SE466399B - Optiskt aktiva 2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-12h-dibenso/d,g//1,3,6/-dioxazociner och foerfarande foer framstaellning av dessa - Google Patents
Optiskt aktiva 2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-12h-dibenso/d,g//1,3,6/-dioxazociner och foerfarande foer framstaellning av dessaInfo
- Publication number
- SE466399B SE466399B SE8605457A SE8605457A SE466399B SE 466399 B SE466399 B SE 466399B SE 8605457 A SE8605457 A SE 8605457A SE 8605457 A SE8605457 A SE 8605457A SE 466399 B SE466399 B SE 466399B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- dimethylamino
- chloro
- methylpropyl
- dibenzo
- optically active
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- -1 3-DIMETHYLAMINO-2-METHYLPROPYL Chemical class 0.000 title description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- SQODSURYUNVIBL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorobenzo[d][1,3,6]benzodioxazocin-5-yl)-n,n,2-trimethylpropan-1-amine Chemical compound O1COC2=CC=C(Cl)C=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 SQODSURYUNVIBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- CUGRDJGCQOTJNK-UHFFFAOYSA-N CC(CN1C2=C(C=CC(C2)Cl)OCOC3=CC=CC=C31)CN(C)C Chemical compound CC(CN1C2=C(C=CC(C2)Cl)OCOC3=CC=CC=C31)CN(C)C CUGRDJGCQOTJNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MNPXCHCSWCJIDS-UHFFFAOYSA-N dioxazocine Chemical compound C1=CC=NOOC=C1 MNPXCHCSWCJIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 5
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1-pyrrolidinyl)but-2-ynyl]pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- KKOZKXBAPIYWAT-JTQLQIEISA-N (2s)-2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]pentanedioic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 KKOZKXBAPIYWAT-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 5-oxoproline Chemical compound OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N N-acetyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000669 acetylleucine Drugs 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003165 hydrotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02T—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES RELATED TO TRANSPORTATION
- Y02T50/00—Aeronautics or air transport
- Y02T50/10—Drag reduction
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Description
466 399 10 15 20 25 30 35 (-)-isomeren [förening enligt exempel 6; saltet har (+)-vrid- ning7 och hydrokloriden av (+)-isomeren [förening enligt ex- empel 7; saltet har (-)-vridning7 testades med avseende på akut toxicitet i möss med peroral behandling och för inhibe- ringen av tremor inducerad av tremorin (det senare testet ka- rakteriserar verkan gentemot Parkinsons sjukdom). I det sena- re fallet testades inhiberingen av tremor inducerad av tre- morin [í,1'-(2-butynylen)-dipyrrolidin7 administrerad intra- peritonealt i en dos av 20 mg/kg i möss enligt beskrivningen i Science, låg, 79 (1956). Föreningen, som skall undersökas, gavs peroralt till djuren en timme innan administration av tremorin skedde, och utvecklad tremor värderades 45 minuter efter tremorinadministrationen. Erhâllna resultat visas i ta- bell 1.
Tabell 1 Inhibition av tremor inducerad av tremorin Förening Exempel nr. LD50 (mg/kg) p.o. EDSO (mg/kg) p.o. T.I. racemisk 270 25 10,8 6 160 2,2 72,7 7 460 7 65,7 T.I. = terapeutiskt index Av tabell 1 framgår att även om terapeutiskt index för den ra- cemiska föreningen är ekvivalent med 10,8 är den för antipo- derna högre med en faktor 6 till 7. Detta faktum är överraskan- de eftersom i allmänhet en av antipoderna har högre och den andra lägre aktivitet än den racemiska föreningen. De optiskt aktiva föreningarna med formeln I kan framställas ur den race- miska 2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-12H-dibenso- Ld,g]Lfi,3,§]dioxazocin genom enantiomerernas separering. 10 15 20 25 30 35 466 399 Enligt en förfarandevariant enligt föreliggande uppfinning uppdelas den racemiska föreningen med en optiskt aktiv or- ganisk syra. I beskrivningen avser uttrycket "uppdelning" ett förfarande innefattande följande steg: (i) en av antipoderna eller båda dessa omvandlas till ett sy- raadditionssalt med hjälp av en optiskt aktiv organisk syra; (ii) saltet av en antipod med den optiskt aktiva organiska syran separeras och den andra antipoden eller saltet därav bildat med den optiskt aktiva organiska syran genom kristal- lisering ur ett lämpligt lösningsmedel; (iii) en av antipoderna eller var och en av dessa frigöres ur syraadditionssaltet samt isoleras.
