SE503805C2 - N-Derivat av (fenyletyl-beta-ol)amin, ett förfarande för deras framställning och läkemedelskompositioner som innehåller desamma - Google Patents
N-Derivat av (fenyletyl-beta-ol)amin, ett förfarande för deras framställning och läkemedelskompositioner som innehåller desammaInfo
- Publication number
- SE503805C2 SE503805C2 SE9302437A SE9302437A SE503805C2 SE 503805 C2 SE503805 C2 SE 503805C2 SE 9302437 A SE9302437 A SE 9302437A SE 9302437 A SE9302437 A SE 9302437A SE 503805 C2 SE503805 C2 SE 503805C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- compound
- trans
- cis
- tetrahydrofuran
- acoet
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 70
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 20
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 222
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N aminomethyl benzene Natural products NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 172
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- -1 hydrochloric Chemical class 0.000 description 57
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 54
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 53
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 44
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 37
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 35
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 19
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 6
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCCO1 YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 4
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- YRPHNSODVHXAOP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-bromoacetyl)-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1O YRPHNSODVHXAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- WPVNVXPMXNQMOM-UHFFFAOYSA-N (2-ethyloxolan-2-yl)methanamine Chemical compound CCC1(CN)CCCO1 WPVNVXPMXNQMOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N (3s)-n-[(3s,5s,6r)-6-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@H](N(C(=O)[C@@H](NC(=O)C=3C=C4C[C@]5(CC4=NC=3)C3=CC=CN=C3NC5=O)C2)CC(F)(F)F)C)=C(F)C=CC(F)=C1F QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N 0.000 description 1
- QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N (e)-3-[4-[(e)-3-(3-fluorophenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-1-methylpyrrol-2-yl]-n-hydroxyprop-2-enamide Chemical compound C1=C(\C=C\C(=O)NO)N(C)C=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediol Substances OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZFJBSIAXYEPBX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-[4-chloro-3-(diethylsulfamoyl)anilino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-yl]phenyl]-3-methylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N(CC)CC)=CC(NC=2N=C(C=CN=2)C=2C=C(N=CC=2)C=2C=CC(NC(=O)NC)=CC=2)=C1 RZFJBSIAXYEPBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCOIVJPCZLPQPT-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-yl)ethanamine Chemical compound NCCC1CCCO1 ZCOIVJPCZLPQPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- SGTKOERNGLWTLL-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pent-4-en-1-ol Chemical compound COC1=CC(=CC(OC)=C1OC)C(=C)CCCO SGTKOERNGLWTLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPIXESQNIOPGAQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pentanal Chemical compound COC=1C=C(C=C(C1OC)OC)C(C)CCC=O JPIXESQNIOPGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- FNBUZGRPJLEIMO-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[5-chloro-2-[(5-ethoxyquinolin-8-yl)sulfonylamino]phenyl]ethynyl]-4-methoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C#CC=1C(=CC(=NC=1)C(=O)O)OC)NS(=O)(=O)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)OCC FNBUZGRPJLEIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHCIXEPZNPKEAR-UHFFFAOYSA-N 6-(oxan-2-yloxy)hexan-1-ol Chemical compound OCCCCCCOC1CCCCO1 NHCIXEPZNPKEAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJVGFKBLUYAEOK-SFHVURJKSA-N 6-[4-[(3S)-3-(3,5-difluorophenyl)-3,4-dihydropyrazole-2-carbonyl]piperidin-1-yl]pyrimidine-4-carbonitrile Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1)F)[C@@H]1CC=NN1C(=O)C1CCN(CC1)C1=CC(=NC=N1)C#N SJVGFKBLUYAEOK-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005618 Fries rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 1
- FRRBOHVBOXCURC-UHFFFAOYSA-N [5-(3-methoxy-5-methylsulfonyl-4-propoxyphenyl)oxolan-2-yl]methanol Chemical compound C1=C(S(C)(=O)=O)C(OCCC)=C(OC)C=C1C1OC(CO)CC1 FRRBOHVBOXCURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QABUURICQJOWID-MRXNPFEDSA-N [5-chloro-6-[(6-methylpyridin-3-yl)amino]pyridin-3-yl]-[(2r)-2-ethylpiperidin-1-yl]methanone Chemical compound CC[C@@H]1CCCCN1C(=O)C(C=C1Cl)=CN=C1NC1=CC=C(C)N=C1 QABUURICQJOWID-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150108018 arv1 gene Proteins 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 102000014974 beta2-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006828 beta2-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PSEHHVRCDVOTID-VMAIWCPRSA-N chloro-bis[(1r,3r,4s,5r)-4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]borane Chemical compound C([C@H]([C@@H]1C)B(Cl)[C@H]2[C@H](C)[C@]3(C[C@@](C2)(C3(C)C)[H])[H])[C@@]2([H])C(C)(C)[C@]1([H])C2 PSEHHVRCDVOTID-VMAIWCPRSA-N 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126126 compound 18n Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diol Chemical compound OCCCCCCO XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical group S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 229960004298 vecuronium bromide Drugs 0.000 description 1
- VEPSYABRBFXYIB-PWXDFCLTSA-M vecuronium bromide Chemical compound [Br-].N1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 VEPSYABRBFXYIB-PWXDFCLTSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
503 805 2 och farmaceutiskt godtagbara salter därav. Sådana salter bildas från organiska eller mineralsyror, såsom salt-, brom- väte-, svavel-, fumarsyror- eller maleinsyra.
Teknikens ståndpunkt kan illustreras av den brittiska patent- ansökan nr 2 230 775, den brittiska patentansökan nr 2 140 800 och den europeiska patentansökan nr 422 889: nämnda patentansökningar avser eterliknande föreningar, med en eterbindning i stället för -(CH2)n-kedjan hos föreningarna enligt uppfinningen.
Uppfinningen tillhandahåller ett förfarande för framställning av en förening med formel I, även det nämnda förfarandet om- fattar följande steg: - kondensation av en substituerad bensylamin med den allmänna formeln II R\/0 \ 1,04., -xH-CHæh \ , - n - 11 med metyl(5-bromoacetylsalicylat) III, i ett protiskt lös- ningsmedel eller acetonitril, i närvaro av trietylamin, vid en temperatur på från rumstemperatur till reaktionsbland- ningens kokpunkt, i 2-18 timmar, - sedan reduktion under inert atmosfär, med en hydrid som reduceringsmedel, i ett eterartat lösningsmedel, i 2-8 tim- mar, vid en temperatur på från 0'C till rumstemperatur, av den så erhållna föreningen IV med formeln o RV \ \\ f-æHgnf-CHI-co OH cozcu, IV 505 805 3 - och slutligen debensylering av förening V med formeln O R Ûflcnyn-x-CHI-cfl on 1 CHfh OH CHßH V genom hydrering i närvaro av en lämplig katalysator, vid 2-5,5 bar, vid en temperatur på från rumstemperatur till 40'C i 10 minuter till 5 timmar.
Enligt uppfinningen kan kondensationsreaktionen utföras i ett protiskt lösningsmedel såsom t ex dimetylsulfoxid. Vid reduk- tionsreaktionen kan det använda reducerande medlet med fördel vara hydrider såsom t ex LiAlH4; reaktionen kan utföras i ett eterartat lösningsmedel såsom t ex tetrahydrofuran eller di- etyleter. Vid debensyleringsreaktionen kan lämplig katalysa- tor väljas från Pd/C eller Pt02. I en föredragen utförings- form, när R står för en heteroarylgrupp eller en fenylradikal substituerad med en eller fler halogenatomer, kan debensyle- ringen utföras med PtO2 som katalysator vid rumstemperatur i till 30 minuter och vid 4-5,5 bar. I en annan föredragen utföringsform, när R står för en alkylgrupp eller en fenyl- radikal valfritt substituerad med en eller flera alkoxi- eller alkylsulfonylradikaler, kan debensyleringsreaktionen utföras med Pd/C (10 %) vid 2-3,5 bar.
Ovanstående framställningsförfarande kan illustreras med Reaktionsschema 1. Cis- och transisomererna av föreningarna med formel I kan erhållas antingen med preparativ HPLC på de racemiska föreningarna eller med början från cis/transisome- rer av intermediära föreningar. Dessa föreningar kan separe- ras vid olika skeden av syntesen, särskilt när R står för en arylradikal. Var och en av cis- och transföreningarna är en blandning av två enatiomerer som kan erhållas genom asymmet- risk syntes. 503 805 4 Bromocetonen III kan erhållas genom ett Fries-omlagring av fenolestern av metylsalicylat, följt av bromering av metyl- cetonen.
Utgångsföreningarna II är nya föreningar och kan erhållas på olika sätt beroende på substituenternas lägen och antal kol- atomer n i alkylkedjan. Bensylamin kan kondenseras med en heterocyklisk cyklopentyl substituerad med en haloalkyl eller motsvarande mesylat av alkoholen.
De olika förfarandena för framställning av utgångsföreningen II kan illustreras med bifogade Reaktionsschemata 2-6: Reak- tionsschemata 2, 3, 4 och 5 illustrerar syntes av utgångs- föreningen II med en 2,5-disubstitution varvid R står för en valfritt substituerad fenylgrupp och n = 1, 2, 3 och n > 3 respektive; dessutom beskriver Reaktionsschema 6 syntes av utgångsförening med en 2,4-disubstitution varvid R står för en valfritt substituerad fenylgrupp och varvid n = 1. När R står för en heteroaryl eller en alkylgrupp kan reaktionssche- mata vara som beskrivs i Reaktionsschemata 2-6 ovan.
Slutligen tillhandahåller uppfinningen en läkemedelskomposi- tion som omfattar (fenyletyl-ß-ol)aminderivat med formeln I som definierats ovan eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt av ett sådant derivat, i blandning med ett farmaceutiskt acceptabelt utspädningsmedel eller bärare.
I beskrivningen av framställningsförfarandet av någon ut- gångsförening II som illustreras nedan och i detalj när R står för en substituerad fenylradikal läggs en bokstav till som index till föreningens nummer för att förenkla och sär- skilja de olika substituenterna för ett givet värde på n.
Denna konvention som följs genomgående är som följer: 505 805 subsllmllof» H1 R: RB R, _: 115 n Indexfl :.<- H H i H ' H 2 H i 1 a :<- H cHso cH;o ~ cH;.o H 1 š b __________ CHEO H, 1 2 5- cl H H H H 1 d :f- H cl H H H 1 C 3.5- lf H H H H 1 f l;- H CHgO , C3H7O CHj-SO; H 1 g 2.5 H H H H H z ll :>- H cH;.o å cHgo * cHgo H 2 š l 2.5- H cHgo cH_-.o cH;.o H 3 i l 2.5- ___ cl ï H H H H 3 ï 1 3.4- H = cH_~.o cH-.o I cH-.o H 1 m 1.4- cl H ï H i H H 1 n A) Förfarande för framställning av utgångsförening II disubstituerad i 2,5-positionen med n = 1 A-1) Förfarande enligt reaktionsschema 2 för framställning av förening II varvid R = aryl -aryl-5-hydroxipenten - föreningar 1 De använda aldehyderna är i allmänhet kommersiellt tillgäng- liga. För framställning av förening lg erhölls aldehyden med utgångspunkt från jodovanillin enligt förfarandet enligt A.S.
Thomson (Tetrahedron Letters, Vol. 31, sid. 6953, 1990).
Reaktionen utfördes under argon. Till Grignard-reagenset, som erhölls från 11 g (80 mmol) 4-bromobuten och 2 g (80 mmol) magnesium i tetrahydrofuran (THF), sattes 50 mmol av en lämplig aldehyd i 100 ml THF vid rumstemperatur. Man rörde om i 1 timme. Reaktionen avbröts med en 10%-ig vattenlösning av ammoniumklorid och extraherades med kloroform. Efter den sedvanliga upparbetningen renades återstoden med snabbkroma- 503 805 6 tografi (petroleumeter/etylacetat 80:20 sedan 70:30) för att ge alkoholen 1 som en viskös produkt.
Förening la: Rf = 0,37 (EP/AcOEt 80:20) Förening lb: Rf = 0,43 (EP/Ac0Et 50:50) Förening le: Rf = 0,39 (EP/Ac0Et 50:50) Förening ld: Rf = 0,55 (EP/Ac0Et 95:5) Förening le: Rf = 0,35 (EP/Ac0Et 90:10) Förening lf: Rf = 0,23 (EP/AcOEt 90:10) Förening lg: Rf = 0,27 (EP/Ac0Et 70:30) Alkoholerna uppvisar alla i IH-NMR (100 MHz,CDCl3, TMS, 6), följande signaler: 5,8 (m, lH, CH=C); 5,0 (t, 2H, C=CH2); 4,6 (t, m, cgom; 2,1 (zm, 411, cnz-cnz) 2-aryl-5-jodometyltetrahydrofuran - föreningar 2 En omrörd lösning av alkohol 1 (71 mmol) i 250 ml eter och 70 ml vatten kyldes till 0'C. 8,9 g (1,5 ekvivalenter) nat- riumbikarbonat (NaHC03) tillsattes i små portioner. Bland- ningen fick bli varm till rumstemperatur och omrördes över natten. En lösning av natriumtiosulfat (10 %) tillsattes.
Efter dekantering och tvättning torkades och koncentrerades den organiska fasen. Den sålunda erhållna återstoden renades med snabbkromatografi (petroleumeter/etylacetat 80:20 sedan :70) för att ge föreningen 2 som en blandning (utbyte ca 80-85 %). I vissa fall kan cis- och transisomererna isoleras. (cis) = 0,25 Rf (trans) 0,3l(EP/Ac0Et 95:5) (cis) = 0,29 Rf (trans) 0,35(EP/AcOEt 70:30) (rac) = 0,39 (EP/ACOEt 80:20) (rac) = 0,70 (EP/Ac0Et 95:5) (cis) = 0,36 Rf (trans) = 0,45 (EP/Ac0Et 90:10) (rac) = 0,48 (EP/AcOEt 95:5) IR(cm'1): vc_°_c 1600; »oem = 1120 IH-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 6), karakteristiska signaler: Trans-förening: 5,0 (m, TMS, 1H, H2); 4,3 (m, 1H, H5); 3,3 (m, 2H, CH2I); 2,5-1,7 (m, 4H, CH2-CH2).
