SE462493B - Fluoralkylerade karbapenemderivat foerfarande daerav, kemoterapeutiska kompositioner daerav samt nya mellanprodukter - Google Patents

Description

462 493 2 h-.N N\0c1_o _ __ _Q_Åm% lEJ~1 ||% |_¶ ?“? \. ï'\|N, - | m3 C53 N32 '_18 GI-N Nunn-n- _P=~ -L i -ll H. v; “2 frn gl s s; miz ïoš, u. e~olg h rf ' u u I oc d råo 01:10, som ar osubstituerad eller mono- eller polysubsfltuerag me - . .. _ 5 n H05 . Of, brom, ammo, mono- eller di-(lagreklkylamino, hydroxi, lagre alkoxi, merkapto, alkyltio, fenyltio, sulfamoyl, guanidino, nitro, cyano, lägre alkanoylamino, karboxi, lägre alkoxikarbonyl eller karba moyl, m är 2 eller 3, H är l, 2 eller 3, och 10 P ärm1,zamrL eller ett salt eller en amfojon därav.

Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas genom att man A) inför en grupp -S-Rz i en förening med formeln III F CH 34:-- md 15 där RI till RI* har den ovan angivna definitionen, R 1 0 betecknar en lämnande grupp, och R9 betecknar en skyddsgrupp eller en fysiologiskt hydrolyserbar och godtag- bar estergrupp, eller B) utbyter OH-gruppen i en förening med formeln IV III 9" R 4 sn, cua-r- l iv R] å: COOR 9 20 eller en prekursor därtill mot fluor, varvid i formeln IV, RI till Rn och R9 har den ovan angivna definitionen, och vid behov avskyddar en sålunda erhållen förening eller vid behov omvandlar en sålunda erhâllen förening till eller till någon annan fysiologiskt hydrolyserbar - och godtagbar - esterform och/eller skyddad form därav och utvinner den sålunda erhållna föreningen i fri syra- eller 25 saltform eller i form av en amfojon. i Förfarande A) kan utföras på konventionellt sätt, t.ex. i ett inert 10 15 20 25 a "4 6 2 4 9 5' lösningsmedel, såsom ett aromatiskt kolväte, t.ex. bensen, eller acetonitril och företrädesvis vid reducerade temperaturer, t.ex. ca OOC.

Förfarande B) kan utföras på konventionellt sätt, t.ex. med användning av en dialkylaminosvaveltrifluorid, såsom dietylaminosvaveltrifluorid.

Avlägsnandet av skyddsgrupper utförs på konventionellt sätt liksom isoleringen och reningen av de erhållna produkterna.

Framställningen och omvandlingen av esterformer, skyddade former och saltformer utförs också pâ konventionellt sätt.

Förfaranden för framställning av karbapenemer i deras olika former finns också beskrivna i litteraturen, t.ex. i europeiska patentansökningspublikationerna 1628, 10316, 10317, 17992, 37080, 37081, 38869, 50334, 33209, 44142, 60612, 61231, 44170, 59478, 58317 och kan där så är lämpligt användas på analogt sätt för framställning av föreningar enligt uppfinningen.

Utgångsmaterialen med formeln III är nya och kan framställas genom att man inför gruppen R 1 0 i en förening med formeln V E R 4 oH 3- | __ | RI tf_ coon) där R 1, Ra, Ru, R9 och R 1 0 har den ovan angivna definitionen.

CH Exempel på lämnande grupper Rio är sådana bildade genom reaktion mellan hydroxigruppen och en fosforsyraesterklorid, t.ex. med fosforsyradi- fenylesterklorid, eller med en sulfonsyra, t.ex. med p-toluensulfonsyra.

Föreningarna med formeln IV kan framställas analogt med förfarande A) l -ovan av föreningar med formeln Va DH R R I 3 4 R] (f_' coon 9 Förfarandet är konventionellt och omfattar införande av gruppen Rio och ersättning av denna med gruppen -S-RZ.

Föreningarna med formeln V är också nya och kan t.ex. framställas enligt följande reaktionsscheman eller analogt med de metoder som beskrivs i de ovannämnda reaktionsschemana. 462 495 “ REAKTIONSSCHEMA 1 s ...TCHZ-cizís > j-ïf si a) 0 SRI / I \ cn3_.| _.,.__T.._.ca2.cooa a) n] //__n l ° /íix s” - e) R 1/14, O AN O!! ' .CO0. f) CH3_..% __.í__.i_._CH2 CHZCSHS R .__NH 1¿7 l 462 493 íi-lz. C00. CH2C6H5 F l Cl-I- _...

BE “IF 10/ 9) *fa c-comcaïcöns 9 R nu f 9 Û R nu Û _ 0 2 C H 2 _ 9 R J. Nå m nOv O O H O C J» C 0 C _ _ 4 Cu ond... wommCuRd. .uáCaRnw VR Il T _ _ R... í z ü ÄÜÖ //O /O l O lR1 Plnælfi. Flnwlk.. FtnwlR H3 H3 H3 H3 C C C C i H. M U 462 493 a) b) c) d) e) f) g) 6 REAKTIONSSCHEMA 2 N3\\_ _/5\_/CH3 "_" \ !_.r'4_! CH: 0// l \coc.cH(c6t-15)2 OH CH cn -É fs\-/ 3 ßfff NH: Rl 0y""'í_"\COO.Cí-I(C¿H5)2 'f "V ca I s / 3 CH3"? __'í-_'í/ \í\C§-[3 P1 o4'-N-'~coo.cr4(c6r15)2 ,? i °H=-.°-~-f-°**ïc»«3 ø coo.cz-xfcsas) 2 *f ca3-C __.__....0Ac fal 1_;.H / 0/ f a: » Cliff __..í.__| ..._ |-c0s.c¿H5 R ...NH R l / 4 0/ l f' 52 3' I :m a R .__ 10/ 4 fortsätter som i reaktionsschema li). 10 15 20 25 30 7 "462 493 De reaktioner som visas i dessa scheman kan utföras med användning av konventionella förfaranden för den involverade reaktionstypen. Cyklisering kan t.ex. utföras i ett inert lösningsmedel, såsom ett aromatiskt kolväte, t.ex. bensen, i närvaro av en övergångsmetallkatalysator. Exempel på en övergångs- metallkatalysator är rodium(lI)acetat eller kopparacetylacetonat.

