SE453918B - Sett att framstella 2-tiofen-ettiksyraderivat - Google Patents

Description

453 918 Dessa produkter är mellanprodukter, användbara för framställning av farmaceutíska produkter, isynnerhet anti-inflammatoriska.

Slutprodukter, som kan framställas utgående ifrån de produkter, som erhålles med föreliggande förfarande, beskrivs isynnerhet i det franska patentet 2 068 425.

Man känner redan till flera framställningsförfaranden för förenin- garna med formeln (I).

I referensen M. Berçot-Vaterroni et al, Bull. Soc. Chim. France 1361, sia. 1820, beskrivs följande förfarande; z Hcuo Hcl š Necu ___'__> cflzcl ____.9 s/-CHZCN s .

CO3Et2 Kon Kon (fozEt RI _ ca-cn Ûc-CN -- n-cu Ü” °°2“ f* - g ' = l < s b | 5 U n = alkyl I reíerensen F. CLEMENCE et al. Eur. J. Med. Chem. 1974 (9) 390 beskrives följande förfarande: clcocozsc m9 á Ä e) c-co s *å _ s ts n 2 1; H u cozu Ü 0 o cnz Mg: Acoa C\H3 Ûcnco H Smlzw s I 2 <--- S \co2u C213 OH u. 453 918 3 s I 1 I den franska patentansökningen_2 398 068 beskriver firman SAGAMI följande förfarande: R1 halogenešrn R1 ïfls -CH3 ______> fi-CHHal2 __; -CH Halz I R - S S ' 2 R 0 R H ! 2 2 alkali- I _ . _ metall- R1 - H eller lägre alkyl Hal - halogen hY¿r°xid R2 = H, kolvätegrupp eller halogen “1 fn: C-CO H Åá§ñ&L'| 2 R2 S H Dessa förfaranden omfattar minst fyra steg utgående från tiofen eller ensubstituerad tiofen.

Man har nu klarlagt ett nytt framställningsförfarande för deriva- ten med formeln (I) i tre steg utgående ifrån en substituerad tio- fen eller tiofen. Dessutom visar sig detta förfarande vara mer fördelaktigt att utföra på det industriella planet.

Detta förfarande kännetecknas av att man omsätter paraaldehyd i närvaro av saltsyra med en förening med formeln (II): (II) för att erhålla en förening med formeln (III): S H-Cl (III) ”_- 453 _9_1s vilken förening med formeln (III) man omsätter med en förening med formeln A-CN, vari A betecknar en alkalimetallatom, en jord- alkalimetallekvivalent eller en väteatom för att erhålla en förening med formeln (IV): S CH-CN (IV) vilken förening med formeln (IV) man utsätter för ett hydro- lyserande medel för att erhålla en önskad förening med formeln (I).

Den reaktion, som tillåter omvandling av produkter med formeln (II) till produkt med formeln (III), dvs kloralkylering och isyn- nerhet kloretylering, kan utföras med eller utan tillsats av orga- niskt lösningsmedel. Bland de lösningsmedel, som man kan använda, kan man nämna ett klorerat lösningsmedel såsom företrädesvis mety- lenklorid, men man kan även använda koltetraklorid eller kloroform, en eter såsom isopropyleter, cyklohexan, etanol eller metanol.

Lämpligen utförs syntesföljden utgående från en produkt med for- meln (III) i lösning. Lösningsmedlet kan sålunda vara ett extrak- tionslösningsmedel, identiskt med eller skilt från reaktionslös- ningsmedlet. Man använder företrädesvis ett reaktionslösningsme- del. Det föredragna lösningsmedlet är metylenklorid, som även an- vänds för extraktionen.

Förutom saltsyran, som direkt deltar i reaktionen, kan mediets sur- het modifieras genom tillsats av en annan syra såsom fosforsyra eller ättiksyra. Man kan även använda en Lewis-syra såsom zink- eller aluminiumkloriderna.

Självklart kan olika reagens, tiofen, aldehyd och syra, satsas i en annan ordning enligt de använda förfaringsbetinqelserna.

Reaktionstemperaturen kan även varieras. Man arbetar företrädes- vis vid en temperatur mellan -10°C och rumstemperatur. Företrädes- vis arbetar man vid ca -5°C.

Ia 453 918 Ett speciellt exempel på en sådan reaktion beskrives i Org. Synth.

