SE455097B - Peptidergotalkaloider, forfarande for deras framstellning och farmaceutisk komposition - Google Patents

Description

455 097 10 15 2 additionssalt av en förening med Formeln II II där R 1 har den ovan angivna betydelsen, med ett reaktívt syraderivat av föreningen med Formeln Ill III och om så önskas överför de erhållna föreningarna med Formeln I till deras syraadditionssalter. _ Förfarandet enligt uppfinningen kan ske analogt med kända kondensa- tionsmetoder för framställning av analoga cykliska peptidergotalkaloider.

Ett lämpligt syraadditionssalt av en TS-(ZR-butyhaminocykiol är Lex. hydrokloríden.

Som reaktionsbenägna funktionella lysergsyraderivat kan man t.ex. använda syrakloriden eller den blandade anhydriden med svavelsyra eller triíluorättiksyra.

Man kan också använda additionsprodukten av syran med dimetylíorm- amid eller acetamid och tionylklorid, iosgen eller oxalylklorid. Företrädesvis utförs reaktionen i närvaro av trietylamin eller pyridin. Lämpliga lösningsmedel är t.ex. kloroiorm, metylenklorid, dimetylíormamid eller acetonitril.

Omsättningen kan genomföras vid temperaturer mellan -30° till +20°C. 455 B97 3 Syraadditionssalter låter sig framställas på i och för sig känt sätt ur de fria baserna av de erhållna föreningarna, och omvänt. Lämpliga salter inbegriper t.ex. hydrokloriden och metansulfonatet.

Utgångsprodukterna är kända eller kan framställas enligt i och för sig 5 kända metoder ur kända föreningar. Sålunda kan en förening med Formeln ll framställas ur en förening med Formeln IV a, oH c H ooc ° i N 25 " H tv o " o u cu Hae : 3 H där R 1 har den ovan angivna betydelsen, enligt de för framställning av en aminocyklol i och för sig kända metoderna.

En förening med Formeln IV kan framställas genom reaktion av en 10 förening med Formeln V, Ri ucuz V cznsooc -- OCI där RI med föreningen med Formeln Vi har den ovan angivna betydelsen, °\f Fu: :må vi H nu H3c g 3 H och anslutande hydrering av den bildade produkten. Föreningen med Formeln Vl kan framställas såsom beskrivs i exemplet under a) ur kända, optiskt aktiva 15 föreningar, dvs. enligt följande schema: 455 097 10 4 _n2N coon Han coocH3 ' neon/Hcï H;;f:;;\\\v//rn H;;ïí;;\\V/,cH H C ; 3 -----e- H c I 3 3 H 3 å x 1x HwU*%: H cßo o g 1 o *eg N [HJ N I H H '*'--'-' Åßo HN coocH3 HN coocnß H=;ff;\\v/,cH HÄ;ïf;g\_/,cH H c g 3 H c : 3 v11 ' _' v111 l/upphettning vi De erhållna föreningarna med Formeln I kan isoleras och renas enligt i och för sig kända metoder. Om man som utgångsprodukt använder isoleucin som blandning av diastereomerer eller enantiomerer kan föreningen med Formeln I separeras kromatograíiskt, t.ex. medelst HPLC (high performance liquid chromatography). Företrädesvis använder man dock L-allo-isoleucin som utgångs- produkt.

Ett lämpligt HPLC-system är Lex. följande: Knauerkolonn RF 18, 25 cm x 4,6 mm. Flöde 2 ml/minut.

Lösningsmedel: 1% trietylamin i vatten (A) och 1% trietylamin i acetonitril (B) Förhållande (A):(B): 85:15 (ursprungligen) till 50:50 (efter 20 minuter). l detta system uppgår kvarhâllningstiden till 20 minuter för dihydroßß- n, l0 15 20 25 30 35 455 097 5 ergokryptin och 19 minuter för ITR-epimeren.

Föreningarna med Formeln l kan erhållas i en form innehållande mindre än 596 eller t.o.m. mindre än 296 av motsvarande l3'S-epímer.

