SE469260B - En farmaceutisk komposition med foerbaettrad biotillgaenglighet avseende inositolfosfat - Google Patents

Description

469 260 Enligt föreliggande uppfinning har det nu helt överraskande varit möjligt att tillfredsställa ovanstående krav och framställa en inositolfosfathaltig farmaceutisk komposition vilken innefattar en kvävehaltig förening för förbättring av inositolfosfatets biotillgänglighet hos däggdjur inkluderande människa vid icke parenteral tillförsel.

Uttrycket biotillgänglighet står för en mätning av hur stor del av tillfört läkemedel som finns i blodomloppet då tillförseln av läkemedlet är icke parenteral. Termen visar sålunda den mängd av läkemedlet som kunnat penetrera membranbarriärer efter till exempel oral tillförsel, topikal tillförsel eller intraperitoneal tillförsel.

Den kvävehaltiga föreningen kan till exempel vara en kvartär ammoniumjon, en tertiär amin, en diamin, en polyamin, en aminosyra eller ett derivat därav.

De kvartära ammoniumjonerna som används enligt uppfinningen definieras som följer: l. +N(RlR2R3R4) vari Rl, R2, R3 och R4 oberoende av varandra är (i) väte (ii) en rak eller grenad alkyl med l till 24 kolatomer så som metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, oktadecyl, eicosyl och docosyl; (iii) cykloalkyl med 3 till 16 kolatomer så som cyklopropyl, cyklopentyl, och cyklohexyl; (iv) alkenyl med 2 till 24 kolatomer så som vinyl, allyl, propenyl, oktadienyl, oktenyl, decenyl, dodecenyl, 3 469 tetradecenyl, hexadecenyl, oktadecenyl, oktadecadienyl, nonadecenyl, oktadecatrienyl och arachidonyl; (v) cykloalkenyl med 5 till 16 kolatomer så som cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cyklohexenyl, och cyklohexadienyl; (vi) aryl med 6 till 24 kolatomer så som fenyl och bifenyl; (vii) aralkyl, alkaryl, aralkenyl, alkenylaryl varvid alkyl, aryl och alkenyl är som tidigare definierats.

Grupperna (ii) till (vii) ovan är icke substituerade eller substituerade med hydroxy; oxo; alkoxy; aryloxy; karboxy; förestrad karboxy; amino; substituerad amino; formyl; acyl; _ acyloxy; eller acylamin.

Enligt uppfinningen föredragna kvävehaltiga föreningar i denna grupp är N-tetrametylammonium, N-tetraetylammonium, N-tetrapropylammonium, N-tetrabutylammonium, N-tetrapentylammonium, N-tetrahexylammonium, N-tetraheptylammonium och N-tetraoktylammonium. Andra fördragna kvävehaltiga föreningar är N-decyltrimetylammonium, N-undecyltrimetylammonium, N-dodecyltrimetylammonium, N-tridecyltrimetylammonium, N-tetradecyltrimetylammonium, N-pentadecyltrimetylammonium, N-hexadecyltrimetylammonium, N-bensyltrimetylammonium. 2. +N(RlR2R3)R5 vari Rl, R2, R3 definieras som ovan och företrädesvis är metyl, etyl eller propyl och vari R5 är (i) -(CH2)nOCOR6 där n 2 2 och där R6 är en rak eller grenad alkyl eller alkenyl med 1 till 24 kolatomer så som metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, oktadecyl, eicosyl, 469 260 _ docosyl, vinyl, allyl, oktadienyl, oktenyl, decenyl, dodecenyl, tetradecenyl, hexadecenyl, oktadecenyl, oktadecadienyl, nonadecenyl, oktadecatrienyl och/eller arachidonyl. (ii) -(CH2)n0R6 där n och R6 är som ovan definierade.