Vol. 38, sid. 86. överföringen av föreningarna med formeln (III) till föreningarna med formeln (IV) utföres företrädesvis med en alkalimetall- eller jordalkalimetallcyanid såsom natrium-, kalium-, litium-, kalcium- cyaniderna. Man kan även använda cyanvätesyra. Man föredrar nat- riumcyaniden. Man arbetar i närvaro av en bas eller ej. När man arbetar i närvaro av en bas, föredrages natriumhydroxid eller ka- liumhydroxid, isynnerhet natriumhydroxid. Man arbetar emellertid företrädesvis utan bas.

Isynnerhet utföres överföringsreaktionen av föreningarna med for- meln (III) till föreningarna med formeln (IV) genom en fasöverfö- ringsreaktion. Man arbetar sålunda i närvaro av en specifik kata- lysator. Denna katalysator kan t.ex. vara ett tetraalkyl- eller aralkylammonium-, fosfonium- eller arsoniumsalt eller ett sulfo- niumsalt. Bland katalysatorerna av detta slag kan man t.ex. nämna trietylbensylammoniumkloriden, tetrapropyl- och tetrabutylammoni- umbromiderna, tetrabutylammoniumsulfatet, tetrabutylammoniumhydr- oxiden, tetra-n-butylammoniumkloriden, tetrametylfosfoniumjodiden, tetra-n-butylfosfoniumbromiden. Dessa salter kan vara fixerade på jonbytarharts.

Man kan även använda en makrocyklisk polyeter, gemensamt benämnda kron-eter. Sådana föreningar beskrivs t.ex. i Tetrahedron Letters nr. 18 (1972) sid. 1793.

Bland de användbara föreningarna kan man nämna 1, 4, 7, 10, 13, 16-hexaoxacyklooktadekan. Man kan slutligen använda ytaktiva medel framställda genom omsättning av en högre alkohol eller en fett- syra t.ex. med etylenoxid.

Den katalysator, som man företrädesvis använder, är en ammonium- halogenid, företrädesvis en trialkylbensylklorid eller -bromid el- ler en tetraalkylammoniumklorid eller -bromid. Den föredragna pro- dukten är trietylbensylammoniumkloriden.

Vid ett föredraget utföringsförfarande användes såsom nämnts ovan produkter med formeln (III) i organisk lösning, företrädesvis klor- metylenlösning eller i dikloroetan. Man kan även använda ett po- 455 918 lärt lösningsmedel, såsom dimetylformamid eller dimetylsulfoxid.

Isynnerhet använder man metylenklorid.

Mängden fasöverföringskatalysator kan variera beroende på de an- vända reaktionerna. Den kan t.ex. variera från 0,2 till 0,5 delar i förhållande till föreningen med formeln (III).

Temperaturen kan variera mellan 0°C och lösningsmedlets âterlopp.

Man arbetar företrädesvis vid låg temperatur av storleksordningen o - +s°c.

Hydrolysen av föreningen med formeln (IV) till produkt med formeln (I) har till syfte att omvandla nitrilen först till salt, företrä- desvis natrium eller kalium av den sökta syran. I detta stadium kan man rena vattenfasen med ett organiskt lösningsmedel. Slutli- gen surgör man vattenfasen och extraherar den önskade produkten.

Den första fasen utföres antingen i vatten eller i en blandning av vatten-lösningsmedel blandbart med vatten. Som lösningsmedel använder man sålunda företrädesvis en lägre alkohol såsom etanol eller isopropanol. Det alkaliska medlet, företrädesvis natrium- hydroxid eller kaliumhydroxid bringas till omsättning företrädes- vis vid en temperatur belägen mellan SOOC och återloppstemperatu- ren. Man arbetar företrädesvis vid återlopp i rent vatten. Reak- tionens varaktighet kan ligga mellan 2 timmar och 15 timmar.

Det organiska lösningsmedel med vilket man kan rena vattenlösnin- gen av det erhållna saltet väljs företrädesvis från den grupp, som utgörs av toluen, dikloroetan eller metylenklorid, företrädesvis metylenklorid.

Den slutliga surgöringen utförs företrädesvis med koncentrerad saltsyra. Reaktíonen utförs företrädesvis efter tillsats av ett lösningsmedel, valt från gruppen ovan. Man arbetar vid en tempera- tur, som kan variera mellan rumstemperatur och lösningsmedlets återlopp.