Närvaron av ITS-epimeren, t.ex. dihydro-ß-ergokryptin, kan påvisas med analytiska metoder. _ 1 ln-NMR-spektrum (360 MHz; lösningsmedel cpciz) uppvisar dinydro-e- ergokryptin och dess lTR-epimer följande kemiska förskjutningar: (ppm) l3'R Dihydro-B-epikryptin C-5'-H 4,53 4,50 C-l3'-H 1,30 1,5 l ßC-NMR-spektrum (360 MHz; 30 mg/l,5 ml; pD = 3,4) uppvisar dihydro-ß-ergokryptin och dess ITR-epimer följande kemiska förskjutningar: (ppm) l3'R Dihydro-B-epikryptin CHB vid C-l3' 17,5 16,4 C-llfl-H 27,14 28,6 Sålunda kan närvaron av l vikt-96 eller mer av l3'S-epimeren iföre- ningarna enligt uppfinningen fastställas i NMR-spektrum. I Föreningarna med Formeln l och deras fysiologiskt fördrag- bara syraadditionssalter, i det följande också benämnda föreningarna enligt uppfinningen, har inte tidigare beskrivits i litteraturen. De uppvisar intressanta farmakologiska egenskaper vid djurförsök och kan därför användas som läkemedel.

Särskilt har dessa substanser en prolaktinsekretionshämmande verkan, som fastställdes på råtta med metoden enligt E. Flückiger et al, Experientia _31, 1330-1331 (1978). Sålunda hämmar de på råtta implantationen efter subkutan applicering av doser mellan 0,1 och l0 mg per kg. Med (5R,8R,l0R)-N-{(2R,5S,- llS,l2S,l3R)-S-(Z-bUtyD-oktahydro-l2-hydroxi-2-isopropyl-3,ö-dioxo-SH-oxazolo _ [3,2-a ] pyrrolo ( 2, l-c Jpyrazin-yß -ö-metyl-ergolin-S-karbonsyraamid uppgår Lex. ED5o-värdet vid detta försök till 1,84 mg/kg s.c. Därmed uppvisar denna förening som prolaktinsekretionshämmare vid detta test 6 gånger högre verkan än codergocrin. _ Tack vare sina prolaktinsekretionshämmande egenskaper kan före- ningarna enligt uppfinningen finna användning för Lex. laktationshämning, galaktorréhämning, för behandling av hyperprolaktinemisk hypogonadism och akromegali eller för Behandling av prolaktinom.

Vidare medför de nya substanserna vid sömn/vaken-cykeln på kronisk implanterad katt med ca 0,3 till 10 mg/kg i.p. eller l till l0 mg/kg p.o. en 455 097 10 15 20 25 30 35 6 minskning av varaktigheten på den paradoxala sömnen och en förlängning av vakentillståndet. Dessutom medför de vid PGO-potentialmodellen på implanterad katt en serotoninerg verkan vid ca 0,01 till 1 mg/kg i.v. För båda metoderna se J.M. Vigouret et al, Pharmacology lá, 1, 156-173 (1978). Vid PGO-potential- modellen utmärks den ovannämnda föreningen av ett [Dm-värde av 0,11 mg/kg i.v. Vid dessa försök är den 2 till 5 gånger aktivare än codergocrin.

Tack vare dessa resultat på katt är de nya substanserna lämpade för behandling av senil demens, särskilt i tidigt stadium, och för vigilansökning.

Dessutom uppvisar de nya substanserna sympatolytiska (a-blockerande) effekter, vilket visar sig vid djurförsök på infusionskatt vid doser av ungefär 0,01 till l mg/kg i.v. och på narkotiserad normotonisk hund [metod enligt D. Chu, A.

Hofmann och E. Stürmer, Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. (1975), Suppl. gl, R 18) vid doser av ungefär 0,001 till 10 mg/kg i.v. Genomsnittligt visar sig den ovannämnda föreningen vara ca 2 till 3 gånger aktivare än codergocrin vid dessa försök.

Tack vare denna verkan kan de nya substanserna finna användning som antihypertensiva medel, t.ex. vid åldershypertoni.

Slutligen är de nya substanserna användbara för behandling av slaganfall.

Sålunda medför de en tydlig postischemisk förbättring på isolerat råtthuvud vid administrering av ca 0,2 till 0,11 tig/minut i halspulsådern [för metoderna se N.

Wiernsperger, P. Gygax, O. Hunziker och A. Schweizer, J. Pharmacol. (Paris), 1979, lo, a bis, was).