Som en optiskt aktiv organisk syra kan praktiskt taget vilken som helst karboxylsyra använd för uppdelningar eller racemat- spaltningar användas, såsom atromjölksyra, vinsyra, dibenso- ylvinsyra, hydrotropinsyra, mandelinsyra, 2-pyrrolidon-5- -karboxylsyra, mjölksyra, substituerade mjölksyror; aminosy- ror eller derivat därav, t.ex. asparagin, glutaminsyra, leu- cin, N-acetylleucin, N-(p-toluensulfonyl)-glutaminsyra etc.; vidare optiskt aktiva sulfonsyror, såsom tio-kamfersulfonsy- ra, 6,6'-dinitro-2,2'-difensyra etc.
Det är föredraget att uppdela den racemiska 2-klor-12-(3-_ -dimetylamino-2-metylpropyl)-12H-dibenso¿§,g7¿ï,3,§7dioxa- zocinen med L-(+)-vinsyra.
Vid uppdelningen enligt föreliggande uppfinning kan den op- tiskt aktiva organiska syran användas i en molekvivalent mängd till den racemiska basen. Alternativt kan både större och mindre mängder av den optiskt aktiva organiska syran an- vändas.
Som ett lämpligt lösningsmedel kan man använda vatten; polä- ra, apolära eller dipolära organiska lösningsmedel, såsom 466 399 10 15 20 25 30 35 ett aromatiskt kolväte, t.ex. bensen, toluen eller xylen; ett halogenerat alifatiskt eller aromatiskt kolväte, t.ex. diklor- metan, 1,2-dikloretan, kloroform, koltetraklorid eller klor- bensen; en alkanol, t.ex. metanol, etanol, isopropanol eller dodekanol; dimetylformamid; dimetylsulfoxid; acetonitril etc. eller blandningar av dessa.
Det är föredraget att uppdela den racemiska dioxazocinför- eningen i ett vattenhaltigt medium eller i diklormetan.
Uppdelningen enligt föreliggande uppfinning genomföres i all- mänhet vid en temperatur av från ca. OOC till ca. 100°C.
Enligt en ytterligare förfarandevariant enligt föreliggande uppfinning separeras antipoderna genom fysikalisk uppdelning baserad på att deras löslighet är skild från den racemiska föreningens. Sålunda upplöses den racemiska föreningen i ett lämpligt organiskt lösningsmedel och den erhållna lösningen ympas med en av de rena enantiomererna i syfte att kristalli- sera samma enantiomer. På detta sätt kan en större mängd av denna enantiomer isoleras.
Om också den andra enantiomeren skall isoleras löses en yt- terligare mängd av den racemiska föreningen i moderluten - företrädesvis användes den ursprungliga koncentrationen av den racemiska föreningen - och den erhållna lösningen ympas med den andra rena enantiomeren för att kristallisera denna enantiomer.
Ovanstående förfarande kan upprepas praktiskt taget hur många gånger som helst, sålunda kan i teorin ett oändligt antal upp- delningscykler genomföras.
I det fysikaliska uppdelningsförfarandet enligt föreliggande uppfinning kan lösningsmedlet utgöras av ett polärt eller apolärt organiskt lösningsmedel, såsom en alkohol, t.ex. met- anol, etanol, propanol, butanol etc., eller ett kolväte, t.ex. bensen, toluen, xylen, petroleumeter etc., eller en 10 15 20 25 30 35 466 399 blandning av dessa. Isopropanol utgör det föredragna lös- ningsmedlet.