Enligt uppfinningen föredragna kvävehaltiga föreningar i denna grupp är N-decanoyloxypropyltrimetylammonium, N-undecanoyloxy- propyltrimetylammonium, N-dodecanoyloxypropyltrimetylammonium, N-tridecanoyloxypropyltrimetylammonium, N-tetradecanoyloxy- propyltrimetylammonium, N-pentadecanoyloxypropyltrimetyl- ammonium, N-hexadecanoyloxypropyltrimetylammonium, N-decanoyloxyetyltrimetylammonium, N-undecanoyloxyetyltri- metylammonium, N-dodecanoyloxyetyltrimetylammonium, N-tridecanoyloxyetyltrimetylammonium, N-tetradecanoyloxy- etyltrimetylammonium, N-pentadecanoyloxyetyltrimetylammonium, N-hexadecanoyloxyetyltrimetylammonium, N-decyloxypropyltri- metylammonium, N-undecyloxypropyltrimetylammonium, N-dodecyl- oxypropyltrimetylammonium, N-tridecyloxypropyltrimetyl- ammonium, N-tetradecyloxypropyltrimetylammonium, N-pentadecyl- oxypropyltrimetylammonium, N-hexadecyloxypropyltrimetyl- ammonium, N-decyloxyetyltrimetylammonium, N-undecyloxyetyl- trimetylammonium, N-dodecyloxyetyltrimetylammonium, N-tridecyloxyetyltrimetylammonium, N-tetradecyloxyetyltri- metylammonium, N-pentadecyloxyetyltrimetylammonium, N-hexadecyloxyetyltrimetylammonium. (iii) -(C(R7)2)nCO0R6 där n 2 l och där R7 är väte och/eller (iv) lägre rak eller grenad alkyl så som metyl, etyl, propyl, och/eller butyl och där R6 är som ovan definierats.

Företrädesvis är n = 1 och R6 är hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl eller hexadecyl.

-C(R7)2OCOR6 där R7 är väte och/eller lägre rak eller grenad alkyl så som metyl, etyl, propyl och/eller butyl och 5 469 zeoíâ där R 6 heptyl, oktyl, nonyl, decyl, dodecyl tridecyl, tetradecyl, pentadecyl eller hexadecyl. är som definierats ovan. Företrädesvis är R6 hexyl, (v) -(C(R7)2)n(C(R8)2)mCOOR6 vari n 2 1, m 2 1 och där R7 är som ovan definierats, där Rs är väte, hydroxyl, alkyloxy eller acyloxy och vari R6 är som ovan definierat.

Företrädesvis är föreningarna valda från följande grupp: +N(CH3)3CH2CHOHCH2COOR6 vari R6 är hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl eller hexadecyl; +N(CH3)3CH2CHOR9CH2COOR6 där R6 är som definierats ovan och där R9 är lägre alkyl så som metyl, etyl, och propyl eller lägre acyl så som formyl, acetyl eller propionyl.

Vid en utföringsform av denna variant av uppfinningen är Rl, R2 och/eller R3 (i) väte; (ii) en rak eller grenad alkyl vald från gruppen metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl och/eller oktyl; och R5 är -(CH2)OCOR6 där R6 är vald från gruppen hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, och/eller hexadecyl.

Vid en annan utföringsform av uppfinningen är R1, R2 och/eller R3 (i) väte; (ii) en rak eller grenad alkyl vald från gruppen metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, och/eller oktyl och R5 är (CH2)OR6 där R6 är vald ur gruppen hexyl, heptyl, oktyl, 469 260 _) nonyl, decyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl och/eller hexadecyl.

Vid en annan utföringsform av uppfinningen är Rl, R2 och/eller R3 (i) väte; (ii) en rak eller grenad alkyl vald från gruppen metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, och/eller oktyl; och R5 är -C(R7)2COOR6 där R6 är vald från gruppen hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl och/eller hexadecyl och där R7 är (i) väte; (ii) en rak eller grenad alkyl vald från gruppen metyl, etyl, propyl och/eller butyl.

Vid ytterliggare en föredragen utföringsform av uppfinningen är R1, R2 och/eller R3 (i) väte; (ii) en rak eller grenad alkyl vald från gruppen metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl och/eller oktyl; och RS är -C(R7)2OCOR6 där R6 är vald från gruppen hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl och/eller hexadecyl; och där R7 är (i) väte; (ii) en rak eller grenad alkyl vald från gruppen metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl och/eller oktyl. 3. En heterocyklisk grupp innehållande minst en kväveatom så som C5H4RlONRll vari Rlo är väte, lägre alkyl, karboxy, förestrad karboxy eller karboxamid och där Rll är (i) Rl som ovan definierad (ii) -(C(R7)2)nOCOR6 vari n 2 l och där R7 är väte eller lägre alkyl så som metyl, etyl, propyl, och/eller butyl och R6 är som ovan definierats.

Föredragna kvävehaltiga föreningar är l-metyl-2-pyridin- amid, 1-etyl-2-pyridinamid, l-propyl-2-pyridinamid, 1-metyl-3-pyridinamid, 1-etyl-3-pyridinamid, l-propyl-3- pyridinamid, 1-metyl-4-pyridinamid, 1-etyl-4-pyridinamid, 1-propyl-4-pyridinamid.