Användningen av föreningarna enligt uppfinningen som läkemedel, t.ex. vid de ovannämnda terapeutiska behandlingarna, är också föremål för upp- finningen. e För de ovannämnda användningarna varierar givetvis den dos som skall användas alltefter den använda substansen, administreringssättet och den önskade behandlingen. l allmänhet uppnås dock tillfredställande resultat med doser från ungefär 0,1 till 10 mg/kg kroppsvikt; administreringen kan företas med en dos dagligen eller vid behov ske i flera deldoser. För större däggdjur ligger dagsdosen i området från ca 0,03 till 30 mg, särskilt 2 till 14 mg av substansen.

Lämpliga doseringsformer för oral användning, som t.ex. tabletter, kapslar eller ampuller innehållande suspensioner, innehåller i allmänhet 0,1 till 15 mg, särskilt 0,1 till 9 mg aktiv substans vid sidan av fasta eller flytande bärarsubstanser eller spädningsmedel.

Doseringen är också lämpad för dropplösningar, varvid administreringen kan ske 2 till 14 gånger dagligen.

Lämpliga doseringsformer för parenteral användning såsom en steril injicerbar suspension innehåller i allmänhet ungefär 0,01 till 3 mg, särskilt 0,03 .ul lår” :h l0 l5 20 25 30 35 455 097 till l mg aktiv substans.

I allmänhet innehåller farmaceutiska beredningar i enkeldosformer minst 0,01 mg av en förening enligt uppfinningen.

Vattenlösningar, t.ex. dropplösningar för oral administrering, innehåller ungefär 0,1 till 5 mg/ml, t.ex. 0,5 till 2 mg/ml av en förening enligt uppfinningen.

Administreringen av föreningarna enligt uppfinningen kan ske medelst de för codergocrin kända galeniska formerna.

Sålunda kan föreningarna enligt uppfinningen blandas med konventionella farmaceutiskt fördragbara spädningsmedel eller bärare och eventuellt andra hjälpmedel och administreras exempelvis oralt, rektalt eller parenteralt. De kan administreras oralt som tabletter, dispergerbara puder, granulat, kapslar, siraper, suspensioner, lösningar och elixir, och parenteralt som lösningar eller suspen- sioner, t.ex. som steril, injicerbar vattenlösning. Orala beredningar kan innehålla en eller flera tillsatser såsom sötningsmedel, aromämnen, färgämnen och konserveringsmedel för att man skall få ett preparat med bra utseende och god smak. Tabletter kan innehålla den aktiva substansen blandad med konventionella, g farmaceutiskt fördragbara hjälpmedel, t.ex. inerta spädningsmedel som t.ex. kalciumkarbonat, laktos, sprängmedel såsom stärkelse eller alginsyra, bindemedel såsom stärkelse, polyvinylpyrrolidon, gelatin, glidmedel, t.ex. magnesiumstearat, stearinsyra och talk. Tabletterna kan överdras enligt i och för sig kända metoder för att fördröja sönderdelning och resorption i rnag-tarmkanalen och utsträcka aktiviteten över längre tidsrymd. Likaså kan den aktiva substansen i suspen- sioner, siraper och elixir vara blandade med hjälpmedel, som är sedvanliga för framställning av sådana beredningar, t.ex. suspendermedel såsom metylcellulosa, dragant och natriumalginat; vätmedel såsom lecitin, polyoxietylenstearat och polyoxietylensorbitanmonooleat, och konserveringsmedel såsom etylparahydroxi- bensoat. Kapslar kan innehålla den aktiva substansen blandad med ett fast spädningsmedel som t.ex. laktos, stärkelse och ett glidmedel, t.ex. magnesium- stearat. De injicerbara beredningarna bereds likaså på konventionellt sätt. De farmaceutiska beredningarna innehåller upp till ca 9096 av den aktiva substansen, kompletterad med en bärare eller tillsats. Med avseende på framställning och administrering är fasta doseringsformer föredragna, t.ex. tabletter eller kapslar.

Farmaceutiska beredningar, som innehåller föreningarna enligt upp- finningen, är också föremål för uppfinningen.