Temperaturen för den fysikaliska uppdelningen enligt förelig- gande uppfinning är 1 allmänhet o till 11o°c, företrädesvis 15 till 4s°c.
Om så önskas kan de optiskt aktiva dioxazocinerna enligt före- liggande uppfinning omsättas med en oorganisk eller organisk syra för att ge ett farmaceutiskt godtagbart syraadditions- salt. Under saltbildningen kan så ske att en bas med (+)- -vridning ger ett syraadditionssalt med (-)-vridning och om- vänt en bas med (-)-vridning kan ge ett syraadditionssalt med (+)-vridning.
Enligt föreliggande uppfinning förfar man sålunda enligt föl- jande: a) racemisk 2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-12H-di- benso¿d,g7¿ï,3,§7dioxazocin uppdelas med en optiskt aktiv organisk syra och enantiomererna separeras eller b) racemisk 2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-12H-di- benso¿d,gY[ï,3,íkiOXê2OCinupplöses i ett organiskt lösnings- medel och en av enantiomererna kristalliseras och isoleras, eventuellt upplöses ytterligare mängd racemiskt dioxazocin i den erhållna moderluten och den andra enantiomeren kristal- liseras och isoleras och om så önskas upprepas hela förfaran- det; och om så önskas omvandlas en erhållen enantiomer till ett syraadditionssalt med en oorganisk eller organisk syra.
Föreliggande uppfinning avser farmaceutiska kompositioner, särskilt för behandling av Parkinsons sjukdom. Sådana farma- ceutiska kompositioner innefattar 2-klor-12-(3-dimetylamino- -2-metylpropyl)-12H-dibenso[fi,§7¿j,3,§7dioxazocin i optiskt aktiv form eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditions- salt därav och en eller flera farmaceutiska bärare. 466 599 10 15 20 25 30 35 De farmaceutiska kompositionerna enligt föreliggande uppfin- ning framställes genom att man blandar en optiskt aktiv 2- -klor-12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-12H-dibenso[É,g7- [T,3,§7dioxazocin eller ett farmaceutiskt godtagbart syra- additionssalt därav med en eller flera farmaceutiska bärare och överför den erhållna blandningen i en farmaceutisk kompo- sition.
Den farmaceutiska kompositionen enligt föreliggande uppfinning administreras företrädesvis oralt eller intraperitonealt. I det första fallet ges kapslar, tabletter, dragêer, suspensio- ner, emulsioner eller lösningar oralt och sterila lösningar injuceras intraperitonealt. Den dagliga dosen för en genom- snittlig vuxen är i allmänhet 0,1 till 1000 mg/kg, företrä- desvis 1 till 100 mg/kg. Även om den farmaceutiska kompositionen enligt föreliggande uppfinning är särskilt verksam mot Parkinsons sjukdom, be- roende på den neuroleptiska aktiviteten hos de optiskt akti- va föreningarna med formeln I, kan kompositionen också använ- das som ett lugnande medel.
Uppfinningen förklaras närmare med hjälp av följande exempel.
Exempel 1 (-)-2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-12H-dibenso- ¿fi,g7[¶,3,§7dioxazocin A) 34,7 g (0,1 mol) racemisk 2-klor-12-(3-dimetylamino-2- -metylpropyl)-12H-dibenso[d,q7[ï,3,§7dioxazocin och 16,5 9 (0,11 mol) L(+)-vinsyra suspenderas i 120 cm3 vatten och sus- pensionen omröres vid rumstemperatur. Efter 1 timme erhålles en lösning ur vilken (-)-basen L(+)-tartratet utfälles inom nâgra timmar. (Uttrycket "bas" motsvarar ovanstående dioxa- zocinförening i basisk form.) Kristallerna filtreras och tor- kas. 19,8 g (79,2 %) (-)-2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metyl- 10 15 20 25 30 35 466 399 propyl)-12H-dibenso¿š,g][fi,3,§]dioxazocin-L(+)-tartrat er- hållas, smä1tpunkt= 11o - 11s°c. Åßçjâo = +42,0° (c = 1; vatten).