Cis-förening: 4,9 (m, 1H, H2); 4,1 (m, IH, H5) Förening 2 : Förening 2b: Förening Förening 2! w II w SU w "rn m rm m rm m 2c: Förening 2d: 2e: Förening 2f: 503 805 7 När fenylradikalen substitueras med en eller flera alkyl- sulfonylgrupper kan syntesen av förening II utföras genom in- termediärerna 1 och g som visas i Reaktionsschema 2. 2-(3'-metoxi-4'-propyloxi-5'-metylsulfonylfenyl)-5-hydroxi- metyltetrahydrofuran 3 En lösning av vattenfri m-kloroperbensoesyra (m-CPBA) (14,7 g, 85,2 mmol) i 100 ml torr diklorometan sattes lång- samt vid 0'C till en lösning av 6,3 g (21,3 mmol) alkohol l g i 200 ml vattenfri diklorometan. Man rörde om vid rumstempe- ratur över natten och sedan tillsattes en mättad lösning av natriumtiosulfat. Efter dekantering tvättades den organiska fasen med en normal natriumhydroxidlösning, sedan med vatten och torkades. Efter eliminering av lösningsmedlet renades den sålunda erhållna återstoden på en kiselgelkolonn (eluerings- medel CH2Cl2/Me0H 98:2) för att ge en viskös produkt (5,12 g, utbyte 70%).
TLC: Rf = 0,43 (CHCI3/MGOH 95:5) IR (cm'1): »OH = ssoo; ucmsoz = 1310 IH-NMR (100 MHz, CDCl3, TMS, 6), karakteristiska signaler: (m, IH, H2); 4,3 (m, lH, H5); 3,8 (m, 2H, Cfl2OH); 3,2 (s, sn, cH3so2).
Mesylat av 2-(3'-metoxi-4'-propoxi-5'-metylsulfonylfenyl)- -5-hydroximetyltetrahydyrofuran 4 Mesylatet 3 erhölls genom att mesylklorid (MeSO2Cl) fick verka på förening Q och användes utan rening i det följande steget.
TLc: Rf = 0,54 (cHc13/MeoH 9s=s) irl-mm (ioo MHz, cDc13, TMS, 6): 4,3 (m, an, H5 och cgzones) 2-aryl-5-bensylaminometyltetrahydrofuran - föreningar II En lösning av bensylamin (4 ekvivalenter) och antingen jodi- den g (42 mmol) eller mesylatet ¿ i 200 ml vattenfri aceto- nitril återloppskokades i 5 timmar och indunstades sedan till 503 805 8 torrhet och upptogs i 250 ml kloroform. Efter tvättning med vatten och torkning avlägsnades lösningsmedlet. Den sålunda erhållna återstoden renades med snabbkromatografi (eluerings- medel CHCI3 sedan CHCl3/MeOH 95:5). Aminen erhölls i ett ut- byte på 70-75%.
Förening Ila Rf (cis) = 0,16 Rf (trans) = 0,22(AcOEt) Förening IIb: Rf (cis) = 0,15 Rf (trans) = 0,24(CHCl3/Me0H 95:5) Förening IIC: Rf (rac) = 0,28 (CHCl3/MeOH 95:5) Förening IId: Rf (rac) = 0,42 (CHCI3/Me0H 90:10) Förening IIe: Rf (cis) = 0,26 Rf (trans) = 0,25 (CHCI3/Me0H 96:4) Förening IIf: Rf (rac) = 0,25 (Ac0Et) Förening IIg Rf (rac) = 0,25 (CHCI3/MeOH 95:5) IR(cm'1):vNH=33oo IH-NMR (100 MHz, CDCl3, TMS, 6), karakteristiska signaler: Trans-förening: 4,9 (t, 1H, H2); 4,3 (m, 1H, H5); 3,8 (d, 2H, NcH2ø); 2,7 (d, za, cH2N) Cis-förening: 4,1 (m, 1H, H5); 2,8 (d, 2H, CHZN) Enantiomererna av förening II(cis) och förening II(trans) kan erhållas separat från motsvarande enantiomerer respektive 2(cis) och 2(trans), eller respektive 3(cis) och 3(trans), enligt förfarandet som beskrivits ovan (jfr A-1) "Preparation of compound II").
Nämnda enantiomerer av förening 2 eller 3 kan erhållas genom oxidation av motsvarande alkohol 1 följt av asymmetrisk reduktion och cyklisering. Syntesen av sådana enantiomerer illustreras nedan för förening Ilb enligt följande på varan- dra följande steg 1' och 2'.
Steg 1': 2-(3', 4', 5'-trimetoxifenyl)-5-pentanon En lösning av alkohol lb (4 mmol) i CH2Cl2 (3ml) sattes droppvis till en blandning av pyridiniumklorkromat (1,5 ekv.), natriumacetat (0,04 ekv.) och kelit (1,5 g) i vatten- fri CH2Cl2 (8 ml) vid 0°C under kväveatmosfär. Reaktions- blandningen fick anta rumstemperatur och rördes om i ca 4 timmar (följt av TLC). De olösliga ämnena eliminerades med 503 805 9 filtrering. Filtratet indunstades och den sålunda erhållna återstoden renades med snabbkromatografi (EP/AcOEt 70:30) för att ge ketonen som en vit substans (utbyte 81%).
Smältpunkt: smp = 64°C; TLC: Rf = 0,60 (EP/AcOEt 1:1) IR (cm'1) »co = 1680; vø = 1590 ln-NMR (1oo Mmz, cDc13, TMS, 6): 7,3 (S, 2H, 0); 5,9 (m, lH, HC=C); 5,1 (m, 2H,=CH2); 3,9 (s, 9H, 0CH3); 3,1 (m, 2H, -C(0)-Cfl2); 2,5 (q, 2H, CH2-C=) §ggg_2L: 2-(3', 4', 5'-trimetoxifenyl)-5-(-)-hydroxipenten Detta steg utfördes enligt Brown H.C., J. Org. Chem. äg, 5446 (1985).
En lösning av (-) DIP klorid (B-klorodiisopinokamfocylboran) (1,4 ekv.) i vattenfri THF (4,5 ml) sattes droppvis till en lösning av keton (31,8 mM) i torr THF (45 ml) vid 0'C under omrörning. Blandningen fick bli varm till rumstemperatur och omrördes över natten. Lösningsmedlet avdunstades och den så- lunda erhållna återstoden upptogs i dietyleter och dietyl- etanolamin (2,2 ekv.) tillsattes. Efter 30 minuter filtrera- des de olösliga ämnena av och tvättades med pentan. Avlägs- nande av filtratet gav en viskös produkt som renades med snabbkromatografi (EP/AcOEt 3:1) för att ge (-) -alkoholen (utbyte 65%).
TLC: Rf = 0,34 (EP/AcOEt 2:1) [a]D23 = -32,6 (cHc13, 0,82 g/100 ml) (+)-Alkoholen kan erhållas enligt förfarandet som beskrivits ovan, men genom att använda (+)-DIPCl i stället för (-)- DIPCl. [a]n23 = +3o,49 (cnc13, 0,9 g/1oo ml) Föreningarna 2b(+) trans och 2b(-) trans kan erhållas enligt förfarandet som beskrivits ovan (A-1) "Framställning av förening 2", utgående från de lämpliga alkoholerna resp. 1b(+) trans och 1b(-).
Förening 2b(+) trans: [a]D23 = +47,05 (CHCI3, 1,27 g/100 ml) 505 805 10 Förening 2b(-) trans: [a]D23 = -46 (CHCl3, 1,8 g/100 ml) Föreningarna IIb(+) trans och IIb(-) trans kan erhållas enligt förfarande som beskrivits ovan (jämför A-1: "Fram- ställning av förening II)", utgående från de lämpliga före- ningarna respektive 2b(+) trans och 2b(-) trans. 23 Förening IIb(+) trans: [a]D +34,545 (CHCl3, 2,2 g/100 ml) -35,1 (cHc13, 2 g/100 ml) Förening IIb(-) trans: [a]D23 A-2) Förfiaragde för framställning av förening II varvid R=heteroaryl 2-(4'-pyridyl)-5-hydroxipenten 1 Förening ; erhölls som beskrivits ovan och renades med snabb- kromatografi (elueringsmedel: AcOEt) för att ge en brun olja (60%).
TLc= af = 0,19 (Acont) -1 IR (cm ): vpyridin = 1620 och 1590 IH-NMR (100 MZ, CDCI3, TMS, 6): 8,5 (m, 2H, HaN); 7,3 (m, 2H, H aromatiska); 5,8 (m, IH, HC=); 5 (m, 2H, C=CH2); 4,7 (t, 1H, cHoH); 1,9-2,2 (m, SH, ofl och 2cH2). 2-(4'-pyridyl)-5-jodometyltetrahydrofuran 2 Denna förening erhölls från motsvarande alkhol l, som be- skrivits ovan, och renades med snabbkromatografi (eluerings- medel EP/Ac0Et 30:70 sedan 20:80) (70%).
TLC: Rf = 0,22 (ACOEt 30:70) in (cm 1): vpyridin = 1600 och 1560: vC_0_C = 1050 H-NMR (100 MHZ, CDCI3, TMS, 6): 8,5 (m, 2H, HaN); 7,3 (m, 2H, 2H aromatiska); 5 (m, 1H, H2); 4,3 (m, 1H,H5); 3,4 (m, 2H, CH2I); 2,5-1,7 (m, 4H, CH2-CH2). 503 805 11 2-(4'-nvridvl)-5-bensvlaminometyltetrghydrofuran II Denna amin erhölls från motsvarande förening g, som beskri- vits ovan, och renades med snabbkromatografi (elueringsmedel CHCI3/MeOH 90:10 sedan 80:20 och 70:30).
TLC: Rf = 0,40 (cHc13/meon 70:30) A-3) Utqånqsföreninq II varvid R = alkvl De på varandra följande stegen för framställning av för- eningarna respektive L, g och L; utfördes vid samma förhål- landen som beskrivits ovan (jämför A-1).
B) Förfarande för framställning av utgångsförening II disubstituerad i 2,5-gositionerna med n=2 B-1) Förfarande enligt reaktionsschema 3 för framställning av förenin II varvid R=ar 2-aryl-5-cyanometyltetrahydrofuran - föreningar 5 En blandning av 2-aryl-5-jodometyltetrahydrofuran g och ka- liumcyanid (1,5 ekvivalenter) i 20 ml dimetylsulfoxid värmdes vid 80°C i 3 timmar. Efter kylning tillsattes 30 ml koksalt- lösning och produkten extraherades med eter. Avlägsnande av lösningsmedlet efterlämnade en återstod som kristalliserade eller som renades med kromatografi på en kiselgelkolonn (elueringsmedel EP/Ac0Et 50:50 sedan 40:60). Föreningarna 5 erhölls i ett utbyte i storleksordning 70-75%.
Rf (trans) = 0,38(EP/AcOEt 70:30) Rf (trans) = O,41(EP/Ac0Et 40:60) Förening Sh: Rf (cis) = 0,32 Förening Si: Rf (cis) = 0,34 Förening Sh cis och 51 cis är viskösa föreningar.
Förening Si trans: smp: 98-100'C IR (cm'1): VCEN = 2240 IH-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 6), karakteristiska signaler: Trans-förening: 5,1 (m, 1H, H2); 4,5 (m, 1H, H5); 2,7 (m, 2H, cH2cN) Cis-förening: 4,9 (m, IH, H2); 4,3 (m, IH, H5) 503 805 12 2-ar 1-5- -am' oet tetrah drofuran - förenin ar 6 Reduktion av nitril Q åstadkoms med LiAlH4 (3 ekvivalenter) i THF vid rumstemperatur. Efter hydrolys under basiska för- hållanden extraherades produkten med kloroform, torkades och lösningsmedlet eliminerades. Den viskösa oljan Q som sålunda erhölls användes utan rening. Råutbyte 80%. (cis) = 0,28 (trans) = O,35(CHCl3/MeOH/NH3 80:l9:l) (Cis) = 0,25 (trans) = 0,31(CHCl3/MeOH/NH3 80:19:1) IR(cm'1) vNH2 = 3350-3300 ln-NMR (100 MHz, c0c13, Trans-förening: 4,8 (m, 1H, H2); 4,3 (m, 1H, H5); 2,9 (m, 2H, cH2cN) Cis-förening: 4,7 (m, 1H, H2); 4,2 (m, lH, H5) Förening 6h: R R Förening Gí: R R WHIHH» TMS, 6), huvudsignaler: 2-aryl-5-(ß-bensoylaminoetyl)-tetrahydrofuran - föreningar 7 En lösning av bensoylklorid (1 ekvivalent) i diklorometan sattes långsamt vid 0°C till en blandning av aminen § och ~ trietylamin (1,1 ekvivalent) i diklorometan. Man rörde om i 1 timme. Efter filtrering eliminerades lösningsmedlet och produkten renades på en kiselgelkolonn (elueringsmedel CHCI3/MeOH 98:2 sedan 97:3) (utbyte 90%).
Förening 7h: Rf (cis) = 0,52 Förening 7¿: Rf (cis) = 0,57 Rf (trans) IR (cm"1) »NH =33o0; vco = 1710 IH-NMR (100 Mflz, CDCl3, TMS, 6), huvudsignaler: Trans-förening: 7,7 (m, 2H, H a till C0); 4,3 (m, 1H, H2); 4,4 (m, IH, H5); 3,4 (m, 2H, CHZNCO) Cis-förening: 4,8 (m, 1H, H2); 4,2 (m, 1H, H5) Rf (trans) = 0,60(CHCl3/MeOH 97:3) 0,57(CHCl3/MeOH 97:3) 2-aryl-5-(ß-bensylaminoetyl)tetrahydrofuran -föreningar II Föreningar II erhölls genom reduktion av amiden 1 med LiAlH4 under återloppskokning i THF. Produkten renades 5Û3 805 13 med kromatografi på en kiselgelkolonn (elueringsmedel CHCI3, sedan CHCI3/Me0H 95:5) (utbyte ca 70%). 0,30(cHc13/neon 90:10) 0,29(cHc13/meon 90:10) Förening IIh: Rf (cis) Förening IIi: Rf (cis) IR (cm'1): »NH = 3300 IH-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 6), huvudsignaler: Trans-förening: 4,9 (m, 2H, H2=; 4,3 (m, 1H H5); 3,7 (s, 2H, NcH2ø); 2,8 (m, zn, cH2N) Cis-förening: 4,8 (m, 1H, H2); 4,1 (m, 1H, H5) = 0,28 Rf (trans) 0,24 Rf (trans) B-2) Förfarande för framställning av förening II varvid R = a k e er eteroar 1 De på varandra följande stegen för framställning av för- eningarna respektive å, 6, 1 och I; kan utföras som beskri- vits ovan (jfr B-1).
