SE454746B - Neringskomposition som utgor en vattenlosning innehallande fran 1 till 20 viktprocent av minst tva oligopeptider, valda bland dipeptider och tripeptider - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 40 4s4_74e 2 Soleimanpour, J. Clin. Invest. 53: 1368-1374 (1974).

Transportsystemet för peptider har följande drag: (a) Det upptar icke aminosyror, utan transporterar i stället dipeptider och tripeptider. (b) Det har ringa eller ingen affinitet för peptider med mer än tre aminosyrarester. (c) Det har en högre maximal upptagningshastighet än ett bärarsystem för aminosyror. (d) Det föredrar peptider med lipofila aminosyror i den N-terminala ställningen. (e) Dess största aktivitet är i tomtarmen och dess lägsta aktivet är i tolvfingertarmen, varvid tunntarmen ligger mellan dessa extremvärden.

De elementära dieter som använder fria aminosyror är van- ligen hypertona. Hypertonin medför sekundära problem hos patienter med sjukdomar i matsmältningsorganen.

Rapporter föreligger om administrering av en enda dípeptid eller en enda tripeptid för akademisk klinisk bedömning. För närvarande kvarstår dock ett problem att tillföra tillräcklig aminosyranäríng till ett däggdjur, såsom en mänsklig patient, i en form, där aminosyrahalten kan assimileras av transport- systemet utan de ogynnsamma verkningarna av hypertoni.

Enligt föreliggande uppfinning tillhandahållas en närings- komposítion, vilken utgör en vattenlösning innehållande 1 till 20 viktpro- cent av minst två oligopeptider, valda bland dipeptider och tripeptider, vari var och en av oligopeptiderna innehåller en enstaka glycinrest som N-terminal amínosyragrupp. Vattenlösningen av oligopeptider kan tillföras vid dubbla ïför dipeptider)'eller trefaldiga (för tripep- tider] halten av aminosyror vid samma osmolalitet som en motsvarande lösning av fria aminosyror. Vidare assimileras oligopeptiderna lätt av transportsystemet och överföres lätt till aminosyrarester. I kroppens celler har olígopep- tiderna enligt föreliggande uppfinning en glycingrupperíng som N-terminal grupp hos oligopeptiderna. Oligopeptiderna med ändställd glycingrupp åstadkommer en önskvärd intakt transport av olika oligopeptider in i en cell. Glycingruppen skyddar oligopeptiden från hydrolys till aminosyror genom peptidaserna på ett cellmembran. En för tidig hydrolys av oligopeptiden till aminosyror skulle störa systemets I osmolalitetl Glycingruppen är även lipofil, och oligopeptiden 10 15 20 25 30 40' 3 746 har en förbättrad transport genom cellmembranet; Oligopep- tiden kan spjälkas till sina ingående aminosyror inuti kropps- cellen.

Oligopeptiderna med ändställd glycingrupp är speciellt vattenlösliga, vilket möjliggör användning av sådana olígo- peptider i höga halter. Detta förhållande är av speciell be- tydelse vid behandling av patienter som har en diet med be- gränsat vattenintag, såsom vissa hjärt- och njurpatíenter.

Oligopeptíderna med ändställd glycingrupp har en god värme- beständighet, vilket möjliggör autoklavering av sådana 'material för sterilisering. I lösning har oligopeptiderna med ändställd glycingrupp även en god lagringsbeständighet.

Oligopeptiderna kan administreras intravenöst tillsammans med andra näringskompositioner, såsom fetter, glukos, sackarider, mineralämnen, spårelement och vitaminer. Oligo- peptidlösningen kan tillföras oralt eller medelst andra intragastrointestinala administreringsförfaranden, såsom magsonder och inledningsrör för övriga ställen i tarmkanalen.

Oligopeptidlösningen innehåller från ca 1 till 20 vikt- procent av oligopeptiderna, lämpligen då ca 1-5 viktprocent.

Vattenlösningen kan utgöras av en elektrolytlösning som är lämplig för intravenös tillförsel eller för intragastro- intestinal administrering. Vattenlösningen själv kan innehål- la de övriga näringstillsatserna, såsom fetter, polyoler, glukos, mono- eller oligosackaríder, mineralämnen, spârelement och vitaminer.

