SE451017B - Cinnamylmoranolin-derivat - Google Patents

Description

451 017 Alla föreningar, som hör till denna grupp, är nya föreningar och kan betraktas strukturellt som N-cinnamylmoranolin-derivat. Den inhiberande aktiviteten av blodsockerökningen hos många N-aral- kyl- eller -aralkenyl-derivat av moranolin beror mycket på anta- let kolatomer i kolkedjan mellan aromatringen och kväveatomen i moranolin. När kedjan innehåller 1 eller 2 kolatomer, förekommer ingen aktivitet alls, utan endast när.kedjan innehåller 3 eller fler kolatomer föreligger aktivitet. Isynnerhet när kedjan inne- håller 3 eller 4 kolatomer är aktiviteten maximal, och isynnerhet aktiviteten av N-cinnamylmoranolin är mycket stark.

De derivat, som har en substituenti.¶-ställningen i cinnamyl-grup- pen, såsom y-metylcinnamyl- och V-etylcinnamyl-derivaten är lika aktiva som cinnamylderivatet. I allmänhet är de derivat, som så- som substituent har en mängd alkoxigrupper på aromatkärnan, myc- ket aktiva. Bland andra är de föreningar, som har en substituent av typ glykoleter, och som faller inom ramen för föreliggande upp- finning, mycket aktiva och har låg toxicitet och är speciellt an- vändbara som läkemedel. De cinnamyl-derivat med nämnda slag av glykoleter-substituent inkluderar, förutom de substanser, som fal- ler inom ramen för uppfinningen, de cinnamyl-derivat, som har en etoxi- eller propoxi-grupp, substituerad med en mängd alkoxigrup- per med 1-18 kolatomer. De kan ha två eller flera av nämnda substi- tuenter av typ glykoleter, och de kan naturligtvis föreligga i ett antal isomerer, beroende på läget av substitutionen. Den användba- ra fysiologiska aktiviteten, som finns hos de substanser, som fal- ler inom ramen för föreliggande uppfinning, är en egenskap, som i allmänhet är vanlig hos nämnda glykoleter-typ av cinnamylmorano- lin-derivat, men denna egenskap är inte begränsad till de substan- ser, som faller inom ramen för föreliggande uppfinning.

Alla de substituerade cinnamylmoranolin-derivat, som hör till fö- religgande grupp, har inte endast mycket stark aktivitet jämfört med moranolin, utan de har även en mycket starkare aktivitet än N-alkylmoranoliner eller osubstituerade cinnamylmoranoliner.

I tabell 1 jämföres aktiviteten av typiska exempel på de substan- ser, som hör till föreliggande grupp med aktiviteten för N-ben- sylmoranolin, N-fenetylmoranolin, N-cinnamylmoranolin samt mora- nolin och N-metylmoranolin. Aktiviteten anges som den procentuella 451 017 inhibering, som erhålles vid jämförelse av blodsockerökningen 120 minuter efter oral administrering av 1 mg/kg av testsubstansen tillsammans med 2 g/kg sackaros till råttor med den blodsocker- ökning, som återfinns i kontrollgruppen.

Tabell 1 /R1 _ . _ Inhiberings- Förening nr. X\ grad' % Z _ /ocrazmizocnš 12:: 1 -cz12au-c11@ 2 - I: cfizcn c\ zczuzocaxš 106 C11 5 -c112c11-=cu-@)5-ocnficx12ocn, an 4 -cH2cH-cH-@-Qcn2cu2oc2a5 93 5 -cxzzcfi-cfl-(Cèwcnzcnzzon 90 6 -cszaa-cfl Q o =2c112oca2c112oca5 126 - g UH 7 -GII2CH-C1i @ 2CH\::2 _ 91 moranolin E 41 II-metylmoranolin -Cflš 35 Iï-bensylmoranolin -CH2-@ -1 2 ,1 N-ranptymormolin -ca2cu2-@ .- 5,5 N-cinnamylmoranolin -GH2CH-CH-@ 51 451 017 Det framgår att varje substans, som hör till föreliggande grupp, har en stark inhiberande aktivitet på blodsockerökningen och är naturligtvis mycket användbar såsom läkemedel för profylax och behandling av hyperglykemisymptom och olika sjukdomar, orsakade av hyperglykemi hos människor och djur, såsom t.ex. diabetes, arterioskleros, obesitas, gastrit, magsår, sår på tolvfingertarmen.

De substanser, som hör till föreliggande grupp, är alla N-substi- tuerade cinnamyl-derivat och kan framställas med olika syntesme- toder, som allmänt är tillämpbara vid N-aralkenylering av aminer.

Sålunda är ett förfarande, vid vilket man använder en vanlig nu- kleofil substitutionsreaktion och en aktiv, substituerad cinnamyl- grupp-haltig förening såsom en substituerad cinnamyl-halogenid, ett cinnamyl-sulfonat eller -fosfat eller en så kallad reduktiv alkylering med användning av en substituerad cinnamyldehyd i all- mänhet med fördel användbart. De önskade produkterna kan även fram- ställas med ett förfarande, som omfattar framställning av amidför- eningar av kanelsyra etc., följt av reduktion av karbonylgruppen.