Föreningarna med formeln V och Va kan existera i följande tautomera former :you RB a, OH F{0H R a, 0 R - -- -- _ l ff ooag 15 coong De återstående mellanprodukterna är antingen kända eller kan fram- ställas analogt med kända metoder och/eller som beskrivs nedan i exemplen.

Karbapenemer som dem enligt föreliggande ansökan innehåller 2 chirali- tetscentra i beta-laktamringen (5 och 6) 3 ¿__ I 7 2 De kan föreligga i olika konfigurationer som 6R,5R-, 6S,5R-, 6R,5S eller 6S,5S-isomerer eller som blandningar därav. När RB och R4 är olika existerar en ytterligare asymmetrisk kolatom i l+-ställning, och denna har företrädesvis R-konfiguration. När de använda utgångsmaterialen föreligger i någon speciell konfiguration, kommer de erhållna slutprodukterna att ha samma konfiguration, och blandade utgångsmaterial ger blandade slutprodukter. Kon- figurationen hos dessa föreningar ändras sålunda inte vid reaktioner som A) eller B) ovan. Blandningar av isomerer kan separeras med konventionella metoder, såsom fraktionerad kristallisation.

Det är känt att den biologiska aktiviteten kan tillskrivas föreningar, där 5-ställningen har R-konfiguration.

Ett ytterligare chiralitetscentrum föreligger, när RI är väte, och detta förblir också opåverkat vid reaktioner som A) ovan. Vid reaktioner som B), där fluor införs, sker emellertid inversion. Sålunda ger fluorering av ett 8-R-hydroxi- utgângsmaterial en S-S-fluor-slutprodukt och vice versa.

Föreningarna med formeln I i fri form eller fysiologiskt-hydrolyserbar och -godtagbar esterform uppvisar kemoterapeutisk, särskilt antimikrobiell aktivitet, vilket indikeras av deras hämmande effekt mot olika bakterier, t.ex.

Pseudomonas aeroginosa, Enterobacter cloacae, Enterobacter agglomerans, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus aronson, Streptococcus pneumoniae, 462 493 8 10 15 20 25 30 35 Aerococcus viridans, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Strepto- coccus faecalis, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Kiebsiella pneumoniae, Serratia marcescens och Salmonella typhi- murium in vitro vid serieutspädningstester i koncentrationerlav t.ex. 0,001 till 50 pg/ml, och in vivo på. mus i doser av t.ex. ca 0,1 till 100 mg/kg djurkroppsvikt.

Föreningarna har även en hämmande effekt mot ß-laktamaser i koncent- rationer mellan 0,1 och lí) pg/ml. Den enzymatiska aktiviteten för ß- laktamasberedningar av grampositiva och gramnegativa bakterier kan testas med användning av det kromogena substratet Nitrocefin (Litt.: C.H. O'Callaghan et al, Novel method for detection of ß-lactamases by using a chromogenic cephalosporin substrate; Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 1, nr. 4, 283-288/ 1972). l-lämningen av ß-laktamas testas i 0,lM fosfatbuffert (pH = 7,0) med användning av samma substrat. Enzymen förinkuberas tillsammans med inhibitorerna i lämpliga koncentrationer vid 25°C eller också tillsätts inhibito- rerna och substratet (Nitrocefin) samtidigt och hämningen av substrathydrolys orsakad av inhibitorerna i jämförelse med den ej hämmade hydrolysen mäts.

Aktiviteten uttrycks i 96 hämning eller i IC5O (= koncentration inhibitor, som hämmar 5096 av enzymet).

Denna hämningseffekt är även märkbar i den markanta synergism som demonstreras med andra ß-laktamantibiotika mot ß-laktamas-producerande bakterier. Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är stabila mot ß-lakta- maser.

Föreningarna är därför indicerade för användning som kemoterapeutika, särskilt som antibakteriellt aktiva antibiotika.

En indicerad lämplig dagsdos för användning sompntibakteriellt aktivt antibiotikum är från ca l till 6 g. Om så önskas kan denna administreras i deldaser 2 till 4 gånger per dag i enhetsdosform innehållande från ca 250 till 3.000 mg av föreningen eller i form med fördröjd frisättning.

Föreningar som innehåller en fritt salt-bildande trupp kan användas i denna form eller i form av ett kemoterapeutiskt godtavaart salt därav, vilka former har samma slags aktivitet som de fria formerna. Lämpliga saltformer innefattar alkali- och jordalkalimetall- och ammonium- eller aminosyrasalt- former.

Föreningarna kan blandas med konventionella kemoterapeutiskt godtag- bara spädningsmedel och bärare och administreras i sådana former som tabletter eller kapslar eller parenteralt. Sådana kompositioner ingår också i uppfinningen.

Uppfinningen avser därför även ett sätt att bekämpa bakterier, som innefattar att man till en patient i behov av sådan behandling administrerar en effektiv mängd av en förening med formeln I eller ett kemoterapeutiskt 10 15 20 25 30 462 495 9 godtagbart salt därav, samt sådana föreningar för användning som kemotera- peutiska medel, särskilt antibakteriellt aktiva antibiotika.

Lägre alkyl-grupper innehåller 1 till 6 (t.ex. l-ll), speciellt l eller 2 kolatomer. På motsvarande sätt innehåller alkenyl- och alkynylgrupper 2 till 4, särskilt 2 eller 3 kolatomer. Cykloalkylgrupper innehåller företrädesvis 3 till 6 kolatomer.

Med lägre acylaminoalkyl skall förstås t.ex. -CHZCHTNI-LCQ-Czl-lj, -Cl-l3; -Cl-l2CH2.NH.CO.Ci-l2.C6H5; -Cl-lzCHz.NHSQCHZCHTNHZ; -CH2CH2.NH.CO.CH2.NH2.

Heterocykler som R7 innefattar t.ex. fl'- \ I “I I I | l I l _' I I CH: m: "H2 osm: S ___ N N : o: -lí o N_. s: In aifmznn _. f "\. “vv '“~ sfmz -°~\.« ”Ko” \.\..././ a och morfolino.

Skyddsgrupper är de som konventionellt används inom antibiotikakemin för att skydda OH-, NHZ- och COOH-grupper. De innefattar p-nitrobensyl, p- nitrobensyloxikarbonyl, t-butyl-dimetylsilyl, trimetylsilyl.

Fysiologiskt hydrolyserbara- och godtagbara-estergrupper (även kända som lätt klyvbara estergrupper) är sådana som är hydrolyserbara under fysiologiska betingelser för att ge syror, som själva är fysiologiskt godtagbara.