Vattenhaltiga dietkompositioner framställes, vilka inne- håller minst två tripeptider eller minst två dípeptider eller blandningar som innehåller minst en dípeptid och minst en tripeptid. Uttrycket olígopeptid avses här att innefatta dipeptider och tripeptider. Oligopeptiderna innefattar en glycinrest och en eller två andra, essentiella aminosyrarester, såsom lysin, leucin, isoleucin, tryptofan, metionin, valin, fenylalanin och treonin, eller icke-essentiella aminosyror, såsom arginin, histidín, alanin, prolin och glutaminsyra.

Glycinrester utgör den N-terminala resten i olígopeptiden.

Halten av olígopeptiden i vattenlösningen är från 1 till 20 viktprocent, lämpligen då från 1 till 5 viktprocent. Vat- tenlösningar som innehåller ca 2,5 viktprocent av olígopepti- derna har lämpliga biologiska absorptionsegenskaper. Valet 10 15 454 746 ' ; av oligopeptiderna i kompositíonen är beroende av kraven pä essentiella och icke-essentiella aminosyror.

En typisk blandning av tripeptider anges i tabell 1.

Blandningen i tabell 1 avser att approximera en portion på 850 mg av ett protein med högt biologiskt värde. Blandníngen enligt tabell 1 i 1 l vatten utgör en lämplig näringskompo- sitíon.

Tabell 1 - En 850 mg portion Tripeptider Mängd (mg) glycin-leucín-leucin 77 glycin-isoleucin-isoleucin 59 g1ycinÄvalin-valin 70 glycin-treonin-treonin S3 glycin-metionin-metionin 71 glycin-fenylalanin-fenylalanin 75 glycin-lysín-lysín . 57 glycin-tryptofan-tryptofan 21 glycin-alanin-alanin 367 De första åtta tripeptiderna i tabell 1 tillhandahåller samtliga av de essentiella aminosyrorna. Tripeptiden glycin-a1anin~alanín uppfyller ett behov av icke-essentiella aminosyror.

Strukturformeln för glycín-leucin-leucin är följande: O 0 O H i: I! __ HBN-CHz-C~NH-CH-C-NH-?H-CO- + I 1-C4H7 1-C4H7 O Glycinenheten H3N-ëHZC- bildar den N-termínala gruppen i tripeptíden eller dípeptiden.

En komposition av dipeptider anges i tabell 2 för bered- ning av en 1 l vattenlösning av dipeptíder, vilken uppfyller människans dagliga aminosyrakrav. Det är att märka, att di- peptiderna innehåller en glycinrest, vilken utgör den N- -termínala resten. 10 15 20 454 746 Tabell 2 - En 1 lösning Dipeptid ram glycin-isoleucin 2,5 glycin-leucin 3,5 glycin-lysin 3 ,1 glycin-metionin 3,2 glycín-fenylalanin 3,3 glycín-treonin 1,6 glycin-tryptofan 0,63 glycin-valin 2,5 glycinÄarginin 5,9 glycin-histidin 1,5 glycin-alanin 5,4 glycin-glutaminsyra 6,9 glycín-prolin 5,8 Vattenlösningen av oligpeptider kan intas oralt tillsam- mans med andra näringsämnen, såsom konventionella födoämnen av beredda vitaminer, fetter, polyoler, glukos, oligo- sackarider, míneralämnen och spàrelement. För parenteral administrering kan en källa för oligopeptidlösningen medelst en Y-förbindelse sammanföras med en källa för glukoslösning eller andra parenterala lösningar. I lämpliga fall kan oligopeptidlösningen blandas med polyollösníngar, glukoslös- ningar och/eller andra parenterala lösningar för erhållande av en blandning som kan administreras parenteralt.

Lösningar som innehåller olígopeptiderna och polyoler är speciellt lämpliga. Fördragna polyoler utgöres av kol- hydratalkoholer, såsom sorbitol och xylitol. Lösningar av oligopeptíder och polyoler kan värmas utan oönskad reaktion mellan polyolerna och oligopeptiderna. Detta skiljer sig från lösningar av glukos och oligopeptider, vilka vid värm- ning kan reagera.

