SE450252B - Nya hydroxifenyl- tetrahydropyridinderivat, salter derav, ett framstellningsforfarande och farmaceutiska kompositioner innehallande dem - Google Patents

Description

20 25 30 35 450 252 I den allmänna formeln (I) och i det följande betecknar uttrycket acylgrupp innehållande 2 - 7 kolatomer, t.ex. en acetyl-, propionyl-, n-butyryl-, isobutyryl-, n-va1e- ryl-, pivaloyl- eller bensoylgrupp. Uttrycket alkylgrupp med 1 - 5 kolatomer betecknar t.ex. en metyl-, etyl-," propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl- eller pentylgrupp.

Uttrycket cykloalkylalkylgrupp innehållande 4 - 7 kolato- mer betecknar t.ex. en cyklopropylmetylgrupp. Utrrycket alkenylgrupp innehållande 3 - 5 kolatomer betecknar t.ex. en allyl- eller buten-2-ylgrupp. Uttrycket alkynylgrupp innehållande 3 - 5 kolatomer betecknar t.ex. en propargyl- grupp. Uttrycket fenylalkylgrupp med 7 - 12 kolatomer bes tecknar t.ex. en bensyl-, fenetyl- eller fenyl-2-propyl- grupp - Additionssalterna med mineralsyrorna eller de organiska syrorna kan t.ex. vara de salter, som bildas med saltsyra, bromvätesyra, salpetersyra, svavelsyra, fosforsyra, ättik- syra, myrsyra, propionsyra, bensoesyra, maleinsyra, fumar- syra, bärnstenssyra, vinsyra, citronsyra, oxalsyra, glyo- xylsyra, asparaginsyra, alkansulfonsyror såsom metan- el- ler etansulfonsyrorna, arylsulfonsyror såsom bensen- el- ler paratoluensulfonsyrorna och arylkarboxylsyrorna.

Bland föreningarna enligt uppfinningen kan man i synnerhet nämna de derivat med den allmänna formeln (I) ovan, samt deras additionssalter med mineralsyror eller organiska syror, som kännetecknas av att i nämnda formel (I) beteck- nar R en väteatom eller en alkylgrupp med 1 - 5 kolatomer eller fenylalkylgrupp med 7 - 12 kolatomer, och X och Y har ovan angiven betydelse.

Bland dessa kan man i synnerhet nämna de derivat, som kän- netecknas av att i nämnda formel (I) betecknar R en väte- atom eller en alkylgrupp med 1 - 5 kolatomer, och X beteck- nar en väteatom och i synnerhet: 10 15 20 25 30 35 450 252 - 5-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-fenolen; - 3-(1-propyl-l,2,5,6-tetrahydropyridín-3-yl)-fenolen samt additíonssalter därav med mineralsyrorna eller de or- ganiska syrorna.

Uppfinningen avser ett framställningsförfarande för deri- vaten, såsom de definieras med formeln (I) ovan, samt ad- ditionssalter därav, kännetecknat av att man demetylerar ett derivat med formeln (II) \\ (II) YI OCH3 vari Y' betecknar en väteatom eller en metoxigrupp, och R har ovan angiven betydelse, för framställning av ett de- rivat med formeln (IA) OH vari Y betecknar en väteatom eller en hydroxigrupp och A att man - antingen isolerar och försaltar, om så önskar, nämnda 10 15 20 25 30 450 252 derivat med formeln (IA) eller utsätter nämnda derivat med formeln (IA), när R är skild från en alkylgrupp, substituerad med en hydr- OXi eller från en fenylallfylervpp substituerad med en hydroxi, i försaltad form, för en acylering för fram- ställning av en produkt med formeln (IB): R | N OX' vari X' betecknar en acylgrupp med 2 - 7 kolatomer, YB be- tecknar en väteatom eller en grupp 0X', vari X' är definie- rad som ovan och R har ovan angiven betydelse, som man isolerar och försaltar om så önskas.

Vid de föredragna betingelserna för att utföra uppfinning- en kännetecknas det ovan beskrivna framställningsförfa- randet av att demetyleringen av derivaten med formeln (II) utföres med hjälp av bromvätesyra, pyridiumklorhydrat, litiumtiometylat eller bortribromid. Man använder före- trädesvis det senare reagenset i metylenklorid, när Y' betecknar en metoxigrupp. Derivatet med formeln (II) kan användas i form av bas eller försaltat.

När man använder bromvätesyran eller bortribromid erhål- ler man derivatet med formeln (IA) i form av bromhydrat.

Man kan sålunda alkalisera detta för att erhålla basen, sedan om så önskas, försalta den senare. 10 15 20 25 BO 35 450 252 Acyleringen av derivatet med formeln (IA) utföres t.ex. genom behandling av derivatet med formeln (IA) med ett funktionellt derivat av en syra såsom en syrahalogenid (t.ex. en syraklorid eller en -bromid) eller en syraan- hydríd, när R inte betecknar en väteatom. Man arbetar i trifluorättiksyra i närvaro av en syrahalogenid, när R be- tecknar en väteatom.

Acyleringen kan utföras i närvaro eller ej av lösningsme- del såsom lägre alifatiska ketoner, dioxan, dimetylform- amid, bensen eller toluen vid en temperatur mellan 0 och 2000 C. Om så erfordras arbetar man i närvaro av ett syra- fixerande medel, i synnerhet en alkalihydroxid, ett alka- likarbonat (kaliumkarbonat) ett alkalibikarbonat, ett al- kaliacetat, ett jordalkalikarbonat, en tertiär amin, t.ex. en trialkylamin eller pyridin) eller ett alkalialkoholat (natriumetylat).