Sådana estrar innefattar acetoximetyl, l-acetoxietyl, 1-etoxikarbonyloxietyl, 5- indanyl eller företrädesvis pivaloyloximetyl, hexanoyloximétyl, ftalidyl, etoxikar- bonylmetoximetyl eller B-etoxikarbonyl-l-acetonyL Man inser att vissa Skyddsgrupper även kan vara fysiologiskt hydrolyser- bara och godtagbara grupper och vice versa.

Föredragna substituenter är R I = a) H;b)c1-13 Rz = a) lägre alkyl som eventuellt är mono- eller di-substituerad med amino, mono- eller di-lägre alkylamino, acylamino, karboxi b) -(CH2)p-R5 c) II, IIa eller Ilb, företrädesvis IIa RB = H RQ = CH3 R 5 = a) enskilda heterocykler som uppräknats ovan b) metyltetrazolyl, morfolinyl 462 10 15 20 25 30 35 493 lo R R7, Rs = a) H, alkyl, speciellt metyl, 6, b) slutna ringar = 0, l, 2, 3, företrädesvis 0 eller 2 2 eller 3, företrädesvis 2 :lg-c ll = l, 2 eller 3, företrädesvis 1.

Kombinationer av dessa betydelser och de föredragna formerna därav är speciellt intressanta. Exempel är RI = väte eller metyl; Rz = lägre alkyl som eventuellt är mono- eller di-substituerad med karboxi, amino, mono- och/eller di-lägre alkylamino eller acylamino; eller -(CH2)PR5 där R5 är en heterocykel, t.ex. metyltetrazolyl.

Ett ytterligare exempel är RI = väte; Rz = amino(lägre)alkyl, (CflzlpR , där Rs betecknar metyltetrazolyl och p är 2, eller Ila där R6, R7 och RS = CH OCh m är 1, RB = H, Ru = C113.

En särskilt föredragen enskild förening är (4R,5R,6R)-l-aza-6-[l(R)- fluoretyi ]-4-metyl-7-oxo-3- ((N,N,N'-trimetylkarbamidino)metyl ]tiobicyklo- (3.2.0)hept-2-en-2-karboxylsyra i fri form eller iform av en fysiologiskt- hydrolyserbar och -godtagbar ester, av ett salt eller av en amfojon. 3 De följande exemplen belyser uppfinningen, varvid temperaturer uttrycks i Celsius-grader.

Exempel 1: (5RS,6RS)-3-(2-aminoetyltio)-l-aza-G- [ l(RS)-fluoretyl ]-4-metyl-7-oxobicyklo- L3.2.0 jhept-Z-en-Z-karboxylsyra a) till an iskall lösning av lso mg (sRs,sRs)-l-aza-3,7-a1axa-s-(uns)- fluoretyl j-ll-metylbicyklo [3.2.0 )heptan-2-karboxylsyra-llïnitrobensylester i 20 ml diklormetan sätts 0,13 ml etyldiisopropylamin följt av 146 pl fosforsyra- difenylesterklorid. Efter l5 minuter vid 0° tillsätts ytterligare 0,13 ml etyldiisopropylamin följt av 90 mg 4-nitrobensyloxikarbonylcysteamin i 5 ml diklormetan. Omrörningen fortsätts i 1 timme vid 0°, och reaktionsblandningen fördelas sedan mellan etylacetat och mättad vattenlösning av NaCl. Efter torkning över MgSOn indunstas den organiska fasen till torrhet, och återstoden kromatograferas över silikagel (elueringsmedel: diklormetan/eter = 10/1). Man far (5Rs,eRs)-1-aza-e-(l(Rs)-fluara:ylyu-maryl-a-(z-(a-nitrabansylaxikarba- nyl)aminoetyl tio j-7-oxobicyklo ( 3.2.0 ] hept-Z-en-Z-karboxylsyra-ll-nitrobensyl- ester.

NMR (CDCIQ: l,18-l,40 (m, 455); l,50-l,66 (m, 1,5); 2,69-3,60 (m, 6); 4,06 (dd, l, J = 9, 2,5 Hz); 4,#8-4,80 (m, 0,5), 5,00-5,40 (m, 4,5); 7,53 (d, 2, J = 9 Hzl; 7,56 (d, 2, J = 9 Hz); 8,25 (d, 2, J = 9 Hz); 8,28 (d, 2, J = 9 Hz). b) En suspension av 0,1 g (5RS,6RS)-l-aza-6-(l(RS)-fluoretyl]-l+-metyl-3- (I U 462 493 f2-(4-nitrobensyloxikarbonyl)aminoetyltio )-7-oxobicyklo f 3.2.0 ]hept-2-en-2- karboxylsyra-lß-nitrobensylester och 0,1 g 10% Pd/C i 5 ml tetrahydrofuran och 5 ml fosfatbuffert (pl-l 7) hydreras vid 200 och 100 kPa _(1 bar) vätetryck i 1 timme. Efter filtrering av katalysatorn och tvättning av återstoden med buffert 5 extraheras de sammanslagna filtraten med etylacetat, och vattenfasen frystor- kas. Detta lyofilisat renas genom kromatografi över HP-20. Fraktioner med UV- extinktion vid 300 nm slås samman och lyoíiliseras, varvid man får titelföre- ningen. UV (pH 7-buffert): Ä max = 295 nm.

Följande föreningar med formeln I kan erhållas på analogt sätt eller som 10 beskrivs nedan.

EX. R] Rz R3 R4 Kmf- Fysikalisk-kemiska data l==l 2 H -cH cH -H - 'N H cH3 411,s1z,6R,sR amor: 2 2 V Jm = 2” cH3 H H cH 4s,sR,6R,sR amvff 3 3 Älllâx = 297 _ ,/NcH3 4 H -cH2.c\ H cH3 4R,sR,6H,sH am°rf_ 295 N(CH3)2 lmax ' lß-Nitrobensylestern av föreningarna med formeln I kan erhållas pâ analogt sätt eller som beskrivs nedan: Ex. C00- R] Ra R3 R4 Konf.