B) Till en omrörd blandning av 19,0 g (0,038 mol) (-)-2-klor- -12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-12H-dibenso[fi,g7[T,3,Q7- dioxazocin-L(+)-tartrat, 100 cm3 vatten och 100 cm3 diklor- metan sättes 25%-ig vattenhaltig ammoniak till ett pH-värde av 10. Blandningen omröres i ytterligare 30 minuter, den or- ganiska fasen separeras och lösningsmedlet avlägsnas under re- ducerat tryck. Den viskösa återstoden löses i 28 cm3 isopro- panol, kyles till OOC och kristallerna filtreras. 11,1 g, 84,0 %, av titelföreningen erhålles, smältpunkt: 92 - 95°C. Åßçjšo = -95,40 (c = 5; kloroform).
Exempel 2 (+)-2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-12H-dibenso- ¿d,g7[T,3,§7dioxazocin A) Till filtratet erhållet i exempel 1, avsnitt A med en vo- lym av 110 till 120 cm3 sättes 100 cm3 diklormetan och basen frigöres enligt beskrivningen i exempel 1. Till diklormetan- lösningen innehållande 19,0 g av basen bestämt med titrering med perklorsyra sättes en ekvivalent mängd L(+)-vinsyra under omröring. Blandningen omröres i flera timmar, fälld (+)-bas L(+)-tartrat filtreras och torkas. 21,6 g (87,0 %) (+)-2-klor- -12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-12H-dibenso[fi,§7[j,3¿§7- dioxazocin-L(+)-tartrat erhålles, smältpunkt: 149 - 152°C. Äåçjšø = -28,2° (c = 1; vatten).
B) 19,0 g (0,038 mol) (+)-2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metyl- propyl)-12H-dibenso[d,g7¿T,3,§7dioxazocin-L(+)-tartrat sön- derdelas enligt metoden beskriven i exempel 1, avsnitt B). Åèe 599 10 15 20 25 30 35 Titelföreningen erhålles i ett nästan teoretiskt utbyte.
Smältpunkt: 92 - 95°C.
¿E(]š0 = +95,3° (c = 5; kloroform).
Exempel 3 (+)-2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-12H-dibenso- [§,g7¿],3,§]dioxazocin A) 34,7 g (O,10 mol) racemisk 2-klor-12-(3-dimetylamino-2- -metylpropyl)-12H-dibenso[B,g7¿],3,§7dioxazocin löses i 165 cm3 diklormetan och 15,0 g (0,10 mol) L(+)-vinsyra sät- tes till den erhållna lösningen under omröring. Blandningen omröres ytterligare i 10 till 12 timmar vid rumstemperatur.
Den fällda (+)-basen L(+)-tartrat filtreras samt torkas. Så- lunda erhålles 15,8 g (63,7 %) (+)-2-klor-12-(3-dimetylamino- -2-metylpropyl)-12H-dibenso[š,g7[fi,3,§7dioxazocin-L(+)-tar- trat med smältpunkt 148 - 1so°c. ¿5ç]š° = -27,2° (C = 1; vatten).
B) (+)-2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-12H-dibenso- [É,g7¿fi,3,§7dioxazocin-L(+)-tartrat framställd enligt beskriv- ningen ovan sönderdelas enligt metoden given i exempel 1, av- snitt B). Titelföreningen erhålles i ett näranog teoretiskt utbyte. Smältpunkt: 93 - 95°C. = +95,6° (c = 6; kloroform). 20 [OGD Exempel 4 (-)-2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-12H-dibenso- [fi,g7[1,3,§7dioxazocin A) Ur diklormetanfiltratet erhållet i exempel 3, avsnitt A) fri- göres basen enligt metoden i exempel 1, avsnitt B). Till den 10 15 20 25 30 35 466 399 återstående sirapen vägande 21,5 g, sättes 9,3 g, 0,063 mol, L(+)-vinsyra i 85 cm3 vatten. Först erhålles en lösning som omröres i flera timmar. Utfälld (-)-bas L(+)-tartrat filtre- ras, suspenderas i kallt vatten, filtreras därefter, sus- penderas samt filtreras ånyo. Sålunda erhålles 17,5 g (70,0%) (-)-2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-12H-dibenso- [fi,g7[¶,3,§]dioxazocin-L(+)-tartrat med smältpunkt 109-114OC. ¿5¿7å° = +41,2° (C = 1; vatten).
