SE453596B - 4'-jodderivat av antracyklinglykosider, farmaceutisk komposition innehallande dem samt forfarande for deras framstellning - Google Patents
4'-jodderivat av antracyklinglykosider, farmaceutisk komposition innehallande dem samt forfarande for deras framstellningInfo
- Publication number
- SE453596B SE453596B SE8202439A SE8202439A SE453596B SE 453596 B SE453596 B SE 453596B SE 8202439 A SE8202439 A SE 8202439A SE 8202439 A SE8202439 A SE 8202439A SE 453596 B SE453596 B SE 453596B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- deoxy
- pharmaceutical composition
- preparation
- general formula
- hydrochloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
§med 0,1 N metanoliskt klorväte för kristallisation av före- 453 596 nen som genom efterföljande reaktion med brom omvandlas, via dess 14-bromderivat, till dess 4'-deoxi-4'-joddoxorubicin- analog.
De nya antracyklinglykosiderna enligt uppfinningen har anti- tumöraktivitet. Särskilt 4'-deoxi-4'-joddoxorubicin (I: R = OH) visar anmärkningsvärd aktivitet på experimentell tumör- i möss.
Föreliggande uppfinning tillhandahâller följaktligen enligt ytterligare aspekter farmaceutiska kompositioner omfattande en terapeutiskt effektiv mängd av en antracyklinglykosid med formel I i blandning med ett farmaceutiskt godtagbart ut- spädningsmedel eller bärare.
Uppfinningen kommer nu att beskrivas i närmare detalj med hjälp av följande utföringsexempel och biologiska data.
Exempel l ' 4'-deoxi-4'-joddaunorubicin (I; R = H) (XO0-0138) En lösning av 2,0 g 4'-jod-N-trifluoracetyldaunorubicin i 10 ml aceton behandlades med 80 ml av en vattenlösning av 0,1 N NaOH. Efter 3 timmar vid 0°C inställdes lösningen på pH 4,5 med 0,lN vattenhaltig HCl och extraherades med kloro- form för eliminering av aglykonerna.
Vattenlösningen inställdes därefter till pH 8,6 och extrahera- des med kloroform.
De förenade extrakten torkades över vattenfritt natriumsulfat, ikoncentrerades till en liten volym och surgjordes till pH 4,5 ningen i rubriken som dess hydroklorid. Utbyte 1,5 g, smält- *punkt 1570 (sönderdelning); FD-MS: 637 (M+) 2 S" § _ _________ ___ ¿________ ___-___... 1, 453 596 TLC på kiselgelplattor F254 (Merck) med användning av CHCl3: MeOH: H20: ACOH (80:20:7:3 V/V) Rf = 0,72.
Exemgel 2 4'-deoxi-4'-joddoxorubicin (I; R = OH) (XOO - 0163) Till 1,26 g (1,87 mmol) av 4'-deoxi-4'-joddaunorubicinhydro- klorid löst i metanol (14 ml) och dioxan (38 ml) sattes l ml etylortoformiat. Lösningen, vid 10°C, behandlades med 1,96 mmol brom i 3 ml kloroform och 1,17 mmol klorväte i metanol.
Efter 1 timme hälldes lösningen i en blandning av petroleum- eter (100 ml) och dietyleter (200 ml). Den bildade fällningen filtrerades, löstes i dioxan (150 ml) och 0,25 N bromväte (150 ml) och hölls över vid 25°C. Till lösningen sattes ll g natriumformiat i vatten (110 ml). Efter 24 timmar avdunstades lösningen i vakuum och återstoden löstes i en blandning av 200 ml kloroform-metanol (l3:6 volym/volym). Den organiska fasen tvättade med 5% vattenhaltigt natriumbikarbonat och med vatten. Efter avdunstning av lösningsmedlet behandlades åter- stoden med en ekvivalent klorväte i metanol vilket gav 0,65 g 4'-deoxi-4'-joddoxorubicinhydroklorid, smp. 230°C (sönderd.); FD-MS: 653 (M+) TLC på kiselgelplattor F254(Merck) med använd- ning av CHCl3:MeOh:H2O:Ac0H (80:20:7:3 volym/volym) Rf= 0,5.
Biologisk aktivitet för föreningarna XOO-0138 och XOO-0163 Föreningarna har testats i jämförelse med daunorubicin (DNR) och doxorubicin (DX) mot HeLa-celler in vitro. Data som re- dovisas i tabell 1 visar att XOO-0138 var mindre cytotoxisk än DNR medan XOO-0163 var mer cytotoxisk än DX. Antitumörak- tiviteten bedömdes in vivo i möss som hade P388 askitisk leukemi. Resultat redovisas i tabell 2. Båda de nya deri- vaten är aktiva gentemot P388 leukemi. Av särskilt intresse är det resultat som erhålles genom behandling av de tumör- försedda mössen med förening XOO-0163: vid den optimala icke- toxiska dosen om 15 mg/kg botade XOO-163 mer än 50% av mössen (6/10) och vid dosen 10 mg/kg botades 3/10 möss och en an- 453 596 märkningsvärd hög ökning av livslängd framkallades i jämfö- relse med jämförelseprov (205%). Antitumöraktiviteten för XOO-163 är följaktligen tydligt överlägsen den för DX vilken, vid den optimala icke-toxiska dosen om 10 mg/kg endast då och då botar de tumörförsedda mössen.