Hydrolysen av föreningen med formeln (IV) till förening med for- meln (I) kan även utföras i sur miljö, företrädesvis i närvaro av mineralsyra såsom saltsyra, svavelsyra eller fosforsyra. *fl 455 918 7 s Bland de föredragna utföringsformerna av förfarandet enligt upp- finningen använder man det förfarande, som kännetecknas av att inverkan av produkter med formeln A-CN på produkter med formeln (III) utförs med en fasöverföringsreaktion.

Detta förfarande utförs företrädesvis 1 närvaro av en katalysator vald från den grupp, som utgörs av trietylbensylammoniumklorid, tetrapropylammoniumbromid, tetrabutylammoniumbromid, tetrabutyl- ammoniumsulfat och tetrabutylammoniumhydroxid.

Enligt en föredragen utföringsform av detta förfarande häller man produkten med formeln (III) i klormetylenlösning i en vattenlös- ning av natriumcyanid och en fasöverföringskatalysator. Fasöver- föringskatalysatorn är, såsom angivits ovan, företrädesvis tri- etylbensylammoniumklorid.

Slutligen utför man förfaranden enligt föreliggande uppfinning un- der följande föredragna betingelser för att framställa iÅ-metyl- -2-tiofen-ättiksyra: man låter saltsyra och paraaldehyden inverka på tiofen för att erhålla 2-(1-kloro-etyl)-tiofen, som man i en fasöverföringsreaktion utsätter för inverkan av natriumcyanid i närvaro av trietylbensylammoniumklorid för att erhålla <Ä-mety1-2- -tiofen-acetonitrilen, som man först utsätter för inverkan av nat- riumhydroxid, sedan för saltsyra för att erhålla den önskade pro- dukten.

Följande exempel beskriver uppfinningen utan att begränsa den på något sätt.

Exempel 1: Ok-metyl-2-tiofen-ättiksyra Steg A: 2-(1-kloro-etyl)-tiofen Man kyler under omröring till -5°C en blandning av 336 cm3 mcty- lenklorid och 75 cm3 vattenhaltig saltsyra, satsar sedan vid den- na temperatur under 5 minuter å ena sidan en blandning av 84 g tiofen och 44 g pmxmldehyd och å andra sidan 36,5 g gasformig salt- syra. Man rör om och tillsätter under 30 minuter 3,5 g saltsyra.

Man rör om 3 timmar vid -5°C, bringar till OOC och satsar 50 g is.

Man rör om vid 0 - +5°C under 15 minuter, dekanterar den organis- ka fasen, extraherar vattenfasen vid 0 - +5OC med 42 cm3 metylen- klorid och förenar de två organiska faserna. 453 qis Steg B : *X -metyl-Z-tiofen-acetonitril Man sätter 8,4 g trietylbensylammoniumklorid till en lösning kyld till 0 - +5°C av 88,5 g natriumcyanid i 168 cma avjoniserat vat- - “f ten. Klormetylenlösningen av 2-(1-kloro-etyl)-tiofen, erhâllen ovan, hälles på 1 minut i mediet, som hålles under omröring. Man upprätt- håller under kraftig omröring under 18 timmar vid 0 - +5°C, till- sätter sedan 252 cm3 avjoniserat vatten.

Man rör 10 minuter, dekanterar den organiska fasen och extraherar 3 metylenklorid, sedan 2 x 42 cm3 av samma vattenfasen med 84 cm lösningsmedel. Man förenar de organiska faserna, tvättar dem med avjoniserat vatten, sedan med vatten innehållande 1% ren saltsyra, sedan på nytt med avjoniserat vatten.

Den organiska fasen koncentreras under sänkt tryck under 2 timmar.

Man erhåller 105 g av den önskade produkten.

Steg C: G-metyl-2-tiofen-ättiksyra Man återloppskokar under 2 timmar och 30 minuter en blandning av 105 g produkt, erhållen ovan, 500 cm3 avjoniserat vatten och 63,2 g natriumhydroxid. Man kyler till 20°C och tillsätter 168 cm3 me- tylenklorid. Man rör 10 minuter och dekanterar klormetylenfasen.