B) (-)-2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-12H-dibenso- [d,g7[fi,3,§7dioxazocin-L(+)-tartrat framställd enligt beskriv- ningen ovan sönderdelas enligt metoden given i exempel 1, av- snitt B). Titelföreningen erhålles i ett nästan teoretiskt ut- byte. smä1tpunkt= 92 - 95°c.
LELYÉO = -95,40 (c = 5; kloroform).
Exemgel 5 A) (-)-2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-12H-dibenso- [B,g7¿fi,3,§7dioxazocin 138,8 g (0,40 mol) racemisk 2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metyl- propyl)-12H-dibenso[d,g7[1,3,Q]dioxazocin löses i 1110 cm3 isopropanol och lösningen hålles med termostat vid 32: 1°C.
Lösningenskoncentrationbestämmes Qch 14,0 g (-)-enantiQ- merförening ¿šma1tpunkt= 93 - 9s°c; ¿;¿7â° = -9s,o° (c = 5; kloroform[7 tillsättes. Reaktionsblandningen omröres vid ovanstående temperatur till dess att den vätskeformiga fasens koncentration blir lägre än 14,0 g produkt. Kristallerna fil- treras, tvättas med 20 cm3 isopropanol vid OOC samt torkas. 28,0 g av titelföreningen erhålles, smältpunkt: 93 - 95°C. ¿;¿7š° = -9s,o° (C = 5; kloroform).
B) (+)-2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-12H-dibenso- LÉ,g7[fi,3,§]dioxazocin Till den enligt ovan erhållna moderluten sättes racemiskt Åse 399 10 15 20 25 30 35 10 2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-12H-dibenso- [E,g]¿],3,§]dioxazocin till dess att den ursprungliga kon- centrationen återupprättats. Därefter hàlles lösningen ånyo med termostat vid 32i1°C och 14,0 g (+)-enantiomerförening ¿šmä1tpunkt= 93 - 95°c; ¿5¿7š° = +95,o° (C = 5; k1orof0rm[7 tillsättes. Därefter följes förfarandet enligt exempel 5, avsnitt A). Sålunda erhålles 28,0 g av titelföreningen. ¿5¿7š° = +9s,o° (C = s; kloroform).
Förfarandet upprepas 17 gånger. Efter den sjuttonde uppdel- ningscykeln erhålles 28,0 g av (-)-enantiomeren, smältpunkt: 92 - 95°c. 20 _ o _ [š(7D - -94,7 (c - 5; kloroform).
Efter adertonde uppdelningscykeln erhålles 28,0 g av (+)-enan- tiomeren, smä1tpunkt= 92 - 95°c ¿§¶7š° = +94,s° (C = 5; klo- roform).
Exempel 6 (+)-2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-12H-dibenso- [š,g7[T,3,§7dioxazocin-hydroklorid 31,0 g (0,09 mol) (-)-2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)- -12H-dibenso[d,g7[fi,3,§7dioxazocin löses i 300 cm3 vattenfri eter. Till lösningen kyld till 0°C sättes vattenfri eter in- nehållande klorväte under omröring till dess ett pH-värde av ca. 3 nås. Den fällda produkten filtreras, tvättas med vatten- fri eter och omkristalliseras ur isopropanol. Sålunda erhål- les 29,0 g (83,8 %) av titelföreningen i form av vita kristal- ler, smä1tpunkt= 183 - 1es°c (sönderdelning). ¿§§7š° = +s3,s° (C = 3; 0,1 N saltsyra). 10 15 20 466 399 11 Analys för c19n24cl2N2o2 (3s3,33) Beräknat: c 59,53 H 6,31 cl 18,50 N 7,31 cl' 9,25 3 Fnnnet= c 59,55 H 6,26 cl 18,60 N 7,35 cl' 9,31 6 Exempel 7 (-)-2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-12H-dibenso- ¿§,g7¿j,3,fiiaioxazocln-hyaroklnrid Förfarandet beskrivet i exempel 6 upprepas, dock användes 31,0 g (0,09 mol) (+)-2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)- -dibenso[E,¶7[¶,3,§j3dioxazocin28,3 g (82 %) av titelfören- ingen erhålles, smältpunkt: 182 - 185°C (sönderdelning). Åßfifšo = -53,30 (c = 3; 0,1 N saltsyra).