Förening X00-138 testades även gentemot Gross leukemi (behand- ling på dygn l efter tumörinokulation).
Data som redovisas i tabell 3 visar att vid den optimala icke- -toxiska dosen om 11,8 mg/kg visade X00-0138 en antitumörak- tivitet som är överlägsen den för DNR och liknande den för DX.
Tabell 1. Effekt på HeLa-cellskloningseffektiviteta b __ _ Dos Antal kolo- ID50 Forening nier (ng/ml) (% av (ng/ml) kontroller) Daunorubicin 12,5 7 7 6¿25 53 ' 3,1 110 XOO-0138 100 O 15 4 ' -deoxi-ln ' - jOddâunO- rubicin 25 5 612 109 Doxorubicin 25 0~ 8 12.5 16 612 70 xoo-o163 25 0 ' 5-5 4'-deoxi-4'-joddo- 6,2 16 xorubicin 1,5 91 _ 0,39 104 a Behandling under 24 timmar Minímíläkemedelsmängd (nanogram per milliliter) som ger 50% reduktion av proliferativaktiviteten för odlade HeLa celler i jämförelse med obehandlade kontroller. Beräknat på dos-effekt linjer. 453 596 Tabell 2. Effekt gentemot P :as-askitisk leukemia Förening Dos- b T/Cc LTSd Toxiska dödae (mg/kg) % Daunorubicin 2,9 160, 165 0/10,0/10 0/10,0/10 4;4 160,1}85 O/10,0/10 1/10,0/10 6,6 175, 335 O/10,0/10 7/10,7/10 :zoo-one 4,4 ' wo ono cmo a 6,6 155 . mo o/1o 10 185, 75 O/10,0/10 O/10,6/10 15 70 0/10 8/10 22,5 60 0/10 10/10 Doxorubicin 2 4,4 210 0/10 0/10 6,6 260 0/10 0/10 10 265 1/10 0/10 X00-0163 6,6 240 0/10 0/10 10 305 3/10 1 0/10 15 >620 6/10 0/10 22,5 390 3/10 1/10 aFörsök utfördes i BDFl eller CDF 1 möss, inympade med 106 leußemiceller i.p. bßehandling i.p. på första dygnet efter tumörinympning CMedelöverlevnadstid för behandlade möss/medelöverlevnadstid för jämförelsedjur x 100 dLângtidsöverlevande ( >60 dygn) eütvärderat på basis av obduktionsresultat. 453 596 Tabell 3. Effekt gentemot Gross-leukemia Förening pos b T/C %° LTSd Toxiskadödae (mg/kg) b' ' 15 191 f O/8 0/8 Daunoru 1c1n 22,5 158 ; O/8 4/8 ' ' 150 0/10 0/10 Doxorublcln 13,7 175 O/10 O/10 13 200 0/10 O/10 16,9 233 0/10 0/10 22 266- 0/10 1/10. _ 8 11 8 208 O/10 0/10 mo 013 '_1s;4 zos o/1o 2/10 4Lj0d¿aun0- ao 175,51? o/a,o/1ø 4/sås/1o 40 92 0/8 8/8 aC3H-möss injicerades i.v. med 2xl06 leukemiceller b C' d' eSe tabell 2.
Behandling í.v. på första dygnet efter tumörinokulation fi in'
Claims (3)
1. Antracyklinglykosidförening med den allmänna formeln I o on ä* -CHZR oco 5 H3 OH : I l I .HCl vari R är en väteatom eller en hydroxígrupp.
2. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d av att den omfattar en terapeutiskt effektiv mängd av en antracyklin- glykosid med den allmänna formeln I oon ° .HCI I vari R är en väteatom eller en hydroxigruppIi kombination med en inert bärare för denna.