De efterföljande farmaceutiska beredningarna framställs enligt kända metoder: 10 -l5 20 25 30 35 40 455 097 Tabletter Förening enligt uppfinningen, tex. enligt Exempel l Vinsyra Laktos Majsstärkelse Gelatin Magnesiumstearat Talk Kapslar Förening med Formeln l, t.ex. förening enligt Exempel l Spädningsmedel + glidmedel 0,1 mg 0,1 mg 85,9 mg 10 mg 0,3 mg 0,3 mg 2 mg 0,1 mg (laktos, stärkelse, magnesiumstearat) 299,9 mg Flytande beredningsformer Förening enligt uppfinningen, t.ex. enligt Exempel l Natriumkarboximetyl- cellulosa USP Metylcellulosa Polyvinylpyrrolidon Lecitin Bensylalkohol Magnesiumaluminiumsilikat Smakämne Färgämne Metylparaben, USP Propylparaben, USP Polysorbat 80 (Lex.

Tween 80), USP Sorbitollösning, 7096, USP Bufíert för reglering av pH-värdet av stabilitetsskäl Vatten vik: (mg) Steril injicer- Oral flytande bar suspension suspension 0,05 1,25 0,4 q.s. 0,1 12,5 47,5 q.s. q.s. 14,5 l,0 5 2.500 q.s. q.s. till l ml q-S. till 5 ml De ovanstående beredningarna kan t.ex. administreras en gång dagligen för behandling av senil demens.

Pâ hund uppvisar föreningarna med Formeln I en god allmän fördragbar- 'het med doser från 1 till 30 mg/kg dagligen över 14 veckor. Med Lex. föreningen 0 10 15 20 25 30 35 455 097 9 enligt Exempel 1 är biverkningarna (emesis, salivflytning, viktförlust och foderupptagande) föga markanta över ll veckor upp till 10 mg/kg/dag p.o. lnte heller med 30 mg/kg/dag p.o. påvisas någon kardiotoxisk verkan. Föreningarna med F ormeln l kan därför betecknas som väl fördragbara. Av jämförelseförsök på sömn/vakencykeln hos råtta framgår, att föreningen enligt Exempel 1 har stimulerande egenskaper, vilka är särskilt utpräglade efter peroral tillförsel. 1 det efterföljande exemplet är temperaturuppgifterna i Celsius-grader och okorrigerade.

Exempel (5R,8R,l0R)-N- {(21§5S,11S,12S,13R)-5-(2-butyl)-oktahydro-12-hydroxi-2- isopro- pyl-3,6-dioxo-8H-oxazolo f 3,2-a] pyrrolo f 2,l-c] pyrazin-yÛJ-é-metxl- ergolin-S- karbonsvraamid eller (5'a,l0u)-9,lO-dihydro-i2'-hydroxi-2'-(l-metyletyD- 5'-[(R)- l-metylpropyl ] ergotaman-3',6',18-trion Till en blandning av 5,36 g (20 mM) vattenfri (5R,8R,l0R)-dihydrolyserg- syra, 1:0 ml abs. dimetylformamid och 20 ml abs. acetonitril sätts 1,8 ml (22,5 mM) trifluorättiksyra, varefter 2,8 ml (20 mM) trifluorättiksyraanhydrid och 20 ml pyridin tilldroppas vid -l0°. Reaktionslösningen vidareomrörs i 5 minuter vid -l0°, försätts med 3,62 g (10 mM) (2R,5S,1lS,125,13R)-2-amino-5-(2-butyl)- oktahydro-l Z-hydroxi-Z-isopropyl-B,ó-dioxo-SH-oxazolo ( 3,2-a ] pyrrolo- ( 2,1-c 1 py- razin-monohydroklorid, och reaktionsblandningen hålls under omrörning i 2 timmar vid 22°. Efter fördelning mellan metylenklorid och vatten torkas den organiska fasen med natriumsulfat, avfiltreras och indunstas. Återstoden kan omkristalliseras ur etylacetat/eter. smp.= iso-isf; (nä) = -ua,5° (c = 0,5 i pyridin).

NMR 360 MHz (CDCl3) $0,98 ppm (ól-l, triplett), 1,08 till 1,17 (61-1, kvartett), 1,3 (1H, multiplett, C-l3-H). Üc-NMR aso MHz (ao ing/ns mi, po = 3,4» inga pavisbafa signaiei- med förskjutningar 16,4 och 28,6 ppm, som vore att hänföra till l3'S-epimeren. Därav kan man sluta sig till, att reaktionsblandningen inte innehåller någon eller mindre än 196 av l3'S-epimeren.