S -CH NO H v=¥ H cH 41: sn 611 aa 2 2 -CH2CH2-N\N¿N 3 I I v (m3 HHeH _ __ 6 H -cH .cf 3 cfgso? H cH3 - - 2 H(cH ) 3 2 NMR-seektra Ex. Spektrum: 15 2 (Dzo) 1,11 (d, 3, J = 7 112); 1,113 (dd, 3, J = 25 + 6,5 112); 2,57 (s, 5); 3,09 (dq, 1, J = 9 + 7 1-12); 3,22 (dt, 1, J = 15 + 5 1-12); 3,40 (ddd, 1, J = 15, 3,5 + 4,5 1-12); 3,60 (ddd, 1, J = 26,5, 5 + 2,5 112); 3,95 (dd, 1, J = 9 + 2,5 112); 11,63 (ddd, 1, J = 111,5, 2,5 + 4,5 H2); 4,76 (dt, 1, J = 462 493 12 10 15 '20 25 30 35 14,5 + 5 112); 5,13 (ddq, 1, J = 47,7 + 5 112)- 1,24 (d, 3, J = 7 112); 1,44 (dd, 3, J = 25 + 7 112); 3,10 (s, 3); 3,12 (s, 3); 3,34 (s, 3); 3,44 (dq, 1, J = 9,5 + 7 112); 3,76 (ddd, 1, J = za, 5 + 3 1-12); 4,00 (d, 1, J = 14 1-12); 4,06 (d, 1, J = 14 1~12);4,3s(dd, 1, J = 9,5 + 3 1-12); 5,16 (ddq, 1, J = 43, 7 + 5 H2). 4 (D20) 5 (CDCIB) 1,18 (d, 3, J = 7 112); 1,48 (dd, 3, J = 24,5, 6,3 112); 2,51 (S, 3); 3,20- 3,55 (m, 4); 4,12 (dd, l, J = 9, 2,5 Hz); 4,40 (ddd, 1, J = 15, 10, 6,3 112); 4,65 (dt, 1, J = 15, 6,3 112); 5,00 (d i kvínt., 1, J = 49, 6,3 112); 5,27 (d, 1, J = 13,7 112); 5,47 (d, 1, J = 13,7 112); 7,65 (d, 2, J = 9 H2); 8,26 (d, 2, J = 9 112). 6 (cDc13) 1,14 (d, 3, J = 6,3 112); 1,42 (dd, 3, J = 23,5, 7 1-12);3,00-3,2o (m, 7); 3,32 (s, 3); 3,46 (ddd, 1, J = 21,3, 6,3, 2,5 1-12); 4,02 (d, 1, J = 12,5 112); 4,11 (d, 1, J = 12,5 112); 4,35 (dd, 1, J = 10, 2,5 112); 5,03 (d 1 kvarn., 1, J = 47,5, 6,3 112); 5,26 (d, 1, J = 13,2 112); 5,50 (d, 1, J = 13,8 112); 7,64 (d, 2, J = 9 112); 8,23 (d, 2, J = 9 112); 8,90 (br, 1). é De erforderliga utgângsmaterialen kan framställas på följande sätt: A) (5Rs,6Rs)-1-a2a-3,7-d1dxd-6- ( 1(Rs)-flu6r61y1J-lr-mfi-qdbidykld(3.2.0 1- heptan-2-karboxylsyra-4-nitrobensylester (för Exempel l) a) (3Rs,4Rs)-3- ( 1(Rs)-f1udr61y1 )-z-oxdazefidin-myuäffiksyra-bensyleszer Till en till -78° kyld lösning av 1,5 ml dietylaminosvaveltrifluorid i 4 ml torr diklormetan sätts en lösning av 2,52 g (3SR,4RS)-3-(l(SR)-hydroxietyl]-2- oxoazetidin-4-yl-ättiksyra-bensylester (framställd analogt med D.G. Melillo et al, Tetrahedron Letters 2_l, 2783 (1980)) i 4 ml abs. diklormetan. Blandningen omrörs i 5 minuter vid -78° och blandas med överskott avzkall mättad NaHCOB.

Efter tillsats av ytterligare diklormetan separeras faserna, och den organiska fasen torkas över magnesiumsulfat och indunstas till torrhet. Kromatografi av återstoden över silikagel (cyklohexan/etylacetat = 2/l) ger titelföreningen, smp. 40-43°. 1R(c11c13)= 1765, 1730 cm* NMR (CDCl3): 1,45 (dd, 3, J = 24, 6,5 112); 2,68 (dd, 1, J = 16,9 112); 2,86 (dd, 1, J = 16, 5,5 112); 3,01 (ddd, 1, J = 18,5, 7, 2,5 112); 4,02 (ddd, 1, J = 9, 5,5, 2,5 112); 4,97 (dq, 1, J = 4s, 6,5 1-12); 5,18 (s, 2); 6,25 (br, 1); 7,40 (s, 5). b) 2- ( (3RS,4RS)-3-( l(RS)-fluoretyl )-2-oxoazetidin-4-yl ]propansyra- bensxlester Till en till -780 kyld lösning av 1,68 ml diisopropylamin i 12,5 ml abs. tetrahydrofuran sätts 12,5 ml av en l,6M lösning av n-butyllitium i hexan. Efter 20 minuter vid -78° tillsätts 1,32 g (3RS,4RS)-3-(l(RS)-fluoretyl )-2-oxoazetidin- 10 15 20 25 30 35 462 493 13 li-yl-ättiksyra-bensylester och efter ytterligare 20 minuter 1,87 ml metyljodid.

Reaktionsblandningen omrörs i #0 minuter vid -780 och värms sedan till 00.

Blandningen späds med 0,lN HC! och extraheras med etylacetat. Etylacetat- fasen tvättas en gång med vatten och en gång med mättad' NaCl-lösning, torkas över MgSOq och koncentreras till torrhet. Kromatografi av återstoden över silikagel (diklormetan/etylacetat = 50/ l) ger titelföreningen.

NMR (CDCl3): l,l4-1,34 (m, 155); l,48-l,61 (m, l,5); 2,53-3,32 (m, 2); 3,57-3,8# (m, 1); 4,48-l+,62 (m, 0,5); 5,00-5,20 (m, 2,5); 6,33 (br, 1); 7,34 (br, s, 5). c) 2- ((3RS,4 RS)-3- ( l(RS)-fluoretyl LZ-oxoazetidin-li-yl ]propionsyra En blandning av 500 mg av motsvarande bensylester och 50 mg 1096 Pd/C í 50 ml metanol hydreras vid ett vätetryck av 100 kPa (1 bar) i en timme.

Filtrering och koncentrering av filtratet till torrhet ger titelföreningen.