C) Fögfagendo för framställning av utgångsföreningen I; disggstltueggd L 2,5-gositionerna med n=3 C-1 Förfarande e i reaktionsschema 4 för framstäl nin av förening II varvid 3=aryl 2-aryl-5-(ß-dietoxikarbonyletyl)tetrahydrofuran - föreningar 8 Till en suspension av natriumhydrid (1,1 ekvivalent) i 50 ml vattenfri THF sattes en lösning av etylmalonat (1 ekvivalent) droppvis. Man rörde om i 1 timme vid rumstemperatur. 2-aryl- -jodometyltetrahydrofuran 2 (1 ekvivalent) löst i THF till- sattes sedan vid 0'C och blandningen värmdes med återlopp i timmar. Efter kylning filtrerades natriumjodiden av. Lös- ningsmedlet avdunstades och återstoden löstes i eter och tvättades. Efter den vanliga upparbetningen renades åter- stoden med snabbkromatografi (elueringsmedel EP/AcOEt 90:10, sedan 80:20) för att ge en färglös viskös olja med ett utbyte på ca 60%. 505 805 14 Förening 8j: Rf (cis) = 0,28 Rf (trans) = 0,31 (EP/Ac0Et 70:30) Förening 8k: Rf (RAC) 0,51 (EPAc0Et 70:30) IR (cm'1)= »Co = 1740 och 1730 IH-NMR (100 una, c0c13, rus, 6), huvudsignaler: Trans-förening: 4,9 (m, 1H, H2); 4,2 (m, 5H, H5 och 2 OCfl2CH3); 3,65 [t, 1H, CH(C02Et)2]; 1,2 (m, 6H, 2 CH3) Cis-förening: 4,8 (t, 1H, H2) 2-aryl-5-(ß-karboxietyl)tetrahydrofuran - föreningar 9 En etanollösning av kaliumhydroxid (2,05 ekvivalenter) sattes långsamt till en lösning av diestern § i etanol. Efter 1,5 timme (monoförtvålning, kontrollerad med TLC) återloppskoka- des blandningen över natten, indunstades till torrhet och upptogs i vatten. Vattenfasen extraherades först med kloro- form, surgjordes sedan och extraherades åter med kloroform.
Eliminering av lösningsmedlet gav disyran (utbyte 98%).
Dekarboxylering uppnåddes genom att värma disyran på ett oljebad vid 120'C tills utvecklingen av koldioxid upphörde (ca 1 timme). Efter kylning erhölls syran 2 i ett kvantita- tivt utbyte.
IR (cm'l)= voákelat = 3400-3300; »Co = 1730 IH-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 6), huvudsignaler: Trans-förening: 5,7 (1H, 0H); 4,9 (t, 1H, H2); 4,2 (q, 1H, H5); 2,6 (m, zu, cazco) Cis-förening: 7,3 (lH, OH); 4,8 (t, 1H, H2); 4,1 (m, 1H, H5) 2-aryl-5-(W-hvdroxinronvl)tetrahvdrofuran - förenin;ar gg Reduktion av syran 2 med LiA1H4 (2,5 ekvivalenter) vid rums- temperatur ledde till alkoholen lg. Rening utfördes på en kiselgelkolonn (elueringsmedel Ac0Et/EP 90:10, sedan ren AcOEt). Utbyte: 79%. = 0,28 Rf (trans) = 0,32 (EP/AcOEt 70:30) 0,51 (EPAcoEt 70:30) Förening 10j: Rf (cis) Förening 10k: Rf (rac) IR (cm'1)= »OH = 3400 IH-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 6), huvudsignaler: Trans-förening: 4,9 (t, 1H, H2); 4,2 (m, 1H, H5); 4,1 505 805 (m, 2H, CH20H); 2,8 (IH, OH) Cis-förening: 4,8 (t, 1H, H2); 4,1 (m, 3H, H5 och CH20H); 2,6 (IH, OH) Mesylat av 2-aryl-5-(1-hydroxigropyl)tetrahydrofuran - föreningar 11 Mesylatet erhölls genom att mesylklorid i diklorometan fick verka i närvaro av trietylamin vid rumstemperatur. Produkten användes i nästa steg utan rening.
Förening 11j: Rf (cis) = 0,52 Rf (trans) = 0,49 (AcOEt) Förening 11k: Rf (rac) = 0,60 (AcOEt) IR (cm'1): »S02 = 1360 ocn 1180 1 H-NMR (100 MHz, CDCl3, TMS, 6), huvudsignaler: Trans-förening: 4,9 (t, 1H, H2); 4,2 (m, 3H, H5 och CH20Ms), 2,9 (s, an, sozne) Cis-förening: 4,8 (t, 1H, H2); 4,2 (t, 2H, CH2OMes); 4 (m, in, H5,) Specifika signaler för förening 11k: 5,3 (m, 1H, H2) 2-ar 1-5- -bens 1- -amino ro 1 tetrah drofuran - för ningar II Kondensation av mesylatet ;; och bensylaminen utfördes i kokande acetonitril enligt förfarandet som redan beskrivits (jämför A-1) Process according to scheme 2, steg 3). Rening med kromatografi på kiselgelkolonn (elueringsmedel CHC13/MeOH 95:5 sedan 90:10) gav föreningen 1; (utbyte ca 60%).
Förening IIj: Rf (cis) = 0,48 Rf (trans)=0,55 (CHCI3/Me0H 80:20) Förening IIk: Rf (rac) 0,51 505 805 16 C-2) Förfarande för framställning av förening II varvid R = alkyl eller hetegoaryl De på varandra följande stegen för framställning av respekti- ve föreningarna §, 2, lg, ll och ll kan utföras som beskri- vits ovan (jämför C-1).
D) Förfarande för framställning av utgångsförening II di- substituerad i 2,5-gositionerna med n = 7 D-1 Förfarande enli t reaktionsschema 5 för framställnin av förening II varvid R = arvl 2-(bgomohegyloxi)tetgahydropyran 13 Denna förening erhölls genom bromering av 2-(hydroxihexyl- oxi)tetrahydropyran som kan framställas från 1,6-hexandiol och dihydropyran.
IH-NMR (100 Mz, CDCl3, TMS, 6), huvudsignaler: 4,6 (m, lH, O-Cfl-0); 3,7 (m, 2H, 2HaO); 3,3 (t, 4H, OCH2 och cH2Br); 1,9-1,3 (m, 14H, 7cH2). 2- 3' 4' 5'-trimetoxifen l -5- tetrah dro ran-2-oxihex l - tetrahydrofuran 14 En blandning av Cu (I)I (0,7 mmol) och förening gg (trans) i 20 ml torr THF kyldes vid -40'C under kväveatmos- fär. Grignard-reagenset som framställts från förening ll i THF tillsattes droppvis. Blandningen omrördes vid denna tem- peratur i 30 minuter, värmdes till rumstemperatur och åter- loppskokades sedan i 6 timmar. Efter sedvanlig upparbetning kromatograferades produkten (elueringsmedel AcOEt) för att ge föreningen lll trans (60 %). Rf (trans) = 0,51 (AcOEt) ln-NMR (100 Mæz, cDc13, TMS, 6), nuvudsigna1er= 6,8 (s, 2H, 0); 5 (m, 2H, H2); 4,6 (m, 1H, O-Cfi-0); 4,2 (m, lH, H5); 3,9 (d, 9H, 3CH3O); 3,3 (t, 2H, CH2O); 2,6-1-7 (m, ien, 2H3, 2H4, 6cH2). 503 805 17 Följande på varandra följande steg för framställning av föreningarna lä och ll kan utföras som beskrivits ovan (jäm- för reaktionsschema 4).
D-2) Förfarande för framställning av förening II varvid R = alkyl eller heteroaryl De på varandra följande stegen för framställning av respekti- ve föreningarna lg, lg, lg, lä och L; kan utföras som be- skrivits ovan (jämför D-1).
E) Förfarande för framställning av utgångsföreningen II di- substituerad i 2,4-positionerna med n = 1 E-1) Förfarande enligt geaktionsschema 6 för framställning av förening II varvid R = aryl Etyl-4-aryl-4-oxo-2-cyanobutyrat - föreningar 16 Till en suspension av natriumhydrid (1,1 ekvialenter) i vattenfri THF sattes 5,8 g (52 mmol) etylcyanoacetat i 100 ml THF droppvis. Blandningen rördes om i ytterligare 30 minuter och kyldes sedan till O'C och en lösning av 52 mmol bromome- tylarylketon i 150 ml THF tillsattes långsamt. Blandningen värmdes till rumstemperatur och âterloppskokades sedan 1 timme. En hydrolys följd av extraktion med kloroform ledde efter sedvanlig upparbetning till en produkt. Rening med kiselgelkolonnkromatografi (elueringsmedel EP/Ac0Et 60:40) gav förening lg.
Förening 16m: Rf = 0,5 (EP/AcOEt 50:50) Rf = 0,62 (EP/AcoEt 50:50) IR (cm'1): »CN = 2240; »cont = 1730; »Co = 1680. lu-mm (100 Mnz, 00013, Tns, a), nuvudsignaier: 4,3 (q, 2H, OC§2CH3); 4,1 (t, 1H, CH); 3,6 (m, 2H, COC§2); 1,3 (t, 3H, CH3).
Förening 16n: 503 805 18 4-aryl-2-cyano-1,4-butandiol - förening 17 Förening 11 erhölls genom att reducera keton- och esteren- heterna hos förening lg med LiBH4 (2,2 ekvivalenter) i THF vid rumstemperatur. Efter de sedvanliga behandlingarna gav en rening på kiselgelkolonn (elueringsmedel AcOEt/EP 80:20 sedan 90:10 sedan Ac0Et) diolen 11 (utbyte 75 %). af (rac) = 0,31 (Acoßt) Förening 17n: Rf (rac) = 0,39 (Ac0Et) IR (cm'1): »OH = 3400; »CN = 2240. ln-NMR (100 Mhz, c0c13, TMS, 6), huvudsignaler: ,35 (t, 2H, CHOH); 3,8 (m, 2H, CH2OH); 3,15 (m, lH, C§CN); 2,7 (2H, 2OH kan utbytas mot D20); 1,9 (m, 2H, C§2CHCN) Förening 17m: 4-aryl-2-cyanotetrahydrofuran - föreningar 18 En blandning av diol 11 (28 mmol) och 0,2 g p-toluensulfon- syra i 100 ml vattenfri bensen återloppskokades i en apparat försedd med en Dean och Stark fälla i 5 timmar. Efter elimi- nering av lösningsmedlet renades återstoden med snabbkroma- tografi (elueringsmedel EP/Ac0Et 60:0) för att ge förening lg som cis-transisomerer (utbyte 75-78 %).
Rf (cis)=0,36 Rf (trans)=O,41 (EP/Ac0Et Rf (cis)=0,46 Rf (trans)=0,58 (EP/Ac0- Förening 18m: 50:50) Förening 18n: Et 50:50) IR (cm'1): »CN = 2240; vc_°_C = 1010. ln-NMR (100 Mz, c0c13, TMS, 6) Trans-förening: 5 (t, lH, H2); 4,4 och 4,1 (2m, 2H, 2H5); 3,3 (m, lH, H4); 2,6 och 2,2 (2m, 2H, H3) Cis-förening: 4,8 (t, 1H, H2); 4,3 och 4,1 (2m, 2H, 2H5); 2,7 och 2,1 (2m, 2H, H3). 4-aryl-2-aminometyltetrahydrofuran - föreningar 19 Reduktion av nitrilen lå med LiAlH4 ledde till aminen 12 (ut- byte 89 %).
Förening 19m: Rf (rac)=0,49 (CHCI3/Me0H/NH3, 80:19:1) Förening 19n: Rf (rac)=0,51 (CHCI3/MeOH/NH3, 80:19:1) IR (cm“1): NH2 = 3400 och 3350 19 505 sus ln-NMR (1oo Mmz, coc13, Tms, 6) (b1andning)= 4,85 (m, 1H, uz); 4,3-3,6 (m, 4H, cH2N); 2,7 (m, 1n n4); 2,4 och 2 (2m, ZH, H3); 1,5 (ZH, NH2 kan utbytas mot D20) 4-arvl-2-(N-bensvlaminometvl)tetrahvdrofuran - föreningar II Aminen lg kondenserades med bensoylklorid och den sålunda er- hållna amiden reduceras med LiAlH4. Produkten II som sålunda erhölls renades på en kiselgelkolonn (elueringsmedel CHCl3/- Me0H 98:2 sedan 95:5).
Rf (rac)=0,38 (CHCI3/MeOH 98:2) Förening IIn: Rf (rac)=O,4O (CHCI3/Me0H 98:2) IR (cm'1): »NH = :zoo ln-NMR (100 MHz, coc13, TMS, 6): 7,3 (m, SH, 0); 4,8 (m, IH H2); 4,3-3,5 (m, 6H, 2H5, CH2NCH2); 2,6 (IH, NH); 2,5-2 (2m, 2H, H3) Förening IIm: E-2) Förfarande för framställning av förening II varvid R = alkyl eller heteroaryl De på varandra följande stegen för framställning av respekti- ve föreningarna lg, ll, lå, lg och I; kan utföras som beskri- vits ovan (jämför E-1).
Följande exempel illustrerar uppfinningen.
Exempel 1 2-fenvl-5-fN-(ß-(3'-hvdroximetvl-4'-hvdroxifenvl)-ß-hvdroxi- etyl]aminometylJtetrahydrofuran Förening I med en 2,5-disubstitution i vilken n = 1 och R = fenyl.
Steg 1: 2-fenvl-5-[N-bensvl-N-(3'-metoxikarbonvl-4'-hvdroxifenacvl)1- aminometyltetrahydrofyran IV En lösning av metyl-5-bromoacetylsalicylat III (1,05 ekviva- lenter) i 100 ml vattenfri acetonitril sattes droppvis till 503 805 en lösning av lämplig amin L; (20 mmol) och trietylamin (1,1 ekvivalenter) i 120 ml acetonitril. Blandningen omrördes vid rumstemperatur 2,5 timmar ytterligare och koncentrerades sedan till torrhet och upptogs i kloroform. Efter den sed- vanliga upparbetningen renades återstoden med snabbkromato- grafi (EP/Ac0Et 90:10 till 70:30) för att ge förening L! (71 æ). M = 473 g TLC: Rf (rac) = 0,47 (EP/Ac0Et 60:40) IR (cm'1): »OH = 3100; »Come = 1690; »Co = 1670 ln-NMR (1oo Mnz, cDc13, Tus, 6), karakteristiska signaler: Trans-förening: 11,2 (lH, 0H); 8,5 (d, 1H, H2); 8,1 (2d, 1H, H6); 7,3 (m, SH, 0); 6,9 (d, IH, H5); 4,8 (t, 1H, H2); 4,4 (m, 1H, H5); 3,85 (m, 7H, CO2Me, NCH2CO, NCH2ø); 2,8 (d, 2H, CHZN).
Cis-förenig: 4,2 (m, 1H, H5); 2,9 (d, 2H, CH2N).