Såsom ett av utgângsmaterialen för dessa reaktioner kan naturligt- vis moranolin användas, men de önskade föreningarna kan även er- hållas med användning av en lämplig OH-skyddad moranolin såsom mellanprodukt, varefter skyddsgruppen avlägsnas efter N-substitu- tionsreaktionen, vilken skyddande grupp t.ex. kan vara acetyl, bensoyl, bensyl eller tetrahydropyranyl. De föreningar, vars sub- stituent på den aromatiska ringen har en eller flera hydroxylgrup- per, vanligen föreningarna 5 och 7, kan framställas genom att man först syntetiserar en mellanprodukt, som har en fenolisk hydroxyl- grupp, och därefter omsätter denna med ett epoxireagens, såsom etylenoxid eller glycidol under alkaliska betingelser samt genom användning av ovan nämnda syntetiska förfaranden.

Följande exempel beskriver ett av de syntetiska förfarandena för typiska föreningar, som hör till föreliggande grupp.

Exempel 1 Framställning av förening 1 En lösning av 12,7 g m-ß-metoxietoxibensaldehyd (framställd genom omsättning av m-hydroxibensaldehyd med metoxietyl-bromid i DMF i närvaro av vattenfritt kaliumkarbonat) i 50 ml vattenfri tetra- u. 451 017 hydrofuran droppas ned i en vattenfri tetrahydrofuranlösning inne- hållande ca 22 g vinyl-magnesiumbromid under omröring och iskyl- ning. Efter tillsatsen fortsättes omröringen vid rumstemperatur un- der 30 minuter, och därefter behandlas blandningen på vanligt sätt, varvid 12,6 g av metylalkoholföreningen erhålles i form av en färg- lös olja.

Den så erhållna metylalkoholföreningen (12 g) löses i 50 ml eter och försättes med 8,1 g fosfortribromid under iskylning, varvid om- röres 5 minuter. Reaktionsblandningen tvättas med 100 ml kallt vat- ten, eterskiktet torkas över vattenfritt magnesiumsulfat och etern destilleras av vid en temperatur under 3O0C och under sänkt tryck.

Man erhåller 14 g av cinnamylbromid-derivatet i form av en blek- gul olja. Å andra sidan löses 3,0 g moranolin i 50 ml etylenglykol, 5,0 g natriumbikarbonat tillsättes och därefter cinnamylbromid-derivatet enligt ovan under omröring vid rumstemperatur under 20 minuter, varefter blandningen omröres vid rumstemperatur 3 timmar. Därefter spädes reaktionsblandningen med vatten, surgöres med saltsyra, tvät- tas med eter, göres alkalisk med ammoniak och extraheras med n- -butanol. Butanolen destilleras av, och den återstående kristalli- na substansen omkristalliseras ur en blandning av isopropylalko- hol och metanol. Utbyte: 4,1 g, smp.: 136-1380C, ßX7š4 = -39,70 (metanol).

Exempel 2 Syntes av förening 2 mqßrmetoxietoxiacetofenon, framställd från m-hydroxiacetofenon och metoxietyl-bromid, utsättes för Grignard-reaktion enligt exempel 1, och den erhållna metylalkoholföreningen (3 g) behandlas i 50 ml eter med 9,2 g fosfortribromid under iskylning 5 minuter, varvid 16,4 g av cinnamylbromid-föreningen erhålles. 3,1 g morano- lin löses i 50 ml DMSO, 5,0 g natriumbikarbonat tillsättes och 16 g av den bromid, som erhölls ovan, tillsättes droppvis under omrö- ring vid rumstemperatur under 1š timme. Efter avslutad tillsats fortsättes omröringen 30 minuter. Därefter sker samma behandlings- förfarande som i exempel 1, och butanolextraktet behandlas med iso- propylalkohcl. De erhållna kristallerna omkristalliseras ur etanol. 451 017 Utbyte: 3,13 g, smp.: 116-119°c, [Häll = -34,9° (metanol)- Exempel 3 Framställning av förening 3 Med användning av p-hydroxibensaldehyd såsom utgângsmaterial och med samma förfarande som i exempel 1 erhålles 7,1 g av bromiden, som omsättes med 3,2 g moranolin och 3,3 g natriumbikarbonat i 30 ml DMSO under omröring vid rumstemperatur 1 timme. Därefter behand- las reaktionsblandningen såsom i exempel 1, -och det erhållna bu- tanolextraktet omkristalliseras ur etanol. Utbyte: 1,68 g, smp.: 172-174°c, E12? = -4e,s° (metanol).

Föreningarna 4 och 6 framställdes på samma sätt som i exemplen 1, 2 och 3.

Förening 4: smp.: 166-1690C, Ääjåq = -43,10 (metanol).