NMR (CDCl3): l,l7-l,40 (m, 155); 1,53-1,67 (m, l,5); 2,48-3,36 (m, 2); 3,6#-l+,00 (m, 1); 5,1o-5,as (m, 0,5), 4,oo-4,9o (m, 1,5). d) 4-((3RS,4RS)-3- ( l(RS)-fluoretyl LZ-oxoazetidin-ll-yl ]-3-oxopentansyra- li-nitrobensvlester zoo mg 2- ((3Rs,aRs)-3- [ 1(Rs)-f1uore:y1yz-oxøazefidin-u-yiJpmpansyra löses i 8 ml tetrahydrofuran, behandlas vid -200 med 280 mg karbonyldiimidazol och omrörs i 3 timmar vid 200. Samtidigt suspenderas 550 mg malonsyra-li- nitrobensylester och 200 ml magnesiumetoxid i 8 ml tetrahydrofuran och-omrörs i 3 timmar vid rumstemperatur. Den första lösningen sätts därefter till den andra, och blandningen omrörs över natten. Resultatet hälls i eter och extraheras med lN HCl och vatten. Torkning av den organiska fasen följt av kolonnkromatografi av återstoden ger titelföreningen.

NMR (CDCl3): l,l0-l,3l; (m, 155); 1,52-l,63 (m, l,5); 2,l+§l-3,07 (m, 2); 3,48 (s, o,5);» 3,60 (s, 1,5); 3,e7-3,95 (m, 1); 4,4e-4,74 (m, o,5); 204-234 (m, 2,5); 6,06 (br, 1); 7,52 (d, 2, J = 9 l-lz); 8,24 (d, 2, II = 9 Hz). e) 4- ( (3RS,4RS)-3- ( l(RS)-fluoretyl ]-2-oxoazetidin-l+-yl ]-2-diazo-3-oxo- pentansyra-ll-nitrobensylester Till en iskyld lösning av 0,16 g 4-((3RS,4RS)-3-( 1(RS)-fluoretyl ]-2- oxoazetidin-li-yl]-B-oxopentansyra-ll--nitrobensylester och 0,12 g lß-karboxiben- sensulfonylazid i 8 ml azetonitril sätts 0,24 ml trietylamin. Efter avlägsning av kylbadet utförs omrörning i 30 minuter vid rumstemperatur. Blandningen hälls i 100 ml etylacetat, tvättas med 596-ig NaI-ICOB-lösning och sedan med vatten samt torkas över MgSOw Avlägsning av lösningsmedlet ger titelföreningen.

NMR (CDCI3): 1,08-l,#0 (m, 455); 1,53-1,66 (m, 1,5); 2,82-3,20 (m, 1); 3,46-4,0l+ (m, 2); 4,92 (dm, 1, J = 43,5 Hz), 5,32 (s, 2); 5,9o-e,2o (br, 1); 7,57 (d, 2, :I = 9 112); 8,30 (d, 2, J = 9 Hz). 462 493 14 10 15 20 25 30 35 f) (sRs,eRs)-1-aza-3,7-d1ox°-f ”j 1(Rs)-f11 f »fetyl ]-u-me:y1b1<;y1<1o[3.2.o)- heptan-Z-karboxylsyra-læ-ni. obensylester En suspension av 0,15 g 4-[(3RS,l1-RS)-3-[l(RS)-fluoretyl]-2-oxoazetidin- lß-yl )-Z-diazo-B-oxopentansyra-li-nitrobensylester och 3 mg .rodiumacetat i 70 ml bensen värms i 20 minuter vid 80° under argon. Efter kylning till rumstemperatur avfiltreras katalysatorn, och man koncentrerar filtratet till torrhet för att få titelföreningen.

NMR (CDCl3): l,17-1,#2 (m, 155); l,50-1,62 (m, 1,5); 2,20-2,98 (m, 1); 3,20-3,60 (m, 1); 3,78 (dd, 0,75, J = 8,5, 2 Hz); 4,28 (dd, 0,25, J = 7,5, 2 Hz); 4,66-4,91+ (m, 1,5); 5,20-5,50 (m, 2,5); 7,57 (d, 2, J = 9 Hz); 8,30 (d, 2, J = 9 Hz).

B) 4(R)- [ (3R,l+R)-3- ( l(R)-fluoretyl ]-2-oxoazetidin-l1-yl )-3-oxopentansyra- læ-nitrobensylester och 4(S)- [ (3R,4R)-3-[ l(R)-fluoretyl ]-2-oxoazetidin- 4-yl )-B-oxopentansyra-li-nitrobensylester: a) 6-trans-1(S)-hydroxietylpenicillansyra-benshydrylester Till en lösning av 14 g diazopenicillansyra-benshydrylester i 50 ml diklormetan sätts 20 mg zinkklorid, blandningen kyls till -10°, 18 ml nyss destillerad acetaldehyd tillsätts långsamt droppvis, och resultatet omrörs i ytterligare 1 timme. Reaktionsblandningen tvättas sedan en gång med pI-l 7- buffertlösning, en gång med mättad NaCl-lösning, torkas över MgSOu, filtreras och koncentreras. Den kvarvarande oljan löses i 200 ml torr tetrahydrofuran, kyls till 78°, behandlas med 36 ml "Superhydride" och omrörs sedan i ytterligare 30 minuter. Blandningen späds därefter med etylacetat, tvättas en gång med pH 7- buffert, en gång med vatten, en gång med mättad NaCl-lösning, torkas över MgSO4 och kromatograferas på silikagel (diklormetan/eter = 10/1) efter eliminering av lösningsmedlet. Man får titelföreningen som en kristallin produkt, smp. s3-sa°.