Andra föredragna kvävehaltiga föreningar där n = 1 är, R7 är väte och R6 är hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl.

De tertiära aminer som används enligt uppfinningen är: (1) N(RlR2R3) där Rl, R2 och R3 oberoende av varandra är som ovan definierats. Föredragna kvävehaltiga föreningar enligt denna variant av uppfinningen är oktyldimetylamin¿ nonyldimetyl- amin, decyldimetylamin, undecyldimetylamin, dodecyldimetyl- amin, tridecyldimetylamin, tetradecyldimetylamin, pentadecyl- dimetylamin eller hexadecyldimetylamin. (2) En heterocyklisk grupp innehållande minst en kväveatom så som C5H5RloN där Rlø är väte, lägre alkyl, karboxy, förestrad karboxy eller karboxamid. 469 zsnl 8 Föredragna kvävehaltiga föreningar är 2-pyridinamid, 3-pyridinamid och 4-pyridinamid.

Andra aminer kan också betraktas som varande inom uppfinningens ram. Dessa inkluderar till exempel diaminer och polyaminer så som alkyllysin, alkylarginin, alkylhistidin och guanidin eller derivat därav.

Föredragna föreningar enligt denna utföringsform av uppfinningen är etyllysin, propyllysin, butyllysin, etylarginin, propylarginin, butylarginin, etylhistidin, propylhistidin och butylhistidin.

Andra kvävehaltiga föreningar inom uppfinningens ram är aminosyror så som arginin, lysin, histidin, kreatinin eller deras derivat och polyaminosyror såsom polylysin och polyornitin.

Ytterligare kvävehaltiga föreningar relaterade till uppfinningen är katjoniska polymerer så som aminopolysackarider.

Då den kvävehaltiga föreningen är en kvartär ammoniumjon kan en jonparsstruktur bildas mellan föreningen och inositolfosfat. Så kan också vara fallet med andra kvävehaltiga föreningar, då de är protoniserade, beroende på pH.

En jonparstuktur är en icke kovalent växelverkan exempelvis mellan en eller flera kvartära ammoniumjoner och en eller flera inositol- fosfater, vilket beskrivs med följande figur: (1931 (6"n)' [N(R]_R2R3R4) lnm' Uttrycket inositolfosfat innefattar olika isomerer av inositol till exempel myo-inositol, allo-inositol, cis-inositol, chíro-inositol, scyllo-inositol, muco-inositol, neo-inositol eller epi-inositol. Oftast är inositolisomeren myo-inositol.

U 9 469 260 Fosforyleringsgraden kan variera mellan en fosfatgrupp/inositol- enhet till sex fosfatgrupper/inositolenhet.

Företrädesvis används enligt uppfinningen inositoltrisfosfat- isomerer och allra helst används D-myo-inositol-1,2,6-trisfosfat (IP3).

Enligt uppfinningen är inosítolfosfatet oftast närvarande i form av ett salt eller i en form där endast få av de negativa laddningarna är protoniserade. Saltet kan innehålla en eller flera katjoner i olika kombinationer. Exempel på katjoner är natrium- och kaliumjoner. Då jonparstrukturen bildas med en kvävehaltig förening så som en kvartär ammoniumjon komer en eller flera av protonerna och katjonerna att ersättas med de kvartära ammoniumjonerna.

Den farmaceutiska kompositionen enligt uppfinningen kan förekomma i olika former så som kapslar, granuler eller tabletter. Då inositolfosfatkompositionen föreligger i flytande form föredras användning av kapslar. Då granuler används har dessa företrädesvis en storlek av 0.15 - 2 mm. Granulerna kan antingen bestå av den farmaceutiska kompositionen i sig eller av kompositionen och lämpliga fyllmedel. Då den farmaceutiska kompositionen används i tablettform, kan tabletterna ha en vikt av 50 - 1500 mg, företrädesvis 50 - 800 mg och helst 100 - 500 mg.

Vid tillförsel av den farmaceutiska kompositionen enligt uppfinningen kan denna föreligga i en kombinerad doseringsform eller i separata doseringsformer.

Som nämnts ovan hänför sig uppfinningen även till användningen av minst en kvävehaltig förening beredning av ett inositolfosfat- haltigt läkemedel med förbättrad biotillgänglíghet av inositol- fosfat hos däggdjur inkluderande människa vid icke parenteral tillförsel. 469 260 10 Den kvävehaltiga substansen kan vara en kvartär ammoniumförening, en tertiär amin, en diamin, en polyamin, en aminosyra eller ett derivat därav som ovan definierats.