Analys för C19H24Cl2N2O2 Beräknat: C 59,53 H 6,31 Cl 18,50 N 7,31 Cl- 9,25 % runner; c 59,60 H 6,39 cl 16,59 N 7,35 cl' 9,33 5
Claims (8)
1. 2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-12H-dibenso- [d,g][1,3,6]dioxazocin med formeln °^0 (I) C 'i ÉH2 ca ca:-ca-cflz-N¿: 3 x ca: i optiskt aktiva former och farmaceutiskt godtagbara ' syraadditíonssalter därav.
2. (+)-2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-l2H-dibenso- [d,g][1,3,6]dioxazocin och farmaceutiskt godtagbara syraaddi- tionssalter därav.
3. (-)-2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-12H-dibenso- [d,g][l,3,6]dioxazocin och farmaceutiskt godtagbara syraaddi- tionssalter därav.
4. Förfarande för framställning av en optiskt aktiv 2-klor- 12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-12H-dibenso[d,g][l,3,6]- dioxazocin och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man a) uppdelar racemisk 2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metyl- propyl)-l2H-dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocín med en optiskt aktiv organisk syra och separerar enantiomererna eller b) löser racemisk 2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)- 12H-dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin i ett organiskt lösnings- medel och kristallíserar samt isolerar en av enantiomererna, 466 399 /3 varvid man godtyckligt löser ytterligare mängd racemisk 2- klor-12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-12H-dibenso[d,g]- [l,3,6]dioxazocin i den erhållna moderluten och kristallise- rar samt isolerar den andra enantiomeren och om så önskas upprepar hela förfarandet och om så önskas omvandlar en erhållen enantiomer till ett syraadditionssalt med en oorganisk eller organisk syra.
5. Förfarande enligt krav 4a), k ä n n e t e c k n a t därav, att den optiska aktiva organiska syran är optiskt aktiv vinsyra.
6. Förfarande enligt krav 4b), k ä n n e t e c k n a t därav, att det organiska lösningsmedlet är isopropanol.
7. Farmaceutisk komposition, särskilt för behandling av Parkinsons sjukdom, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innefattar 2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-l2H- dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin i optiskt aktiv form eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav och en eller flera farmaceutiska bärare.
