SE463716B - 2-halonicergolinderivat, foerfarande foer framstaellning av detta och en farmaceutisk beredning - Google Patents

Description

465 716 2 vari X har ovan angivna betydelse, eller ett syraadditions- salt därav och, om så önskas, omvandlar det på så sätt erhållna 2-halonicergolin-derivatet med formeln (I) till ett syraadditionssalt.

De nya föreningarna med formeln (I) är terapeutiskt aktiva; * uppfinningen avser således även farmaceutiska beredningar innehållande dessa föreningar eller syraadditionssalter därav som aktiv beståndsdel.

Nicergolin (1,6-dimetyl-10mfmetoxiergolin-8ß-metanol-5- bromnikotinat) är ett känt periferkärlutvidgande medel, som först beskrevs i den amerikanska patentskriften 3 228 943 och i den tyska patentskriften 2 112 273.

Hittills har endast 2-bromderivat av nicergolin beskrivits [L. Bernardi et al.: Il Farmaco, Ed. Sc. gg, 789 (1975)]; detta derivat uppvisar även en kärlutvidgande och afadrener- gisk blockeringseffekt. Enligt nämnda artikel framställes 2-bromnicergolin genom förestring med 5-bromnikotínoyl- klorid i närvaro av pyridin och den på så sätt erhållna nicergolinen bromeras i ättiksyra för erhållande av 2-brom- nicergolin.

Det har vid vara undersökningar visat sig att de nya föreningarna med formeln (I), vari X betecknar en klor- eller jodatom, uppvisar en värdefull terapeutisk aktivitet; i synnerhet förbättrar dessa föreningar den kognitiva funk- tionen hos hjärnan och visar en antihypoxisk liksom en kraftig <1-adrenergisk blockerande och kalciumantagonise- rande verkan.

De gynnsamma antihypoxiska och kognitivfunktionsförbätt- rande effekterna har bekräftats genom farmakologiska undersökningar utnyttjande följande metoder. 10 15 20 25 30 35 465 716 Undersökningarna utfördes på SHR-råttor av hankön med en vikt av 160 - 180 g liksom på CFLP-möss av båda könen med en vikt av 18 - 21 g. De för testning avsedda föreningarna administrerades oralt i en volym av 5 ml/kg kroppsvikt (gäl- ler råttor) eller i en volym av 10 ml/kg kroppsvikt (gäller möss) vid tiden 60 minuter före pâbörjandet av försöket.

Nicergolin upplöstes i en vinsyralösning om 0,4 %, medan de för provning avsedda föreningarna upplöstes i en lösning av TWEEN 80 om 5 % och späddes till den önskade koncentrationen genom tillsats av fysiologisk saltlösning.

I Resultaten uttrycks i %.

Undersökning av den antihypoxiska effekten ¿fI. Baumel et al.: Proc. Soc. Exp. Ther. Biol. N.Y. 132 629 59691).

Råttor (n = 5) behandlades med olika doser av de för provning avsedda föreningarna och efter 60 minuter uppmättes överlev- nadstiden under hypobara hypoxiska betingelser (170 mm Hg). I tabellen uttryckes överlevnadstiden i % av överlevnadstiden för kontrollgruppen.

Undersökning av den inlärningsunderlättande effekten [W.B. Essmann and H. Alpern: "Physocol. Rep. _l, 731 (1964)?.