NMR (CDCl3): 1,22 (s, 3); 1,34 (d, 3, J = 6,8 Hz), 1,60 (s, 3); 2,00 (br, 1); 3,110 (dd. 1, :I = 6,3, 2 112); mos-mas (m, 1); 4,57 (s, 1); 5,28 (d, 1, J = 2 112); 6,95 (s, 1); 7,l8-7,48 (m, 10). b) ó-trans-l(lU-fluoretylpenícillar. ra-benshydrylester Till en suspension av 4,33 g kaliumfluorid i 200 ml torr diklormetan sätter man vid -78° under argon 10 ml dietylaminosvaveltrifluorid. Till denna suspension sätts nu vid -78° en kyld lösning (-78°) av 13,5 g 6-trans-1(S)-hydroxi- etylpenicillansyra-benshydrylester. Efter 1 timme vid -78° avlägsnas kylbadet, och omrörningen fortsätts i ytterligare 1 timme vid rumstemperatur. För upparbetning extraherar man blandningen tvâ gånger med vatten, torkar över MgSO4 och koncentrerar. Återstoden kromatograferar man på silikagel (diklor- metan/petroleumeter = 10/3) för att få den oljiga titelföreningen. 10 15 20 25 30 35 462 495 15 NMR (cDc13): 1,25 (s, 3); 1,47 (ad, 3, J = 23,5, 6,3 112); 1,62 (s, 3); 3,07 (ddd, 1, J = 20,7, 7,2, 1,s Hz), 0,59 (s, 1); 5,00 (ddq, 1, J = 09,6, 7,2, 6,3 Hz» 5,36 (d, 1, J = 1,8 112); 6,97 (s, 1); 7,22-7,25 (m, 10). _ c) 2- ( lr-acetoxi-(3R)-3- [ l(R)-fluoretyl ]-2-oxoazetidin-1-yl ]-3-metyl- Z-butensyra-benshydrylester Till en lösning av 0,98 g 6-trans-1(R)-fluoretylpenicillansyra-bens- hydrylester i 30 ml ättiksyra sätts 2,28 g kvicksilver(I1)acetat, och omrörning utförs i 1 timme vid 1000. Efter kylning utförs filtrering, och filtratet bringas till torrhet och omrörs ytterligare 3 gånger med toluen. Återstoden upptas i etylacetat, och olösliga komponenter avfiltreras på nytt. Filtratet extraheras tre gånger vardera med 20 ml vatten, torkas över MgSO4 och koncentreras. Återstoden kromatograferar man pâ silikagel (diklormetan/eter = 30/1) för att fâ riteuöreningen, smp. 102-105°. 1R(c11c13)= 1770, 1720 mfl. d) l1-acetoxi-(3R)-3- ( l(R)-fluoretyl ]-2-oxoazetidin Ozon får passera genom en lösning av 6,2 g 2-[4-acetoxi-(3R)-3-(l(R)- fluoretylJ-Z-oxoazetidin-l-yl)-3-metyl-2-butensyra-benshydrylester vid -78°, tills en permanent blå färg uppnås. Överskottet av ozon avdrivs med kväve, och 1,75 g dimetylsulfid tillsätts. Reaktionsblandningen får stiga till rumstemperatur.

Lösningsmedlet avdunstas på en rotationsförångare, återstoden upptas i 100 ml metanol och omrörs 1 2 timmar efter tillsats av 2 droppar trietylamin. Efter förnyad koncentration kromatograferar man återstoden pâ silikagel (diklor- metan/etylacetat = 10/3) för att få den oljiga titelföreningen.

IR (c1-1c1 3): 3420, 1785, 1705 mfl. e) 2(R)- [(3R,#R)-3- [ l(R)-fluoretyl LZ-oxoazetidin-lr-yl ]monotiopropan- syra-S-fenylester och 2(S)- [(3R,l1-R)-3- [ l(R)-fluoretyl ]-2-oxoazetidin- lr-yl )monotiopropansyra-S-fenylester Till en lösning av 1,8 ml diisopropylamin i 30 ml torr tetrahydrofuran sätts vid -780 7,79 g butyllitium-lösning (1,6 M) i hexan. Efter 30 minuter tillsätts 1,95 g monotiopropansyra-S-fenylester i 10 ml tetrahydrofuran. Den svagt gula lösningen omrörs i 30 minuter vid -78°, varefter 2,25 ml trimetylklor- silan tillsätts och blandningen får anta rumstemperatur. Efter eliminering av lösningsmedlet uppsluts återstoden i pentan, filtreras under argon och koncentre- ras åter. Till den kvarvarande gula vätskan sätts 5 ml torr acetonitril och 700 mg 4-acetoxi-(3R)-3-(l(R)-fluoretyl]-2-oxoazetidin löst i 1 ml torr acetonitril.

Lösningen kyls till -30°, och 0,16 ml trifluormetansulfonsyra-trimetylsilylester injiceras. Reaktionsblandningen får anta rumstemperatur och omrörs i 20 timmar vid denna temperatur. Den hälls sedan på pH 7-buffert och extraheras med etyíaßefaf, *Ofkas ÖVef Na250¿, och koncentreras. Kromatografi över silikagel 462 493 16 10 15 20 25 30 35 (etylacetat/cyklohexan = 1/ 1) ger titelföreningen som 1:1 blandning, som kan separeras genom kromatografi.

NMR för 2(R)-isomer (CDCl3): 1,34 (d, 3, J = 6,5 Hz); 1,50 (dd, 3, J = 24 + 6,5 112); 3,10 (kvint., 1, J = 6,5 Hz); 3,27 (ddd, 1, J = 21, 6,5 + 2 Hz), 3,92 (dd, 1, J = 6,5 + 2 Hz), 4,97 (d 1 kvinf., 1, J = 43,5 + 6,5 Hz); 6,28 (br, 1); 7,44 (s, 5).

NMR för 2(S)-1somer (CDCl3): 1,39 (d, 3, J = 7 Hz), 1,50 (dd, 3, J = 24,5 + 6,3 Hz); 2,90 (dq, 1, J = 9 + 7 Hz); 3,01 (dddd, 1, J = 17, 8,5, 2 + 0,5 112); 3,80 (dd, 1, J = 9 + 2 Hz); 4,93 (ddq, 1, J = 48,5, 8,5 + 6,3 Hz); 6,26 (br, 1); 7,46 (s, 5). f) 2(R)- [(3R,4R)-3- f l(R)-fluroetyl ]-2-oxoazetidin-4-yl haropansyra och 2(S)- [(3R,4R)-3-[ 1(R)-fluoretyl )-2-oxoazetidin-4-yl ]propansyra En blandning av 290 mg 2(R)-[(3R,4R)-3-[ l(R)-fluroety1)-2-oxoazetidin- 4-yl )monotiopropansyra-S-íenylester och 2(S)-((3R,4R)-3-[l(R)-fluoretyl]-2- oxoazetidin-lß-yl)monotiopropansyra-S-fenylester och 430 mg kvicksilver(I1)- trifluoracetat i 5 ml diklormetan omrörs i 4 timmar vid rumstemperatur.