Ett annat förfaringssätt, när R inte betecknar väte, be- står i att först aktivera hydroxigrupperna genom att om- sätta föreningen i ett inert lösningsmedel såsom dioxan, dimetylformamid, bensen eller toluen, med en alkalimetall, en alkalihydrid eller en alkaliamid (i synnerhet av natrium vid en temperatur mellan 0 och 1500 C och sedan tillsätta acyleringsmedlet.

Derivaten med formeln (I) har en basisk karaktär. Man kan företrädesvis framställa additionssalterna av dessa deri- vat med formeln (I) genom att omsätta i huvudsakligen stö- kiometriska proportioner, en mineralsyra eller en orga- nisk syra med nämnda derivat med formeln (I). Salterna kan framställas utan att isolera de motsvarande baserna.

Derivaten enligt föreliggande uppfinning har mycket in- tressanta farmakologiska egenskaper, som kan vara olika beroende på substituenternas natur. De har i synnerhet dopaminerga agonist- och/eller antagonistegenskaper samt 10 20 25 30 55 45Û 252 antiemetiska egenskaper. Produkten enligt exempel 2 nedan har t.ex. övervägande agonistegenskaper, produkten enligt exempel H nedan har övervägande dopaminerga antagonist- egenskaper och produkten enligt exempel 6 nedan har pä en gång dopaminerga agonist- och antagonistegenskaper.

Dessa egenskaper beskrives nedan i den experimentella de- len.

Dessa egenskaper berättigar användningen av hydroxifenyl- tetrahydropyridinderivaten med formeln (I) samt deras far- maceutiskt godtagbara salter såsom läkemedel.

Föreliggande uppfinning avser sålunda även användning av hydrofenyl-tetrahydropyridinderivaten, såsom de definie- ras med formeln (I) samt syraadditionssalter därav med far- maceutiskt godtagbara syror såsom läkemedel.

Bland läkemedlen enligt uppfinningen nämnes företrädesvis de läkemedel, som kännetecknas av att de består av de nya hydroxifenyl-tetrahydropyridinderivaten med formeln (I), vari R betecknar en väteatom eller en lägre alkylgrupp med l - 5 kolatomer eller en fi%W1a1ky1næd,7'- 12 kolatomer, X och Y har den redan angivna betvdelsen, samt av deras additionssalter med de farmaceutiskt godtagbara syrorna.

Bland dessa nämnes i synnerhet det, som har den allmänna formeln (I), vari R betecknar en väteatom eller en alkyl- grupp med l - 5 kolatomer, och X betecknar en väteatom samt additionssalter därav med farmaceutiskt godtagbara syror.

Bland de senare nämnes i synnerhet derivaten med följande namn: - 3-(l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-fenol _ 5-(1-propyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-fenol 10 15 20 25 30 35 456 252 samt deras additionssalter med de farmaceutiskt godtag- bara syrorna.

Läkemedlen enligt uppfinningen finner användning beroende på deras farmakologiska aktivitet, t.ex. vid behandling av syndrom med extrapyramidalt ursprung, såsom vid behand- ling av Parkinsons sjukdom och vid behandling av Parkin- sons syndrom postencefalit, vid behandling av psykiska rubbningar, beteenderubbningar, karaktärsrubbningar samt vid behandling av kräkningar och kväljningar av olika ur- sprung.

Den dagliga dosen, variabel beroende på det använda deri- vatet, den behandlade individen och åkomman ifråga kan t.ex. vara 5 mg till 200 mg per dag vid oral administre- ring till människa av derivatet i exempel H.

Uppfinningen avser även farmaceutiska kompositioner, som innehåller minst ett tidigare nämnt derivat eller ett av dess additionssalter med de farmaceutiskt godtagbara sy- rorna såsom aktiv huvudbeståndsdel.

Såsom läkemedel kan derivaten med formeln (I) och deras additionssalter med farmaceutiskt godtagbara syror inkor- poreras i farmaceutiska kompositioner avsedda för admi- nistrering via matsmåltningen eller parenteral administre- ring.

Dessa farmaceutiska kompositioner kan t.ex. vara fasta el- ler vätskor och föreligga i de farmaceutiska former, som ofta användes inom humanmedicinen, såsom t.ex. tabletter, enkla eller överdragna, gelatinkapslar, granulat, supposi- torier, injicerbara beredningar. De framställes med de van- liga metoderna. Den aktiva huvudbeståndsdelen eller de ak- tiva huvudbeståndsdelarna kan inkorporeras däri med ut- drygningsmedel, som vanligen användes i dessa farmaceu- tiska kompositioner, såsom talk, gummi, arabicum, laktos, 10 15 20 25 30 35 450 252 8 stärkelse, magnesiumstearat, kakaosmör, vehiklar, vattenha1_ tiga eller ej, fetter av animaliskt eller vegetabiliskt ur- sprung, paraffinderivat, glykoler, olika vät-, disperger- el- ler emulgermedel, konserveringsmedel.

Produkterna med formeln (II) kan t.ex. framställas genom om- sattning av en förening med den allmänna formeln (III) H N (III) \\ OCH3 vari Y' har den redan ovan angivna betydelsen, med en halo- genid med formeln (IV) Hal R' (IV) vari Hal betecknar en kloratom eller företrädesvis jodatom, och R' har den redan angivna betydelsen för R med undantag av väte.

Man arbetar företrädesvis i närvaro av fixerande medel för syror såsom alkalikarbonat såsom natrium- eller kaliumkarbo- nat, alkalihydroxider eller tertiära aminer i ett inert lös- ningsmedel såsom eter, aceton, tetrahydrofuran, dioxan eller dimetylformamid.