Möss (n = 10) behandlades med doser om 5 mg/kg av de för prov- ning avsedda föreningarna och därefter konditionerades djuren medelst enförsöksmetoden med passivt undvikande. Djuren pla- cerades på plattformen i testburen, varefter de efter att in- kommit i den mörka buren erhöll en elektrisk tasschock (1,5 mA, 0,3 sekunder). En vecka senare testades djuren ånyo; medel- värdet för latensperioden när det gällde att gå in i den mör- ka buren (undvikande) jämfördes med kontrollvärdet och ut- tryckes i % därav. 465 716 4 10 15 20 25 30 35 Antagonisering av den förvärvningsinhiberande effekten av hypoxi Råttor (n = 4) behandlades dagligen med olika doser av de för provning avsedda föreningarna och konditionerades därefter i en automatisk sexkanalig skyttellåda (VKI) under 3 dagar (med följande parametrar: 50 cykler/dag, 15 sekunder mellansignal- period, 15 sekunder ljusstimulering, 10 sekunder ljus och elektrisk tass-chock (0,8 mA)) under normobara hypoxiska be- tingelser (6 % 02). Värdena för de konditionerade undvikande svaren på den tredje dagen uttryckes i % av avvikelsen från kontrollvärdet (CAR,A%).

Nicergolin användes som referensläkemedel vid dessa försök.

Resultaten är sammanfattade i tabell 1.

Tabell 1 ägt' Dos Antihypox- Underl.av Antagonisering av ing mg/kg isk effekt inlärning den förvärvnings- p.o. Uverl.t.% 1) undvikande- inhiberande ef- 3) av kontr.gr. latensper.i 2) fekten av hypoxi % av kontr.gr. CAR A % 2-klor- nicergolin 1,0 155 2,5 276 150 5,0 182 Nicergolin 1,0 103 2,5 109 5,0 131 10,0 150 Anmärkningar till tabell 1: 1) medelöverlevnadstid för kontrolldjuren (; + SE) 3.3 É 0.19 min. 2) medelkontrol-latensperiod (2 1 SE) 164,0 f 34,4 sek. (nicergølin) 77,0 f 16,4 sek (2-klornicergolin) 3) CAR för djur konditionerade under normoxiska betingelser: 92,0 I 1,2 %; CAR för djur konditionerade under hypoxiska betingelser: 22,0 I 5,0 %. 10 15 20 25 30 35 463 716 Av data i tabell 1 framgår att medelöverlevnadstiden för dju- ren ej påverkas av en dos av nicergolin om 2,5 mg/kg under letala, hypobara hypoxiska betingelser medan den hypoxiska toleransen signifikant ökas vid en dos av 2-klornicergolin om 1,0 mg/kg. De försämrade prestanda hos de djur som har konditionerats under normobara hypoxiska betingelser norma- liseras med en fyra gånger lägre dos av 2-klornicergolin jäm- fört med nicergolin. Vid administrering av samma doser är den inlärningsunderlättande effekten av 2-klornicergolin signifi- kant bättre än för nicergolin.

Inom ramen för de biokemiska undersökningarna har D(ä- och O(2-adrenergisk receptor- och D-2-receptorbindning och den synaptosomala upptagningen av föreningarna undersöks.

Undersökning av g(1-adrenergisk receptorbindning Huvudet avlägsnades på Hannover-wistar-råttor och deras hjärn- bark prepararades och homogeniserades i en tjugofaldig volym av en buffertlösning (50 mmol TRIS HCl, pH 8). Membranet cen- trifugerades tvâ gånger vid 45 000 g under 15 minuter och sus- penderades därefter i bufferten vid en koncentration av 30 ml/g (i en proteinkoncentration av 1,7 ' 1,3 m9/ml)- För undersökning av°(1-receptorbindningen användes ett membran- preparat, en ligand (0,15 nmol av 3H-prazosin) och den för prov- ning avsedda föreningen i en total volym av 1 ml. Efter inku- bering under 30 minuter vid 23°C filtrerades proverna genom ett filter Whatman GF/B och tvättades fyra gånger med 4 ml av en buffertlösning.

För bestämning av den icke-specifika bindningen användes 10 Pmol fentolamin.