Resultatet koncentreras till torrhet, och återstoden upptas i 10 ml is/vatten.

Efter justering av pH till 8,5 (lN NaOH) utförs omrörning vid rumstemperatur, tills pH-värdet inte längre ändras. Blandningen extraheras sedan en gång med etylacetat, och vattenfasen justeras till p1-l 2 samt extraheras åter med etylacetat. Efter torkning och koncentrering av denna fas kvarstår blandningen av titelföreningarna, som direkt kan användas vidare. g) 4(R)- [ (3R,4R)-3- ( 1(R)-fluorety1 ]-2-oxoazetidin-4-yl ]-3-oxopentan- syra-4-nitrobensylester och 4(S)-((3R,4R)-3-(1(R.-fluoretyl]-2-oxo- azetidin-4-y1 ]-3-oxopentansyra-lL-nitrobensylester Förfar analogt med Ad). Den resulterande blandningen av de båda isomera titelföreningarna separeras genom kromatografi _,på silikagel (diklor- metan/ete' = 10/6) och fraktionerad kristallisation.

NMR för 4(S)-isomer (CDCI3) (keto/enolform = 2/ 1): 1,23 (d, J = 7,5, keto) :i 3,, 1,26 (d, J = 7,5 Hz, enol) 1,30 (dd, J = 25 o. 6,5 Hz, enoßš 3,, - 33 (dd, J = 25 o. 6,5 Hz, keto) .Lßïš (kv1nt., J = 7,5 Hz, enol) :ä ZH 2,95-3,24 (m, keto/enol) 3,64 (d, J = 17,5 Hz, keto) :æ hu, 3,68 (d, J = 17,5 Hz, 3,83 (dd, J = 7,5 o. 2 Hz, enol) 3,97 (dd, J = 6 o. 2 Hz, keto) 4,94 (dm, 1, J = 47,5 Hz) 5,18 (s, 0,3 H, enol) 2H 10 15 20 25 30 35 17 462 493 5,29 (s, 2) 6,41 (br, 1) 7,54 (d, 2, J = s Hz) 3,25 (d, 2, J = s Hz) 11,95 (s, 0,3 H, enol) NMR för l1(R)-isomer (CDC13) (keto/enolform = 2/ 1): 1,26 (d, 3, J = 7,5 Hz) 1,50 (dd, 3, J = 25 d. 7 Hz) 2,41 (dq, J = 10 o. 7,5 Hz, enol) IH 2,76 (dq, J = 10 o. 7,5 Hz, keto) 2,93 (ddd, J = 15, 8 0. 2 H2, keto) IH 3,00 (ddd, J = 16,3, 8 o. 1,8 Hz, enol) 3,69 (s, keto) 1,11 H 3,72 (dd, J = 10 O. 1,8 Hz, enol) 3,75 (dd, J = 10 o. 2 Hz, keto) 4,90 (dm, 1, J = 47,5 H2) 5,18 (s, 0,3 H, enol) 5,29 (s, 2) 6,00 (s, 0,3 H, enol) 6,08 (br, enol) 6,16 (br, keto) 7,55 (d, 2, J = 9 Hz) 8,25 (d, 2 J = 9 Hz) IH C) (4R,5R,sR)-1-aze-3,7-diexe-s-( 1(R)-f1ddrety1 ]-4-me1y1b1ey1<1e ( 3.2.0 )- heptan-2-karboxylsyra-ll--nitrobensylester 'I a) l+(R)- ((3R,4R)-3- [ 1(R)-f1uoretyl )-2-oxoazetidin-l1-y1 ]-2-diazo-3- oxopentansyra-lß-nitrobensylester Farfar enemg: med Ae) med användning ev 4(R)-((3R,4R)-3-[1(R)- fluoretyl ]-2-oxoazetidin-4-yl ]-3-oxopentansyra-lß-nitrobensylester som utgångs- material för att få titelföreningen.

NMR (cnc13)= 1,20 (d, 3, J e 7 Hz); 1,46 (dd, 3, J = 24 + 6,5 Hz); 3,17 (ddd, 1, J = 20, 6,8 + 2 Hz); 3,86-l1,00 (m, 2); 4,93 (d i kvint., 1, J = 48 + 6,5 Hz); 5,35 (d, 1, J = 15 l-Iz); 5,39 (d, 1, J = 15 Hz); 6,00 (br, 1); 7,56 (d, 2, J = 8 Hz); 8,29 (d, 2, J = 8 Hz). . b) (4R,5R,eR)-1-eza-3,7-d1dx<>-e- ( 1(R)-f1udre1y1)-4-me1y11>1ey1<1d (3.2.o )- heptan-Z-karboxylsyra-lß-nitrobensylester Förfar analogt med Af) med användning av den under Ca) erhållna föreningen som utgângsmaterial för att få titeliöreningen. 462 493 m 20 NMR (CDCl3): 1,30 (d, 3, J = 8 Hz), 1,53 (dd, 3, J = 23,3 + 6,3 Hz); 2,86 (kvinn, 1, :I = s Hz), 3,42 (ddd, 1, 3 = 17,5, 7,5 + 2 Hz), 4,28 (dd, 1, :I = s + 2 Hz), 4,76 (s, 1); 5,09 (ddq, 1, :1 = 47,5, 7,5 + 6,3 Hz), 5,27 (d, 1, :i = 12,5 Hz); 5,37 (d, 1, :I = 12,5 Hz); 7,55 (d, 2, :I = s Hz); s,46 (d, 2, :I = s Hz).

D) (4s,5R,6R)-1-aza-3,7-d16x6-6- ( uzn-fludreryl ]-4-m61y1b16y1<16 (5.2.o )- heptan-Z-karboxylsyra-ß-nitrobensylester a) 4(s)- ( (3R,4R)-3-( 1(R)-f1u<>r6fy1 J-2-OxQazefid1n-4-y1 yz-diazd-a-dxd- Izirxtansyra-lß-nitrobensylester Föríar analogt med Ae) med användning av 1+(S)-[(3R,1+R)-3-[l(R)- fluoretyl]-B-oxopentansyra-ll-nltrobensylester som utgângsmaterial för att få titelföreningen.