Steg 2: 2-fenyl-5-[N-begsvl-N-(ß-hvdroxi-ß-(3'-hvdroximetvl-4'- hydroxifenyl)egyl)aminometyl]tetrahydrofuran V Till en suspension av LiAlH4 (3 ekvivalenter) i 50 ml vat- tenfri tetrahydrofuran (THF), kyld till 0'C under kväveatmos- fär sattes droppvis en lösning av förening Ly som erhållits ovan (16 mmol) i 100 ml THF. Blandningen fick bli varm till rumstemperatur och omrördes i ytterligare 1,5 timmar. Reak- tionen avbröts i basisk miljö. Efter extraktion med kloroform och sedvanlig upparbetning renades återstoden med kromato- grafi (Ac0Et/EP 80:20, sedan Ac0Et) för att ge y (77 %).
M=447g TLC: Rf (rac) = 0,24 (CH2Cl2/MeOH 95:5) IH-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 6), karakteristiska signaler: Trans-förening: 11,1 (1H, OH); 4,9 (t, 1H, H2); 4,5 (m, 3H, H5 Och CH2OH); 2,8-2,7 (m, 4H, CHZNCH2).
Cis-förening: 4,8-4,5 (m, 4H, H2, H5 och NCH20H). 503 805 21 Steg 3: 2-fenvl-5-IN-(ß-(3'-hvdroximetvl-4'-hvdroxifenvl)-ß-hvdroxi- etyl)aminometyl]tetrahydrofuran I Förening 1 erhölls genom hydrogenolys av föreningen y som erhållits som ovan, i metanol, i närvaro av 10 % Pd/C under ett tryck på 2,7 bar i 2-4 timmar. Katalysatorn filtrerades av och lösningsmedlet eliminerades. Produkten renades med kromatografi på en kiselgelkolonn (elueringsmedel CHCl3/MeOH 95:5, sedan 90:10) för att ge förening I (73 %). Renheten kon-trollerades med tunnskiktskromatografi (TLC) och HPLC.
M = 343 g.
TLC: Rf (rac) = 0,16 (CHCI3/MeOH 80:20) HPLC: omvändfaskolonn C18-50, Nucleosil °125, CFCC 3F 10386; 150 X 4,6 mm: TRmin = 12,5 (elueringsmedel MeOH/H20/TFA 25:75:O,5 %o- flö- deshastighet 1 ml/min) IR (cm'1), allmänna absorptionsband: »OH och »NH = 3400-3300; »o = 1590; »c 0,, = 1220; uc_o_c = 1040 ln-NMR: a (ppm) (jämför tabell 1) Fumaratsaltet framställdes genom att under återlopp värma en ekvimolär blandning av förening 1 som erhållits som ovan och fumarsyra i abs. etanol i 5 minuter. Smältpunkt (°C): smp (rac) = 98.
Exemgel 2 2-(3'.4'.5'-trimetoxifenvl)-5-IN-(ß-(3'-hvdroximetvl-4'- hydroxifenyl)-ß-hydroxietyl)aminometyl]tetrahydrofuran Förening I med en 2,5-disubstitution i vilken n = 1 och R = 3,4,5-trimetoxifenyl 503 805 22 Steg 1: 2- 3' 4' 5'-trimetox' en 4'-hydroxifenacyl)]aminometyltetrahydrofuran IV -5- N-bens l-N- 3'-metoxika bon l- Förening Ly erhölls enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 1), med utgångspunkt från lämplig utgångsförening LL (71 %). M = 549 g TLC: Rf (cis) = 0,42 Rf (trans) = 0,38 (EP/Ac0Et 60:40) IR (cm'1): »OH = 3100; vcozne = 1690; »co = 1670 IH-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 6), karakteristiska signaler: Trans-förening: 11,2 (lH, 0H); 8,5 (d, 1H, H2); 8,1 (2d, 1H, H5); 8,1 (2d, IH, H6); 7,3 (m, SH, 0); 6,9 (d, lH, H5.); 4,8 (t, lH, H2); 4,4 (m, IH, H5); 3,95 (m, 7H, C02Me, NCHZCO, NcH2ø); 2,8 (d, za, cH2N).
Cis-förening: 4,2 (m, 1H, H5); 2,9 (d, 2H, CHZN).
Steg 2: 2-(3'.4'.5'-trimetoxifenvl)-5-[N-bensvl-N-(ß-hvdroxi-(3'- hydroximetyl-4'-hydroxifenyl)-etyl)aminometyl]tetrahydro- furan V Föreningen 2 erhölls enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 2), med utgångspunkt från förening 1! som erhållits som ovan (77 %). M = 523 g TLC: Rf (cis) = 0,41 Rf (trans) = 0,43 (Ac0Et) IH-NMR (100 MHz, CDCl3, TMS, 6), karakteristiska signaler: Trans-förening: 11,1 (1H, OH); 4,9 (t, 1H, H2); 4,5 (m, 3H, H5 och cH2oH); 2,8-2,7 (m, 4H, cH2NcH2).
Cis-förening: 4,8-4,5 (m, 4H, H2 H5 och CHZOH).
Steg 3: 2-(3'.4'.5'-trimetoxifenvl)-5-[N-(ß-(3'-hvdroximetvl-4'-hvd- roxifenvl)-ß-hvdroxietvl)aminometvlltetrahvdrofuran I Förening L erhölls enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 3), med utgångspunkt från förening y som erhållits som ovan (71 %). M = 433 g TLC: Rf (Cis) = 0,25 Rf (trans) = 0,21 (CHCl3/MBOH 80:20) 505V 805 23 HPLC: omvändfaskolonn C18-5p, Nucleosil° 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4,6 mm: TRmin = 12,4; Tamin (trans) = 7,2 (elueringsmedel MeOH/H20/- TFA 50:50:0,5 %o- flödeshastighet 0,5 ml/min) IR (cm'1), allmänna absorptionsband: von och VNH = 3400-3300; vø = 1590; vc OH = 1220; vC_0_C = 1040; VOCH3 = 1130 IH-NMR: 6 (ppm) (jämför tabell 1) [a]D23 = + 32,147 (cHc13, 0,871 g/100 ml [a]D23 = - 34,2 (CHC13, 0,92 g/100 m1 Förening I trans (+) Förening I trans (-) Fumaratsaltet framställes genom att använda förening L som erhållits som ovan och fumarsyra. Smältpunkter (°C): smp (cis) = 111-113 smp (trans) = 124 Exempel 3 2-(2'.3'.4'-trimetoxifenvl)-5-[N-(ß-(3'-hvdroximetyl-4'- hydroxifenyl)-ß-hydroxietyl)aminometyl]tetrahydrofuran Förening I med en 2,5-disubstitution i vilken n = 1 och R = 2,3,4-trimetoxifenyl Steg 1: 2-(2'.3'.4'-trimetoxifenvl)-5-[N-bensvl-N-(3'-metoxikarbonvl- 4'-hvdroxifenacvl)1aminometvltetrahvdrofuran IV Föreningen Ly erhölls enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 1), med utgångspunkt från lämplig startförening L; (76 %). M = 549 g TLC: Rf (cis) = 0,25 (EP/Ac0Et 70:30) IR (cm'1): »OH = 3100; vcozne = 1690; »co = 1670 IH-NMR (100 MHz, CDCl3, TMS, 6), karakteristiska signaler: Trans-förening: 11,2 (1H, 0H); 8,5 (d, 1H, H2), 8,1 (2d, 1H, H6); 7,3 (m, 5H, ø); 6,9 (d, lH, H5.); 4,8 (t, 1H, H2); 4,4 (m, 1H, H5); 3,35 (m, 7H, cozne, NcH2c0, NcH2ø); 2,8 (d, zu, cH2N).
Cis-förening: 4,2 (m, lH, H5); 2,9 (d, 2H, CH2N). 503 805 24 hydroximetyl-4'-hydroxifenyl)etyl)aminometyl]-tetrahydro- furan V Förening y erhölls enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 2), med utgångspunkt från förening ly som erhållits som ovan (80 %). M = 523 g TLC: Rf (rac) = 0,40 (CH2Cl2/MeOH 10:90) IH-NM (100 Mmz, CDCI3, TMS, 6), karakteristiska signaler: Trans-förening: 11,1 (1H, 0H); 4,9 (t, 1H, H2); 4,5 (m, 3H, H5 och cuzom; 2,a-2,7 (m, 411, cnzucuz).
Cis-förening: 4,8-4,5 (m, 4H, H2 H5 och CHZOH).
Steg 3: 2-(2'.3'.4'-trimetoxifenvl)-5-IN-(ß-(3'-hvdroximetyl-4'- hydroxifenyl)-ß-hydroxietyl)aminometyl]tetrahydrofuran I Föreningen L erhölls enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 3), med utgångspunkt från förening y som erhållits som ovan. Cis- och transisomererna separerades med preparativ HPLC (70 %). M = 433 g TLC: Rf (cis) = 0,37 Rf (trans) = 0,32 (CHCl3/MeOH 80:20) HPLC: omvändfaskolonn C18-50, Nuceleosil° 125, CFCC 3F 10386; 150 X 4,6 mm: Tkmin (cis) = 47; Tkmin (trans) = 45 (elueringsmedel Me0H/- H20/TFA 25:75:0,5 %o- flödeshastighet 1 ml/min) IR (cm'1): »OH och »NH = 3400-3300; vø = 1590; »Con = 1220; vc_o_c = 1040,- vocfla = 1130 Ira-mm: .s (ppm) (jämför tabell 1) allmänna absorptionsband: Fumaratsaltet framställdes genom att använda förening L som beskrivits ovan och fumarsyra. Smältpunkt ('C): smp (trans) = 145. 503 805 Exempel 4 2-(2'-klorofenvll-5-rN-(ß-(3'-hvdroximetvl-4'-hvdroxifienyl)- ß-hydroxietyl)aminometyl]tetrahydrofuran Förening I med en 2,5-disubstitution i vilken n = 1 och R = 2-klorofenyl Steg 1: 2- 2'-klorofen l -5- N-bens l-N- 3'- etoxikarbon -4'- hydroxifenacyl)]-aminometyltetrahydrofuran IV Förening ly erhölls enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 1), med utgångspunkt från lämplig utgångsförening L; (69 %). M = 493,5 g TLC: Rf (cis) = 0,26 Rf (trans) = 0,21 (EP/AcOEt 80:20) IR (cm'1): »OH = 3100; vcozue = 1690; »Co = 1670 1H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 6), karakteristiska signaler: Trans-förening: 11,2 (1H, OH); 8,5 (d, 1H, H2); 8,1 (2d, 1H, H5); 7,3 (m, SH, 0); 6,9 (d, IH, H5.); 4,8 (t, lH, H2); 4,4 (m, lH, H5); 3,85 (m, 7H, CO2Me, NCHZCO, NCH2ø); 2,8 (d, 2H, cH2N).
Cis-förening: 4,2 (m, 1H, H5); 2,9 (d, 2H, CH2N).
Steg 2: 2-(2'-klorofenvl)-5-[N-bensvl-N-(ß-hvdroxi-ß-(3'-hvdroxi- metyl-4'-hydroxifenyl)etyl)aminometyl]tetrahydrofuran V Förening y erhölls enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 2), med utgångspunkt från förening Ly som erhållits som ovan (75 %). M = 467,5 g TLC: Rf (cis) = 0,41 Rf (trans) = 0,44 (EP/AcOEt 10:90) IH-NMR (100 MHz, CDCl3, TMS, 6), karakteristiska signaler: Trans-förening: 11,1 (IH, OH); 4,9 (t, 1H, H2); 4,5 (m, 3H, H5 och cH20H); 2,0-2,7 (m, 4H, cH2NcH2).
Cis-förening: 4,8-4,5 (m, 4H, H2, H5 och CHZOH). 503 805 26 Steg 3: 2-(2'-klorofenvll-5-[N-(B-(3'-hvdroximetvl-4'-hvdroxifenyl)- ß-hydroxietyl)aminometyl]tetrahydrofuran I Förening 1 erhölls enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 3), med utgångspunkt från förening y som erhållits ovan i närvaro av Pt02 i stället för Pt/C (73 %). M = 377,5 g TLC: Rf (cis) = 0,18 Rf (trans) = 0,15 (cHc13/neon 80:20) HPLC: omvändfaskolonn C18-Sp, Nuceleosil° 125, CFCC 3F 10386; 150 X 4,6 mm: TRmin (cis) = 38; Tnmin (trans) = 35 (elueringsmedel MeOH/- H20/TFA 25:75:0,5 %o- flödeshastighet 1 ml/min) IR (cm'1): von och VNH = 1040; IH-NMR: allmänna absorptionsband: 6 (ppm) (jämför tabell 1) Fumaratsaltet framställdes genom att använda förening 1 som erhållits ovan och fumarsyra. Smältpunkt ('C): smp (cis) = 90 smp (trans) = 80.
Exempel 5 2-(3'-klorofenvl)-5-IN-(ß-(3'-hvdroximetvl-4'-hvdroxifenvl1: ß-hydroxietyl)aminometyl]tetrahydrofuran Förening I med en 2,5-disubstitution i vilken n = 1 och R = 3-klorofenyl Steg 1: 2-(3'-klorofenvl)-5-[N-bensvl-N-(3'-metoxikarbonvl-4'-hvd-ro- xifenacyl)]aminometyltetrahydrofuran IV Förening ly erhölls enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 1), utgående från lämplig utgångs- förening L; (79 %). M = 493,5 g TLC: Rf (cis) = 0,23 Rf (trans) = 0,29 (EP/AcOEt 80:20) IR (cm'1): »OH = 3100; vcozne = 1690; »CO = 1670 IH-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 6), karakteristiska signaler: 503 805 27 Trans-förening: 11,2 (1H, 0H); 8,5 (d, 1H, H2); 8,1 (2d, 1H, H6); 7,3 (m, 5H, 0); 6,9 (d, IH, H5.); 4,8 (t, IH, H2); 4,4 (m, 1H, H5); 3,85 (m, 7H, C02Me, NCH2C0, NCH2ø); 2,8 (d, 2H, cH2N) .
Cis-förening: 4,2 (m, 1H, H5); 2,9 (d, 2H, CHZN).
Steg 2: 2-(3'-klorofenvl)-5-fN-bensvl-N-(ß-hvdroxi-ß-(3'-hvdroxi- metyl-4'-hydroxifenyl)etyl)aminometyl]tetrahydrofuran V Förening 1 erhölls enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 2), utgående från förening ly som erhållits som ovan. M = 467,5 g TLC: Rf (cis) = 0,35 Rf (trans) = 0,33 (EP/Ac0Et 20:80) IH-NMR (100 Mhz, CDCl3, TMS, 6), karakteristiska signaler: Trans-förening: 11,1 (1H, 0H); 4,9 (t, 1H, H2); 4,5 (m, 3H, Cis-förening: 4,8-4,5 (m, 4H, H2, H5 och CH2OH).