8. Förfarande för framställning av en farmaceutisk komposi- tion, särskilt för behandling av Parkinsons sjukdom, k ä n n e t e c k n a t därav, att man blandar en optiskt aktiv 2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-12H-dibenso- [d,g][1,3,6]dioxazocin eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav med en eller flera farmaceutiska bärare och överför blandningen i en farmaceutisk komposition.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU854881A HU195491B (en) | 1985-12-20 | 1985-12-20 | Process for production of optically active 2-chlor-12-/3-/dimethil-amin/-2-methil-prophil/-12h-dibenzol /d,g/ /1,3,6/-diaxazocine and medical compositions containing such compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8605457D0 SE8605457D0 (sv) | 1986-12-18 |
| SE8605457L SE8605457L (sv) | 1987-06-21 |
| SE466399B true SE466399B (sv) | 1992-02-10 |
Family
ID=10969129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8605457A SE466399B (sv) | 1985-12-20 | 1986-12-18 | Optiskt aktiva 2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-12h-dibenso/d,g//1,3,6/-dioxazociner och foerfarande foer framstaellning av dessa |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4906622A (sv) |
| JP (1) | JPS62158265A (sv) |
| CN (1) | CN86108260A (sv) |
| AT (1) | AT394366B (sv) |
| AU (1) | AU589725B2 (sv) |
| BE (1) | BE905907A (sv) |
| BG (1) | BG46004A3 (sv) |
| CA (1) | CA1291133C (sv) |
| CH (1) | CH670638A5 (sv) |
| CS (1) | CS262681B2 (sv) |
| DD (1) | DD256695A5 (sv) |
| DE (1) | DE3643991A1 (sv) |
| DK (1) | DK616886A (sv) |
| ES (1) | ES2003994A6 (sv) |
| FI (1) | FI83644C (sv) |
| FR (1) | FR2592043B1 (sv) |
| GB (1) | GB2184445B (sv) |
| HU (1) | HU195491B (sv) |
| IT (1) | IT1199821B (sv) |
| NL (1) | NL8603236A (sv) |
| NO (1) | NO865179L (sv) |
| PH (1) | PH24385A (sv) |
| PL (1) | PL263134A1 (sv) |
| PT (1) | PT83979B (sv) |
| SE (1) | SE466399B (sv) |
| SU (1) | SU1470187A3 (sv) |
| YU (1) | YU45814B (sv) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU198194B (en) * | 1986-12-30 | 1989-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of new derivatives of dioxazocin and medical compositions containing them |
| HU201318B (en) * | 1987-12-31 | 1990-10-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing dioxazoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| ES2058761T3 (es) * | 1989-10-20 | 1994-11-01 | Akzo Nv | Proceso para la preparacion de derivados de dibenzodioxazecina y dibenzodioxaazacicloundecina. |
| ATE220674T1 (de) * | 1995-09-19 | 2002-08-15 | Novo Nordisk As | 12h-dibenzo(d,g)(1,3)dioxocin derivate |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2705M (fr) * | 1963-04-18 | 1964-08-03 | Rhone Poulenc Sa | Nouvelles compositions anti-émétiques. |
| NL7202963A (sv) * | 1972-03-07 | 1973-09-11 | ||
| NL176458C (nl) * | 1972-09-23 | 1985-04-16 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat en werkwijze voor de bereiding van daartoe geschikte actieve stoffen. |
| HU174126B (hu) * | 1977-08-02 | 1979-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh dibenzo-kvadratnaja skobka-d,g-kvadratnaja skobka zakryta-kvadratnaja skobka-1,3,6-kvadratnaja skobka zakryta-dioksazocina |
| DE3426720A1 (de) * | 1984-07-20 | 1986-01-23 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Benzthiazepinon- und benzthiazocinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung, sowie zwischenprodukte bei ihrer herstellung |
-
1985
- 1985-12-20 HU HU854881A patent/HU195491B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-12-10 AT AT0326986A patent/AT394366B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-12 BE BE1/011589A patent/BE905907A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-12-17 CN CN198686108260A patent/CN86108260A/zh active Pending
- 1986-12-18 CH CH5108/86A patent/CH670638A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-18 SE SE8605457A patent/SE466399B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-12-18 PH PH34611A patent/PH24385A/en unknown
- 1986-12-19 GB GB8630431A patent/GB2184445B/en not_active Expired
- 1986-12-19 NO NO865179A patent/NO865179L/no unknown
- 1986-12-19 AU AU66765/86A patent/AU589725B2/en not_active Ceased