Samma oligopeptidblandníng som för oralt bruk kan även användas för parenteral näringstillförsel. Inom medicinsk praxis föreligger ofta situationer, i vilka patienter icke kan mottaga sina dagliga näríngsbehov oralt. Utvecklingen av total parenteral näringstillförsel genom Dudrick och kollegor (Dudrick et al, Surgery 64:134-142, 1968) har möj- liggjort intravenös infundering av tillräcklig energi och 10 15 20 25 30 35 454 746 6 erforderliga essentiella näringsämnen. De intravenösa lös- ningar som för närvarande användes är beredda av fria amino- syror, vilka gör dessa lösningar hypertona. Lösningarna måste därför ges genom katetrar, anbragta i stora centrala vener, vilket ofta anses utgöra en kirurgisk process. Allvarliga komplikationer, såsom infektion, har rapporterats âtfölja denna centrala venmetod för parenteral näríngstillförsel. Dess- utom kan allvarliga komplikationer uppkomma som resultat av infusion av hypertona lösningar, såsom ventrombos, dehydrering och till och med coma. Administreringen av oligopeptider i ställetåför fria aminosyror möjliggör administrering av samma mängd av amínosyrarester i lösningar som icke är hypertona och därför kan tillföras i periferiella vener, vilken process icke anses utgöra en kirurgisk process.

Halten av oligopeptiderna i en intravenös lösning bör vara sådan, att lösningens aminosyrasammansättníng är liknande aminosyrasammansättningen i den för närvarande använda lös- ningen av fria aminosyror som har visat sig vara lämplig för upprätthållande av näringstillförsel av protein., Oligopeptider i föreliggande kompositioner är vattenlös- liga. Lämpligen innehåller kompositionen några oligopeptider av icke-essentiella aminosyror för att tillföra kväve. Kompo- sitionen möjliggör en intakt transport av oligopeptiden in i cellerna, åtföljd av intracellulär hydrolys.

Intravenös injektion av oligopeptiderna medför en ökning i insulinutsöndringen i jämförelse med den utsöndring som er- hålles från intravenös injektion av motsvarande fria amino- syror. Oligopeptiderna försvinner snabbt efter intravenös injektion, vilket indikerar att de snabbt utnyttjas. Utnyttj- níngshastigheten är speciellt hög med njurvävnad, och mindre snabb med muskelvävnad.

Ehuru uppfinningen här har visats i samband med vissa specifika utföringsformer, framgår det klart för fackmannen, att olika ändringar i form och utförande av steg kan göras för att uppfylla krav utan att frångå uppfinningens tanke och omfång. a.

Claims (7)

1 454 746 Patentkrav

1. Näringskomposition, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgör en vattenlösning,innehållande från 1 till 20 viktpro- cent av minst två olígopeptider, valda bland dipeptider och tripeptider, varvid nämnda oligopeptider innehåller en enstaka glycinenhet, vilken utgör den N-terminala aminosyraresten av oligopeptiden.

2. ; Komposítion enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att vattenlösningen utgör en elektrolytlösning.

3. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att tripeptíderna utgöres av glycin-leucin-leucin, glycín:ísoleucin-isoleucin, glycin-valin-valín, glycín- -treonin-treonín, glycín-metionin-metionin, g1ycin-fenyl- alanin-fenylalanin, glycín-lysin-lysin eller glycin-trypto- fan~tryptofan, eller någon blandning av dessa.

4. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innehåller andra näringsämnen, valda bland fetter, polyoler, glukos, oligosackarider, mineralämnen, spårelement och vitaminer.

5. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav att den innehåller oligopeptider som innehåller amino- syrarester från alla de essentiella aminosyrorna.

6. Komposition enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a d därav, att den ytterligare innehåller minst en olígopeptid av icke-essentiella aminosyror.

7. Komposítion.en1ígt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att dipeptiderna utgöres av glycín-isoleucin, glycin- -leucín, glycin-lysin, glycin-metionin, glycin-fenylalanin, glycín-treonin, glycin-tryptofan eller glycin-valin eller av någon blandning av dessa.