Steg 3: 2-(3'-klorofenvl)-5-IN-(ß-(3'-hvdroximetvl-4'-hvdroxifenvll- ß-hydroxietyl)aminometyl]tetrahydrofuran I Förening L erhölls enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 3), med utgångspunkt från förening y som erhållits ovan i närvaro av PtO2 i stället för Pt/C (73 %). M = 377,5 g TLC: Rf (cis) = 0,17 Rf (trans) = 0,14 (CHC13/Me0H 80:20) HPLC: omvändfaskolonn C18-Sp, Nuceleosil° 125, CFCC 3F 10386; 150 X 4,6 mm: Tkmin (cis) = 35; Tkmin (trans) = 32,5 (elueringsmedel Me0H/- H20/TFA 25:75:0,5 %o- flödeshastighet 1 ml/min) IR (cm'l): »OH och um, = 34oo-33oo; vø = 1590; vc 0,, = 1220; vc_o_c = 1040; 1H-NMR: allmänna absorptionsband: 6 (ppm) (jämför tabell 1) 503 805 28 Fumaratsaltet framställdes genom att använda förening ; som erhållits ovan och fumarsyra. Smältpunkt ('C): smp (cis) = 72 smp (trans) = 84.
Exempel 6 2-(2'-fluorofenvl)-5-[N-(ß-(3'-hvdroximetvl-4'-hvdroxifenvl)- B-hydroxietyl)aminometyl]tetrahydrofuran Förening I med en 2,5-disubstitution i vilken n = 1 och R = 2-klorofenyl gifegacyl)amigometyl]tetrahydrofuran LV Förening Ly erhölls enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 1), med utgångspunkt från lämplig utgångsförening 1; (78 %). M = 477,5 g TLC: Rf (rac) = 0,34 (EP/ACOEt 80:20) IR (cm'1): vofl = 3100,- vcozne = 1690,- vco = 1670 IH-NMR (100 MHz, CDCl3, TMS, 6), karakteristiska signaler: Trans-förening: 11,2 (1H, OH); 8,5 (d, 1H, H2); 8,1 (2d, 1H, H6); 7,3 (m, SH, ø); 6,9 (d, lH, H5,); 4,8 (t, IH, H2); 4,4 (m, IH, H5); 3,85 (m, 7H, C02Me, NCHZCO, NCH2ø); 2,8 (d, 2H, CHZN).
Cis-förening: 4,2 (m, 1H, H5); 2,9 (d, 2H, CHZN). metyl-4'-hydroxifenyl)etyl)aminometyl]tetrahydrofuran V Förening 1 erhölls enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 2), med utgångspunkt från förening 12 som erhållits som ovan (78 %). M = 451 g TLC: Rf (rac) = 0,46 (EP/AcOEt 10:90) lH-NM (100 MHz, CDCI3, TMS, 6), karakteristiska signaler: Trans-förening: 11,1 (1H, OH); 4,9 (t, 1H, H2); 4,5 (m, 3H, H5 och CH2OH); 2,8-2,7 (m, 4H, CHZNCHZ).
Cis-förening: 4,8-4,5 (m, 4H, H2, H5 och CHZOH). 503 805 29 Steg 3: 2-(2'-fluorofenvl)-5-fN-(ß-(3'-hvdroximetvl-4'-hvdroxiíenyl)- ß-hydroxietyl)aminometyl]tetrahydrofuran I Förening L erhölls enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 3), med utgångspunkt från förening y som erhållits ovan i närvaro av Pt02 i stället för Pt/C (75 %). M = 361 g TLC: Rf (rac) = 0,16 (cHc13/Meofl 80:20) HPLC: omvändfaskolonn C18-50, Nuceleosil° 125, CFCC 3F 10386; 150 X 4,6 mm: TRmin (rac) = 16,5; (elueringsmedel Me0H/H20/TFA 25:75:0,59% - flödeshastighet 1 ml/min) IR (cm'1): allmänna absorptionsband: von och VNH = 3400-3300; vø = 1590; vc OH = 1220; vc_0_C = 1040; vC_F = 1230 ln-NHR: 6 (ppm) (jämför cabe11 1) Fumaratsaltet framställdes genom att använda förening L som erhållits ovan och fumarsyra. Smältpunkt ('C): smp (rac) = 170.
Exempel 7 2-(3'-metoxi-4'-nropvloxi-5'-metvlsulfonvlfenvl)-5-fN-(ß-(3'- hydroximetyl-4'-hydroxifenyl)-ß-hydroxietyl)aminometgl]tetra- hydrofuran Förening I med en 2,5-disubstitution i vilken n = 1 och R = 3-metoxi-4-propyloxi-5-metylsulfonylfenyl Steg 1: 2-(3'-metoxi-4'-pronvloxi-5'-metvlsulfonvlfenvl)-5-[N-bensvl- N-(3'-metoxikarbonyl-4'-hydroxifenacyl)]aminometyltetrahydro- furan IV Förening Ly erhölls enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 1), med utgångspunkt från lämplig utgångsförening L; (74 %). M = 625 g 505 805 TLC: Rf (rac) = 0,33 (CH2Cl2) IR (cm'1): v0H== 3100; vunna = 1690; »Co = 1670 IH-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 6), karakteristiska signaler: Trans-förening: 11,2 (IH, OH); 8,5 (d, 1H, H2); 8,1 (2d, 1H, H6); 7,3 (m, 5H, ø); 6,9 (d, IH, H5.); 4,8 (t, 1H, H2); 4,4 (m, 1H, H5); 3,85 (m, 7H, cozna, Ncnzcø, NcH2ø); 2,8 (d, zu, cH2N).
Cis-förening: 4,2 (m, 1H, H5); 2,9 (d, 2H, CHZN).
N-(ß-hvdroxi-ß-(3'-hvdroximetvl-4'-hvdroxifenvl)etvl)amino- metyl]tetrah1drofuran V Förening y erhölls enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 2), med utgångspunkt från förening LX erhållen som ovan (75 %). M = 599 g TLC: R, (rac) = 0,37 (cH2c12/meon 9s=s) ln-NMR (ioo Mz, cDc13, TMS, 6), karakteristiska signaler: Trans-förening: 11,1 (1H, OH); 4,9 (t, 1H, H2); 4,5 (m, 3H, H5 Och CH2OH); 2,8-2,7 (m, 4H, CH2NCH2).
Cis-förening: 4,8-4,5 (m, 4H, H2, H5 och CHZOH).
Steg 3: 2-(3'-metoxi-4'-nropvloxi-5'-metvlsulfonvlfenvl)-5-fN-(ß-(3'- hvdroximetvl-4'-hvdroxifenvl)-ß-hvdroxietvl)aminomety1]tetra- hydrofuran I Förening L erhölls enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 3), med utgångspunkt från förening y erhållen ovan (75 %). Cis- och transisomererna separerades med preparativ HPLC. M = 509 g TLC: Rf (cis) = 0,23 Rf (trans) = 0,19 (CHCI3/Me0H 80:20) HPLC: omvändfaskolonn C18-Su, Nuce1eosil° 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4,6 mm: TRmin (cis) = 23; TRmin (trans) = 19 (elueringsmedel H20/ MeOH/TFA 60:40:0,5 %o- flödeshastighet 0,6 ml/min) IR (cm'1): allmänna absorptionsband: 503 805 31 »OH een »NH = 34oo-asoo; vø = 1590; »C OH = 1220; vc_°_c = 1040; ln-NMR= a (ppm) (jämför tabell 1) Fumaratsaltet framställdes genom att använda förening L som erhållits ovan och fumarsyra. Smältpunkt ('C): smp (cis) = 156 smp (trans) = 126.
Exempel 8 , 2-(3'.4'-dimetoxifenvl)-5-fN-(ß-(3'-hvdroximetvl-4'-hvdroxi- fenyl)-ß-hydroxietyl)aminometyl]tetrahydrofuran Förening I med en 2,5-disubstitution i vilken n = 1 och R = 3,4-dimetoxifenyl.
Steg 1 till 3 utfördes som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 1 till 3) för att framställa den önskade föreningen. M = 403 g.
TLC: R, (cis) = 0,27 Rf (trans) = ø,22 (cHcl3/neon so:2o) HPLC: omvändfaskolonn C18-5p, Nuceleosi1° 125, CFCC 3F 10386; lso x 4,6 mm: TRmin (cis) = 13,6; Tkmin (trans) = 6,5 (elueringsmedel Me0H/H20/TFA 50:50:0,5 %o- flödeshastighet 0,5 ml/min) ln-NMR= s (ppm) (jämför tabell 1) Fumaratsaltet framställdes genom att använda förening 1 som erhållits ovan och fumarsyra. Smältpunkt ('C): smp (cis) = 118 smp (trans) = 128.
Exempel 9 2-(4'-metoxifenvl)-5-[N-(ß-(3'-hvdroximetvl-4'-hvdroxifenvl)- ß-hydroxietyl)-aminometyl]-tetrahydrofuran Förening I med en 2,5-disubstitution i vilken n = 1 och R = 4-metoxifenyl. 503 805 32 Steg 1 till 3 utfördes som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 1 till 3) för att framställa den önskade föreningen. M = 373 g.
TLC: Rf (cis) = 0,22 Rf (trans) = 0,19 (CHCI3/MeOH 80:20) HPLC: omvändfaskolonn C18-Su, Nuceleosil° 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4,6 mm: Tkmin (cis) = 45; TRmin (trans) = 41 (elueringsmedel MeOH/- H20/TFA 25:75:0,5 %o- flödeshastighet 1 ml/min) IH-NMR: 6 (ppm) (jämför tabell 1) Fumaratsaltet framställdes genom att använda förening L erhållen som ovan och fumarsyra. Smältpunkt ('C): smp (cis) = 101 smp (trans) = 112.
Exempel 10 2-(2'.6'-diklorofenvl)-5-fN-(ß-(3'-hvdroximetvl-4'-hvdroxi- fenyl]-ß-hydroxietyl)aminometyl]tetrahydrofuran Förening I med en 2,5-disubstitution i vilken n = 1 och R = 2,6-diklorofenyl.
Steg 1 till 3 utfördes som beskrivits ovan (jämför exempel 4, steg 1 till 3) för att framställa den önskade föreningen. M = 412 g.
TLC: Rf (rac) = 0,19 (CHCI3/MeOH 80:20) HPLC: omvändfaskolonn C18-Su, Nuceleosilø 125, CFCC 3F 10386; iso x 4,6 mm: TRmin = 39 (elueringsmedel Me0H/H20/TFA 25:75:0,5 %o- flö- deshastighet 1 ml/min) IH-NMR: 6 (ppm) (jämför tabell 1) Fumaratsaltet framställdes genom att använda förening 1 erhållet som ovan och fumarsyra. Smältpunkt ('C): smp (rac) = 92. 503 805 33 Exempel 11 2-nronvl-5-IN-(ß-(3'-hvdroximetvl-4'-hvdroxifenvl)-ß-hvd- roxietyl)aminometyl]tetrahydrofuran Förening I med en 2,5-disubstitution i vilken n = 1 och R = propyl.
Steg 1 till 3 utfördes som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 1 till 3) för att framställa den önskade föreningen.
M = 309 g.
TLc: Rf (rac) = 0,12 (cHc13/Meo1-1 80:20) HPLC: omvändfaskolonn C18-5p, Nuceleosil° 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4,6 mm: Tkmin = 8,3 (elueringsmedel MeOH/H20/TFA 25:75:0,5 %o- flö- deshastighet 1 ml/min) ln-nun: 6 (ppm) (jämför tabell 1) Fumaratsaltet framställdes genom att använda förening I erhållen som ovan och fumarsyra. Smältpunkt ('C): smp (rac) = 127.
Exempel 12 2-(4'-Dvridvl)-5-fN-(ß-(3'-hvdroximetvl-4'-hvdroxifenvl)-B- hydroxietyl)aminometyl]tetrahydrofuran Förening I med en 2,5-disubstitution i vilken n = 1 och R = 4'-pyridyl.
Steg 1: 2-(4'-nvridvl)-5-[N-bensvl-N-(3'-metoxikarbonvl-4'-hvdroxi- fenacyl)]aminometyltetrahydrofuran IV Förening 11 erhölls enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 1), med utgångspunkt från motsvarande utgångsförening 11 (69 %). M = 474 g TLC: Rf (rac) = 0,25 (CHCI3/MeOH 90:10) 503 805 34 Steg 2: 2-(4'-pvridvl)-5-[N-bensyl-N-(ß-gydroxi-ß-(3'-hydroximetyl- 4'-hydroxifenyl)etyl)aminometyl]tetrahydrofuran V Förening y erhölls enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 2), med utgångspunkt från motsvarande förening Ly (78 %). M = 448 g TLc: Rf (rac) = 0,20 (cflcla/Meon 80:20) Steg 3: 2-(4'-nvridvl)-5-IN-lß-(3'-hvdroximetvl-4'-hvdroxifenvl)-ß- hvdroxietvl)aminometvlïtetrahvdrofuran I Förening I erhölls enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 3), med utgångspunkt från motsvarande förening y i närvaro av Pt02 i stället för Pd/C (72 %).
M = 344 g TLc: Rf (rac) = 0,18 (cHc13/MeoH 80:20) HPLC: omvändfaskolonn C18-Sp, Nuceleosil° 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4,6 mm: Tkmin (rac) = 12 (elueringsmedel MeOH/H20/TFA 15:85:0,5 %w - flödeshastighet 0,6 ml/min) IR (cm'1): »OH och »NH = 3400-3300; vø = 1590; »Hm = 1220; vc_°_c = 1040; vpyndin = 1600 øch 1560 IH-NMR: 6 (ppm) (jämför tabell 1) allmänna absorptionsband: Exempel 13 2-fenvl-5-[N-(ß-(3'-hvdroximetyl-4'-hydroxifenyl)-ß-hydroxi- etyl)aminometyl]tetrahydrofuran Förening I med en 2,5-disubstitution i vilken n = 2 och R fenyl 505 805 Steg 1: N-bens l-N- 3'-metoxikarbon l-4'-h droxifenac l aminoetyltetrahydrofuran IV Förening LX erhölls enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 1), med utgångspunkt från lämplig - förening L; (73 %).
TLC: Rf (rac) = 0,47 Rf (trans) = 0,47 IR (cm'1)= vcozxe = 1690; »Co = 1675 IH-NMR (100 Mmz, c0c13, Tns, 6), nuvudsignalerz Trans-förening: 11,2 (1H, OH); 8,5 (d, 1H, H2); 8,1 (2d, 1H, H6); 7,3 (S, SH, øCH2); 4,9 (t, IH, H2); 4,2 (m, lH, H5); 4,1 (S, 5H, C02Me, NCHZCO Och CO2Me); 3,8 (2H, NCH2ø); 2,7 (t, 2H, CH2N); 2,4-1,5 (m, 8H, H3, H4, ZCH2 hos kedjan).