Undersökning av o(2-adrenergisk receptorbindning Huvudet avlägsnades på Hannover-Wistar-råttor, deras hjärnbark 4653 7'I6 6 10 15 20 25 30 35 preparerades och homogeniserades i en trettiofaldig volym av en buffertlösning (50 Fmol TRIS HCl, pH 7,4). Membranet cen- trifugerades 2 gånger vid 45 000 g under 15 minuter och sus- penderades därefter i bufferten i en koncentration av 50 ml/g (i en proteinkoncentration av 0,9 - 1,0 mg/ml).

För undersökning avg(2-receptorbindningen användes ett membran- 3:a Rx 781094 = 3n-1-dazoxan) och den för provning avsedda föreningen i en total volym av 1 ml. preparat, en ligand (1,0 nmol av Efter inkubering under 20 minuter vid 23°C filtrerades prover- na genom ett filter Whatman GF/B och tvättades fyra gånger med 4 ml buffertlösning.

För bestämning av den icke-specifika bindningen användes 10 pmol fentolamin.

Undersökning av DH-receptorbindning Huvudet avlägsnades från Hannover-Wistar-råttor och striatum från deras hjärnbark preparerades. Striata homogeniserades i en tiofaldig volym av en kall buffertlösning (50 mmol TRIS HCl, 120 mmol NaCl, 2 mmol KCl, 1 mmol MgCl2 och 5 mmol CaCl2 vid pH 7,4) och centrifugerades vid 45 000 g under 15 minuter. Det på så sätt erhållna sedimentet suspenderades i bufferten i en kmCeflträti0Dav 100 ml/g (vid en proteinkoncentration av 0,7 - - 0,8 mg/ml)f För undersökning av D-H-receptorbindningen användes ett mem- branpreparat, en buffert, en ligand (0,5 nmol av 3H-spiroper- idol) och den för provning avsedda föreningen i en definierad koncentration i en total volym av 2 ml. Efter inkubering under 15 minuter vid 37°C filtrerades proverna genom ett filter(What- man GF/B och tvättades tvâ gånger med 5 ml buffertlösning.

För bestämning av den icke-specifika bindningen användes 1 pmol (+)-butaklamol.

Vid användning av samtliga ovan angivna tre receptorbindnings- 10 15 20 25 30 35 463 716 metoder applicerades en scintillationscocktail på filterpap- peret i kuvetten och den isotopiska radioaktiviteten mättes följande dag. 45Ca2+ i synaptosomer Undersökning av upptagningen av Den synaptosomala fraktionen separerades från råtthjärnvävnad enligt den metod som har beskrivits av Wu et al. LU. Neurochem. 32, 700 (19821] , med en proteinhalt av 20 mg/ml.

För försöket användes en buffertlösning (112 mmol NaCl, 5 mmol KCl, 1,3 mmol MgCl2, 1,2 mmol NaH2PO4, 1,2 mmol CaCl2, 10 mmol glukos och 20 mmol TRIS inställd på pH 7 med karbogen vid 37°C). Blandningen, som innehöll buffertlösningen, den för provning avsedda föreningen och 1 mg synaptosomer i en total volym av 1 ml, förinkuberades vid 37°C under 20 minuter och därefter uppmättes den K+ (45 mmol)-inducerade upptagningen v 45Ca2+ och i kontrollsyfte den Na+ (45 mmol)-inducerade upptagningen av 45Ca2+. Reaktionen avbröts genom tillsats av 5 ml av en buffertlösning (120 mmol NaCl, 5 mmol KC1, 5 mmol EGTA och 20 mmol TRIS, pH 7,4). Proverna filtrerades genom ett filter Whatman GF/B och tvättades två gånger med 5 ml av en tvättbuffertlösning (132 mmol NaCl, 5 mmol KCl, 1,3 mmol MgCl2, 1,2 mmol CaCl2 och 20 mmol TRIS, pH 7,4). Den på filt- ret kvarvarande radioaktiviteten bestämdes 1 10 ml scintilla- a. ' tionscocktail.

Resultaten av bestämningarna är sammanfattade 1 tabell 2.