3. Analogiförfarande för framställning av en antracyklingly- kosidförening med den allmänna formeln I: 453 596 3 I .HCl vari R är en väteatom eller en hydroxigrupp k ä n n e - t e c k n a t av att 4'-deoxi-4'-jod-N-trifluoracetyldauno- rubicin med formel II: II NH~COCF3 löst i aceton utsättes för en mild alkalisk hydrolys genom behandling med en vattenlösning av 0,1 N natriumhydroxid för erhållande av den fria glykosidiska basen (I:R = CH3) som slutligen isoleras som dess hydroklorid och, om så önskas, omsättes med brom för framställning av dezmotsvarande 14-bromf derivatet vilket, genom behandling med en vattenlösning av natriumformiat, ger 4'-deoxi-4'-joddoxorubicin (I:R = OH) -som även isoleras som dess hydroklorid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB08211258A GB2118540B (en) | 1982-04-19 | 1982-04-19 | Anthracycline glycosides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8202439L SE8202439L (sv) | 1983-10-20 |
| SE453596B true SE453596B (sv) | 1988-02-15 |
Family
ID=10529772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8202439A SE453596B (sv) | 1982-04-19 | 1982-04-19 | 4'-jodderivat av antracyklinglykosider, farmaceutisk komposition innehallande dem samt forfarande for deras framstellning |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4438105A (sv) |
| JP (1) | JPS58183698A (sv) |
| AT (1) | AT372390B (sv) |
| AU (1) | AU545483B2 (sv) |
| BE (1) | BE892943A (sv) |
| CH (1) | CH649559A5 (sv) |
| CZ (1) | CZ415191A3 (sv) |
| DE (1) | DE3214559C2 (sv) |
| FR (1) | FR2525225A1 (sv) |
| GB (1) | GB2118540B (sv) |
| HK (1) | HK74787A (sv) |
| MY (1) | MY103665A (sv) |
| NL (1) | NL187443C (sv) |
| SE (1) | SE453596B (sv) |
| SG (1) | SG34687G (sv) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8321676D0 (en) * | 1983-08-11 | 1983-09-14 | Erba Farmitalia | 4'-haloanthrocycline glycosides |
| GB8414619D0 (en) * | 1984-06-08 | 1984-07-11 | Erba Farmitalia | Anthracyclines |
| GB8426672D0 (en) * | 1984-10-22 | 1984-11-28 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
| DE3500017A1 (de) * | 1985-01-02 | 1986-07-10 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Mailand/Milano | 4'-haloanthracyclinester |
| GB2169286A (en) * | 1985-01-05 | 1986-07-09 | Erba Farmitalia | 4'-Deoxy-4'-halodoxorubicin-14-esters |
| US5124317A (en) * | 1985-08-02 | 1992-06-23 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside |
| GB8519452D0 (en) * | 1985-08-02 | 1985-09-11 | Erba Farmitalia | Injectable solutions |
| IE58981B1 (en) * | 1985-10-15 | 1993-12-15 | Vestar Inc | Anthracycline antineoplastic agents encapsulated in phospholipid micellular particles |
| GB8701381D0 (en) * | 1987-01-22 | 1987-02-25 | Erba Farmitalia | Antitumor agent |
| GB2218087B (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-30 | Erba Carlo Spa | 4-demethoxy-4'-deoxy-4'iodo anthracycline glycosides |
| AU601857B2 (en) * | 1988-06-30 | 1990-09-20 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | A new antitumor agent obtained by microbial stereoselective reduction of 4'-deoxy-4'-iododoxorubicin |
| GB2238540B (en) * | 1989-11-29 | 1993-09-29 | Erba Carlo Spa | 13-deoxy-4'-deoxy-4'-iodoanthracyclines |
| GB9019934D0 (en) * | 1990-09-12 | 1990-10-24 | Erba Carlo Spa | 2-hydroxy-and 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracyclines |
| GB9216962D0 (en) * | 1992-08-11 | 1992-09-23 | Erba Carlo Spa | Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives |
| IL110289A (en) * | 1993-08-06 | 1998-01-04 | Policlinico San Matteo Istitut | Pharmaceutical preparations containing 4-iodo-4-deoxydoxorubicin for the treatment of amyloidosis |
| US6355784B1 (en) | 1998-06-12 | 2002-03-12 | Waldemar Priebe | Methods and compositions for the manufacture of halogenated anthracyclines with increased antitumor activity, other anthracyclines, halogenated sugars, and glycosyl donors |
| AU2343900A (en) * | 1998-11-02 | 2000-05-22 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for the manufacture of highly potent anthracycline-based antitumor agents |
| US20040038904A1 (en) * | 2002-05-21 | 2004-02-26 | Angela Ogden | Method of treating multiple sclerosis |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3803124A (en) | 1968-04-12 | 1974-04-09 | Farmaceutici It Soc | Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives |
| US4303785A (en) | 1978-08-05 | 1981-12-01 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Antitumor anthracycline antibiotics |