Cis-förening: 4,8 (t, 1H, H2).
(EP/Acoßt 60:40) Steg 2: 2-fenvl-5-[N-bensvl-N-(ß-(3'-hvdroximetvl-4'-hvdroxifenvll etyl)aminoetyl]tetrahydrofuran V Förening y erhölls enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 2), med utgångspunkt från lämplig utgångsförening ly erhållen som ovan (70 %). M = 445 g.
TLC: Rf (cis) = 0,24 Rf (trans) = 0,28 (CHCl3/Me0H 95:5) IR (cm'1)= »OH = 3400 IH-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 6), huvudsignaler: Trans-förening: 4,9 (t, 1H, H2); 4,7 (s, 2H, CH20H); 4,6 (m, 1H, H5); 4,15 (m, 1H, CflOH); 3,9 och 3,5 (Zd, 2H, NCHZQ).
Cis-förening: 4,7 (m, 4H, H2 och CH2OH).
Steg 3: 2-fenvl-5-[N-(B-(3'-hvdroximetvl-4'-hvdroxifenvl)-ß-hvdroxi- etyl)aminoetyl]tetrahydrofuran I Förening L erhölls enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 3), med utgångspunkt från förening 2 erhållen som ovan (71 %). M = 355 g TLC: Rf (cis) = 0,48 Rf (trans) = 0,40 (CHCI3/MeOH 80:20) 503 805 36 HPLC: omvändfaskolonn C18-Su, Nuceleosil° 125, CFCC 3F 10386; 150 X 4,6 mm: Tnmin (cis) = 52; TRmin (trans) = 48 (elueringsmedel MeOH/H2- OTFA 25:75:0,5 %ø- flödeshastighet 1 ml/min) ln-NMR: a (ppm) (jämför tabell 2) Fumaratsaltet framställdes genom att använda förening 1 erhållen som ovan och fumarsyra. Smältpunkt ('C): smp (cis) = 145 smp (trans) = 130.
Qydroxifenyl)-ß-hydroxietyl)aminoetyl]tetrahydrofuran Förening I med en 2,5-disubstitution i vilken n = 2 och R = 3,4,5-trimetoxifenyl 4'-gydroxifenacyl)amigometyl]tetrahydrofuran IV Förening LX erhölls enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 1), med utgångspunkt från lämplig förening ;;.
TLC: Rf (cis) = 0,40 Rf (trans) = 0,2 (EP/Ac0Et 50:50) IR (cm'1): »come = 1690; »co = 1675 IH-NHR (100 MHz, CDCI3, TMS, 6), huvudsignaler: Trans-förening: 11,2 (1H, 0H); 8,5 (d, 1H, H2'); 8,1 (2d, 1H, H5); 7,3 (s, SH, øCH2); 4,9 (t, 1H, H2); 4,2 (m 1H, H5); 4,1 (S, 5H, NCH2C0 Och CO2Me); 3,8 (2H, NCH2ø); 2,7 (t, 2H, CH2N); 2,4-1,5 (m, 8H, H3, H4, 2CH2 hos kedjan).
Cis-förening: 4,8 (t, 1H, H2). 3, 503 805 Steg 2: 2-(3',4',5'-trimetoxifenvl)-5-[N-bensvl-N-(ß-hvdroxi-ß-(3'- hydroximetyl-4'-hydrogifenyl)etyl)aminoetyl]tetrahydrofuran V Föreningen 2 erhölls enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 2), med utgångspunkt från förening 1_ erhållen som ovan (72 %). M = 535 g TLC: Rf (cis) = 0,60 Rf (trans) = 0,65 CHCI3/MeOH 80:20) IR (cm'1): »OH = 3400 IH-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 6), huvudsignalerz Trans-förening: 4,9 (t, 1H, H2); 4,7 (s, 2H, CH20H); 4,6 (m lH, H5); 4,15 (m, lH, CQOH) 3,9 Och 3,5 (2d, 2H, NCHZO) Cis-förening: 4,7 (m, 4H, H5, H2 och CHZOH).
Steg 3: 2-(3'.4'.5'-trimetoxifenvl)-5-IN-(ß-(3'-hvdroximetvl-4'-hvd- roxifenyl)-B-hydroxietyl)aminometyl]tetrahydrofuran I Förening L erhålls enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 3), med utgångspunkt från förening y erhållen som ovan (74 %). M = 455 g TLC: Rf (cis) = 0,18 Rf (trans) = 0,13 (CHCl3/MeOH 80:20) HPLC: omvändfaskolonn C18-Sp, Nucleosil° 125, CFCC 3F 10386; iso x 4,6 mm: TRmin = 24; TRmin (trans) = 19,5 (elueringsmedel Me0H/H20/- TFA 25:75:0,5 %o- flödeshastighet 1 ml/min) ln-NHR: 6 (ppm) (jämför tabell 2) Fumaratsaltet framställdes genom att använda förening ; erhållen som ovan och fumarsyra. Smältpunkt ('C): smp (cis) = 180 smp (trans) = 120 Exempel 15 2-(3'.4'15'-trimetoxifenvl)-5-fN-(ß-(3'-hvdroximetvl-4'- hvdroxifenvl)-ß-hvdroxietvl)aminonronvlltetrahvdrofuran Förening I med en 2,5-disubstitution i vilken n = 3 och R = 3,4,5-trimetoxifenyl 503 805 38 Steg 1: 2-(3',4',5'-trimetoxifenvl)-5-fN-bensvl-N-(3'-metoxikarbonyl- 4'-hydroxifenacyl)aminopropyl]tetrahydrofuran IV Förening Ly framställdes enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 1), utgående från lämplig före- ning L; (75 %).
TLC: Rf (cis) = 0,38 Rf (trans) = 0,26 (EP/AcOEt 50:50) IR (cm'1): vcøzne = 1690; »co = 1675 IH-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 6), huvudsignaler: Trans-förening: 11,2 (IH, OH); 8,5 (d, 1H, H2.); 8,1 (2d, 1H, H6); 7,3 (S, 5H, øCH2); 4,9 (t, lH, H2); 4,2 (m, 1H, H5); 4,1 (s, sn, Ncnzco och co2Me); 3,8 (zu, NcH2ø); 2,7 (t, 2H, cH2N); 2,4-1,5 (m, sa, H3, H4, 2cH2 hos kedjan).
Cis-förening: 4,8 (t, 1H, H2).
Steg 2: 2-(3'.4'.5'-trimetoxifenvl)-5-fN-bensvl-N-(ß-hvdroxi-ß-(3'- hydroximetyl-4'-hydroxifenyl)etyl)aminopropyl]tetrahydrofuran V Förening y framställdes enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 2), med utgångspunkt från för- ening Ly erhållen som ovan (78 %).
M = 547 g TLC: Rf (cis) = 0,36 IR (cm'1): von = 3400 IH-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 6), huvudsignaler: Rf (trans) = 0,38 (cHc13/Meoa 90:10) Trans-förening: 4,9 (t, 1H, H2); 4,7 (s, 2H, CH20H); 4,6 (m 1H, H5); 4,15 (m, 1H, CQOH) 3,9 och 3,5 (2d, 2H, NCH2ø) Cis-förening: 4,7 (m, 4H, H5, H2 och CH2OH).
Steg 3: 2-(3',4',5'-trimetoxifenvl]-5-[N-(ß-(3'-hvdroximetvl-4'-hvd- roxifenyll-ß-hydroxietyl)-aminopropyl]-tetrahydrofuran I Förening L framställdes enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 3), med utgångspunkt från före- ning y erhållen som ovan (72 %). 503 805 39 M = 457 g TLC: Rf (cis) = 0,18 R, (trans) = 0,15 (cflcla/Meon 80:20) HPLC: omvändfaskolonn C18-Su, Nucleosil° 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4,6 mm: Tkmin = 38; Tnmin (trans) = 30 (elueringsmedel MeOH/H20/TFA :75:0,5 %o- flödeshastighet 1 ml/min) ln-NMR: s (ppm) (jämför tabell s) Fumaratsaltet framställdes genom att använda förening L er- hållen som ovan och fumarsyra. Smältpunkter ('C): smp (cis) = 205 smp (trans) = 162 Exempel 16 2-(2'-klorofenvll-5-[N-(ß-(3'-hvdroximetvl-4'-hvdroxifenvl)- ß-hydroxietyl)aminopropyl]tetrahydrofuran Förening I med en 2,5-disubstitution i vilken n = 3 och R.= 2-klorofenyl Steg 1: 2-(2'-klorofenyl)-5-[N-bensyl-N-(3'-metoxikarbonyl-4'-hyd- roxifenacyl)aminogrogyl]tetrahydrofuran IV Förening Ly framställdes enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 1), utgående från lämplig före- ning L; (75 %).
TLC: Rf (rac) = 0,40 (EP/AcOEt 70:30) IR (cm"1): »Come = 1690; »co = 1675 IH-NMR (100 Mmz, CDCI3, TMS, 6), huvudsignaler: Trans-förening: 11,2 (lH, OH); 8,5 (d, 1H, H2.); 8,1 (2d, 1H, H6'); 7,3 (s, SH, øCH2); 4,9 (t, IH, H2); 4,2 (m, IH, H5); 4,1 (5, 5H, NCHZCO och CO2Me); 3,8 (2H, NCH2ø); 2,7 (t, 2H, CH2N); 2,4-1,5 (m, 8H, H3, H4, ZCH2 hos kedjan).
Cis-förening: 4,8 (t, 1H, H2). 503 805 40 Steg 2: 2-(2'-klorofenvl)-5-[N-bensvl-N-(ß-hvdroxi-(3'-hvdrogimgtylg 4'-hydroxifenyl)ety1)aminoprogyl]tetrahydrofuran V Förening y framställdes enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 2), utgånende från förening L! erhållen som ovan (79 %).
M = 491,5 g TLC: Rf (rac) = 0,42 IR (cm'1)= »OH = 3400 ln-NMR (1oo Muz, cnc13, Tus, 6), nuvudsigna1er= Trans-förening: 4,9 (t, 1H, H2); 4,7 (s, 2H, CH2OH); 4,6 (m 1H, H5); 4,15 (m, 1H, cgon) 3,9 och 3,5 (za, zu, Ncnzø) Cis-förening: 4,7 (m, 4H, H5, H2 och CHZOH). (cHc13/meon 9s=5) Steg 3: 2- 2'-klorofenvl)-5-fN-(ß-(3'-hvdroximetvl-4'-hvdroxifenvl)- ß-hydroxietyl)aminogropyl]tetrahydrofuran I Förening L framställdes enligt förfarandet som beskrivits ov- an (jämför exempel 1, steg 3), utgående från förening y er- hållen som ovan i närvaro av Pt02 i stället för Pd/C (73 %).
M = 401,5 g TLC: Rf (cis) = o,14 (cncla/meon so:2o) HPLC: omvändfaskolonn C18-5u, Nucleosil° 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4,6 mm: TRmin (rac) = 19,4; (elueringsmedel Me0H/H20/TFA 25:75:0,5 %o - flödeshastighet 1 ml/min) ln-nun: s (ppm) (jämför tabell 3) Fumaratsaltet framställdes genom att använda förening L er- hållen som ovan och fumarsyra. Smältpunkt ('C): smp (rac) = 210 41 503 805 Exempel 17 2-(3'.4'.5'-trimetoxifenvl)-5-[N-(ß-(3'-hvdroximetvl-4'- hydroxifenyl)-ß-hydroxietyl)aminoheptylJtetrahydrofuran Förening I med en 2,5-disubstitution i vilken n = 7 och R = 3,4,5-trimetoxifenyl.
Steg 1 till 3 utfördes som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 1 till 3) för att framställa den önskade föreningen.
M = 513 g.
TLC: Rf (trans) = 0,19 (cHc13/meon 80:20) HPLC: omvändfaskolonn cis-50, Nuc1eosi1° 125, cFcc :F 10306; 150 x 4,6 mm: TRmin (trans) = 35; (elueringsmedel MeOH/H20/TFA 25:75:O,59% - flödeshastighet 1 ml/min) la-nun: 6 (ppm) (jämför tabell 4) Fumaratsaltet framställdes genom att använda förening L er- hållen som ovan och fumarsyra. Smältpunkt ('C): smp (trans) = 156.
Exempel 18 2-(3'.4'.5'-trimgtoxifenvl)-4-fN-(ß-(3'-hvdroximetvl-4'- hydroxifenyl)-ß-hydroxietyl)aminometyl]tetrahydrofuran Förening I med en 2,5-disubstitution i vilken n = 1 och R = 3,4,5-trimetoxifenyl Steg 1: 2-(3'.4'.5'-trimetoxifenvl)-4-IN-bensvl-N-(3'-metoxikarbonvl- 4'-hydroxifenacyl)aminometyl]tetrahydrofurag IV Förening LX framställdes enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 1), med utgångspunkt från lämp- lig amin ll (utbyte 69 %).
TLC: Rf (rac) = 0,42 (EP/AcOEt 50:50) IR (cm'1): »Co (ester och keton) = 1690 505 805 42 ln-NMR (100 Mmz, cDc13, TMS, 6), karakteristiska signaler: 4,7 (m, 1H, H2); 4,2-3,5 (m, 1eH, 4cH3o, NcH2ø); 2,7-1,7 (m, sn, 2H3, 1H4 och cH2N).
Steg 2: 2-(3'.4'.5'-trimetoxífenvl)-4-[N-bensvl-N-(ß-(3'-hvdroximetvl- 4'-hydroxifenyl)-ß-hydroxietyl)aminometyl]tetrahydrofuran V Förening y framställdes enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 2), med utgångspunkt från före- ning LX erhållen som ovan (utbyte 70 %).
TLC: Rf (rac) = 0,27 (CHCI3/MeOH 85:15) IR (cm'1): »OH = 3450-3300 IH-NHR (100 MHz, CDCl3, TMS, 6), karakteristiska signaler: ll (fenoliskt OH); 7,3-6,8 (m, BH, O 0Ch H9, H10, H11); 6,5 (d, 2H, ø); 4,0 (m, 3H, on, H2 och H12); 3,8 (m, 14n, 3cH3o, zns, Ncnzø och H8); 2,6-1,9 (m, sn, 3oH, H6, H, och H4).