Den som utgângsmaterial nödvändiga (2R,5S,1lS,12S,13R)-2~amino-5-(2- butyU-oktahydro-l Ob-hydroxi-2-isopro pyl-Ló-dioxo-SH-o xazolo [ 3,2-a ] pyrrolo [ 2 , 1- -c)pyrazin-monohydrokloriden fås på följande sätt: a) (3S,8aS,9R)~3-(2-butyl)-hexahydro-pyrrolol l,2-a)piperazin-1,l!-dion so g (229 mM) (zsßin-L-aiio-isoieucin (linšfió = +45 ¿2° (c = s i en HCÛ) löses i 300 ml 6,8 N metanolisk saltsyra och omrörs vid rumstemperatur under 18 h. Därefter avdunstas lösningsmedlet och återstoden utskakas mot 300 ml mättad K CO 2 3-lösning och 600 ml eter. Vattenfasen extraheras sedan 3 10 15 20 25 30 35 455 097 10 gånger med 600 ml eter. De sammanslagna eterfaserna torkas med NazSOg, filtreras, indunstas och torkas i högvakuum till konstant vikt. Det kvarstår 214,27 g av en klar, svagt gul olja.

Ytterligare trefaldig efterextraktion av vattenfasen med CHZClZ ger ytterligare 2,68 g av metylestern. (a)É°= +4s° (e = a 1 cnzclz» NMR ioo MHz (coola) 6 0,81 - 1,01 ppm (en, 4 toppar, _c_H3-c-3, cl-iß-cnz-c-ß), 3,46 (lH,d,J = l: Hz, C-2-H), 3,71 (BH, S, COOCH Kondensation med CBO-L-prolin 3).

En lösning av den sålunda erhållna (2S,3R)-L-allo-isoleucinmetylestern (22,95 g, 158,3 mM) i 155 ml tetrahydrofuran sätts droppvis till en på följande sätt förberedd blandning: 40,35 g (16l,5 mM) ZS-karbobensoxi-L-prolin satsas löst i 600 ml tetrahydrofuran. Under omrörning tillsätts 26,15 g (i6l,5 mM) MN-karbonyldi- imidazol i fast form. Efter 5 minuter är COz-utvecklingen avslutad och blandningen har lätt gulfärgats. Man rör om ytterligare en timma vid rumstempe- ratur.

Efter den utförda tillsatsen av alloisoleucinmetylestern rör man om 2 h vid rumstemperatur, spolar med l liter eter i separationstratt, tvättar med l liter vatten (2 x) och efterextraherar med 1 liter eter.

Efter torkning av de sammanslagna organiska faserna över natriumsulfat avsuger man, indunstar och torkar i högvakuum vid 30o. Råutbyte: 50,14 g av en klar, svagt gulstickig olja.

Avspjälkning av CBO-skyddsgruppen En lösning av 61:» g (170 mM) av denna produkt i 800 ml metanol sätts till en förhydrerad blandning bestående av 12,0 g 1096 palladium på kol i 500 ml metanol. Under hydreringen upptas 2,9 liter väte (rumstemperatur, 757 mm Hg, reaktionstid 2,5 h). Därefter avfiltreras reaktionsblandningen på Hyflo, efter- tvättas med l liter CHzClz/metanol (l:l) och torkas. Räutbyte: 55 g av en gul, seg olja.

Ringslutning till diketopiperazin Denna råprodukt upphettas sedan i högvakuum till l20° under 2,5 h. Den bildade oljiga-krístallina blandningen utrörs först med eter och separeras efter tillsats av hexan i en kristallin (8,66 g) och en oljig (27,l+ g) komponent genom filtrering. _ Den oljiga komponenten upphettas på nytt för ringslutning. Man utvinner på detta sätt ytterligare 17,47 g av ett färglöst kristaliisat (totalt 21,29 g).

Efter omkristallisation ur eter/hexan utvinner man 17,87 g färglösa nålar (Smp: m'- <3/ lO 15 20 25 30 35 455 097 11 132-139; (a]â°= -1ss° (e = 1 icuzcizp).