Exempel på sådana beredningar förekommer nedan i den experi- mentella delen.

För framställningen av vissa produkter med formeln (II) kan det vara intressant att arbeta på speciellt sätt: - för att erhålla en produkt med formeln (II), vari R beteck- nar en metylgrupp, kan man framställa ett alkylkarbamat, fö- reträdesvis av etyl på kväveatomen, sedan reducera detta kar- bamat. Karbamatet kan framställas genom inverkan av ett alkyl- f; 10 15 20 25 30 b» LW 40 450 252 haloformiat på en produkt med formeln (III) i närvaro av en bas såsom ett alkalikarbonat. Reduktionen utföres t.ex. med hjälp av litiumaluminiumhydrid under återlopp i tetrahydro- furan. Man kan även utföra metyleringen på produkten med for- meln (III) genom inverkan av formol och metanol, följt av en reduktion med natriumborhydrid, . I - för att framställa en produkt med formeln (II), vari R be- tecknar en isopropylgrupp, kan man omsätta en produkt med for- meln (III) med aceton i närvaro av ett reducerande medel såsom natriumcyanoborhydrid. I Produkterna med formeln (III) kan framställas genom dehydrering av produkterna med formeln (V) H i -N (V) Ãon OCH3 vari Y' har redan angiven betydelse, tlex. under återlopp med en stark syra såsom saltsyra eller genom inverkan av fosfor- syraanhydrid.

Exempel på sådana beredningar förekommer nedan i den experi- mentella delen.

För att framställa en produkt med formeln (II), vari R beteck- nar en fenylalkylgrupp, substituerad på alkylen med en hydr- oxigrupp, kan man i ett första steg framställa, utgående från en produkt med formeln (III) och en lämplig halogenid, en pro- dukt, vari R betecknar en fenylalkylgrupp substituerad på al- kylen med en ketonfunktion, sedan vid en annan tidpunkt, re- ducera ketonfunktionen i den erhållna produkten t.ex. genom inverkan av natriumborhydrid. Ett exempel på en sådan bered- ning förekommer nedan i den experimentella delen.

Produkterna med formeln (V) ovan kan framställas med deben- sylering av produkterna med formeln (VI) 10 15 20 25 30 35 450 252 10 WG N (VI) oH OCH3 vari Y' har redan-angiven betydelse, t.ex. genom kataly- tisk hydrering. Produkterna med formeln (VI) är beskrivna och kan framställas såsom anges i det franska patentet 2 310 761.

Följande exempel beskriver uppfinningen utan att begränsa den på något sätt.

Exempel 1: bromhydrat av 4-(l,2,5,6-tetrahydropyridin-5- yl)-1,2-bensendíol Man löser 860 må 5-(5,4-dimetoxifenyl)-l,2,5,6~tetrahydro- pyridin i 10 ml metylenklorid, kyler till 00 C/+50 C, bubblar igenom bromvätesyra till surt pH, eliminerar över- skott av bromvätesyra genom att bubbla igenom argon, till- sätter droppe för droppe under 15 minuter vid 00/+5° C 0,75 ml bortribromid i lösning i lO ml metylenklorid, rör om vid 00 C under 2 timmar, tillsätter droppe för droppe 10 ml etanol vid 950 C, destíllerar till torrhet under sänkt tryck, löser återstoden i 6 ml etanol under återlopp, låter svalna, sätter igång kristallisationen, iskyler un- der 16 timmar, centrifugerar, tvättar med etanol, torkar under sänkt tryck och innehåller Ä72 mg av den önskade produkten. Smp. 5 1960 C 10 15 20 25 30 35 450 252 11 gnalys: C11 H1" Br N02 = 272,lflU beräknat: 0% H8,55 H % 5,18 Br % 29,36 N % 5,15 funnet: U8,6 5,ü 29,1 5,1 3-(3,U-dímetoxifenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin, utgångs- föreningen, kan framställas på följande sätt: åteeßi â-íši”:dimefiexifaflzll-â-Eyâfexivivefidin I en autoklav löser man 9,8 g N-bensyl-3-(3,U-dimetoxi- fenyl)-3-hydroxipíperidin (beskriven i det franska paten- tet 2 310 761) i 100 ml etanol, tillsätter 5 g palladium 10-procentig på kol, inför väte till ett tryck av 50 kg/cm2, stänger autoklaven, värmer därefter vid 1000 C (trycket stabiliserar sig då vid 65 kg/cm2) rör om under 32 timmar, låter svalna, filtrerar, destillerar till torrhet under sänkt tryck, renar genom kromatografi på kiseldioxid (elue- ringsmedel: kloroform-metanol-trietylamin 75-20-5) och erhåller 5,3 g av den önskade produkten. âteeßi â-lšiltdimatexifaflxll-l,å,ä,â-Eeårahzdaöeyridia Man återloppskokar under 2 timmar under inert atmosfär 8,4 g produkt; som erhölls ovan, med 85 ml 2N saltsyra, destillerar till torrhet under sänkt tryck, löser upp återstoden i 200 ml isopropanol, koncentrerar till cirka 100 ml, iskyler, centrifugerar, tvättar med isopropanol, torkar vid 500 C under sänkt tryck, âterkristalliserar i etanol och erhåller 5,7 g klorhydrat av den önskade pro- aukten. smp. 2 228° c.

Man löser l g av klorhydratet i 20 ml vatten, kyler till 00, +50 C, tillsätter 0,5 ml natríumhydroxid, extraherar med eter, tvättar med vatten, mättat med natriumklorid, torkar, destillerar till torrhet under sänkt tryck och er- håller 860 mg av den önskade produkten. 10 15 20 25 30 35 450 252 12 Exempel 2: Bromhydrat av ü-(1-propyl-1,2,5,6-tetrahydro- pyrídin-3~yl)-l,2-bensen-diol.