Steg 3: 2-(3'.4'.5'-trimetoxifenvl)-4-[N-(ß-(3'-hvdroximetvl-4'-hvd- roxifenyl)-ß-hydroxietyl)aminometyl]tetrahydrofuran I Efter hydrogenolys av förening y renades den sålunda erhållna föreningen L med kromatografi på en kiselkolonn (eluerings- medel (CHCl3/MeOH 95:5, 90:10 sedan 70:30) (74 %). M = 433 g TLC: Rf (rac) = 0,23 (cHc13/neon 80:20) ln-NM: a (ppm) (jämför tabell 5) HPLC: omvändfaskolonn C18-Su, Nucleosil° 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4,6 mm: TRmin = 7,5; (elueringsmedel MeOH/H20/TFA 25:75:0,5 %o- flö- deshastighet 1 ml/min) Fumaratsaltet framställdes genom att använda förening L er- hållen som ovan och fumarsyra. M = 549 g; smältpunkt ('C): 118. 43 505 805 Exempel 19 2-(2'-klorofenvl)-4-fN-(ß-(3'-hvdroximetvl-4'-hvdroxifenvl)- ß-hydroxietyl)aminometyl]tetrahydrofuran Förening I med en 2,4-disubstitution i vilken n = 1 och R = 2-klorofenyl Steg 1: 2-(2'-klcrofenvl)-4-[N-bensvl-N-(3'-metoxikarbonvl-4'-hvd- roxifenacyl)aminometyl]tetrahydrofuran IV Förening Ly framställdes enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 1), utgående från lämplig före- ning I; (utbyte 67 %).
TLC: Rf (rac) = 0,46 (EP/ACOEt 50:50) IR (cm'1): uco (ester och keton) = 1690 IH-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 6), karakteristiska signaler: 4,7 (m, lH, H2); 4,2-3,5 (m, 7H, CH3O, NCH20); 2,7-1,7 (m, sn, 2H3, 1H4 och cH2N).
Steg 2: 2-(2'-klorofenvl)-4-fN-bensvl-N-(ß-(3'-hvdroximetvl-4'-hvd- roxifenvl)-ß-hvdroxietvl)aminometvlltetrahvdrofuran V Förening y framställdes enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 2), med utgångspunkt från före- ning ly erhållen som ovan (utbyte 71 %).
TLC: Rf (rac) = 0,29 (CHC13/meon 85:15) IR (cm'1): »OH = 3450-3300 IH-NMR (100 MHz, CDCl3, TMS, 6), karakteristiska signaler: 11 (fenoliskt 0H); 7,3-6,8 (m, 8H, 0 och H9, H10, H11); 4,8 (m, sn, on, H2 och H12); 3,8 (m, SH, 2H5, Ncnzø och H8); 2,6- 1,9 (m, 8H, 30H, H6, H7 och H4) 503 805 44 Steg 3: 2-(2'-klorofenvl)-4-[N-(ß-(3'-hvdroximetvl-4'-hvdroxifenvl)- ß-hydroxietyl)aminometylltetrahydrofuran I Förening ; framställdes enligt förfarandet som beskrivits ovan (jämför exempel 1, steg 3), utgående från förening y erhållen som ovan i närvaro av Pt02 i stället för Pd/C.
TLC: Rf (rac) = 0,19 (CHClfš/MeOl-I 80:20) HPLC: omvändfaskolonn Cia-Sp., Nucleosil° 125, CFCC 3F 10386; iso x 4,6 mm: Tnmin = 38 (elueringsmedel Me0H/H20/TFA 25:75:0,5 %o- flö- deshastighet 1 ml/min) irl-mm: s (ppm) (jämför tabell s) Fumaratsaltet framställdes genom att använda förening L er- hållen som ovan och fumarsyra. M = 493,5 g; smältpunkt ('C): 79.
Tabell 1 IH-NMR (100 MHz, CD3OD, TMS, 6): de utbytbara protonerna är inte synliga. 6 (ppm) enligt följande formel: Exempel 1 ïRacemisk 2 7.3 (S. 5H): 71-66 (m, ÄH. H9, H10 HH). _19(m IH. H2): 4.6 (S. BH. H|3): 4.4(m. IH. H5 och Hq)' 2.8 (m 4H H6 och H7) ; 2.3-1.7 (m. -1H. H; och H4) Exempel 2 I Trans: 7.4-6.9 (m. ÄH. H9, H10_ HIU; (mg (5_ QH ø). 5 2 (m AH. H3 och Hm; 4.7 (m. IH. H; och HxJ; 3.9 (d, 9H 3CH3O)- 3.15 (m, 4H. H6 och H7) ; 2.5-l.9 (m. 4H. H; och H4) §ÄI5(111.3H.H3 och H13);-1_5(|n.1I-I.H5) 'BAD OR\G\NAL å 505 805 45 Exempel 3A I H1 7.2-6.9 (lm. ÉH. H9, H10, H11 och ø); 5.3 (m. IH. H3); .1 (S, IH, H13); 4.9 (m, IH. H5); 4.7 (m, IH. HQ)2 3.9 (d, 9H. 3CH3Û); 3.15 (m. 4H. H5 OCh H7), 25-19 (m. JH. H3 och H4) Qi 4.5 (m. IH, H5) Exempel 4 ti: 7.6-7.3 (m, 6H, H9, H110Ch ø) ; 6.9 (d, IH. H1()); 5.5 (l. 1H. H3); 4.9(m, 3H, H13 and Hg); 4.7 (m. 1H. 145); 3.2 (m. JH.
H6 .och H7) ; 2.6-I.9 (m, JH. H3 och H4) Qi_s_: 5.4 (t, IH, H3); -1.5(m, IH, H5); 3.3 (m. -1H. H6 och H7) Exempel S iíLs: 7.6-7.3 (m, 6H. H9, H11 och 0): 6.9 (d, IH. H1())L 5.3 (I.
H. H3): 4.8 (m. -1H. H13, Hg och H5); 3.1 (m. JH. H5 och H7) : .6-I 7 (m, 4H. H3 Och H4) List 4.4 (m. IH. H5); 3.3 (m. 4H, H6 och H7) Exempel 6 :Racemísk : 75-7 (m. 6H. H9. H11 och 0): 6.9(d. IH. H1()) i .4 (m. 1H. H3): -lf/(m. BH. Hg och H13); 4.6(m. IH. H5): 3.1 (m. -1H. H5 och H7). 2.6-1.7 (m. -1H. H3 och H4) Exempel 7 =T_fw_= 7-6-7fm- 4H. H9, H11 och ø). 6.9(d. 1H.H1(,); 4.9(m. 1H- H:): 4.7 ocHfl; 3.8 (s. sH. ocH_-.); 3.: (1. 3H. so;cH_~.); 3 (m. .1H. H6 och H7).l 2-6-1-6 (m. 6H. CHg, H3 -och H4) 2 0.9 (t. SH. CHj.) Qi-M ”Om IH- HH: 43011- lH- H0; 3.2(n1_ TH. so;cH_-._ H., Och H7) Exempel 8 :Trans : 74-7 (m. 3H. H9, H11), H11); 6_8 (m_ 3H, ø)¿ 5__1_ (m, 31.1 H <>ch Hm; 4.7(m. 2H. Hsoch 118); 3.s(s. 6H. :cH3o); -2 (m. 4H. H6 omm), 15-19 (m, 4H, H3 .och H4) à i 5 (m, 3H, H3 ochH13); 4.5 (m, IH, H5) Exempel 9 :ILHLS I 7-4-7(m 5H. H9, Hm. H11, 0); 6.8 (d. 2H, H in a of OMG; 5.2 (m, BH. H3 0ChH1g): 4.7(m. ÉH. H5 OCh Hg); 3.8 (S.
SH. OCH3); 3.15 (m. 4H. H5>0Ch H7); 2.15-1.9 (m, -1H, H3 och H4) .. Q; I 5 (m. SH. H2 och H13);4.5(m.1H.H_<) .BAD ORIGINAL aa» 503 805 Exempel 10 -; Exemnel 1 1 Exempel 12 : Racemísk: 7-6.6 (m. SH :Racemísk : 8.5 (m. IH, IHQN): 46 75-69 (111. 6H. H9. H10. H11, 0); 5.5 <1- IH» H:); 311111. m. H., Racemisk I 4.9 (m, 3H, H13 °Ch Hg); 4.6 (m, IH. H5)2 H7) ; I.6-1.9 (m, 4H, H3 H4) -H9- H10, H11): 5 (s. IH. H13); 4.8 (m.
IH. Hg); 41-39 (m. IH. H3 och H5); 3.I (m. -1H. H6 och H7) ; I.3-1.4 (m. SH, -lCH3); 0.9 (I, 3H. CHg) 7.4-6.9 (m. fH, IH pyridinc. H9.
H111.H1I)-,5(111, 1H, H9; 43-45 (m, 4H. Hs. Ha och 2H1:); 3.1 (m, 4H, Hf, 'ochHÛ š 16-1900- -ïHf H3 OChH-t) Tabell 2 lH-NÉVIR (100 .\1Hz. CD3OD.T.\Å1S, Ö), karakteristiska signaler: f; (ppm) enligt följande formel: Exempel 13 Exempel 14 2 6 O1H 10 QH R~ O HH 13 + 5 7 s 3 4 13 OH 11 : Trans: 7.3 (s, 5H); 7.1-6.6 (m. SH, H11), H11, H11); 5-1(S, -I-H, 1113); 5(m, ZH, H3 ochH9)j. 4.1 (m, IH, H5); 3.2 (m. IH, H8)š If/'É (m, IH. H7); I-1.-1(m. ÖH. H3, H4 .ochHfÛ C15: 4.9 (m, IH, H2 0ChH9)š 3-9 (m, IH» H5) Trans: 74-69 (m. SH. H111.H11,H13); 6.8 (S, ÉH» 9); 5-2 (5~ zH. H13). inn. 1H. H31; 4.s(111, 1H, H9), 4.6(m. 1H. H5). 3.9 (d. 9H. 3CH30); :MI (m. IH. Hg)', 2-5 (TIL :H1 HÛÉ I.I-1.7 (m, ÖH, H3. H_1_.H(,) Qi_s: 4.8 (m. IH. Hg) ; 4.3 (m. IH. H5) 'BAD oR|G|NAL à 503 805 47 Tabell 3 lH-NMR (100 MHZ.CD3OD.TN1S. Ö). kafakfefísïíska Signaler! ö (ppm) enligt följande formel: 13 1. oH Ü 9 R o f* “ m G 11 Éí 5 7 NH 11 OH Exempel 15 :Transi 7.5-6.9 (m. ÄH. H11. H12. H13); 6.7 (S. IH. 0); 5.1(m, IH. H3 ochH111): 4.9 (S. ÉH. H14): 4.3 (m. IH. H5): 3.9(d. 9H. .ïCHgOli 3.2 (m. 4H. Hg ochH9) 1 2.6-1.7 (m. SH. H5. H7. H3 H4) Qjå: 5 (m. -1H. Hj, H11) OCh H14);-1.1(_m. lH. H5) Exempel 16 I Racemísk: 7.7-6.S (m. 7H. H11. H13, H13 och 0): 5.4(m, IH.
H3): 5.1 (s, ZH. H14); 4.9 (m. IH. H111); 4.3(m, IH, H5): 3.2 (m. -1H. Hg Och H9); 21-13 (m. SH, H5, H7. H3 och H4) Tabell 4 lH-NMR (100 MH; CD3OD_ TMS, ö), karakteristiska signaler: Öqgpm) enligt följande Formel: 6 OH oH R O lcHfifk/NH 13 IJ 1,, ä J- u| \l J C B O I Exemøel 17 : Trans: 7.4-6.9(m. SH. H111,H11,H13); 6.7 (s. IH. @): (m.
IH, Hg OCh H9); 4.3 (m. 1H. H5); 3.9 (d. 9H. 3CH3O): -1H. H7 och H50: 2.6-1.7 (m. l6H. H3. H4 ochöCHg) .1 3.2 (m.
'BAD ORIGINAL å 505 805 48 Tabell 5 IH NMR (100 N1HZ.CD3OD. TMS. Ö) , karakteristiska signaler: Ö (ppm) enligt följande formel: R OV 2\( ' OH OH \__[X/I\,H I 9 11 S 4 _.. S' "' KJ ll OH :7.5-6.8 (m. SH. H9. H10, H1|); 6.7(d. IH. 9); 4.8(m, SH. H3 Exempel 18 och H1g): 4.3 (m, IH, Hg): 3.S(m. 1lH. 3CH3O och 2H5): 2.8 (m. -lH, H6 OCH H7)1 2.3 (m. SH. H3 OCH H4).
Exempel 19 I 75-68 (m. 6H_. H9, H11 and ø); 6.9 (d, IH. H1())I 5 (m. SH. H2 och H13); -1.-1(m. IH, Hg); 3.8 (m, IH, 2H5) ; 2.3 (m, 4H. Hf, och 117); 2.3 (m, 314. :H3 OCH H4)- 'BAD omemAL å ,.________ _ J 503 805 49 Toxikologi Ingen toxicitet observerades för någon av föreningarna enligt uppfinningen när de administrerades i doser upp till 50 mg/kg till råttor och möss. Via IP-vägen observerades ingen död vid mg/kg för samma djur.
Farmakologi Uppfinningens föreningar är starka ß2-adrenoceptoragonister med en lång verkan på luftvägarnas glatta muskulatur och fungerar som bronkutvidgare in vivo.
In vitro, visade radioligandbindningstudier i lungmembran att flera av dem har en bättre affinitet för ß-adrenoceptorer än Salbutamol, använd som referens. Resultaten sammanfattas i tabell A. Aktiviteten är allmänt bättre för trans- än cis- isomeren.
In vivo De olika föreningarna visade en bronkutvidgningseffekt med en längre verkan än Salbutamol vad gäller förmåga att inhibera acetylkolininducerad bronkkonstriktion.
Eörfarandez Hartley marsvin av hankön (450-500 g) anesteserades med etylkarbamat och förbereddes för att registrera bronkkon- striktion enligt Konzetts och Rosslers förfarande (Naunym Schmiedebergers Arch. Exp. Path. Pharmakol (1940) 195, 71).
För att upphäva den spontana andningen gjordes en injektion IV av vekuroniumbromid (2 mg/kg). Bronkkonstriktion framkal- lades med en IV-injektion av acetylkolin och djuren fick en dos 52-agonistförening (IV) 5 minuter senare. Resultaten pre- senteras med Salbutamol som referens och sammanfattas i tabell B. 503 805 50 Dessutom visade exempel 2 (cis) en a-antagonistaktivitet (a- bindning, receptor Ki = 61 nM) och var en inhibitor av isole- rad aortasammandragning framkallad av fenylefrin (pA2: 7,75).
Föreningarna enligt uppfinningen är inte mer aktiva jämfört med Salbutamol, men deras verkan varar längre, vilket är en mycket viktig fördel. 51 503 805 Presentation-posologi Vid humanterapi är en daglig dos från 0,01 till 50 mg, för oral administration kan läkemedelskompositionen ta formen av t ex tabletter eller kapslar, vid denna väg är de lämpliga doserna 0,01 mg till 50 mg. Med IP-vägen är motsvarande dag- liga doser 0,01 mg till 20 mg.