Förening 6: smp.: 118-121OC [HYÉÅ = -37,70 (metanol).

Exempel 4 ëyntes av föreningarna 5 och 7 20 g p-hydroxibensaldehyd löses i 200 ml DMF, 44 g vattenfritt ka- liumkarbonat och 45 g firmetoxietoximetylklorid tillsättes, och bland- ningen omröres vid rumstemperatur 3 timmar. Utspädning med vatten, eterextraktion och destillation av extraktet under sänkt tryck ger 25 g av en fraktion med en kokpunkt av 150-153OC/5 mm Hg. Denna ut- sättes för Grignard-reaktion med vinylmagnesiumbromid såsom i exem- pel 1, 2 eller 3- Den så erhållna metylalkoholföreningen behand- las i eter med en ekvimolär mängd av tionylklorid vid -1OOC under 1 minut, och den erhållna föreningen av cinnamylklorid-typ omsättes med moranolin i DMSO i närvaro av natriumbikarbonat såsom i exempel 2 eller 3, varvid p~fi¥metoxietoximetoxicinnamylmoranolin erhålles med en smältpunkt av 111-114oC.

Kristallerna (5,2 g) erhållna ovan, löses i 50 ml metanol, 2 ml kon- centrerad saltsyra och 5 ml vatten tillsättes, och blandningen åter- loppskokas 2% timmar. Reaktionsblandningen indunstas till torrhet under sänkt tryck, återstoden tvättas med vatten och olösligt ma- terial behandlas med en blandning av etanol och etylacetat för kris- tallisation. Utbyte: 3,1 g (p-hydroxicinnamylmoranolin-hydroklorid)_ n! 451 017 Syntes av förening 5 De råa kristallerna (1,0 g), som erhölls ovan, löses i 30 ml meta- nol innehållande 1,0 g kaliumhydroxid, 2 ml etylenoxid tillsättes och blandningen värmes i ett slutet rör vid 80°C under 3 timmar.

Reaktionsblandningen indunstas till torrhet under sänkt tryck, och återstoden upplöses i vatten och passeras igenom en jonbytarkolonn Dowex SOW x 4 (H-form). Kolonnen tvättas med vatten, adsorbatet elueras med 50% vattenhaltig metanol innehållande 1% ammoniak, elua- tet indunstas till torrhet under_sänkt tryck och 0,5 g p-toluensul- fonsyra sättes till den återstående blekgula, viskösa produkten, och blandningen behandlas med isopropylalkohol, varvid kristaller erhålles, som omkristalliseras ur etanol. Utbyte: 0,82 g, smp.: 131-134°c, @ï7â4 = -29,e° (metanol).

Svntes av förening 7 Den råa p-hydroxicinnamylmoranolinen (1,0 g), som erhölls ovan, lö- ses i 30 ml metanol, 1,0 g kaliumhydroxid och 2 ml glycidol till- sättes därefter, och blandningen återloppskokas 4 timmar. Reaktions- blandningen upparbetas med förfarandet för förening 5 och omvandlas till p-toluensulfonat, som omkristalliserar ur isopropylalkohol.

Utbyte: 0,1 g, smp.= 126-13o°c, ¿êjš4 = -25,s°.

Exempel 5 Syntes av förening 3 Tetra-O-bensylmoranolin (5,2 g, smp.; 44-46°C, ÄXYÉ4 = 380 (ëtaROl)) löses i 30 ml DMF. Vattenfritt kaliumkarbonat (3,0 g) tillsättes, varefter 3,0 g av p-metoxietoxicinnamylbromiden, nämnd i exempel 3, tillsättes under omröring, och blandningen värmes och omröres vid 60-70OC under 6 timmar. Efter reaktionen spädes reaktionsblandnin- gen med vatten, surgöres med utspädd saltsyra, tvättas med n-hexan, göres alkalisk med ammoniak och extraheras med bensen. Bensenen destilleras av, och den återstående kristallina substansen behand~ las som den är med 50 ml 24-procentig bromvätesyra vid 90-95oC under 3 timmar. Blandningen indunstas till torrhet under sänkt tryck, och återstoden löses i vatten, tvättas med eter, göres alkalisk med am- moniak och extraheras med n-butanol.Extraktet renas med kromatogra- fi på silikagel med kloroform-metanol (3:1) såsom elueringsmedel och omkristalliseras ur etanol. Utbyte: 1,83 g, smp.: 172-174OC, Åhfâê = ~48,6O (metanol).

Claims (1)

1. 451 017 g Patentkrav Substituerade cinnamyl-moranoliner, k ä n n e t e c av att de har formeln k n a d e o-à 1/ Ho on __ ocn cH 1 5 ///Låg; 2 \\\“R 2 H N-CH2CH=C \ HO \\\R 1 3 l0 vari R1 betecknar väte eller metyl, R2 betecknar väte eller hydroximetyl och R3 betecknar väte, metyl, etyl eller metoxi- etyl, samt syraadditionssalter därav. u. ~.¿' n;