Man upprepar samma förfarande två gånger. Till vattenfasen sätter man_168 cm toluen, sedan 168 cm3 saltsyra 220 Be. Man återlopps- kokar 1 timme, kyler till 20°C, rör om 15 minuter, dekanterar vat- tenfasen och tvättar fyra gånger med varje gång 42 cm3 avjoniserat vatten. Man koncentrerar den organiska fasen under sänkt tryck.

Man erhåller 71-74 g av den önskade produkten.

Exempel 2: stegen A-C ovan kan modifieras på följande sätt Steg A1: 2-(1-kloro-etyl)-tiofen Man bubblar till mättnad under 25 minuter gasformig saltsyra i en blandning av 84 g tiofen, 44 g paraaldehyd och 75 cm3 saltsyra 220 Be under det att temperaturen hålles vid 10-13°C. m. _. . 3.

Man haller i 75 cm isat vatten, dekanterar, extraherar vattenfa- sen med 168 cm3 metylenklorid och tvättar den organiska fasen tre gånger med 50 cm3 isat vatten. 455 918 _ x Steg A2: Man satsar vid +10°C gasformig saltsyra till mättnad i en bland- ning av 46 g etanol och 44 g paraaldehyd. Detta reagens sättes un- der 10 minuter vid +10°C under omröring till 84 g tiofen. Man fort- sätter därefter såsom angivits ovan under A1.

Steg A3: Man rör vid 10-13°C en blandning av 84 g tiofen, 44 g paraaldehyd, 168 cm3 metylenklorid och 75 cm3 40 g gasformig saltsyra, kyler sedan till OOC. Man tillsätter 50 g saltsyra 220 Be. Man mättar med is, dekanterar, extraherar vattenfasen med 42 cm3 metylenklorid 3 och tvättar de sammanslagna organiska faserna med 2 x 63 cm isat vatten.

Steg B1: Trietylbensylammoniumkloriden ersättes med följande reagens: - tetrapropylammøniumbromid - tetrabutylammoniumbromid tetrabutylammoniumsulfat tetrabutylammoniümhydroxid.

Steg C1: Dikloroetanen har ersatts med metylenklorid såsom extraktionslös- ningsmedel..

Claims (5)

453 918 10 Patentkrav

1. Sätt att framställa derivat av 2-tiofen-ättiksvra med formeln (I): Il S ïH~CO2H (I) R vari R betecknar en alkylgrupp med från 1 till 4 kolatomer k ä n n e t e c k n a t av att man omsätter paraaldehyd i närvaro av saltsyra med en förening med formeln (II): 2 g (II) S för att erhålla en förening med formeln (III): -Cl R vilken förening med formeln (III) man omsätter med en föreninq (III) med formeln A-CN, vari A betecknar en alkalimetallatom, en jord- alkalimetallekvivalent eller en väteatom för att erhålla en förening med formeln (IV): Ä vilken förening med formeln (IV) man utsätter för ett hydro- H-CN (IV) 'JU_Û lyserande medel för att erhålla en önskad föreninq med formeln (I). u. 453 918 11

2. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att inver- kan av föreningen med formeln A-CN på föreningen med formeln (III) utföres med en fasöverföringsreaktion.

3. Sätt enligt något av krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k n a t av att inverkan av föreningen med formeln A-CN på föreningen med formeln (III) utföres med en fasöverföringsreaktion 1 närvaro av en katalysator vald från en grupp, som utgörs av trietylbensyl- ammoniumklorid, tetrapropylammoniumbromid, tetrabutylammoniumbro- mid, tetrabutylammoniumsulfat och tetrabutylammoniumhydroxid.

4. Sätt enligt vilket som helst av kraven 1 - 3, k ä n n e - t e c k n a t av att under fasöverföringsreaktionen häller man föreningen med formeln (III) i klormetylenlösning i en vattenlös- ning av natriumcyanid och en fasöverföringskatalysator.

5. Sätt enligt vilket som helst av kraven 1 - 4 för framställ- ning av d-metyl-2-tiofen-ättiksyra, k ä n n e t e c k n a t av att man omsätter saltsyran och paraaldehyden med tiofenen för fram- ställning av 2-(1-kloroetyl)-tiofen, som man i en fasöverförings- reaktion utsätter för inverkan av natriumcyanid i närvaro av tri- etylbensylammoniumklorid för att erhålla6Ä-metyl-2-tiofen-aceto- nitril, som man först utsätter för inverkan av natriumhydroxid, sedan för saltsyra för framställning av den önskade produkten.