Man rör om under inert atmosfär 6,68 g klorhydrat av 1- propyl-3-(3,N-dimetoxífenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin med 67 ml mecylenklorid, kyler till o° c +5° c, tillsätter droppe för droppe under 15 minuter en lösning av 2,U ml bortribromid i 33 ml metylenklorid, rör om under 7 timmar vid Oo C, tillsätter då droppe för droppe 1,35 ml vatten, destillerar till torrhet under sänkt tryck, återupptar återstoden med 30 ml varm etanol, filtrerar, sätter igång kristallisationen, iskyler under 16 timmar,_centrifuge- rar, tvättar med etanol, torkar under vakuum och erhåller 3,35 g av den önskade produkten. Smp. = 1750 C efter om- kristallisation i etanol. ' Analyser: Clu H20 Br N02 = 3lU,225 beräknat: C % 53,51 H % 6,42 Br % 25,42 N % U,46 funnet: 53,6 6,H 25,3 0,5 Klorhydratet av 1-propyl-3-(3,Ä-dimetoxifenyl)-l,2,5,6- tetrahydropyridin, utgångsföreningen, kan framställas på följande sätt: Under inert atmosfär rör man 10 g klorhydrat, såsom det erhölls i steg B i beredningen för exempel 1 i 100 ml di- metylformamid, tillsätter 12,4 g natriumkarbonat, 4 ml propyljodid, rör om under 16 timmar, häller i 500 ml is- kylt vatten, extraherar med etylacetat, tvättar med vatten, mättat med natriumkloríd, torkar destillerar till torrhet under sänkt tryck, renar genom kromatografi på kiseldi- oxid (elueringsmedel: cyklohexan-kloroform-tríetylamin 8-l-1), återupptar med metylenklorid, filtrerar, destille~ rar, till torrhet under vakuum och erhåller 9,32 g produkt.

Man löser den senare i 95 ml etylacetat, tillsätter salt- surt etylacetat till surt pH, iskyler under 3 timmar, cent- 10 15 20 25 30 35 450 2.52. 13 rifugerar, tvättar med etylacetat, torkar under sänkt tryck och erhåller 9,8 g av den önskade produkten, Smp. 2 16o° c.

Exempel 3: Bromhydrat av 3-(l,2,5,6-tetrahydropyridin- 3-yl)-fenol Man rör om under inert atmosfär 11,25 g klorhydrat av 1,2,5,6-tetrahydro-5-(3-metoxifenyl)-pyridin med 112 ml (66 %) bromvätesyra, värmer under 2 timmar vid 700 C, destillerar till torrhet under sänkt tryck, löser upp åter- stoden i 150 ml isopropanol, destillerar 50 ml iso- propanol, låter svalna, sätter igång kristallisationen, iskyler under 16 timmar, centrifugerar, tvättar med iso- propanol, torkar vid 500 C under sänkt tryck och erhåller 5,4 g produkt, som man återupplöser i 200 ml isopropanol under återlopp. Man koncentrerar till 100 ml, låter kri- stallisera, filtrerar och erhåller 4,97 8 av det önskade bromhydratet. Smp. 2 2l2° 0 Analys: C11 Hlu Br NO = 256,lHH beräknat: C % 51,58 H % 5,51 Br % 31,19 N % 5,U7 funnet: 51,6 5,Ä 31,0 5,Ä Klorhydratet av 3-(3-metoxifenyl)-1,2,5,6-tetrahydro- pyridin, utgångsföreningen, kan framställas på följande sätt: êtsaßi šlefäyereka! ä-lkmetexifenill-l-.fieeylmet11; .Rieflaiàia-â-.el Man aktiverar 9 g magnesium genom jodsublimering, kyler, tillsätter 20 ml etyleter och 2 ml tetrahydrofuran sedan 2 ml m-bromoanisol under inert atmosfär, sätter igång re- aktionen, tillsätter droppe för droppe under 2 timmar 50 ml m-bromanisol i lösning i 200 ml etyleter och 20 ml tetrahydrofuran, återloppskokar ytterligare 1 timme, 10 15 20 25 50 35 450 252 14 låter vila under l6 timmar, kyler 120 cm3 av den erhållna lösningen, tillsätter droppe för droppe vid +5, +l0° C under inert atmosfär 20 g N-bensyl-3-piperidon i lösning i 100 ml tetrahydrofuran, rör om under 3 timmar, kyler i isbad, tillsätter droppe för droppe vid +5, +20° C 200 ml mättad vattenlösning av ammoniumklorid, centrifugerar, dekanterar, extraherar vattenfasen med etylacetat, extra- herar den organiska fasen med 2N saltsyra, gör alkaliskt genom tillsats av natriumhydroxid, extraherar med etyl- acetat, tvättar med vatten, torkar, destillerar till torr- het under sänkt tryck och erhåller 30 g produkt. Man löser denna produkt i etylacetat, tillsätter en lösning av gas- formig saltsyra i etylacetat till surt pH, kristalliserar kiornyaratec och centrifugerar det. smp. = 21o° c. ëfisaßi l-lfsnilmeiyl);5;<â-I¿1e:°æi§@2vl>;1i2i5i6;'=§t:a; äyêfepxridin.