NMR (CDCl3): 1,22 (d, 3, J = 7,2 Hz), 1,119 (dd, 3, J = 211,5 + 6,3 Hz); 3,01 (ddd, l, J = 16, 7,5 + 2 112); 3,56 (dq, 1, J = 9 + 7,2 l-lz); 3,92 (dd, 1, J = 9 + 2 Hz); 11,91 (ddq, 1, J = 118,5, 7,5 + 6,3 Hz); 5,36 (d, 1, J = 13,8 Hz); 5,39 (d, 1, J = 13,8 Hz); 5,98 (br, 1); 7,56 (d, 2, J = 9 Hz); 8,29 (d, 2, J = 9 Hz). b) (11S,5R,6R)-l-aza-3,7-dioxo-6- [ 1(R)-fluoretyl )-1+-metylblcyklo [3.2.0 )- heptan-2-karboxylsyra-lf-nitrobensylester Förfar analogt med Af) med användning av den under Da) erhållna produkten som utgångsmaterial för att få titelföreningen.

NMR (CDCI3): 1,30 (d, 3, J = 7 112); 1,511 (dd, 3, J = 25 + 6,3 Hz); 2,110 (dq, 1, J = 8 + 7 Hz); 3,39 (ddd, 1, J = 18, 7,5 + 1,8 Hz); 3,76 (dd, 1, J = 8 + 1,8 Hz), 11,81! (S, l), 5,10 (ddq, I, J = 49, 7,5 + 6,3 Hz); 5,22 (d, l, J = 12,5 HZ); 5,36 (d, 1, J = 12,5 Hz); 7,55 (d, 2, J = 9 (d, 2, J = 9 Hz)0 f? (H U

Claims (8)

1. IC där 5 R R 10 R R 15 R 20 19 462 PATENTKRAV Förening med formeln I I RB RÅ S_R *1 F' oou är väte eller metyl, är en förening med formeln 'fe 'fr -(Cl-l2)m-N - C IN-Ra. II Raw-ä R II -(CH2)"- C I N - 8. a ,N(R )(R ) - -(cu2)m-u - k" Rs R7 nu _ ( 5)( 7) eller -(CH2)p-R5 IIc är väte eller lägre alkyl, är lägre alkyl, f 493 R7 och Rs är lika eller olika och är väte eller lägre alkyl, eller Rs och Rs och/eller R7 och en av GHz-grupperna är förbundna till att bilda en ring, vilket även R7 och Rs l formeln II och R6 och R7 i formeln IIa och IIb kan vara, vilka ringar är osubstituerade eller mono- eller polysubsti- tuerade med lägre alkyl, hydroxi, karboxi eller di-(lägrehlkylamino, är fenyl eller en 5- eller en 6-ledig mättad eller omättad heterocykel vald bland .__N N\I1I-| N ,-\__ :ajg || n | 1 _°\\ á! NHZ _ sf “KN/N ""§N,N'a'i3 '_ . | G13 C113 '__-s __- Níoï p: | | H || | å m* \ -I-*Næo npc~slx :gèl 462 493 zo och morfolino, som är osubstituerad eller mono- eller polysubstituerad med fluor, klor, brom, amlno, mono- eller di-(lägre)alkylamino, hydroxi, lägre alkoxi, merkapto, alkyltio, fenyltio, sulfamoyl, guanidino, nitro, cyano, lägre alkanoylamino, karboxi, lägre alkoxikarbonyl eller karba- 5 moyl, m är 2 eller 3, n är l, 2 eller 3, och p är 0, l, 2 eller 3, eller ett salt eller en amfojon därav. 10

2. Förening enligt patentkr et l, k ä n n e t e c k n a d av att a) RI = väte eller metyl; R2 = -(CH2)pR5, där Rj är en heterocykel, t.ex. metyltetrazolyl, eller b) RI = väte; RZ = -(CH2)PR5, där Rs betecknar metyltetrazolyl och p är 2, eller IIa, där R6, R7 och Rx = CH3 och n är l, R3 = H, Rg = CH3, eller ett salt eller en amfojon därav. 15

3. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e f e c k n a a av au den är (afgsnßin-l-aza-s-(lun-flnorerylJ-u- rnetyi-finxn-z- ((N,N,N'-rr1meryu 2-karboxylsyra, eller ett salt eller en amfojon därav.

4. Förening enligt patentkravet 1, 20 k ä n n e t e c k n a d av att den är (lLR,5R,6R)-l-aza-6-[l(R)-fluoretyl ]-ll- metyl-7-oxo-3- (Ü-metyltetrazol-l-yßetyl hiobicyklo [3.2.0 Mrept-Z-en-Z-karboxyl- syra eller (4S,5R,6R)-l-aza-6- [ l(R)-fluoretyl )-l+-metyl-7-oxo-3- (ü-metyltetra- zol-l-yl)etyl]tiobicyklo(3.2.0]hept-2-en-2-karboxylsyra, eller ett salt eller en amfojon därav. 25

5. Kemoterapeutisk komposition, k ä n f- e t e c k n a d av att den innehåller en förening enligt något av patent- kraven l till 4 i fri form eller i form av ett kemoterapeutiskt godtagbart salt eller en kemoterapeutiskt godtagbar amfojon därav tillsammans med ett kemoterapeutiskt godtagbart spädningsmedel eller en kemoterapeutiskt godtag- 30 bar bärare.

6. Förfarande för framställning av en förening enligt patentkravet l eller ett salt eller en amfojon därav, kännetecknat avattman A) inför en grupp -S-RZ i en förening med formeln III ”A 462 495 l CH3-C-~ RId io m coong där R 1 till Ru har den i patentkravet l angivna definitionen, R 10 betecknar en lämnande grupp, och R9 betecknar en skyddsgrupp eller en fysiologiskt hydrolyserbar och godtag- 5 bar estergrupp, eller B) utbyter OH-gruppen i en förening med formeln IV 9" 4 sn en -c L ' 2 w “1 J- coong eller en prekursor därtill mot fluor, varvid i formeln IV, RI till RI* och R9 har den ovan angivna definitionen, och vid behov avskyddar en sålunda erhållen 10 förening eller vid behov omvandlar en sålunda erhâllen förening till eller till en annan fysiologiskt hydrolyserbar - och godtagbar - esterform och/eller skyddad form därav och utvinner den sålunda erhållna föreningen i fri syra- eller saltform eller i form av en amfojon. 15

7. Förening med formeln III W 111 cooag där R 1 till Rß, R9 och R 10 har den i patentkraven l och 6 angivna definitionen.

8. Förening med formeln V Rid cooag 20 där R 1, RB, Rl* och R9 har den i patentkraven 1 och 6 angivna definitionen.