Tabell A BINDNINGSAFFINITET (Ki. 1131) Sdbumnxfl 2500 Exempell 410 Exempe12(UflnS) S0 Exempel 2(Cß) 4l0 Exempel 2(uans)(+) 50 Exempel-2(unnS)b) 350 Exempel 3(UflnS) 1600 Exempel-4(UnnS) 400 Exempel-l(Cß) 347 Exempel 5(nunS) 750 Exempel 5(Cß) 760 Exempel6 1800 Exempel 3(U&nS) 1050 Exempel 8{Cí5) 1100 Exempel 9(nunS) 590 Exempel 9(Cß) SIG Exempel ll 520 Exempel 12 350 Exempel 14 (CíS) 1900 Exempel 15(Uflfl5) 760 Exempel 15(Cß) 1900 Exempel 16 570 Exempel 18 1600 503 805 52 Tabel 1 B BRONKKONSTRIKTIONSSKYDD FÖRENING D03' r PQKNGVÄRDE _, nmoi/kg, IV 1 (mn) 5 mn 15 mn 30 mn Sflbmmnol 013 19 +++ 0 O 0.42 30 +++ +++ 0 Exempell 4-8 O 0 0 O Éxgmpe-l -2(ll'í.11"1S) +++ ++ + Q42 >50 +++ +++ +++ Exempe1.2(Cß) 4.6 5 + (1 0 Exempel 3(UQnS) 1.53 5 + O 3.6 30 ++ + Exempel 4(unn5) (L46 IU +++ (1 Ü L48 >25 +++ ++ ++ Exempel .1(çi5) 0.46 10 ++ (1 (_) L5 <40 ++ _ ++ + Exempel.5(uuns). (146 > 20 ++ + + Exempel. 5 (cis) 0-47 < 10 * 0 (1 Exempel 6 (L47 < 30 ++ + + Exempel 8(WnnQ ([13 30 ++ + (1 46 > :(1 ++ ++ + Exempel 8(Cß) (148 < 30 ++ + U Éyempel-9(U¶n5) 1146 > 3” +++ ++ ' + sxempfl 9 (cis) 0.46 20 ++ + (1 Exempe1~l2 (LI3 > 30 ++ + + (L42 >30' ++ ++ + Exempel l4(dS) 1.50 30 +++ + + Exempel 15(UUnS) (L42 ÉÜ ++*' ++ 'O 413 >50 +++ +++ ++ ßxempel_16 1.6 > 15 + + U Exempel 18 1.6 3Ü ++ + + f Poängvärdeaförklaríngarna är följande: Poängvärde 0 : inhibering = < 20 % Poängvärde + : ínhibering = 20-SO % Poängvärde ++ : inhibering = 50-75 8 Poängvärde +++ : inhibering = > 75 3
Claims (6)
1. N-(2,4- eller 2,5-disubstituerad tetrahydrofuryl- alkyl)-N-(fenyletyl-ß-ol)aminderivat, i racemisk eller enan- tiomerform, med den allmänna formeln I O R 5 fiæflfln-NH-Cflfçfl OH i OH CHZOH I varvid - R representerar en rak eller grenad alkylgrupp som omfat- tar 1-10 kolatomer, en heteroarylgrupp, en fenylradikal eller en substituerad fenylradikal med formeln R: R, RS där radikalerna R1, R2, R3, R4 och R5 oberoende representerar en väteatom, en halogenatom, en alkoxiradikal som omfattar 1- 5 kolatomer eller en alkylsulfonylradikal som omfattar 1-5 kolatomer; - n är 1-10 eller farmaceutiskt godtagbara salter därav.
2. Förfarande för framställning av ett derivat enligt krav 1, där det nämnda förfarandet omfattar följande steg: - kondensation av en substituerad bensylamin med den all- männa formeln II O R Üæflfin-NH-cnyh n med metyl(5-bromoacetylsalicylat) III, i ett protiskt lös- ningsmedel eller acetonitril, i närvaro av trietylamin, vid en temperatur på från rumstemperatur till reaktionsbland- ningens kokpunkt, i 2-18 timmar, 10 15 20 25 30 35 503 805 s, - sedan reduktion under inert atmosfär, med en hydrid som reduceringsmedel, i ett eterartat lösningsmedel, i 2-8 tim- mar, vid en temperatur på från O'C till rumstemperatur, av den så erhållna föreningen IV med formeln O R / CHIPh cozcu, IV - och slutligen debensylering av förening V med formeln O R /GmHgn-ïßcflz-CIH-Qon genom hydrering i närvaro av en lämplig katalysator, vid 2- 5,5 bar, vid en temperatur på från rumstemperatur till 40'C i 10 minuter till 5 timmar.
3. Förfarande enligt krav 2, varvid katalysatorn i det sista steget väljs från Pd/C och PtO2.
4. Förfarande enligt krav 2 eller 3, varvid debensyleringen utförs med Pt02, vid rumstemperatur i 10-30 minuter, vid 4- 5,5 bar, när R står för en heteroarylgrupp eller en fenyl- radikal substituerad med en eller fler halogenatomer.
5. Förfarande enligt krav 2 eller 3, varvid debensyleringen utförs med Pd/C vid 2-3,5 bar när R står för en alkylgrupp eller en fenylradikal valfritt substituerad med en eller flera alkoxi- eller alkylsulfonylradikaler.
6. Läkemedelskomposition som omfattar ett derivat enligt något av krav 1-5, eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt av ett sådant derivat, i blandning med ett farmaceutiskt acceptabelt utspädningsmedel eller bärare.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929215274A GB9215274D0 (en) | 1992-07-17 | 1992-07-17 | Derivatives of(phenylethyl-beta-ol)amine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE9302437D0 SE9302437D0 (sv) | 1993-07-16 |
| SE9302437L SE9302437L (sv) | 1994-01-18 |
| SE503805C2 true SE503805C2 (sv) | 1996-09-09 |
Family
ID=10718914
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE9302437A SE503805C2 (sv) | 1992-07-17 | 1993-07-16 | N-Derivat av (fenyletyl-beta-ol)amin, ett förfarande för deras framställning och läkemedelskompositioner som innehåller desamma |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5447942A (sv) |
| JP (1) | JP3204811B2 (sv) |
| AT (1) | AT403693B (sv) |
| AU (1) | AU672791B2 (sv) |
| BE (1) | BE1006429A3 (sv) |
| CA (1) | CA2100381C (sv) |
| CH (1) | CH687705A5 (sv) |
| DE (1) | DE4323976C2 (sv) |
| DK (1) | DK84793A (sv) |
| DZ (1) | DZ1704A1 (sv) |
| ES (1) | ES2067417B1 (sv) |
| FI (1) | FI933235A (sv) |
| FR (2) | FR2693723B1 (sv) |
| GB (2) | GB9215274D0 (sv) |
| GR (1) | GR1001565B (sv) |
| HK (1) | HK52596A (sv) |
| HU (1) | HUT64757A (sv) |
| IE (1) | IE73266B1 (sv) |
| IN (1) | IN183086B (sv) |
| LU (1) | LU88383A1 (sv) |
| MA (1) | MA22937A1 (sv) |
| MY (1) | MY109395A (sv) |
| NL (1) | NL9301241A (sv) |
| NO (1) | NO302946B1 (sv) |
| NZ (1) | NZ248041A (sv) |
| OA (1) | OA09838A (sv) |
| PL (1) | PL173783B1 (sv) |
| PT (1) | PT101308B (sv) |
| RU (1) | RU2060252C1 (sv) |
| SE (1) | SE503805C2 (sv) |
| TN (1) | TNSN93081A1 (sv) |
| ZA (1) | ZA934667B (sv) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8168635B2 (en) * | 2004-06-19 | 2012-05-01 | Human Biomolecular Research Institute | Modulators of central nervous system neurotransmitters |
| WO2020148325A1 (en) | 2019-01-15 | 2020-07-23 | Phenex-Fxr Gmbh | Neutral lxr modulators |
| GB202304652D0 (en) * | 2023-03-29 | 2023-05-10 | Atrogi Ab | New compounds and medical uses thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3700692A (en) | 1971-06-04 | 1972-10-24 | Colgate Palmolive Co | 1-(4{40 -hydroxy-3{40 -(hydroxy methyl)-phenyl)-1-hydroxy-2-aralkylaminoethanes |
| ZW6584A1 (en) * | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
| IL74940A (en) * | 1984-04-17 | 1988-06-30 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3731198A1 (de) * | 1987-02-07 | 1988-08-18 | Bayer Ag | 2-aminomethyltetrahydrofurane |
| JPS6485964A (en) * | 1987-03-12 | 1989-03-30 | Glaxo Group Ltd | Compound |
| GB2230525A (en) * | 1989-04-14 | 1990-10-24 | Glaxo Group Ltd | 1-(Hydroxyphenyl)-2-aminoethanol derivatives |
| GB2230775A (en) * | 1989-04-24 | 1990-10-31 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine compounds |
| JPH03133946A (ja) * | 1989-10-10 | 1991-06-07 | Glaxo Group Ltd | フェンエタノールアミン化合物 |
-
1992
- 1992-07-17 GB GB929215274A patent/GB9215274D0/en active Pending
-
1993
- 1993-06-24 IE IE930472A patent/IE73266B1/en not_active IP Right Cessation
- 1993-06-25 GR GR930100276A patent/GR1001565B/el not_active IP Right Cessation
- 1993-06-29 NO NO932383A patent/NO302946B1/no unknown
- 1993-06-29 ZA ZA934667A patent/ZA934667B/xx unknown
- 1993-06-30 IN IN678DE1993 patent/IN183086B/en unknown
- 1993-07-01 NZ NZ248041A patent/NZ248041A/xx unknown
- 1993-07-06 MY MYPI93001317A patent/MY109395A/en unknown
- 1993-07-09 BE BE9300712A patent/BE1006429A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1993-07-09 FR FR9308452A patent/FR2693723B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-09 CH CH02076/93A patent/CH687705A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1993-07-09 FR FR9308453A patent/FR2693653B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-12 DZ DZ930084A patent/DZ1704A1/fr active
- 1993-07-13 CA CA002100381A patent/CA2100381C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-13 US US08/091,589 patent/US5447942A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-15 NL NL9301241A patent/NL9301241A/nl not_active Application Discontinuation
- 1993-07-15 PL PL93299693A patent/PL173783B1/pl unknown
- 1993-07-15 GB GB9314718A patent/GB2268742B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-15 PT PT101308A patent/PT101308B/pt not_active IP Right Cessation
- 1993-07-15 LU LU88383A patent/LU88383A1/fr unknown
- 1993-07-16 HU HU9302057A patent/HUT64757A/hu unknown
- 1993-07-16 AU AU42042/93A patent/AU672791B2/en not_active Ceased
- 1993-07-16 JP JP17693293A patent/JP3204811B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-16 DE DE4323976A patent/DE4323976C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-16 RU RU9393046412A patent/RU2060252C1/ru active
- 1993-07-16 SE SE9302437A patent/SE503805C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1993-07-16 DK DK084793A patent/DK84793A/da not_active Application Discontinuation
- 1993-07-16 OA OA60392A patent/OA09838A/fr unknown
- 1993-07-16 TN TNTNSN93081A patent/TNSN93081A1/fr unknown
- 1993-07-16 MA MA23237A patent/MA22937A1/fr unknown
- 1993-07-16 ES ES09301603A patent/ES2067417B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-16 FI FI933235A patent/FI933235A/fi unknown
- 1993-07-19 AT AT0142793A patent/AT403693B/de not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-28 HK HK52596A patent/HK52596A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1286682C (en) | (3s,4s)-7-hydroxy-___-tetra-hydrocannabinol homologes and derivatives | |
| US4356313A (en) | [(5,6,9a-substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acid esters and their analogs, the parent acids and their salts | |
| Erhardt et al. | Ultra-short-acting. beta.-adrenergic receptor blocking agents. 1.(Aryloxy) propanolamines containing esters in the nitrogen substituent | |
| US4356314A (en) | [5,6,9A-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids, their analogs, esters, salts, and derivatives | |
| US20240132482A1 (en) | Benzo seven-membered ring bifunctional compound and application thereof | |
| HU194858B (en) | Process for producing dibenzo/b,d/pirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| Tanikaga et al. | Stereochemical behavior of intermediary compounds in the amine-catalyzed Knoevenagel reaction. | |
| NZ198389A (en) | 2-(2-benzofuranyl) ethanolamines and pharmaceutical compositions | |
| SE503805C2 (sv) | N-Derivat av (fenyletyl-beta-ol)amin, ett förfarande för deras framställning och läkemedelskompositioner som innehåller desamma | |
| Carter et al. | Analogs of oxybutynin. Synthesis and antimuscarinic and bladder activity of some substituted 7-amino-1-hydroxy-5-heptyn-2-ones and related compounds | |
| Séquin | 13C‐NMR. Spectral Differences between Corresponding Methyl Esters, Phenyl Esters and 2‐Substituted Chromones | |
| FR2645532A1 (fr) | Composes ammonium quaternaire ayant une activite myorelaxante et leur procede de preparation | |
| YAMATO et al. | Chemical structure and sweet taste of isocoumarin and related compounds. IX | |
| CN117534663A (zh) | 稠合的三并环衍生物及其在药学上的应用 | |
| AU674657B2 (en) | Orally active antiviral compounds | |
| NL8103710A (nl) | Heteroprostaglandine-derivaten en werkwijze voor de bereiding daarvan. | |
| JPH07506357A (ja) | 置換１，１，２−トリフェニルブテン及び癌の治療及び診断におけるその使用 | |
| US3322778A (en) | Novel ether derivatives of benzmorphans | |
| EP0027948A1 (en) | Tetrahydro-fluorene compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP0266246A1 (fr) | Dérivés d'imidazo[4,5-b]pyridinone-2, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| Hayashi et al. | Synthesis and herbicidal activity of geometrical isomers of methyl [[[1-[5-[2-chloro-4-(trifluoromethyl) phenoxy]-2-nitrophenyl]-2-methoxyethylidene] amino] oxy] acetate (AKH-7088) | |
| JPS5854139B2 (ja) | シンキナプロスタンサンルイエンカゴウブツノ セイホウ | |
| CA1194021A (en) | Heteroprostaglandin derivatives and processes for preparing them | |
| Ahmed, S. Asghari*, Hickmott, Peter W.** & Wood | Enamine chemistry: part 28: 1 reaction of?,?-unsaturated acid chlorides with 4, 4-disubstituts: cyclohexanone enamines | |
| 大和正利 et al. | Chemical structure and sweet taste of isocoumarin and related compounds. IX. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |