SE453185B - Forfarande for framstellning av optiskt aktiva antracyklinoner - Google Patents

Description

453 185 2 gm' . _ CEIB ' ' coca R Å coon _ 3 _ Û + on __) nl oocz13 l *g ~ ocua .

(I) (II) R3 CO oc1i3 nl _ cocu3 1) (cF3co) 20 Q fw 2) Naon RI Coon (111) ~> 2 ._ } ocna R ------a 3) HF flytande (IV) w 453 185 För framställning av föreningarna som kan erhållas enligt upp- finningen sker först den optiska uppdelningen av en ketol som har den allmänna formeln (II) varvid (-)-1-fenyletylamin om- sättes med racemisk 1,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin i ett lämpligt lösningsmedel, såsom acetonitril, till diaste- reoisomera Schiffska baser, vilka separeras medelst kristalli- ation och från vilka de enantiomera ketolerna (II) utvinnes genom syrabehandlingi Separationen är skarp och totalt ovän- tad, eftersom icke i några tidigare fall av.isomeruppdelning av ketener via ketiminer är kända genom litteraturen (Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, sid 56, McGraw-Hill,l962), förmodligen eftersom Schiffska baser vanligtvis är tämligen instabila och lätt sönderdelas under kristallisationen. Dess- utom har det framkommit att de optiskt aktiva ketolerna (II) kan omvandlas på nytt till den racemiska ketolen (II), varför det är möjligt att omvandla den racemiska ketolen II till den önskade optiskt aktiva formen i mycket högt utbyte näm- ligen via uppdelning av den racemiska ketolen II med (-)-l- -fenyl-etylamin följt av återvandling av den icke önskade iso- meren tillbaka till den racemiska formen och upprepning av den optiska uppdelningen.

Ovanstående reaktionsschema som föreslagits av C.M. Wong et al utnyttjar för ett flertal av reaktionsstegen starkt sura be- tingelser, vilket skulle gynna racemiseringen av chiralcentrat via en plan karbo-katjon (Elie1, se ovan, sid. 372); faktum är när den optiskt aktiva föreningen (II) behandlas såsom beskrives av Wong, är den erhållna antrakinonen(IV) full- ständigt fri från optisk aktivitet.

Föreliggande uppfinning avser följaktligen ett nytt förfaran- de för syntes av de optiskt aktiva föreningarna (IV') och (IV"), vilket består i att optiskt aktiva ketoler med for- meln 453 185 OCH QCH3 ou (II) OCH3 omsättes i ett organiskt lösningsmedel, såsom diklormetan, i närvaro av en Lewis-syra med en ftalsyramonoestermonoklorid med den allmänna formeln I (ï') ._ coocu nl . 3 vari R R och R3 har den ovan angivna betydelsen, varvid l' 2 efter behandling med natriumhydroxid erhålles optiskt aktiva bensoylbensoesyror (III), vilka med hjälp av fluorväte cykli- seras till de motsvarande optiskt aktiva föreningarna(IV') eller (IV").

Med hänsyn till den lätta racemiseringen av ketolchiralcentrat är isoleringen av föreningarna (IV') och (IV") i optiskt ak- tiv form utomordentligt överraskande.

Uppfinningen âskådliggöres närmare medelst följande exempel.

Exemgel l a) Uppdelning av l,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin l,4-dimetoxi-6~hydroxi-6~acetyl-tetralin (l3,8 g) i acetonit~ ril (50 ml) och (-)-l-fenyletylamin (7,4 g) upphettas i 5 minuter vid 80°C; lösningen kyles långsamt vid rumstemperatur 453 185 och efter 3 timmar uppsamlas den kristallina fällningen (6 g; smp. 190-1920; [«]š0- 380, c_= l, CHCl3) och löses i metanol (50 ml) som innehåller 12 ml 2 N HCl. Lösningen upphettas vid SOOC i 10 minuter, utspäddes sedan med vatten och extraheras . .... ..-aa_- med kloroform. Extrakten indunstas i vakuum och återstoden kristalliseras ur kloroform-etyleter för framställning av (-)-l,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin (II) (4,3 g; amp. 130-132°; [c]š°-so°, c=1, cHc13).

\ Acetonitrilmoderlutarna indunstas i vakuum och återstoden upp- tages i metanol (50 ml) som innehåller 14 ml 2 N HCl. Lös- ningen upphettas vid 50°C i 10 minuter, utspädes därefter med § vatten och extraheras med kloroform. Extrakten indunstas i vakuum och återstoden kirstalliseras ur kloroform-etyleter för ¿ framställning av (+)-l,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin (4,8 g; amp. 130-132°; talšo + 5o°, c=1, CHC13). Från moder- lutarna utv innes en del racemiska 1,4-dimetoxi-6~hydroxi-6- -acetyl-tetralin (4,5 g) genom koncentration och recirkule- ring. b) 4-demetoxi-7-desoxi-daunomycinondimetyleter _ .__.._.._...__( IV' 7 Rlílgzfïëïlïl.

Till (-)-l,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin (5 g) i di- klorometan (50 ml) sättes ftalsyrametylestermonoklorid (20 g) och under l timme tillsättes långsamt AlCl3 (15 g) under kon- stant omröring vid rumstemperatur. Suspensionen hâlles vid rumstemperatur i 2 timmar och hälles därefter på is. Lösning- en extraheras med kloroform och extraktet tvättas med vatten och med en utspädd NaHCO3-lösning. Kloroformextrakten in- dunstas i vakuum och den oljiga återstoden upptages i 100 ml 60%~ig etanol innehållande NaOH (8 g). Lösningen hålles vid 60°C i l timma, utspädes därefter med vatten och extraheras med kloroform. Genom indunstning av kloroformextrakten ut- vinnes och recirkuleras (-)-l,4~dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl~ -tetraiin (0,6 g; smp. 130-132°; [a]â° - 5o°, c=1, cncis). vat- tenlösningen surgöres med 2 N HCl och extraheras med kloroform.

Indunstning av lösningsmedlet ger en oljig återstod 453 185 (III; Rl=R2=R3=H; 9 g) som löstes i flytande HF (20 ml). Efter 3 timmar förângas HF och återstoden upptages i kloroform.

Kloroformextraktet tvättas med vatten och 2 N NaOH och in- 7 dunstas i vakuum; återstoden kristalliseras från eter för framställning av 4-demetoxi-7-desoxi-daunomycinondimetyleter (1v', Rl=R2=R3=H; 4,9 g; smp. 142-144°; [u]š° - a3°; c=1, CHCl3).

Exemgel 2 _ 4-demetoxi-7-desoxi-9-epi-daunomycinondimetyleter (IV"; Rg=R2=Ra=H).

Med samma förfaringssätt som i exempel lb men med användning av (+)~l,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin erhålles 4-demetoxi-7~desoxi-9~epi-daunomycinondimetyleter (smp. 142-144°; [a]š° + 34°; c=1, cHc13).

Exemgel 3 (i)-4-demetoxi~7-desoxi-daunomycinondimetyleter Iv; R¿=R2=R3=H) .

Till (+)-l,4-dimetoxi-6-hydroxi-6~acetyl-tetralin (5 g) i trifluorättiksyraanhydrid (30 ml) sättes ftalsyramonometyl- ester (10 g) och lösningen áterflödesupphettas i 18 timmar.

Lösningen indunstas i vakuum och återstoden upptages i l0O ml 60%-ig etanol innehållande NaOH (8 g). Lösningen hâlles vid 60°C i l timme, utspädes med vatten och extraheras med kloro- form som kastas bort. Vattenlösningen surgöres med 2 N HCl och extraheras med kloroform. Indunstning av lösningsmedlet ger en återstod som löses i flytande HF (20 ml). Efter 3 timmar indunstas HF och återstoden upptages i kloroform.

Kloroformextrakten tvättas med vatten, utspädd Na OH och in- dunstas i vakuum. Återstoden kristalliseras ur eter och ger racemisk 4-demetoxi-7-desoxi-daunomycinondimetyleter (IV; Rl=R2=R3=H; 1,5 g; smp. 184-1as°). ; lur

Claims (1)

1. 453 185 PATENTKRAV Förfarande för framställning av . optiskt aktiva antracykli- noner med de allmänna formlerna oCH “OH (Iv') och (IV") vari a) Rl betecknar väte och R2 och R3 är lika och betecknar väte, metyl, metoxi, klor eller brom, b) R2 och R3 är båda väte och Rl metyl, metoxi, klor eller brom eller c) Rl och R3 är bada väte och R2 n a t därav, att optiskt aktiva ketoler med formeln metoxi, k ä n n e t e c k - OCII3 OCH ou _ (II) OCU3 'omsättes i ett organiskt lösningsmedel, såsom d*klormetan, 455 185 i närvaro av Lewis-syra med en ftalsyramonoestermonoklorid med den allmänna formeln - Rs R1 cocl f (I') R _- _C0OCH3 ' R2 1, R2 och R3 har de ovan angivna betydelserna, varvid efter behandling med natriumhydroxid erhålles optiskt aktiva vari R bensoylbensoesyror vari Rl till R3 har den ovan angivna betydelsen, vilka med hjälp av fluorväte cykliseras till de motsvarande optiskt aktiva föreningarna (IV') eller (IV").