Tabell 2 Ic a' /.>( D-2/°< Icso 50 2 2 J fi>( 1 °< 2 n-z selektivitefsförh. 45ca2* nmol nmol /nmol /amol 2-klornicergolin 9,5 24,2 877 0,39 92,3 7,0 Nicergolin 5,3 176 7L4 0,03 13,5 26,7 Av data i tabell 2 framgår att den alfa-adrenergiska receptor- 465 716 10 15 20 25 30 35 aktiviteten (adrenoceptoraktivitet) hos 2-klornicergolin och nicergolin är praktiskt taget identiska; IC50-värdet för bå- da föreningarna är lågt, ett faktum som visar den höga aktivi- teten hos båda föreningarna. Samtidigt är den °(2-adrenocep- toraktiviteten hos 2-klornicergolin ca. 13 gånger högre än hos nicergolin. A andra sidan är D-2-receptoraktiviteten hos 2- -klornicergolin tolv gånger lägre än hos nicergolin. -Denna ut- talade c(-adrenoceptorselektivitet hos 2-klornicergolin framgår klart av D-2/o{1-selektivitetsförhållandet.

En annan viktig biokemisk effekt hos 2-klornicergolin består i att dess aktivitet med avseende på inhibitionen av den sy- 45Ca2+ naptosomala upptagningen av är ca. 4 gånger högre än hos nicergolin.

En sammanfattning av resultaten av de farmakologiska och bio- kemiska undersökningarna ger vid handen att de 2-halogenerade nicergolinderivaten synes vara effektiva vid kliniskt bruk pâ samma sätt som nicergolin men med den skillnaden att effekten av de halogenerade derivaten är mycket mera påtaglig och selek- tiv. Resultaten av de biokemiska undersökningarna har god kor- relation med de krafiga antihypoxiska och hjärnkognitivfunk- tionsbefrämjande effekter som har bekräftats av de farmakolo- giska undersökningarna.

Vid framställningen av 2-halonicergolinderivaten med formeln (I) enligt uppfinningen införes halogenen på C2-atomen i ergo- lenskelettet i det första steget av syntesen.

Det har vid våra undersökningar överraskande visat sig att man uppnår ett antal oväntade fördelar med att införa halogenen på C2-atomen i ergolenskelettet alldeles i början av syntesen; d.v.s. vid framställning av en 2-halošysergol förlöper reak- tionerna i den efterföljande delen av syntesen lättare, inom en kortare tidsrymd och ger högre utbyten jämte mindre biprodukter och strukturisomerer jämfört med mellanprodukter, som icke in- nehåller någon halogen på C2-atomen i ergolenskelettet. 10 15 20 25 30 35 463 716» Framställningen av den nya 1-metyl-2-halolumilysergol som användes som utgângssubstans vid förfarandet enligt uppfinning- en har beskrivits i vår ungerska patentansökan nummer 2446/85.

Enligt denna patentansökan omvandlas 2-halolysergol till 2-halo- lumilysergol vid en fotokemisk reaktion, som beskrives i exem- pel 1, och sistnämnda förening metyleras, såsom beskrives i ex- emplen 2 och 3, för erhållande av 1-mety1-2-halolumilysergol.

Vid förfarandet enligt uppfinningen förestrars en ny 1-metyl-2- -halolumilysergol med formeln (II), vari X betecknar en klor- eller jodatom, eller ett syraadditionssalt därav. Denna förestring utföres i tvâ steg. I det första steget framställes en reaktiv ester och den på så sätt erhållna föreningen användes i det andra steget för förestring.

