij nalmefen hidroklorida, s katerim smo nadomestili nalokson hidroklorid primera 16.
Primer 21
Formulacijo primera 16 modificiramo z 0,005 mg/supozitorij nalmefen hidroklorida, s katerim smo nadomestili nalokson hidroklorid primera 16.
Claims (8)
- Patentni zahtevki1. Analgetski sestavek v parenteralni enotski dozirni obliki ali v enotski dozirni obliki, primerni za dajanje preko sluznice, označen s tem, da obsega količino buprenorfina, ki je manjša kot klinična doza, potrebna za doseganje ublažitve bolečine, in (i) količino naloksona, tako da je masno razmerje buprenorfina proti naloksonu v območju od 12,5:1 do 27,5:1, ali (ii) količino naltreksona ali nalmefena, tako da je masno razmerje buprenorfina proti naltreksonu ali nalmefenu v območju od 12,5:1 do 22,5:1, pri čemer nizka doza naloksona, naltreksona ali nalmefena okrepi analgetski učinek buprenorfina.
- 2. Analgetski sestavek v parenteralni ali sublingvalni enotski dozirni obliki ali v enotski dozirni obliki, primerni za dajanje preko sluznice, označen s tem, da obsega od 15 pg do 200 pg buprenorfina na enotsko dozo in (i) količino naloksona, tako da je masno razmerje buprenorfina proti naloksonu v območju od 12,5:1 do 27,5:1, ali (ii) količino naltreksona ali nalmefena, tako da je masno razmerje buprenorfina proti naltreksonu ali nalmefenu v območju od 12,5:1 do 22,5:1.
- 3. Sestavek po zahtevku 1 ali 2, označen s tem, da enotska dozirna oblika vsebuje količino naloksona, tako da je masno razmerje buprenorfina proti naloksonu v območju 15 : 1 do 20 : 1.
- 4. Sestavek po zahtevku 1 ali 2, označen s tem, da enotska dozirna oblika vsebuje količino naltreksona ali nalmefena, tako da je masno razmerje buprenorfina proti naltreksonu ali nalmefenu v območju 15 : 1 do 20 : 1.-14ri
- 5. Analgetski sestavek po kateremkoli od zahtevkov 1 do 3 za uporabo pri zdravljenju bolečine pri človeku ali živali, kjer pri uporabi dajemo sestavek človeku ali živali parenteralno ali preko sluznice v količini od 1,25 pg do 10 pg na kg telesne teže buprenorfina dnevno.
- 6. Sestavek po zahtevku 5, označen s tem, daje pri uporabi količina buprenorfina, ki ga dajemo človeku ali živali, od 1,25 pg do 5 pg na kg telesne teže.
- 7. Uporaba naloksona, naltreksona ali nalmefena pri pripravi zdravila za zdravljenje bolečine, označena s tem, da obsega pod-klinično količino buprenorfina, kjer je masno razmerje buprenorfina proti naloksonu v območju od 12,5 : 1 do 27,5 : 1 ali je masno razmerje buprenorfina proti naltreksonu ali nalmefenu v območju od 12,5 : 1 do 22,5 : 1.
- 8. Uporaba po zahtevku 7, označena s tem, da je masno razmerje buprenorfina proti naloksonu, naltreksonu ali nalmefenu v območju od 15 : 1 do 20 : 1.-151/3 ·· ·· oaouso eu θρθγ3 thj λ oqnrawauds % doza buprenorfina /Jg/kg
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9927359.1A GB9927359D0 (en) | 1999-11-19 | 1999-11-19 | Improvements in or relating to organic compositions |
| US17620800P | 2000-01-14 | 2000-01-14 | |
| PCT/GB2000/004372 WO2001035942A2 (en) | 1999-11-19 | 2000-11-17 | Analgesic compositions containing buprenorphine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI21025A true SI21025A (sl) | 2003-04-30 |
| SI21025B SI21025B (sl) | 2008-04-30 |
Family
ID=26316086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI200020061A SI21025B (sl) | 1999-11-19 | 2000-11-17 | Analgetski sestavki, ki vsebujejo buprenorfin |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6995169B2 (sl) |
| EP (1) | EP1242087B1 (sl) |
| JP (1) | JP4745576B2 (sl) |
| KR (1) | KR100726699B1 (sl) |
| CN (1) | CN100431543C (sl) |
| AR (1) | AR031682A1 (sl) |
| AT (1) | ATE262335T1 (sl) |
| AU (1) | AU777259B2 (sl) |
| BR (1) | BR0015580A (sl) |
| CA (1) | CA2392013C (sl) |
| CO (1) | CO5261517A1 (sl) |
| CZ (1) | CZ303160B6 (sl) |
| DE (1) | DE60009346T2 (sl) |
| DK (1) | DK1242087T3 (sl) |
| ES (1) | ES2214334T3 (sl) |
| GB (1) | GB2356348B (sl) |
| HK (1) | HK1055389A1 (sl) |
| HU (1) | HU229565B1 (sl) |
| IL (2) | IL149580A0 (sl) |
| MX (1) | MXPA02004978A (sl) |
| NO (1) | NO321965B1 (sl) |
| NZ (1) | NZ519023A (sl) |
| PL (1) | PL199727B1 (sl) |
| PT (1) | PT1242087E (sl) |
| RO (1) | RO121174B1 (sl) |
| RU (1) | RU2255737C2 (sl) |
| SI (1) | SI21025B (sl) |
| SK (1) | SK286888B6 (sl) |
| TR (1) | TR200400653T4 (sl) |
| TW (1) | TW550070B (sl) |
| WO (1) | WO2001035942A2 (sl) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR031682A1 (es) * | 1999-11-19 | 2003-10-01 | Reckitt Benckiser Helthcare Uk | Composiciones farmaceuticas |
| US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
| US20150031718A1 (en) * | 2001-08-06 | 2015-01-29 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical Formulation Containing Opioid Agonist, Opioid Antagonist and Gelling Agent |
| US7666876B2 (en) * | 2002-03-19 | 2010-02-23 | Vernalis (R&D) Limited | Buprenorphine formulations for intranasal delivery |
| GB0300531D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical compositions |
| EP2316456B1 (en) | 2003-04-29 | 2017-06-14 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions for affecting weight loss comprising an opioid antagonist and bupropion |
| PT1765292T (pt) | 2004-06-12 | 2017-12-29 | Collegium Pharmaceutical Inc | Formulações de fármacos dissuasoras de abuso |
| PT2135603E (pt) * | 2005-11-22 | 2013-04-03 | Orexigen Therapeutics Inc | Composições e métodos para aumentar a sensibilidade à insulina |
| WO2007089318A2 (en) * | 2005-11-23 | 2007-08-09 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for reducing food cravings |
| US8916195B2 (en) * | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
| EP1897543A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-12 | Euro-Celtique S.A. | Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy |
| US20080125592A1 (en) * | 2006-10-17 | 2008-05-29 | Penick Corporation | Process for preparing oxymorphone, naltrexone, and buprenorphine |
| CA2674915C (en) * | 2006-10-17 | 2015-06-30 | Penick Corporation | Process for preparing oxymorphone |
| US8093261B2 (en) | 2006-10-24 | 2012-01-10 | The Johns Hopkins University | Rapid release mini-tablets provide analgesia in laboratory animals |
| AU2007319472B2 (en) | 2006-11-09 | 2013-01-17 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Methods Of Administering Weight Loss Medications |
| US20080199407A1 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Slater Kenneth C | Drug Detoxification Protocol Using Microdosing |
| GB2447013A (en) * | 2007-03-01 | 2008-09-03 | Reckitt Benckiser Healthcare | Analgesic composition containing buprenorphone and nalmefene |
| GB2447015A (en) * | 2007-03-01 | 2008-09-03 | Reckitt Benckiser Healthcare | Analgesic composition comprising a specific ratio of buprenorphine and naltrexone |
| GB2447016A (en) * | 2007-03-01 | 2008-09-03 | Reckitt Benckiser Healthcare | Buprenorphine/naloxone compositions |
| GB2447014A (en) | 2007-03-01 | 2008-09-03 | Reckitt Benckiser Healthcare | Analgesic composition comprising a specific ratio of buprenorphine and naltrexone |
| HUE027537T2 (en) * | 2007-09-03 | 2016-10-28 | Nanotherapeutics Inc | Granular preparations for the administration of poorly soluble drugs |
| US20090082383A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched buprenorphine |
| EP2303025A4 (en) | 2008-05-30 | 2012-07-04 | Orexigen Therapeutics Inc | METHOD FOR TREATING DIGITAL FAT SWITCHES |
| US8475832B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-07-02 | Rb Pharmaceuticals Limited | Sublingual and buccal film compositions |
| US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| US9248123B2 (en) * | 2010-01-11 | 2016-02-02 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression |
| PT2826467T (pt) | 2010-12-22 | 2017-10-25 | Purdue Pharma Lp | Formas envolvidas de dosamento de libertação controlada resistentes à adulteração |
| PH12013501345A1 (en) | 2010-12-23 | 2022-10-24 | Purdue Pharma Lp | Tamper resistant solid oral dosage forms |
| US20130071477A1 (en) | 2011-09-19 | 2013-03-21 | Orexo Ab | New abuse-resistant pharmaceutical composition for the treatment of opioid dependence |
| KR20200035501A (ko) | 2012-06-06 | 2020-04-03 | 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. | 과체중 및 비만의 치료 방법 |
| WO2014120936A2 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Pharmorx Therapeutics, Inc. | Treatments for depression and other diseases with a low dose agent |
| US10751287B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
| DK3043777T3 (da) | 2013-09-10 | 2020-07-20 | Fresh Cut Dev Llc | Sublingual buprenorphinspray |
| US8969371B1 (en) | 2013-12-06 | 2015-03-03 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations |
| RU2016145411A (ru) | 2014-04-22 | 2018-05-23 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Комбинация брекспипразола и налмефена, и ее применение для лечения синдрома химической зависимости |
| US9737530B1 (en) | 2016-06-23 | 2017-08-22 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making stable abuse-deterrent oral formulations |
| CA3166250A1 (en) * | 2020-02-05 | 2021-08-12 | Gregory G. Plucinski | Drug products for intranasal administration and uses thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8332556D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
| GB8430109D0 (en) | 1984-11-29 | 1985-01-09 | Gkn Technology Ltd | Securing components |
| GB8430346D0 (en) * | 1984-11-30 | 1985-01-09 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
| GB2213058B (en) * | 1987-12-03 | 1991-07-17 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Compositions comprising buprenorphine and naltrexone for treatment of opiate addicts |
| US5580876A (en) * | 1992-09-21 | 1996-12-03 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists |
| US5472943A (en) * | 1992-09-21 | 1995-12-05 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists |
| US5512578A (en) * | 1992-09-21 | 1996-04-30 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists |
| US20010006967A1 (en) * | 1992-09-21 | 2001-07-05 | Stanley M. Crain | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating adverse side effects caused by tramadol and other bimodally-acting opioid agonists |
| AR031682A1 (es) * | 1999-11-19 | 2003-10-01 | Reckitt Benckiser Helthcare Uk | Composiciones farmaceuticas |
| WO2001085150A2 (en) * | 2000-05-05 | 2001-11-15 | Pain Therapeutics, Inc. | Opioid antagonist containing composition for enchaching the potency or reducing adverse side effects ofopioid agonists |
-
2000
- 2000-11-16 AR ARP000106062A patent/AR031682A1/es unknown
- 2000-11-17 EP EP00977658A patent/EP1242087B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-17 MX MXPA02004978A patent/MXPA02004978A/es active IP Right Grant
- 2000-11-17 CN CNB008159181A patent/CN100431543C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-17 GB GB0028088A patent/GB2356348B/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-17 DK DK00977658T patent/DK1242087T3/da active
- 2000-11-17 RO ROA200200620A patent/RO121174B1/ro unknown
- 2000-11-17 IL IL14958000A patent/IL149580A0/xx active IP Right Grant
- 2000-11-17 PL PL355330A patent/PL199727B1/pl unknown
- 2000-11-17 HU HU0203588A patent/HU229565B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-11-17 CO CO00087459A patent/CO5261517A1/es active IP Right Grant
- 2000-11-17 DE DE60009346T patent/DE60009346T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-17 ES ES00977658T patent/ES2214334T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-17 JP JP2001537935A patent/JP4745576B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-17 KR KR1020027006375A patent/KR100726699B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-11-17 NZ NZ519023A patent/NZ519023A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-17 CA CA002392013A patent/CA2392013C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-17 RU RU2002116361/15A patent/RU2255737C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-17 WO PCT/GB2000/004372 patent/WO2001035942A2/en active IP Right Grant
- 2000-11-17 AU AU15297/01A patent/AU777259B2/en not_active Ceased
- 2000-11-17 CZ CZ20022121A patent/CZ303160B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-17 PT PT00977658T patent/PT1242087E/pt unknown
- 2000-11-17 SI SI200020061A patent/SI21025B/sl not_active IP Right Cessation
- 2000-11-17 SK SK876-2002A patent/SK286888B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-17 TR TR2004/00653T patent/TR200400653T4/xx unknown
- 2000-11-17 BR BR0015580-2A patent/BR0015580A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-17 AT AT00977658T patent/ATE262335T1/de active
-
2001
- 2001-01-29 TW TW090101624A patent/TW550070B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-09 IL IL149580A patent/IL149580A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-14 US US10/145,284 patent/US6995169B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-15 NO NO20022330A patent/NO321965B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-10-20 HK HK03107582.6A patent/HK1055389A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-20 US US11/254,602 patent/US7402591B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-20 US US11/254,988 patent/US20060058333A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-20 US US11/254,525 patent/US20060069113A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SI21025A (sl) | Analgetski sestavki, ki vsebujejo buprenorfin | |
| AU613993B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| US20030211157A1 (en) | Semi-sol delivery blend for water soluble molecules | |
| EP0828489A1 (en) | Smoking cessation treatments using naltrexone and related compounds | |
| US20100168147A1 (en) | Medicinal Compositions Comprising Buprenorphine And Naloxone | |
| JP2000512649A (ja) | 徐放性スフェンタニル組成物 | |
| EP0236477B1 (en) | Use of 6-methylene-6-desoxy-n-cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphine | |
| ZA200203902B (en) | Analgesix compositions containing buprenorphine. | |
| JP2004525096A (ja) | チエニルシクロヘキシルアミン誘導体の新規な医療用途 | |
| AU2014201779A1 (en) | Improved medicinal compositions comprising buprenorphine and naloxone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the event date | ||
| OU02 | Decision according to article 73(2) ipa 1992, publication of decision on partial fulfilment of the invention and change of patent claims |
Effective date: 20080128 |
|
| SP73 | Change of data on owner |
Owner name: RB PHARMACEUTICALS LIMITED; GB Effective date: 20121126 |
|
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20160712 |