| US4345070A (en) | 1980-09-29 | 1982-08-17 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Process for the preparation of 4'-deoxy-daunorubicin and 4'-deoxy-doxorubicin |
-
1982
- 1982-04-14 US US06/368,415 patent/US4438105A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-04-19 GB GB08211258A patent/GB2118540B/en not_active Expired
- 1982-04-19 SE SE8202439A patent/SE453596B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-04-19 AT AT0150782A patent/AT372390B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-20 FR FR8206752A patent/FR2525225A1/fr active Granted
- 1982-04-20 CH CH2374/82A patent/CH649559A5/it not_active IP Right Cessation
- 1982-04-20 DE DE3214559A patent/DE3214559C2/de not_active Expired
- 1982-04-20 JP JP57064731A patent/JPS58183698A/ja active Granted
- 1982-04-23 BE BE0/207903A patent/BE892943A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-04-23 NL NLAANVRAGE8201703,A patent/NL187443C/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-04-23 AU AU82978/82A patent/AU545483B2/en not_active Expired
-
1987
- 1987-04-14 SG SG346/87A patent/SG34687G/en unknown
- 1987-10-15 HK HK747/87A patent/HK74787A/xx not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-12-22 MY MYPI88001504A patent/MY103665A/en unknown
-
1991
- 1991-12-30 CZ CS914151A patent/CZ415191A3/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58183698A (ja) | 1983-10-26 |
| FR2525225A1 (fr) | 1983-10-21 |
| JPS6260395B2 (sv) | 1987-12-16 |
| AU8297882A (en) | 1983-10-27 |
| CH649559A5 (it) | 1985-05-31 |
| AU545483B2 (en) | 1985-07-18 |
| GB2118540B (en) | 1985-08-14 |
| US4438105A (en) | 1984-03-20 |
| NL187443B (nl) | 1991-05-01 |
| SE8202439L (sv) | 1983-10-20 |
| CZ415191A3 (en) | 1993-05-12 |
| NL187443C (nl) | 1991-10-01 |
| SG34687G (en) | 1987-07-17 |
| AT372390B (de) | 1983-09-26 |
| BE892943A (fr) | 1982-08-16 |
| MY103665A (en) | 1993-08-28 |
| HK74787A (en) | 1987-10-23 |
| NL8201703A (nl) | 1983-11-16 |
| GB2118540A (en) | 1983-11-02 |
| ATA150782A (de) | 1983-02-15 |
| FR2525225B1 (sv) | 1985-02-15 |
| DE3214559C2 (de) | 1986-05-15 |
| DE3214559A1 (de) | 1983-10-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE453596B (sv) | 4'-jodderivat av antracyklinglykosider, farmaceutisk komposition innehallande dem samt forfarande for deras framstellning | |
| SE436884B (sv) | Forfarande for framstellning av adriamycinderivat | |
| SE435514B (sv) | Forfarande for framstellning av 4'-deoxiadriamycin hydroklorid | |
| CA1072546A (en) | Process for preparing new daunosaminyl anthracyclinones | |
| US4684629A (en) | 3'-deamino-3'-hydroxy-4'-deoxy-4'-amino doxorubicin and related daunorubicin | |
| US4322412A (en) | Anthracycline glycosides, their preparation, use and compositions thereof | |
| US3758455A (en) | Reof mycophenolic acid glucuronide and the process for the preparation the | |
| CS198280B2 (en) | Method of producing anthracycline glycosides | |
| DK169076B1 (da) | Anthracyclinglycosider, fremgangsmåder til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende glycosiderne | |
| FI78109B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antracyklinglykosider. | |
| CA1091225A (en) | Anthracyclines | |
| US4749693A (en) | Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof | |
| HU180298B (en) | Process for preparing new glycoside compunds | |
| US4477444A (en) | Antracycline glycosides, pharmaceutical compositions and method of use | |
| CA1188684A (en) | 4'-iododerivatives of anthracycline glycosides | |
| CA1091657A (en) | New antitumor agent 9-deacetyl-9 ethylene oxyde daunorubicin hydrochloride | |
| FI70414C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 4'-jodderivater av antracyklinglykosider | |
| EP0516155A1 (en) | Chemical modification of elsamicin A at the 3' and/or 4'OH groups | |
| CA1095028A (en) | Anthracyclines | |
| EP0516157A1 (en) | Preparation of 6-0-alkylelsamicin A derivatives | |
| KR0157612B1 (ko) | 신규 안트라사이클린 글리코사이드 유도체 | |
| HU186860B (en) | Process for preparing new anthracyline glycoside new 4'-iodo-derivatives | |
| DK150606B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3',4'-diepi-4'-o-methyldaunorubicin eller 3',4'-diepi-4'-o-methyldoxorubicin, samt et beskyttet halogensukker til anvendelse ved fremgangsmaaden | |
| CS235540B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů glykosidů anthracyklinu | |
| GB2218087A (en) | 4-Demethoxy-4'-deoxy-4' iodo anthracycline glycosides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8202439-9 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8202439-9 Format of ref document f/p: F |