Den reaktiva estern framställes på sådant sätt att N-hydroxi- succinimid upplöses i ett aprotiskt lösningsmedel, såsom tetra- hydrofuran eller etylacetat, företrädesvis etylacetat och till denna lösning sättes 5-bromnikotinsvra i överskott liksom N.N- -dicvklohexvlkarbodiimid. som tillsätts i en mängd som är ek- vivalent med mängden N-hvdroxisuccinimid. Efter omröring vid rumstemperatur avfiltrreras den bildade fällningen och moder- luten indunstas under reducerat trvck. Om så önskas omkristal- liseras den som ett vitt amorft material erhållna reaktiva es- tern ur etanol.

I efterfölfiande steg utföres förestringen med den reaktiva es- tern vid en temperatur mellan 20°C och 60°C, företrädesvis vid rumstemperatur, i ett aprotiskt lösningsmedel, såsom tetrahvd- rofuran. i närvaro av en organisk bas, exempelvis trietvlamin eller pvridin. företrädesvis i pyridin. Ett överskott av den or- ganiska basen kan användas som lösningsmedel för förestringen. 1-metyl-2-halolumilycergol upplöses i det lämpliga lösningsmed- let eller i en ren organisk bas och den reaktiva estern, som Q har framställts på ovan beskrivet sätt, tillsättes. Reaktionen övervakas medelst tunnskiktskromatografi (TLC). 463 716 10 15 20 25 30 35 10 Efter fullbordan av förestringsreaktionen avlägsnas lösnings- medlet under reducerat tryck, produkten separeras från den or- ganiska fasen genom extraktion och efter torkning och indunst- ning under reducerat tryck omkristalliseras produkten ur etyl- eter. Den på så sätt erhållna substansen renas om så erfordras genom kolonnkromatografering. 2-halonicergolin-derivaten med formeln (I) isoleras som baser, vilka renas om så önskas genom omkristallisation eller om så önskas omvandlas till syraadditionssalter genom användning av en lämplig syra.

Omkristallisationen utföres genom användning av ett protiskt eller aprotiskt lösningsmedel, företrädesvis aceton eller eter.

Salterna bildas genom användning av ett protiskt eller apro- tiskt lösningsmedel, såsom en alifatisk alkohol, aceton, aceto- nitril, tetrahydrofuran eller eter, företrädesvis etanol, på ett sådant sätt att det erhållna 2-halonicergolin-derivatet med formeln (I) upplöses i ett av ovannämnda lösningsmedel och en lösning, som innehåller en ekvivalent mängd av den lämpliga syran i ett av ovan angivna lösningsmedel, tillsättes vid rumstemperatur under konstant omröring. Saltbildningen igångsät- tes genom kylning till 0 - 5°C, varefter det utfällda saltet av- filtreras. Envärda eller flervärda organiska eller oorganiska syror, såsom fosforsyra, ättiksyra, metansulfonsyra, kamfer- sulfonsyra, svavelsyra, perklorsyra, maleinsyra, vinsyra och liknande, kan användas för saltbildningen.

De nya 2-halonicergolin-derivaten med formeln (I) kan omvand- las till farmaceutiska beredningar genom blandning därav med sedvanliga ogiftiga, inerta fasta eller flytande bärare och/ eller adjuvantia, som vanligen användes i beredningar för en- teral eller parenteral administrering. Som bärare kan man an- vända exempelvis vatten, gelatin, laktos, stärkelse, pektin, magnesiumstearat, stearinsyra och vegetabiliska oljor, såsom jordnödsolja, olivolja eller liknande. Den aktiva bestândsdelen kan beredas till sedvanliga farmaceutiska beredningar, i syn- 10 15 20 25 30 35 463 716 11 nerhet fasta beredningsformer såsom rundade eller kantiga tabletter; drageer; kapslar, exempelvis gelatinkapslar; piller; suppositorier; eller liknande. Mängden fast bärare kan variera inom vida gränser och företrädesvis användes bärarna i en mängd av mellan ca. 25 mg och 1g. Beredningarna kan eventuellt inne- hålla vanligen använda farmaceutiska tillsatsmedel, exempelvis konserveringsmedel, stabilisatorer, vätmedel, emulgermedel el- ler liknande. Dessa beredningar framställes på känt sätt; så exempelvis framställes fasta beredningar genom siktning, bland- ning, granulering och pressning av beståndsdelarna. Beredning- arna kan underkastas ytterligare behandlingar såsom sterilise- ring.