Man värmer vid lH0° C under omrörning 3,25 g klorhydrat av l-(fenylmetyl)-3-(3-metoxifenyl)-piperidin-3-ol i 65 ml xylen, tillsätter 2 g fosforsyraanhydrid, rör om 2 timmar vid 1400 C, kyler, tillsätter försiktigt is, späder med vatten, med etylacetat, gör alkaliskt genom tillsats av trietylamin, rör om till total upplösning, filtrerar, de- kanterar, extraherar med etylacetat, tvättar med vatten, mättat med natriumklorid, torkar, destillerar till torrhet under sänkt tryck, renar genom kromatografi på kiseldioxid under eluering med en blandning av cyklohexan-etylacetat (9-l) och erhåller 1,97 g av den önskade produkten.

Steg C: 5-(3-metoxifenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-l- Kaåbâxllšlfåefiyleåfiåri Man återloppskokar under 3 timmar under omrörning ll,U g av den produkt, som erhölls i steg B, i lösning i 25 ml bensen med 5,9 ml etylkloroformiat, destillerar till torr- het under sänkt tryck, eliminerar överskottet av etyl- 10 15 20 25 30 35 450 252 15 formiat genom avdrivning med bensen och erhåller ll g av den önskade produkten. .êfisalä Elefävératfi-x â-íšzmsfiaxifenill-l,èâé-:eäfa- ävárspifidinl Man värmer vid l20° C under 6 timmar ll g av den produkt, som erhölls i det föregående steget i lösning i llO ml n-butanol med ll g kaliumhydroxid, kyler, späder med vat- ten, extraherar med etylacetat, tvättar med vatten, mät- tat med natriumklorid, torkar, destillerar till torrhet under sänkt tryck, renar genom kromatografi på kiseldi- oxid (elueringsmedel kloroform-aceton-trietylamin /6-3-1/), återupptar återstoden av de destíllerade fraktionerna i metylenkloríd, filtrerar, destillerar till torrhet under sänkt tryck och erhåller 8 g produkt.

Man löser 7,7 g av den senare i 30 ml etylacetat, tillsät- ter saltsurt etylacetat till surt pH, sätter igång kristal- lisationen, iskyler under 2 timmar, centrifugerar, tvättar med etylacetat, torkar under sänkt tryck, omkristallise- rar i isopropanol och erhåller 6,5 g av den önskade pro- dukten. smpp. = 2o2° c.

Exempel 4: klorhydrat av 3-(l~propy1-1,2,5,6-tetrahydro- pyridin-5-yl)-fenol.

Man rör om under 2 timmar vid 2000 C 3,9 E av 3-(3-met- oxifenyl)-1-propyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin med 7,8 g pyridiniumklorhydrat i inert atmosfär, kyler, återupptar återstoden i vatten och rör om till upplösning, gör alka- liskt med ammoniak, extraherar med metylenklorid, tvättar med vatten, mättat med natriumklorid, torkar, destillerar till torrhet under sänkt tryck, renar genom kromatografi på kíseldioxid (elueringsmedel: kloroform-metanol (95-5), destillerar, återupptar återstoden i metylenklorid, filt- rerar, destillerar till torrhet under sänkt tryck och er- 10 15 20 25 50 35 450 252 16 håller 3,13 g produkt.

Man löser 6,5 g av produkten, ernållen enligt ovan, i 32,5 ml etylacetat, tillsätter saltsurt etylacetat till pH H, sätter igång kristallisationen, iskyler under 16 timmar, centrifugerar, tvättar med etylacetat, torkar under sänkt tryck, âterkristalliserar i isopropanol och erhåller 5 g av den önskade produkten. Smp. 5 2050 C Analys: Clu H20 Cl NO = 253,775 beräknat: C % 66,26 H % 7,9fl cl % 13,97 N % 5,52 funnet: 66,2 7,9 lü,l , 5,5 3-(3-metoxifenyl)-1-propyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin- utgångsprodukten, kan framställas på följande sätt: Under 16 timmar och under inert atmosfär rör man 5 g av det klorhydrat, som erhölls i steg D vid framställningen i exempel 3, i lösning i 50 ml dimetylformamid med 7 g nat- riumkarbonat och 2,3 cmš n-propyljodid, häller i 250 ml isvatten, extraherar med etylacetat, tvättar med vatten, mättat med natriumklorid, torkar, destillerar till torrhet under sänkt tryck, renar genom kromatografi på kiseldioxid (elueringsmedel: cyk1ohexan-kloroform-trietylamin (8-1-1), destillerar till torrhet under sänkt tryck och erhåller 4,84 g av den önskade produkten.

Exempel 5: fumarat av 3-(1-fenetyl-l,2,5,6-tetrahydro- pyridin-3-yl)-fenol Man värmer vid 2000 C under omrörning under 2 timmar och 30 minuter en blandning av 6 g 3-(3-metoxifenyl)-l-fen- etyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin och 12 g pyridiniumklor- hydrat. Man kyler, späder med vatten, tillsätter ammoniak och extraherar med metylenklorid. Man tvättar den orga- niska fasen i vatten, torkar och indunstar lösningsmedlet. 10 15 20 25 30 35 0 450 252 ' Återstoden kromatograferar man på kiseldíoxíd under elue- ring med blandningen kloroform-aceton (8-2) och erhåller Ä,9 g av den önskade produkten. Smp. = l55° C.

Man löser i värme 5,5 g av den ovan erhållna produkten i 50 ml isopropanol, tillsätter sedan 1,5 g fumarsyra i 15 ml isopropanol. Man kyler centrifugerar, tvättar med isopropanol, torkar och erhåller 3,H g av det önskade sal- tet. smp. = 21o° c.

Analys: C23H25NO5 = }95,ü58 beräknat: C % 69,86 H % 6,37 N % 3,5Ä funnet: 69}9 5,5 3,5 3-(3-metoxifenyl)-l-fenetyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin, utgångssubstansen, har framställts på följande sätt.