NMR 360 MHz (CDCI3) S 0,80 ppm (BH, d, J = 6,5 Hz, äj-C-ii), 0,98 (BH, t, J = 7 Hz, gga-ci-lz-c-m, 1,42 (2H, m), 1,92 (m, m), 2,45 (2H, m), 2,38 (2H, m), 3,52 till 3,59 (2H, m), 1508 (2H, m). b) (2R,5S,l lS, l 25,13R)-5-(2-butyl)-oktahydro-lZ-hydroxi-Z-isopropyl-3,6-di- oxo-8H-oxazolo ( 3,2-a] pyrrolo (2, l-c ] pyrazin-Z-karbonsyra-etylester 2,1 g (100 mM) (3S,8aS,9R)-B-(Z-bUtyD-hexahydro-pyrrolo-(l,2-a]pipe- razin-lß-dion blandas med 200 ml abs. dioxan, 57,3 ml (3314 mM) N-etyl- diisopropylamin och 53,32 g (l 78,6 mM) S-(+)-2-bensyloxi-Z-klorformyl-B-metyl- smörsyra-etylester under kväve och upphettas under 3 h till återflöde. Efter avkylning fördelas reaktionsblandningen mellan 1 liter eter och kall lN saltsyra 2 gånger, tvättas sedan 2 gånger med mättad kaliumbikarbonatlösning, och vattenfasen efterextraheras med l liter eter. De sammanslagna organiska faserna torkas slutligen på natriumsulfat, filtreras och indunstas. Råutbyte: 61,2 g av en gul olja. Denna produkt sätts till en förhydrerad blandning av 10 g 1096 palladium på kol i 2,6 liter abs. etanol och hydreras under 18 h vid normaltryck.

Efter filtrering på Hyflo, indunstning av filtratet och torkning i högvakuum kvarstår en gul grumlig olja (149,6 g), som efter omkristallisation ur eter/petro- leumeter ger 29,76 g av ett kristallisat. Smp.: 95-96°; (MÉG = +90 (c = l i etanol). c) (2R,5S,llS,125,13R)-5-(2-butyD-oktahydro-12-hydroxi-Z-isopropyl-Ló-di- oxo-SH-oxazolo ( Säg-a) pyrrolo ( 2, l-c] pyrazin-2-karbonsyra 28,614 g av den under b) erhållna produkten suspenderasi 20 ml metanol.

Därtill sätter man l72 ml lN NaOH och omrör den färglösa lösningen under 19 h vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen tvättas sedan 2 gånger med 500 ml eter, och de sammanslagna organiska faserna efterextraheras med vatten.

Vattenfaserna surgörs med 103,2 ml ZN HCl vid 0°, varvid syran faller ut som olja. Genom omrörning i ultraljudbad får man ett kristallisat, som torkas i högvakuum vid 50° under 21+ h. Man får 211,21: g färglösa nålar, smp.: ll1l-1l5°; andra kristaum form smp.= 172-173°; [a)ä°= -11,7° (c = 1,5 i pyridin). d) (2R,5S,l lS,l25,13R)-5-(2-butyl)-oktahydro-1Z-hydroxi-Z-isopropyl-3,6-dí- oxo-ßH-oxazolo ( 3,2-a ] pyrrolo( 2,1-c) pyrazin-2-karbonsyra-hydrazid 23,36 g (65,8 mM) av den under c) utvunna syran upptas i fast form i en på följande sätt beredd blandning: En lösning av 9,014 ml dimetylformamid i 132 ml CHZCJZ satsas. Vid -l0° tillsätts en lösning av 8,37 ml oxalylklorid i 33 ml CH C12. Därvid bildas en vit suspension, som rörs om i ytterligare 15 minuter vid -10 .

Efter tillsatsen av syran stiger temperaturen till -6°. Den ljusgula klara lösningen omrörs i ytterligare 30 minuter vid -l0°. Därefter låter man en lösning 10 15 20 25 455 097 12 av 42,9 g natriumazid i 204 ml vatten tillströmma under l; minuter. Tempera- turen stiger därvid till +5° och reaktionslösningen färgas rödaktig. Efter 15 minuters ytterligare omrörning vid -l0° späds reaktionsblandningen iseparations- tratt med 900 ml CHZCIZ och skakas mot 420 ml av en iskall mättad lösning av kaliumbikarbonat. Därpå eíterextraheras vattenfasen 2 gånger med 800 ml CHzClz. De sammanslagna organiska faserna torkas över natriumsulíat, aviilt- reras, indunstas och torkas i högvakuum. Återstoden omkristalliseras ur eter/CHZCIZ. Man utvinner på detta sätt 16,62 g färglösa kristaller. smp. > 17s° (sandardaxning). e) (2R,5S,llS,125,13R)-5-(2-butyU-oktahydro-lZ-hydroxi-Z-isopropyl-Bfi-di- oxo-SH-oxazolo [ 3,2-a ] pyrrolo (2, 1 -c] pyrazin-2-karbaminsyrabensylester Till en lösning av 16,54 g 043,6 mM) i 110 ml kloroform av den mder d) erhållna syrahydraziden sätts 13,52 ml (l30,8 mM) abs. bensylalkohol och äterloppskokas under 35 minuter. De lättflyktiga delarna i den bildade gulaktiga klara lösningen avdestilleras, och överskottet av bensylalkohol bortdrivs i högvakuum vid 1200.