Den farmaceutiska beredningen administreras till en patient i en mängd som innehåller den dos som kräves för att man skall uppnå önskad effekt. Denna dos beror bland annat på sjukdomens svårighetsgrad, påpatientenskroppsvikt och känslighet för den aktiva bestândsdelen liksom på administreringssättet och anta- let dagliga behandlingar. Dosen av den aktiva beståndsdel, som skall administreras i ett givet fall kan tryggt fastställas av läkaren. I allmänhet ligger den effektiva dosen mellan 0,1 och 10 mg/kg kroppsvikt.

Uppfinningen åskâdliggöres närmare medelst följande icke-be- gränsande utföringsexempel.

Exempel 1 Framställning av 2-klorlumilysergol 2,0 g (0,007 mol) 2-klorlysergol upplöstes i 200 ml av en 45:75-blandning av metanol och svavelsyra. Reaktionsblandning- en bestrålas under användning av en 250 W Tungsram kvicksil- verlampa medan temperaturen hâlles mellan 25°C och 30°C. Re- aktionen övervakas medelst tunnskiktskromatografi (TLC) under användning av plattor av kiselgel 60 F254 med en 80:20- -blandning av kloroform och metanol som elueringsmedel. Efter 465 716 12 fullbordad reaktion klaras lösningen, som innehåller metanol och svavelsyra, genom 0,2 g aktivt kol, filtreras och hälles i 300 ml isvatten och blandningens pH-värde inställes på 8 genom tillsats av vattenhaltig ammoniak. Blandningen extra- heras tre gånger med 70 ml kloroform varje gång och den kom- binerade organiska fasen orkas över vattenfritt natriumsulfat, ; filtreras och indunstas under reducerat tryck. Återstoden om- kristalliseras ur aceton, varvid man erhåller den i rubriken antivna produkten i ett utbyte av 2,0 g (90 %) med smältpunk- 10 ten 227°c.

IR (KBr, cm_1): 2910 (OCH3), 780 (aromatisk halogen); 1H-NMR (DMso-dö + cHc13) (f, ppm: 2,50 (S, sn; N-cn3) 15 2,85 (s; sn; -o-cn3) 3,55 (m; 2H; -CHZ-OH) 7,13-7,24 (m; 3H; aromatiskt väte).

Exempel 2 20 Framställning av 2-klor-1-metyllumilysergol Efter tillsats av 1,54 g finpulvriserad kaliumhydroxid till 12,7 ml dimetylsulfoxid och omröring av blandningen vid rums- 25 temperatur under 10 minuter tillsättes 2,0 g 2-klor1umilyser- gol portionsvis under det att reaktionsblandningens tempera- tur hålles mellan 15°C och 20°C. Efter omröring 35 minuter tillsättes 0,6 g metyljodid medan reaktionsblandningen upp- värmes till rumstemperatur, blandningen omröres ytterligare 10 minuter och hälles därefter i 400 ml isvatten. Fällningen av- filtreras, filtratet indunstas under reducerat tryck och åter- 30 stoden omkristalliseras ur aceton, varvid man erhåller den i rubriken angivna produkten i ett utbyte av 1,77 g (85 %) med smältpunkten 2s2°c. 35 IR (nar, cm'1)= 2910 (ocH3). 2820 (inaølmetyi), 730 (aromatiskt halogen) 1H-NMR (DMSO-d6 + TFA) (ó', ppm): 13 463 716 2,50 (s; sn; N-CH3) 2,85 (S: 3H; -O-CH3) 3,55 (m, 2H; -cnzon) 3,73 (s; 3H; indol-N-CH3) 7,13-7,44 (m; 3H; aromatiska väten) Exempel 3 Framställning av reaktiv N-hydroxisuccinimid-5-bromnikotinatester 1,77 g N,N-dicyklohexylkarbodiimid sättes till 1 g N-hydroxi- succinimid och 5,2 g 5-bromnikotinsyra upplöses i 100 ml ab- solut etylacetat vid 50°C. Reaktionsblandningen omröres vid rumstemperatur under 4 timmar och kyles därefter till 5°C och de utfällda vita kristallerna avfiltreras. Filtratet indunstas under reducerat tryck och återstoden omkristalliseras i etanol.