Man återloppskokar under 16 timmar en blandning av 5 g av klorhydratet av 3-(3-metoxifenyß-1,2,5,6-tetrahydro- pyridin, 100 ml aceton, 7 g natriumkarbonat och 3,5 ml fenetylbromid. Man filtrerar och indunstar till torrhet.

Man kromatograferar återstoden på kiseldioxid under elue- ring med blandningen cyklohexan-etylacetat (7-3). Man er- håller 6,2 giav den önskade produkten.

Exempel 6: oxalat av 3-(l-etyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin- 3-yl)-fenol.

Man värmer vid 2000 C under 2 timmar och 30 minuter en blandning av 5,2 g 3-(3-metoxifenyl)-l-etyl-l,2,5,6~ tetrahydropyridin och l0,U g pyridiniumklorhydrat, kyler, späder med vatten, tillsätter ammoniak och extraherar med metylenklorid. Man tvättar extraktet med vatten, torkar, indunstar till torrhet och kromatograferar återstoden på kiseldioxid under eluering med blandningen cyklohcxan- kloroform-trietylamin (6-3-l). Man erhåller 3,95 E av den önskade produkten. Man löser i värme 3,85 g av den pro- 10 15 20 25 50 35 450 252 18 dukt, som erhölls ovan, i H0 ml isopropanol, tillsätter sedan 2,4 g oxalsyra. Man kyler, filtrerar, tvättar med isopropanol, torkar och erhåller 5,57 å äv den önskade produkten. smp. = 2uo° c.

Analys: cluHl8No3 = 217,51 beräknat: c % 67,72 H % 7,31 _ N % 5,6M funnet: 67,Ä 7,5 5,6 3-(3-metoxifenyl)-1-etyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin,.ut- gângssubstansen, har framställts på följande sätt.

Man suspenderar Yíg klorhydrat av 3-(3-metoxífeny1)- l,2,5,6-tetrahydropyridin i 70 ml dimetylformamid, till- sätter sedan 9,8 g natriumkarbonat och 2,6 cmš etyljodid.

Man häller under omrörning under 16 timmar, späder sedan med vatten, extraherar med etylacetat, tvättar med vatten, torkar och indunstar till torrhet. Man kromatograferar återstoden på kiseldioxid under eluering med blandningen cyklohexan-kloroform-trietylamín (8-1-1). Man erhåller 5,3 g av den önskade produkten.

Exempel 7: fumarat av 3-(l-cyklopropylmetyl-l,2,5,6- tetrahydropyrídín-5-yl)-fenol.

Man arbetar på ett sätt analogt med det, beskrivet i exem- pel 5, utgående från 13,35 g l-(cyk1opropylmetyl)-3-(5- metoxifenyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin och 27 g pyridi- niumklorhydrat. Man erhåller 10,2 g av den önskade produk- ten sedan utgående ifrån U,5 g av denna produkt. 5,0ü g av det önskade fumaratet. smp. = 21o° c.

Analys: c3nHu2N206 = 57M,732 beräknat: c % 71,06 H % 7,37 N % 4,87 funnet: 71,3 7,U H,9 10 20 25 30 35 450 252 19 l-(cyklopropylmetyl)-3~(3~metoxifenyl)-l,2,5,6-tetra- hydropyridin, utgångsföreningen, har framställts på föl- jande sätt.

Man värmer vid 750 C under 2ü timmar en blandning av 10 g klorhydrat av 3-(3-metoxifenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 100 cm; dimetylformamid, lä g natriumkarbonat och Ä,H cmš klormetylcyklopropan. Man kyler, späder med vatten, ex- traherar med etylacetat, tvättar extraktet med vatten, torkar, indunstar lösningsmedlet och kromatograferar åter- stoden på kiseldioxid under eluering med blandningen cyklohexan-kloroform-trietylamin (8-1-1). Man erhåller 9,25 g av den önskade produkten.

Exempel 8: fumarat av °¿-H3-(3-hydroxifenyl)-l,2,5,6- tetrahydropyridin-l-yl]-metyl]-bensenmetanol Man återloppskokar under 3 timmar en blandning av 5 g <1- fenyl-3-(3-metoxifenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-etanol, 200 ml dimetylformamid och U,3 g litiumtiometylat. Man kyler, häller i isvatten, extraherar med etylacetat, tvät- tar extraktet med vatten, torkar och koncentrerar till torrhet. Man kromatograferar återstoden på kiseldioxid under eluering med blandningen kloroform-metanol (95-5).

Man erhåller 5 g av den önskade produkten.

Man löser i värme 5,Ä g av den produkt, erhållen enligt ovan, i 100 ml isopropanol och tillsätter 2,12 g fumar- syra. Man kyler, centrifugerar kristallerna, tvättar dem med isopropanol och torkar dem. Man erhåller efter kri- stallisation i etanol U,35 g av den önskade produkten. smp. = 173° c.

Analys: C21H23NOn = 706,8ÄH beräknat: C % 71,37 H % 6,56 N % 3,96 funnet: 71,7 6,8 H,0 f 10 15 20 25 30 35 450 252 20 GL-fenyl+3-(5-metoxifenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin- etanolen. utgångsföreningen, har framställts på följande sätt: Steg A: l~fenyl-2-[3-(3-metoxifenyl)-1,2¿5¿6¿tgtrahydrg- Man återloppskokar under 5 timmar en blandning av 10 g av klorhydratet av 3-(3-metoxifenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyri- din, 200 cm; aceton, Ä g natriumkarbonat och 9,5 g fen- acylbromíd. Man filtrerar och indunstar lösningsmedlet.