Företrädesvis är inositolfosfatet inositoltrisfosfat och helst är inositoltrisfosfatet D-myo-inositol-1,2,6-trisfosfat.

En annan utföringsform av uppfinningen hänför sig till farmaceutiska kompositioner innefattande en kvävehaltig förening och andra fosforhaltiga inositolderivat. Till exempel olika typer av fosfonater av inositol som har ett behov av förbättrad biotillgänglighet efter icke parenteral tillförsel. Ytterliggare en utföringsform av uppfinningen hänför sig till kompositioner innefattande en kvävehaltig substans och inositol derivatiserad med andra laddade grupper så som karboxyl och sulfonyl. De kvävehaltiga föreningarna som används vid dessa utföringsformer tillhör samma grupper som angivits ovan.

Uppfinningen hänför sig också till förbättring av cellmembran- penetrationen i en vidare aspekt än enligt definitionen för biotillgänglighet ovan. Under speciella omständigheter finns det ett behov av att kunna erhålla en förbättrad förmåga hos olika isomerer av inositolfosfat eller derivat därav att passera cell- membran.

Sådana exempel är, då det är önskvärt att låta inositolfosfatet eller dess derivat påverka olika intracellulära metaboliska processer. Detta kan vara fallet till exempel då nya mediciner baserade på inositolfosfatföreningar är under utveckling. Ett annat exempel är då kunskapen om olika cellulära signalsystem undersöks ytterligare. Till exempel är det känt att en del isomera strukturer hos inositolfosfater existerar intracellulärt. I många fall är det fördelaktigt att kunna tillsätta dessa substanser från det extracellulära området för att mer i detalj klargöra hur de påverkar cellernas uppförande. Denna kunskap kan användas för att utveckla agonistiska eller antagonistiska substanser som påverkar cellresponsen. 11 469 2so;ä Kombinationen av en kvävehaltig substans så som en kvartär ammoniumjon och ett inositolfosfat eller dess derivat underlättar penetrationen genom cellmembranen.

Ett annat område är då det är önskvärt att underlätta transporten av nukleosider genom cellmembranen.

Kombinationen av en kvävehaltig substans så som en kvartär ammoniumjon och en nukleosid ökar penetrationen av cellmembranen.

Vidare kan uppfinningen användas till andra läkemedel vilka av samma anledningar som inositolfosfater och deras derivat har låg biotillgänglighet. En sådan applikation är en farmaceutisk komposition innefattande en kvävehaltig förening och ett bisfosfonat som kan användas för behandling av bensjukdomar såsom osteoporos.

Uppfinningen förklaras ytterligare i anslutning till utförings- exemplen nedan, dock utan begränsning till dessa.

Exempel 1 visar tillverkningen av en farmaceutisk komposition innefattande en kvartär ammoniumjon och IP3. Exempel 2 illustrerar bestämningen av biotillgängligheten hos en kvartär ammoniumjon och IP3 efter oral tillförsel medan exempel 3 beskriver biotill- gängligheten hos en komposition innefattande en tertiär amin och IP3.

Exempel 1 2,0 g av pentanatriumsaltet av D-myo-inositol-l,2,6-trisfosfat (IP3) omvandlades till syraformen med en katjonbytare i syraform.

Till en koncentrerad lösningen av syraformen av IP3 tillsattes 3,7 g N(3-dodecanoyloxy)propyltrimetylammoniumhydroxid för att bilda en jonparstruktur bestående av 3 mol av den kvartära ammoniumjonen/IP3-enheten. 469 260 _ 1.2 Exempel 2 Biotillgängligheten hos N(3-dodecanoyloxy)propyltrimetylammonium- inositoltrisfosfat (erhållet enligt exempel 1) bestämdes efter oral tillförsel genom försök med grisar.

Fem grisar gavs en intravenös injektion av natriumsaltet av D-myo-inositol-1,2,6-trisfosfat (IP3) och blodprov togs 0,25 tim., 0,5 tim., 2 tim., 4 tim., 6 tim., 8 tim. och 24 tim. efter injektionen. Blodproverna analyserades med avseende på halten IP3 och dessa mätningar användes för beräkning av referensdata eftersom 100% av substansen införes i blodomloppet vid en intravenös injektion.