Exempel 4 Framställning av 2-klornicergolin 0,96 g av den reaktiva ester som har framställts enligt exem- pel 3 sättes till en lösning, som innehåller 1 g 2-klor-1- -metyllumilysergol i 100 ml vattenfri pyridin. Blandningen omröres vid rumstemperatur under 4 timmar medan reaktions- förloppet övervakas medelst TLC. Efter fullbordad förestring indunstas reaktionsblandningen under reducerat tryck, åter- stoden hälles i 200 ml av en 10%-ig natriumkarbonatlösning och extraheras tre gånger med vardera 30 ml kloroform. Klo- roformfasen tvättas med vatten. Den kombinerade organiska fa- sen torkas över vattenfritt magnesiumsulfat, filtreras och indunstas under reducerat tryck och återstoden omkristalli- seras ur eter. Om så erfordras renas den på så sätt erhållna produkten genom kromatografisk behandling, varvid man erhål- ler den i rubriken angivna föreningen i ett utbyte av 1,47 g (95 %). 463 71 1 6 H-NMR (CDCl3) 14 (är PPUÛ: 2,48; IS: 3H: N-CH3) 2,53 (s; 3,74 (s; 7,0-7,28 8,45 (t; 9,2 (d; 3H; 3H; (m: 1H; 1H; 1H; O-CH3) indol-N-CH3) 3H; aromatiska vä- ten, indol) aromatiskt H) arcmatiskt H) aromatiskt H).

Claims (6)

463 716 15 PATENTKRAV

1. 2-halonicergolinderivat med formeln (I) 9 N cHZ-o-c O cH3ø,, er m “ N-CH; CHg-N X vari X betecknar en klor- eller jodatom och deras syra- addítíonssalter.

2. 2-klornicergolin och dess syraadditionssalter enligt krav 1.

3. Förfarande för framställning av nya 2-halonicergolín- derivat med formeln (I) g N cH2-0 *C Q CHBO//lø N _ cHa r (I) CH3”N X vari X betecknar en klor- eller jodatom, liksom syra- 463 716 ,,, additíonssalter därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man förestrar en ny 2-halo-l-metyllumílysergol med formeln (II) cH¿oH ÛfiQ% \ N " CH3 (II) CH3"'N X vari X har ovan angivna betydelser eller ett syraaddi- tionssalt därav och om så önskas omvandlar det på så sätt erhållna 2-halonicergolinderivatet med formeln (I) till ett syraadditionssalt.

4. Förfarande enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a t därav, att man använder en reaktiv ester.

5. Förfarande enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter N-hydroxísuccinimíd med 5-brom- nikotinsyra för erhållande av den reaktiva estern.

6. Farmaceutisk beredning med hjärnkognitivfunktíonsför- bättrande, antihypoxisk, °( -adrenergisk blockerings- och kalcíumantagoniserande verkan, k ä n n e t e c k n a d därav att den som aktiv beståndsdel innehåller ett halo- nycergolinderivat med formeln (I) ,,, 463 716 9 N cHZ-o-c Û CH30//ø N Br (I) ' 3 CH -N 3 x vari X betecknar en klor- eller jodatom eller ett syra- additionssalt därav jämte sedvanliga, farmaceutískt god- tagbara bärare och/eller adjuvantia.