Man erhåller lä g av den önskade produkten._ .___._.__........._._._...._._.._.._..__.__..._.....__..n..__._.

BYÉïÉiE'Étên21; Man löser de lä g av den produkt, som erhölls i steg A, i 135 ml metanol, kyler sedan till 000 och tillsätter 2,72 g natriumborhydrid. Man rör om vid OO C under 2 tim- mar häller sedan i 500 ml ísvatten. Man extraherar med etylacetat, tvättar med vatten, torkar och indunstar till torrhet. Man kromatograferar återstoden på kiseldioxid under eluering med blandningen bensen-etylacetat (7-3) och erhåller l3,ÄÄ g av den önskade produkten.

Exempel 9: fumarat av 3-(l-allyl-1,2,5,6-tetrahydropyrí- din-3-yl)-fenol.

Man arbetar på samma sätt beskrevs i exempel 8 utgående från 4,9 g l-allyl-3-(3-metoxifenyl)-l,2,5,6-tetrahydro- pyridin och_ü g lítíumtiometylat. Man erhåller efter kro- matografi av den råa produkten på kiseldíoxid under elue- ring med blandningen cyklohexan4kloroform-trietylamin (6-3-l) och efter behandling med fumarsyra i isopropanol 5,73 g av den önskade produkten. Smp. = 1680 C. l-allyl-3-(3~metoxifenyl)-l,2,5,6-tetrahydropyrídínen, ut- 10 15 20 25 BO 35 d4so 252 21 gångsföreningen, har framställts på följande sätt.

Man håller under omrörning under 6 timmar en blandning av 7 g av klornyaratet av 3-(3-metoxifenyl)-1,2,5,6-tetra- hydropyridin, 100 cmñ dimetylformamíd, 9,8 g natriumkarbo- nat och 3,75 g allylbromid. Man filtrerar, indunstar till torrhet och kromatograferar återstoden på kiseldioxid un- der eluering med blandningen bensen~etylacetat (7-3).

Man erhåller 5,9 g av den önskade produkten.

Exempel 10: Man har framställt tabletter med sammansättningen: -bromhydrat av 5-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)- fenol oøuonnnnnnuuon | - ø ~ n n ana-unna Q . n n | u n n u | n o nu -utdrygningsmedel q.s. för en kapsel upp till ....

(Exempel på utdrygningsmedel: laktos, stärkelse, talk, magnesiumstearat.) Exempel llš Man har framställt tabletter med sammansättningen: - klorhydrat av 5-(1-propyl-1,2,5,6~tetrahydro- pyridin-3-yl)-fenol 100 mg - utdrygningsmedel q.s. för en kapsel upp till .. 150 mg (Exempel på utdrygningsmedel: laktos, stärkelse, talk, n magnesiumstearat.) Farmakologisk undersökning l. - gntagoni§m_mgd_a1s§endg på_steregtgpie§ §rån_apo¿ ¶°ÉfÅn¿ 10 15 20 25 BO 35 450 252 22 Försöken utföres med grupper om 5 råttor enligt ett proto- koll inspirerat av JANSSEN et col. (Arzneim. Forsch. 1965, 15, IOÄ-117; 1967 ll, 8Ml-85U). Varje djur placeras individuellt i en plexiglaslåda (20 x 10 x 10 cm, NICOLET) vars botten är täckt med ett tunt skikt av kutterspån.

En dos om 1,5 mg/kg apomorfinklorhydrat injiceras intrave- nöst en halv timme efter den intraperitoneala administre- ringen av den undersökta föreningen.

Djuren observeras under 1 minut, 15 minuter efter injek- tionen av apomorfinet. Stereotypirörelserna i munområdet utvärderas enligt BOISSIER et SIMON (Thérapie, 1970, gå, 933-9ü9): ingen krakteristisk reaktion (0), några snörv- lingar, slickningar och mumsningar (1), intensiva snörv- lingar och kontinuerliga slickningar (2), kontinuerliga mumsningar (3). 9 Intensiteterna hos stereotypierna uttryckes i form av en skala mellan O och 15 motsvarande summan av de värden som erhållits för de fem råttorna i en grupp, 15 minuter ef- ter injektionen av apomorfin. 5 Man konstaterar att produkten enligt exempel U motverkar stereotypierna från apomorfin från en dos om 10 mg/kg. 2- - Yrideiessbetseafie :fier afliletefelf-ëfláarfl! áaniszßv: äfaiefiele sämre wei å-Eyårexidspamin; Teknik: Skadan utföres på hanrâttor med en vikt av cirka 200 g ge- nom unilateral injektion i de nigrostriatala dopaminerga banorna av'8 mg ö-hydroxidopamin i lösning i 2 fig/ /il (U. Ungerstedt, Acta Physiol. Scand. 1971, 82 suppl. 367, 69-93). 10 15 izo 25 30 35 450 252 23 Hos sådana djur medför direkta dopaminerga agonister, så- som apomorfin, administrerat på allmän väg, ett vridningse beteende i den kontralaterala riktningen till den skadade sidan.

Produkterna, som skall undersökas, administreras intrape- ritonealt minst 5 veckor efter skadan. Djuren plaeeras i en automatiserad rotometer, som tillåter att antalet vrid- ningar, utförda av varje djur i de två riktningarna kan räknas.

För att utvärdera den dopaminerga agonistaktiviteten ad- ministreras de produkter, som skall undersökas, och man observerar de så orsaka kontralaterala vridningar.