Fem andra grisar gavs N(3-dodecanoyloxy)propyltrimetylammonium- saltet av IP3 i en intraduodenal dos. Djuren behandlades med (R) (R) varefter en Atropin och bedövades med Hypnodil(R)/Sedaperone laparotomi utfördes. Blodprov samlades vid tidsintervall enligt ovan och koncentrationen av IP3 mättes i varje prov. Genom beräkning av arean under kurvan (AUC) i ett diagram där koncentrationen mot tiden visas och genom att jämföra det erhållna resultatet med en likadan beräkning utifrån data erhållna vid intravenös injektion av substansen erhålles biotillgängligheten för denna specifika formulering.

Ytterligare fem andra grisar gavs pentanatriumsaltet av IP3 oralt.

Blodprov samlades vid motsvarande tidsintervall som ovan och koncentrationen av IP3 bestämdes. Enligt samma förfarande som ovan bestämdes AUC.

Följande IP3-koncentrationer erhölls efter intravenös injektion av natriumsalt, efter oral tillförsel av N(3-dodecanoyloxy)propyl- trimetylammoniumsalt respektive efter oral tillförsel av natriumsaltet.

O! III 13 469 260 konc. IP3 (uM) Tid intravenös oral oral (tim.) injektion formulering formulering natriumsalt kvartärt natriumsalt ammoniumsalt 0 0 O 0 0,25 71,0 6,3 0,2 0,5 47,5 9,4 0,5 1,0 24,9 10,8 0,5 2,0 9,3 7,6 0,2 4,0 3,2 2,2 0,1 6,0 1,1 1,0 0,1 8,0 0,4 0,8 0 24,0 0,2 0,1 0 Normaliserat AUG (%) 100 46 3 Biotillgängligheten vid oral formulering bestående av kvartärt ammoniumsalt av IP3 var 46%.

Exempel 3 Biotillgängligheten hos en formulering bestående av dodecyldimetylamin och D-myo-inositol-1,2,6-trisfosfat (IP3) efter oral tillförsel bestämdes medelst en metod lik den i exempel 2 beskrivna. Fem grisar gavs en intravenös injektion av pentanatriumsaltet av IP3 medan fem andra djur gavs en formulering bestående av dodecyldimetylamin och IP3 i en intraduodenal dos.

Ytterligare en annan grupp om fem grisar gavs pentanatriumsaltet av IP3 oralt. Blodprover samlades och koncentrationen av IP3 bestämdes.

Följande IP3 koncentrationer erhölls efter intravenös injektion av natriumsaltet, efter oral tillförsel av en formulering bestående av dodecyldimetylamin och IP3 respektive efter oral tillförsel av natriumsaltet av IP3. 469 2601 M konc. IP3 (uM) Tid intravenös oral oral (tim.) injektion formulering formulering natriumsalt tertiär amin natriumsalt komposition O 0 0 0 0,25 71,0 2,8 0,2 0,5 47,5 4,2 0,5 1,0 24,9 4,0 0,5 2,0 9,3 3,8 0,2 4,0 3,2 1,7 0,1 6,0 1,1 0,8 0,1 8,0 0,4 0,6 0 24,0 0,2 0,1 0 Normaliserat AUC (%) 100 23 3 Biotillgängligheten vid oral formulering bestående av amin- kompositionen var 23%.

Claims (19)

Ox \Q FO O\ (I) “Û å 15 4 PATENTKRÄV

1. l. Inositolfosfathaltig farmaceutisk komposition vilken innefattar en kvävehaltig förening för förbättring av biotillgängligheten avseende inositolfosfat hos däggdjur inkluderande människa vid icke parenteral tillförsel.

