SE528780C2 - Antimikrobiell beredning omfattande 3 eller 4 dioler och en metod för att framställa den - Google Patents

Description

20 25 30 35 528 730 till de djupaste delarna av stratum corneum i huden. Dess- utom, är pentan-1,5-diol kosmetiskt attraktiv, uppvisar en låg risk för hud- och ögonirritationer jämfört med andra har en låg toxicitet och är luktfri. WO 03/035021 visar en topisk beredning för hudvård eller administration dioler, av ett farmaceutiskt aktivt ämne i form av en lotion, kräm eller liknande som omfattar från 5 % till 70 % viktprocent av pentan-1,5-diol i en kosmetiskt eller farmaceutiskt acceptabel bärare.

Multiresistens hos bakterier mot antibiotika blir allt vanligare. I vârdsektorn finns idag en ökande betänk- lighet världen över rörande det framtida användandet av traditionella antimikrobialer. Alternativa metoder och tillvägagångssätt måste användas för att framställa effek- PCT/SEZOO4/001001 visar in- vitro-effekterna av pentan-1,5-diol gentemot både anti- tiva antimikrobiella ämnen. biotikakänsliga och multiresistenta grampositiva och gram- negativa bakterier. Pentan-1,5-diol var mycket effektiv vid (MIK) till 12,5 % mot både känsliga såväl som multiresistenta aeroba bakterier. minimala inhibitoriska koncentrationer i området 5 Den exakta mekanismen bakom dess inhibe- rande effekt är okänd; möjligen drar pentan-l,5-diol bort vatten från cytoplasman hos bakterien, vilket får cellen att kollapsa. Det är viktigt att notera att det förefaller svårt för bakterier att utveckla resistens gentemot pentan- 1,5-diol. Den höga antimikrobiella effekten gentemot multi- resistenta bakterier har gjort att pentan-1,5-diol är ett intressant ämne för topisk antimikrobiell terapi för männi- skor och djur.

Användandet av 2-metylpentan-2,4-diol i farmaceutiska beredningar för transdermal leverans visas i US 4855294A, US 5026556 A, US 5041439 A, 6271219 Bl.

Emellertid, föreligger ett ökat medicinskt behov av att identifiera nya antimikrobiella beredningar, vilka effektivt kan användas för att inaktivera mikroorganismer. 10 15 20 25 30 5228 780 Mer specifikt finns där en växande lista av antal mikroorganismer, såsom bakterier, virus och svampar, vilka har blivit resistenta mot antibiotika. Vidare, är där en ökande population av individer som har blivit allergiska mot en rad antibiotika eller konserverings komponenter som används i antibiotiska beredningar, vilket också kräver att nya beredningar utvecklas vilka kan användas som alternativ till konventionella teknologier.

SAMMANFATTNING AV UPPFINNINGEN Uppfinningen avser en beredning såsom en antimikro- biell beredning som har förbättrade egenskaper såsom att vara mycket effektiv, icke-toxisk, icke-allergen, miljö- vänlig och möjlig att tillverka till en rimlig kostnad.

Beredningen innehåller minst tre olika dioler i en kon- (v/v).

Vidare, avser uppfinningen en farmaceutisk beredning centration av från omkring 0,1 till omkring 50 % omfattande av ett farmaceutiskt acceptabelt salt, utspäd- ningsmedel, konstituens, bärare eller adjuvans och den antimikrobiella beredningen. Uppfinningen innefattar också en kosmetologisk beredning eller en konserverande beredning omfattande den antimikrobiella beredningen.

Vidare avser uppfinningen en kosmetisk eller konser- verande beredning.

Således, ningen, den farmaceutiska beredningen, den kosmetiska beredningen, den antimikrobiella beredningen eller den kon- serverande beredningen. avser uppfinningen användandet av bered- Vidare, avser uppfinningen en metod för att fram- ställa en beredning innefattande stegen; tillhandahålla minst tre olika dioler, tillsätta en vätska eller fast ämne, blanda och erhålla en beredning som har en total mängd på från omkring 0,1 till omkring 50 % diolerna. (v/v) av lO 15 20 25 30 35 528 780 Slutligen, avser uppfinningen en metod att behandla en antimikrobiell infektion innefattande att till en patient administrera en terapeutiskt effektiv mängd av en farmaceutisk beredning såsom beskrivs ovan.