- 1986-12-19 BG BG077613A patent/BG46004A3/xx unknown
- 1986-12-19 FR FR868617825A patent/FR2592043B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-19 IT IT22780/86A patent/IT1199821B/it active
- 1986-12-19 PT PT83979A patent/PT83979B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 NL NL8603236A patent/NL8603236A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-12-19 SU SU864028671A patent/SU1470187A3/ru active
- 1986-12-19 CA CA000525829A patent/CA1291133C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-19 PL PL1986263134A patent/PL263134A1/xx unknown
- 1986-12-19 ES ES8603527A patent/ES2003994A6/es not_active Expired
- 1986-12-19 DD DD86298019A patent/DD256695A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 YU YU218886A patent/YU45814B/sh unknown
- 1986-12-19 CS CS869606A patent/CS262681B2/cs unknown
- 1986-12-19 FI FI865244A patent/FI83644C/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 DK DK616886A patent/DK616886A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-12-20 JP JP61302884A patent/JPS62158265A/ja active Pending
- 1986-12-22 DE DE19863643991 patent/DE3643991A1/de active Granted
-
1988
- 1988-05-18 US US07/195,691 patent/US4906622A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2172315C1 (ru) | Способ получения рацемических или оптически активных метил(2-галогенофенил)(6,7-дигидро-4н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетатов или их солей | |
| PT92364B (pt) | Processo para a preparacao de acido 2-{2-{(4-cloridrato)- fenilmetil}-1- -piperazinil}etoxi}-acetico e do seu cloridrato | |
| UA121049C2 (uk) | Сіль (s)-камфорсульфонової кислоти s-кетаміну, сіль (r)-камфорсульфонової кислоти s-кетаміну й способи отримання s-кетаміну | |
| USRE29588E (en) | Preparation of d-2-amino-1-butanol salts | |
| US20080262029A1 (en) | Acid and Base Salt Forms of Gaboxadol | |
| BRPI0607436B1 (pt) | Base cristalina do composto trans-1-((1r,3s)-6-cloro-3-fenil-indan1-il)-3,3-dimetil-piperazina, sua composição farmacêutica, seus usos, seu método de preparação, método para fabricação do referido composto, bem como base livre do referido composto | |
| US7132541B2 (en) | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form | |
| SE466399B (sv) | Optiskt aktiva 2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-12h-dibenso/d,g//1,3,6/-dioxazociner och foerfarande foer framstaellning av dessa | |
| DE69519315T2 (de) | Aminoalkyl Benzoxazolinone und Benzothiazolinone, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen | |
| PT99673B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 1-piperazino-indano e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| PT86153B (pt) | Processo para a preparacao de inibidores de girase opticamente activos | |
| WO2008080290A1 (fr) | Antagoniste selectif du recepteur m4 et utilisation medicale associee | |
| FI95030C (sv) | Förfarande för uppdelning av 5-alkoxi-substituerade (+)-1,3-dimetyloxiindolyletylaminer i sina optiska isomerer | |
| PT98154A (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de oxazol-piridinas e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| CA1055044A (en) | Phenylalkyl esters of amino-acids having antidepressive activity | |
| PT703915E (pt) | Xamoneline tartrato | |
| SE437030B (sv) | 3-substituerade tetrahydro-pyrrolo/1,2-a/pyrimidiner, forfarande for framstellning derav och farmaceutiska preparat innehallande dessa foreningar | |
| CZ332097A3 (cs) | Způsob přípravy formy 1 ranitidinhydrochloridu | |
| US20240294479A1 (en) | Polymorphs of 2-(3,5-dichlorophenyl)-l,3-benzoxazole-6-carboxylic acid | |
| WO1990015794A1 (en) | Novel stereoisomers | |
| PT86424B (pt) | Processo para a preparacao de tetra-hidropirido-indoles substituidos | |
| JP3033181B2 (ja) | ９―ジアシルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体 | |
| RU2026862C1 (ru) | 5-( ω - АМИНОАЦИЛ)-5,10-ДИГИДРО-11H-ДИБЕНЗО[B, E] [1,4]-ДИАЗЕПИН-11-ОНЫ ИЛИ ИХ СОЛИ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| JP2021531329A (ja) | ベンゾチオフェン化合物のマレイン酸塩、その結晶形式及びその用途 | |
| CZ281936B6 (cs) | Ethery oximů thieno-cyklopentanonů, jejich sole, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8605457-4 Effective date: 19930709 Format of ref document f/p: F |