För att utvärdera den dopaminerga antagonistaktiviteten administrerar man de produkter som skall undersökas, se- dan apomorfin och observerar sänkningen av antalet vrid- fiiflsar, som orsakas av apomorfin. Man konstaterar att: - produkten enligt exempel 2 orsakar vridningar vid en dos om 10 mg/kg; - produkterna enligt exemplen Ä"och 7 motverkar de vrid- Hínåar, som induceras av apomorfin vid dosen 10 mg/kg respektive 20 mg/kg; - produkten enligt exempel 6 har på en gång dopaminerga antaginist- och agonistegenskaper vid en dos om 20 mg/kg. 3. - ëntiemetisk aktivitet: Antagonismen gentemot kräkningar, orsakade av apomorfin undersökes på hund (CHEN et ENSOR J. Pharmac. exp.

Therap. 1959, 22, 2U5-250).

Antalet kräkningar, orsakade av en subkutan injektion av 10 15 20 25 45Û 252 24 0,1 mg/kg apomorfinklorhydrat bestämmas för varje djur 8 dagar före försöken.

Den undersökta föreningen, försatt i vattenlösning, admi- nistreras subkutant i varierande doser en halv timme före apomorfinklorhydratet.

Föreningarna enligt exemplen 2 och H motverkar de kräk- ningar, som orsakas av apomorfin. 4- - lfláezsäkaiaaai 51.62 akafiajaxiflifistenl Man har utvärderat de dödliga doserna LD0 för olika under- sökta föreningar efter oral administrering till mus.

LD0 kallas den maximala dos, som inte orsakar någon död- lighet efter 8 dagar.

Följande resultat har erhållits: Produkt enligt exempel LDO i mg/kg 200 )1ooo H00 200 »uno zoo 'fllfih-P-'krlkïlfl r. ¿

Claims (9)

10 15 20 25 BO 35 450 252 25 Patentkrav

1. Nya hydroxifenyl-tetrahydropyridinderivat samt addi- tlonssalter därav med mineralsyror eller organiska syror, k ä n n e t e c k n a d e formeln (I) av att de har den allmänna z -<5 \ e <1) OX vari X betecknar en väteatom eller en acylgrupp med 2 - 7 kolatomer, Y betecknar en väteatom eller en grupp -OX, va- ri X har ovan angiven betydelse, och R betecknar antingen en väteatom eller en alkylgrupp med l - 5 kolatomer, eventuellt substituerad med en hydroxigrupp eller en cykloalkylalkylgrupp med 4"- 7 kolatomer, eller en alkenyl- eller alkynylgrupp med 5 - 5 kolatomer eller en 'fenylalkylgrupp med 7 - 12 kolatomer, eventuellt substitue- rad på alkylgruppen med en hydroxigrupp, varvid X beteck- nar en väteatom när R betecknar en väteatom.

2. Nya hydroxifenyl-tetrahydropyridinderívat enligt krav l samt additíonssalter därav med mineralsyror eller orga- av att R be- tecknar en väteatom, en alkylgrupp med l - 5 kolatomer eller eller en fenylalkylgrupp med 7 - 12 kolatomer, och X och Y har de i krav l angivna betydelserna. niska syror, k ä n n e t e c k n a d e 3, Nya hydroxifenyl-tetrahydropyridinderivat enligt krav 10 h:

3. U: 50 .....-._....-..-_..-.-...--_.~_.-_-,.... 450 252 26 2 samt additionssalter därav med mineralsyror eller orga- niska syror, k ä n n e t e c k n a d e av att R be- tecknar en väteatom eller en alkylgrupp med l - 5 kolato- mer, och X betecknar en väteatom.

4. U. Derivat enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d e av att de har följande namn: _ 1 - 3-(l,2,5,6-tetrahydropyrídin-3-yl)-fenol, - 3~(1-propyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-fenol samt additionssalter därav med mineralsyror eller orga? niska syror.

5. Sätt att framställa hydroxifenyl-tetrahydropyridin- derivat såsom de definieras med formeln (I) i krav 1, samt additionssalter därav, k ä n n e t e o k n a d e av att man demetylerar ett derivat med formeln (II) R I N (II) \ _ Y! OCH vari Y' betecknar en väteatom eller en metoxigrupp, och R har samma betydelse som i krav l, för framställning av ett derivat med formeln (IA): 10 20 25 30 450 252? 27 Z-CU (I OH vari YA betecknar en väteatom eller en hydroxigrupp och att - man antingen isolerar och försaltar om så önskas nämnda derivat med formeln (I A)= - eller utsätter nämnda derivat med formeln (IA), när R är skild från en alkylgrupp substituerad med en hydroxi eller en fenylalkylgrupp, substituerad med en hydroxi, i för- * saltad form för en acylering för framställning av en pro- dukt med formeln (IB): \ (I OX' vari X' betecknar en acylgrupp med 2 - 7 kolatomer, YB be- tecknar en väteatom eller en grupp OX', vari X' är defi- nierad som ovan, och R har ovan angiven betydelse, som man isolerar och försaltar om så önskas. KIT 10 15 450 252 28

6. Hydroxifenyl-tetrahydropyrídinderivat med formeln (I) i krav 1, samt deras additionssalter med farmaceutiskt god- tagbara syror till användning som läkemedel.

7. Hydroxifenyl-tetrahydropyridínderivat, såsom de definieras i något av kraven 2 eller 3, samt deras additíonssalter med farma- ceutiskt godtagbara syror till användning som läkemedel.

8. Hydroxifeny1-tetrahydropyridinderivat, som definieras i krav H, samt deras addítionssalter med farmaceutiskt godtagbara syror till användning som läkemedel.

9. Farmaceutiska kompositioner, k ä n n e t e c k n a d e av att de såsom aktiv huvudbeståndsdel innehåller minst ett av läkemedlen, såsom de definieras i något av kraven 6, 7 eller 8.