2. Komposition enligt krav 1, vari den kvävehaltiga föreningen är en kvartär ammoniumförening.

3. Komposition enligt krav 2, vari inositolfosfatet och den kvävehaltiga föreningen bildar jonparstrukturer.

4. Komposition enligt krav 2, vari den kvartära aminen har formeln +N(RlR2R3)R5 vari R1, R2 och/eller R3 är _ (i) (ii) (iii) (iv) (v) (vi) väte; en rak eller grenad alkyl med 1 till 24 kolatomer så som metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, oktadecyl, eicosyl och docosyl; cykloalkyl med 3 till 16 kolatomer så som cyklopropyl, cyklopentyl och/eller cyklohexyl; alkenyl med 2 till 24 kolatomer så som vinyl, allyl, propenyl, oktadienyl, oktenyl, decenyl, dodecenyl, tetradecenyl, hexadecenyl, oktadecenyl, oktadecadienyl, nonadecenyl, oktadecatrienyl och/eller arachidonyl; cykloalkenyl med 5 till 16 kolatomer såsom cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cyklohexenyl och/eller cyklohexadienyl; aryl med 6 till 24 kolatomer så som fenyl och/eller bifenyl; 469 269 M 16 (vii) aralkyl, alkaryl, aralkenyl, alkenylaryl varvid alkyl, aryl och alkenyl är som tidigare definierats. Grupperna (ii) till (vii) ovan är icke substituerade eller substituerade med hydroxy; oxo; alkoxy; aryloxy; karboxy; förestrad karboxy; amino; substituerad amino; formyl; acyl; acyloxy eller acylamin och där R5 är (i) -(CH2)nOCOR6 vari n 2 2 och där R6 är (1) en rak eller grenad alkyl l till 24 kolatomer så som metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, oktadecyl, eicosyl och/eller docosyl; (2) alkenyl med 2-24 kolatomer så som vinyl, allyl, propenyl, oktadienyl, oktenyl, decenyl, dodecenyl, tetradecenyl, hexadecenyl, oktadecenyl, oktadecadienyl, nonadecenyl, oktadecatrienyl och/eller arachidonyl; (ii) -(CH2)nOR6 där n och R6 är som ovan definierade. (iii) -(C(R7)2)nCOOR6 där n 2 l och där R6 är som ovan definierad och där R7 är (1) väte; (2) metyl, etyl, propyl, butyl och/eller pentyl; (iv) -C(R7)2OC0R6 där R6 och R7 är som ovan definierade.

5. Komposition enligt krav 4 där, Rl, R2 och/eller R3 är (i) väte; (ii) en rak eller grenad alkyl vald från gruppen metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, och/eller oktyl; och där R5 är -(CH2)OCOR6 där R6 är vald från hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl och/eller hexadecyl. 17 469 268

6. Komposition enligt krav 4, där Rl, R2 och/eller R3 är (i) (ii) väte; en rak eller grenad alkyl vald från gruppen metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl och/eller oktyl; och där R5 är -(CH2)2OR6 där R6 är vald från gruppen hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, och/eller hexadecyl.

7. Komposition enligt krav 4, där R1, R2 och/eller R3 är (i) (ii) (ii) väte; en rak eller grenad alkyl vald från gruppen metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, och/eller oktyl; och där R5 är -C(R7)2COOR6 där R6 är vald från gruppen hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, och/eller hexadecyl och vari R7 ar väte; en rak eller grenad alkyl vald från gruppen metyl, etyl, propyl och/eller butyl.

8. Komposition enligt krav 4, där Rl, R2 och/eller R3 är (i) (ii) (i) (ii) väte; en rak eller grenad alkyl vald från gruppen metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl och/eller oktyl; och vari R5 är -C(R7)20C0R6 där R6 är vald från gruppen hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl och/eller hexadecyl och där R7 är väte; en rak eller grenad alkyl vald från gruppen metyl, etyl, propyl och/eller butyl.

9. Komposition enligt krav 1, där den kvävehaltiga föreningen är en tertiär amin. 469 260 ;ï:;: 18

10. Komposition enligt något av kraven 1-9, där inositolfosfatet är minst en specificerad isomer av inositoltrisfosfat (IP3).

11. Komposition enligt krav 10, där IP3-isomeren är D-myo-inositol-1,2,6-trisfosfat.

12. Komposition enligt krav 10 eller 11, där IP3 är närvarande i saltform.

13. Komposition enligt något av kraven 1-12 i form av kapslar, tabletter eller granuler.

14. Komposition enligt något av kraven 1-12 i kombinerad doseringsform.

15. Användning av minst en kvävehaltig substans för beredning av ett inositolfosfathaltigt läkemedel med förbättrad biotillgänglig- het avseende inositolfosfat hos däggdjur inkluderande människa vid icke parenteral tillförsel.

16. Användning enligt krav 15, varvid den kvävehaltiga föreningen är en kvartär ammoniumförening.

17. Användning enligt krav 15 eller 16, varvid inositolfosfatet är en isomer av inositoltrisfosfat.

18. Användning enligt krav 17, varvid isomeren av inositoltris- fosfat är D-myo-inositol-1,2,6-trisfosfat.

19. Användning enligt något av kraven 15-18, varvid den kvävehaltiga föreningen bildar en jonparstruktur med inositolfosfatet.