Genom att tillhandahålla en sådan ny beredning, som har en bred användning såsom t.ex. varandes en antimikro- biell beredning kommer listan med ämnen som är användbara för att inaktivera mikroorganismer att öka. Vidare, på grund av dess unika egenskaper (d.v.s. varandes kapabel att inaktivera mer än en mikroorganism) kommer den nya uppfunna antimikrobiella beredningen att vara lämplig i fall där det finns behov av att inaktivera mer än en mikroorganism.

DETALJERAD BESKRIVNING AV UPPFINNINGEN I sammanhanget av den föreliggande uppfinningen används följande definitioner: Termen ”inaktivera” är avsedd att betyda att den antimikrobiella beredningen är kapabel att förhindra och/eller inhibera och/eller eliminera och/eller reducera mängden levande mikroorganismer.

ANTIMIKROBIELL BEREDNING Uppfinningen avser en beredning, såsom en anti~ mikrobiell beredning omfattande minst tre olika dioler i en total mängd pà från omkring 0,1 till omkring 50 % (v/v). En diol är allmänt känt för att vara ett ämne som innehåller två stycken hydroxi(OH)-grupper. I en utföringsform, omfattar diolerna mellan 3 och 8 kolatomer i en linjär eller grenad kedja. Företrädesvis, är kedjan linjär. I en utföringsform, är de båda hydroxylgrupperna i diolen inte bundna till samma kolatom. Dessutom, kan diolerna väljas från gruppen bestående av 2-metyl-pentan-2,4-diol, propan- 1,2-diol, propan-1,3-diol, butan-1,2-diol, butan-1,3-diol, butan-1,4-diol, 2-metylpropan-1,2-diol, 2-metylpropan-1,3- diol, pentan-1,2-diol, pentan-1,3-diol, pentan-1,4-diol, l0 15 20 25 30 528 780 pentan-1,5-diol, pentan-2,3-diol, pentan-2,4-diol, hexan- 1,2-diol, hexän-1,3-diol, hexan-1,4-diol, hexan-1,5-diol, hexan-1,6-diol, hexan-2,3-diol, hexan-2,4-diol, hexan-2,5- diol, hexan-3,4-diol, heptan-1,2-diol, heptan-1,3-diol, heptan-1,4-diol, heptan-1,5-diol, heptan-1,6-diol, heptan- 1,7-diol, heptan-2,3-diol, heptan-2,4-diol, heptan~2,5- diol, heptan-2,6-diol, heptan-3,4-diol, heptan-3,5-diol, oktan-1,2-diol, oktan-1,3-diol, oktan-1,4-diol, oktan-1,5- diol, oktan-1,6-diol, oktan-1,7-diol, oktan-1,8-diol, oktan-2,3~diol, oktan-2,4-diol, oktan-2,5-diol, oktan-2,6- diol, oktan-2,7-diol, oktan-3,4-diol, oktan-3,5-diol, oktan-3,6-diol och oktan-4,5~diol.

I synnerhet så avser uppfinningen en beredning omfattande minst tre olika dioler utvalda från gruppen bestående av 2-metylpentan-2,4-diol, propan-1,2-diol, pentan~l,5-diol och butan-1,3-diol.

Diolernas stereokemi är inte viktig för den fore- liggande uppfinningen, och enantiomerer, diastereomerer, tautomerer och racemiska blandningar av dioler kan alla användas med gott resultat. Faktiskt så ska kravet att diolerna skall vara ”olika” uppfattas att betyda att de skall skilja sig åt i konnektiviteten av atomerna (regioisomeri) R/S eller +/~.

Vidare kan beredningen omfatta minst 4 eller 5 olika dioler. och inte om de är t.ex.

Om beredningen används som en antimikrobiell beredning är antalet dioler beroende på vilken mikrob som skall inaktiveras. Diolerna kan förekomma i en mängd av från omkring 0,25-50 % v/v, såsom från omkring 0,25 till 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 eller 20 % v/v.

Procentandelarna givna i texten skall uppfattas såsom beräknade på en volym/volym-basis.

Vidare, omkring 20 % v/v. T.ex. kan beredningen omfatta åtminstone ytter- ligare en komponent såsom en alkohol, t.ex. etanol. 10 15 20 25 30 35 528 730 Följaktligen, om beredningen skall användas som en antimikrobiell beredning, omfattar den ytterligare ämnen eller blandningar av ämnen, såsom en eller flera anti- mikrobiella ämnen. Exempel på sådana ämnen är fusidinsyra, gentamicin, allylaminer, ciklopirox, neomycin, imidazoler, amorolfin, nystatin, amfoterecin, aciklovir, valacilklovir och vektavir, d.v.s. antibakteriella och antivirala och antifungiska ämnen.

Beredningen i uppfinningen kan ta formen av en vätska, semivätska eller ett fast desinficerande preparat, en bakteriostatisk lösning, lotion, kräm, tvål, schampo, salva, pasta, våtservett, tvättlapp, plåster, blöja eller liknande personlig hygienartikel. En form av beredningen är en topisk beredning användbar för alla sorter av topisk administration, innefattande läkning av torr hud, be- handling av olika rubbningar innefattande mikrobiella sådana.

Uppfinningen avser också en farmaceutisk beredning innefattande den ovan definierade beredningen, innefattande ett farmaceutiskt acceptabelt salt, utspädningsmedel, konstituens, bärare eller adjuvant.

Farmaceutiska beredningar av uppfinningen är typiskt administrerade i en beredning som inkluderar en eller flera farmaceutiskt acceptabla adjuvanter eller konstituenser.

Sådana farmaceutiska beredningar kan framställas på ett sätt känt inom fackområdet och är tillräckligt lagrings- stabila och lämpliga för administration till människor och djur.

”Farmaceutiskt acceptabelt” avser en adjuvant eller konstituens som vid den använda dosen och koncentrationen inte orsakar några oönskade effekter i de patienter till vilka den är administrerad. Sådana farmaceutiskt acceptabla bärare eller konstituenser är välkända inom fackomràdet (se Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th upplagan, A.R Gennaro, Ed., Mack Publishing Company (1990) och handbook 10 15 20 25 30 35 528 780 of Pharmaceutical Excipients, 3rd edition, A. Kibbe, ed., (2000).

Den farmaceutiska beredningen kan utsättas för Pharmaceutical Press konventionella farmaceutiska metoder såsom sterilisering och/eller kan innehålla konventionella adjuvanter såsom konserveringsmedel, stabiliseringsmedel, vätmedel, emulsionsmedel, buffertar, utfyllnadsmedel etc., såsom beskrivs här.

Den farmaceutiska beredningen enligt uppfinningen kan administreras topiskt som salvor, lotioner, pastor, krämer, geler, puder, sprayer, lösningar och emulsioner. Salvorna, lotionerna, krämerna och gelerna kan innehålla, utöver det antimikrobiella ämnet eller ämnena, även konstituenser såsom animaliska och vegetabiliska fetter, vaxer, paraffiner, stärkelse, dragant, cellulosaderivater, polyetylenglykoler, silikater, bentoniter, kiselsyra, puder och zinkoxid eller blandningar av dessa ämnen. Puder och sprayer kan innehålla, förutom det antimikrobiella ämnet eller ämnena, konstituenser såsom laktos, puder, kiselsyra, aluminiumhydroxid, kalciumsilikat och polyamidpulver eller blandningar av dessa. Sprayer kan också innehålla drivmedel såsom klorfluorkolväten. Lösningar och emulsioner kan innehålla konstituenser såsom lösningsmedel, lösande ämnen och emulsionsmedel såsom vatten, etylalkohol, isopropyl- alkohol, bensoat, propylenalkohol, dimetylformamid, oljor såsom etylkarbonat, etylacetat, bensylalkohol, bensyl- bomullsfröolja, jordnötsolja, majsgroddolja, olivolja, ricinolja och sesamolja, glycerol, glycerolformal, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylenglykoler och fettsyraestrar såsom sorbitan eller blandningar därav.

Den farmaceutiska beredningen kommer att admini- streras till en patient i en farmaceutiskt effektiv dos.

Med ”farmaceutiskt effektiv dos” menas en dos som är tillräcklig för att producera den önskade effekten i avseende till det tillstånd för vilket den administreras. 10 15 20 25 30 35 528 780 Den exakta dosen beror på, ämnets aktivitet, administra- tionssättet, naturen och graden av rubbningen, ålder och kroppsvikt hos patienten, och olika doser kan krävas.

Administreringen av dosen kan utföras både genom engångsadministrering i form av en individuell dosenhet eller genom flera mindre dosenheter eller genom multipel administrering av uppdelade doser vid specifika inter- väller.

Den farmaceutiska beredningen av uppfinningen kan administreras ensam eller i kombination med andra tera- peutiska ämnen. Dessa ämnen kan inkorporeras som en del i samma farmaceutiska beredning.

”Patienten” för vilken den föreliggande uppfinningen är ämnad inkluderar både människor och andra däggdjur.

Därför är metoderna tillämpbara både inom humanterapi och veterinära applikationer.

Uppfinningen avser också en kosmetisk beredning eller i topiska formuleringar omfattande den antimikrobiella beredningen såsom definierats ovan och en gel, kräm, salva, suspension, aerosol, pasta, puder, lotion.

Den uppfunna beredningen, farmaceutiska beredningen, kosmetiska beredningen, antimikrobiella beredningen eller konserverande beredningen kan användas för att inaktivera mikroorganismer valda från gruppen bestående av gram- positiva och gramnegativa bakterier, svampar, inkluderande jäst, mögel och dermatocyter och Vira. Exemplen inkluderar men är inte begränsade till Staphylococcus aureus, Candida albicans, Candida glabrata, Malassezia, M1 furfur, möglet Aspergillus flavus och dermatofyterna Trichophyton rubrum T. mentagrophytes, Epidermophyton floccusum, Mïcrosporum canis, papillomavirus och poxvirus. Annan användbar användning är läkning av torr hud.

Uppfinningen avser också en metod att framställa en beredning såsom beskriven ovan och innefattande stegen; tillhandahålla minst tre olika dioler såsom beskrivits 10 15 20 25 30 35 523% 780 blanda och erhålla en beredning, såsom en antimikrobiell beredning som ovan, tillsätta en vätska eller ett fast ämne, har en total mängd på från ungefär 0,1 till ungefär 50 (v/v) av diolerna.

Följaktligen, avser uppfinningen en metod för att behandla en antimikrobiell infektion innefattande att administrera till en patient en terapeutiskt effektiv dos av en farmaceutisk beredning såsom beskrivits ovan.

Slutligen, avser uppfinningen användandet av ovan nämnda dioler såsom konserveringsmedel utan användandet av andra konserveringsmedel såsom parabener, natriumlauryl- sulfat, vändas, sorbinsyra etc. Ett konserveringsmedel kan an- för exempelvis, i kontaktlinslösningar, tvätt- lösningar eller rengöringslösningar.

Följande exempel är avsedda att illustrera men inte begränsa uppfinningen på något sätt eller form, vare sig explicit eller implicit.

Material och metoder Mikroorganismer. Staphylococcus aureus nummer 5l5x6352 och Candida albicans H 29 erhölls från samlingen på avdelningen för mikrobiologi, Sahlgrenska universitets- sjukhuset, Göteborg, blodagar vid 37°C.

M sympodialis CBS 7222 och M.globosa CBS 7966 Ämnen.

Sverige. Stammarna bibehölls på Propan-1,2-diol, pentan-1,5-diol och 2- metylpentan-2,4-diol och butan-l,3~diol erhölls från Merck Schuchardt, till 98,5 %.

Hohenbrunn, Tyskland i en renhetsgrad av 98 Exempel 1 Test för bakteriostatisk effekt (MIK = Minimal Inhiberande Koncentration).

Vardera av diolerna och deras kombinationer volym/volym) (lzlzl späddes direkt i testkulturmediet, Diagnostic 10 15 20 25 30 35 52.8 780 10 för att erhålla 9 och 12 % 3 och 4 % av (Oxoid, UK) koncentrationer, i testmediet, på 2, 3, 4, 6, Sensitivity test agar (DST) volymprocent av respektive diol och av 2, respektive diol i kombinationen.

S.aureus-celler tillsattes till agarmediet i koncentrationer av 103 och lO5 celler/ml medan C.albicans- celler tillsattes i en koncentration av 106 celler/ml och Mysympodialis och Mlglobosa i en koncentration av 107 celler/ml. Plattorna inkuberades vid 37°C och analyserades efter 1 och 2 dagar. Varje experiment upprepades. MIK (Minimal Inhibitorisk Koncentration) definierades som den lägsta koncentrationen som totalt inhiberade tillväxt.

MIC'erna för propan~l,2-diol, pentan-l,5~diol, 2- metylpentan-2,4-diol och kombinationen av dessa tre dioler visas i tabellen i Fig. l.

Tabellen i Fig. l visar effekten (MIK i procent) av propan-1,2-diol, pentan-1,5-diol, 2-metylpentan-2,4-diol och deras kombinationen på tillväxten av Staphylococcus aureus och Candida albicans in vitro.

Kombinationen på 3 % av var och en av de tre diolerna inhiberade fullständigt tillväxten av S.aureus och en kombination på 2 % inhiberade fullständigt tillväxten av C.Albicans och en koncentration på 0,5 % inhiberade fullständigt tillväxten av MLsympodialis och Mlglobosa. Med en kombination av 4 dioler en kombination pà 2 % inhiberade fullständigt tillväxten av S.aureus och en kombination på l % inhiberade fullständigt tillväxten C.albicans och en koncentration på 0,25 % inhiberade fullständigt tillväxten av M.sympodialis och M.globosa. För S.aureus, aktivitet erhölls endast med en total koncentration pà l2 % pentan-1,5-diol och 2-metylpentan-2,4-diol när de testades enskilt. Propan-1,2-diol, butan-1,3-diol och etanol var inte kapabla att inhibera tillväxten av S.aureus, ens vid 12 S amma o\° lO 15 20 25 30 35 523 780 ll Exempel 2 Framställning av en baktericstatisk topisk farmaceutisk beredning. En blandning av lika delar av propan-1,2-diol + pentan-1,5-diol + 2-metylpentan-2,4-diOl blandades med Essex® krämbas(Schering Plough) till en slutlig koncentration på 2 eller 3 %. 528 780 12 H HHHNÉB Umcwš mššmm H HOHU |w.N1cmwcwQ H>wmE -N + HoHv|m\H|=mpQ@@ + HoHu|m.H|c@~sQ mN.o mN.o w H w N w N + HoHU|N.H|cmQoum OH OH w w w NHA w NH A Hocmum Umcmë mššmm H HOHU |w~N|cmucwQ Hæsuwä -N + HoHu|m.H1n@~cw@ w m.o W m.o W N w m w m + HoHU|N_H|cmmoum HOHU N N N H w NH W NH |w.N|cßp:@m H>p@:|N N m N Q w NH W NH HoHU|m_H1cmucmm QH oH w w w NH A w NH A HoHU|m\H|cmusm GH OH N N w NH A N NH A HoHn|N_H|:m@oHm @oH MQH mmoQoHm .E mHHmHUoQä>m .2. w:moHQHm .U moH wsmusm .m wumuzm .w HOHQ

Claims (5)

1. lO 15 20 25 30 35 40 lO. 528 780 13 PATENTKRAV En beredning omfattande åtminstone 3 eller 4 olika dioler, vari diolerna väljes från gruppen bestående av

2. -metylpentan-2,4-diol, propan-l,2_di0lf Pentane"1,5“ diol och butan-1,

3. -diol. Beredningen enligt krav 1, vari diolerna är närvarande O i en mängd på från omkring 0.25 till omkring 50 6 (v/v). Beredningen enligt krav 2, vari diolerna är närvarande i en mängd på från omkring 0.25 till omkring 20 %. Beredningen enligt något av föregående krav, vari beredningen omfattar ytterligare ett antimikrobiellt medel valt från gruppen bestående av antibakteriella, antivirala och antifungala medel. Beredningen enligt något av föregående krav, vari beredningen omfattar en eller flera alkoholer. En läkemedelsberedning omfattande ett farmaceutiskt accepterat salt, utspädare, konstituens, bärare eller adjuvants och beredningen enligt något av föregående krav. En kosmetisk beredning omfattande beredningen enlig något av kraven l-5. En konserverande beredning omfattande beredningen enlig något av kraven 1-5. En antimikrobiell beredning omfattande beredningen enlig något av kraven 1-5. En metod att tillverka en beredning omfattande stegen att a. tillhandahålla åtminstone 3 eller4 olika dioler, vari diolerna väljes från gruppen bestående av 2- metylpentan-2,

4. -diol, propan-1,2-diol, pentane- l,

5. -diol och butan-1,3-diol, b. tillsätta en vätska eller ett fast medel blanda och att 10 15 528 780 14 erhålla en beredning som har en total mängd på från omkring 0.1 till omkring 50 % (v/v) av diolerna.