Den kristallina gula återstoden renas genom utrörning i eter och omkristalliseras ur ci-xzclz-arer. smp: i97-199°; (a)â°= +4o° (r: = 0,6 i metanol). i) (2R,5S,l 15,125,13R)-2-amino-5-(2-buty1)-tetrahydro-l2-hydroxi-2- isogro- pyl-XH-oxazolo [3,2-a ] pyrrolo (2, l-c] pyrazin-3,6-(2l-l,5H)-dion-monohydroklorid 16 g (3158 mM) av det under e) erhållna karbaminsyraderivatet, 8 g 1096 palladium-pâ-kol-katalysator, 1,12 liter metanol och 112 mM saltsyra blandas och hydreras vid l9° under normaltryck. Filtratet koncentreras vid 30° tills det börjar kristallisera, blandas sedan med 500 ml eter och lämnas under omrörning.

Efter avsugning tvättas kristallísatet med eter och torkas i högvakuum till konstant vikt. smpa >lu5° (sönderdainingn (a)å°= +ss° (c = 0,151 DMF).

Analogt med det i ovanstående exempel beskrivna förfarandet kan också (s°a,1oa)-9,1o-dihydra-lzuhydraxi-z--meryi-fv-(uU-l-merylpropyl)ergoraman-zgsgix- 3',6', l 8-trion och (5'a, l 0 u)-9 , l 0-dihydro- 1 2'-hydroxi-2'-etyl-5'- [ (R)-l -met ylpro- pyl ] -ergota man-3',6', l S-trion framställas.

V)

Claims (7)

10 15 455 097 13 PATENTKRAV
1. l. Förening med Formeln I, CH3 1 vari R I står för metyl, etyl eller isopropyl, och dess syraadditionssalter.
2. 2. Förening enligt patentkravet 1 i blandning med mindre än 5 vikt-96 av motsvarande 5'S-(2S-butyl)-epímer.
3. 3. (5'a,10u)-9,l0-dihydro-l 2'-hydroxi-2'-( 1 -metyletyl)-5'- [(R)-l-metylpropyl ]- ergotaman-3',6',l8-trion eller ett syraadditionssalt av denna förening.
4. 4. (5'u,10a)-9,lO-dihydro-12'-hydroxi-2'-(i-metyletyl)-5'- [(R)- l-metylpropyl )- ergotaman-3',6',l8-trion eller ett syraadditionssalt av denna förening, i blandning med mindre än 5 vikt-W; av motsvarande 5'S-(2S-butyl)-epimer.
5. 5. Förfarande för framställning av föreningar med Formeln l vari Bl står för metyl, etyl eller isopropyl, och dess syraaddítionssalter, k ä n n e t e c k n a t av att man køndenserar ett syraadditionssalt av en förening med Formeln ll, 455 Û97 14 R] OH g ! H2N" H N o N s, \0 II H CH Hsu : 3 där R 1 har den ovan angivna definitionen, med ett reaktivt syraderivat av en förening med Formeln III, III och om sâ önskas utvlnner de erhållna föreningarna med Formeln I som syra- additionssalter. 5
6. 6. Förening med Formeln I enligt patentkravet 1 eller ett íysiologiskt fördragbart syraadditionssalt av en sådan förening för användning som läkemedel.
7. 7. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d av att den som aktiv substans innehåller en förening med Formeln I 10 vari RI står för metyl, etyl eller isopropyl, eller ett íysiolögiskt íördragbart syraadditionssalt av en sådan förening. I)