SE449102B - METHOD OF PREPARING 5,11-DIHYDRO-6H-PYRIDO (2,3-B) (1,4) BENZODIAZEPIN-6-ONER - Google Patents
METHOD OF PREPARING 5,11-DIHYDRO-6H-PYRIDO (2,3-B) (1,4) BENZODIAZEPIN-6-ONERInfo
- Publication number
- SE449102B SE449102B SE8204330A SE8204330A SE449102B SE 449102 B SE449102 B SE 449102B SE 8204330 A SE8204330 A SE 8204330A SE 8204330 A SE8204330 A SE 8204330A SE 449102 B SE449102 B SE 449102B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- sodium
- compound
- potassium
- condensing agent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
449 102 vari Hal utgör en halogenatom, företrädesvis en kloratom, med en antranilsyraester med den allmänna formeln \ R .(111) vari R har ovan angiven betydelse och Rl betecknar en alkyl4" grupp med l-3 kolatomer, företrädesvis en metylgrupp, i närvaro av ett basiskt kondensationsmedel, varvid först en förening med den allmänna formeln å na - co I / n .(11) H Bal Hzn vari R och Hal ha- ovan angiven betydelse, bildas, och efterföljande ringslutning av denna förening i neutral resp. sur miljö, före- trädesvis i närvaro av svavelsyra, vid temperaturer av 100 till 2oo°c. “ Det nya förfarandet genomföres företrädesvis i form av ett för- farande i ett kärl, varvid den bildade föreningen med formeln IV inte isoleras utan ringslutningen genomföresi.samma reaktions- kärl efter surgöring av reaktionsblandningen till ett pH-värde av 7 eller därunder. 449 102 wherein Hal is a halogen atom, preferably a chlorine atom, having an anthranilic acid ester of the general formula R. (111) wherein R has the meaning given above and R1 represents an alkyl4 "group having 1-3 carbon atoms, preferably a methyl group, in the presence of a basic condensing agent, whereby first a compound of the general formula å na - co I / n. (11) H Bal Hzn wherein R and Hal have the meaning given above, is formed, and subsequent cyclization of this compound in neutral and acid, respectively. environment, preferably in the presence of sulfuric acid, at temperatures of 100 to 200 ° C. ”The new process is preferably carried out in the form of a process in a vessel, the formed compound of formula IV not being isolated but the cyclization being carried out in the same reaction vessel after acidifying the reaction mixture to a pH of 7 or less.
Omsättningen av en förening med formeln II med en antranilsyra- ester med formeln III sker i närvaro av ett organiskt lösnings- medel och, såsom redan omnämnts, i närvaro av ett basiskt kon- densationsmedel vid temperaturer mellan 10 och l20°C. Som ba- ...x CD FO 449 siska kondensationsmedel kan föreningar såsom tetrabutylammo- niumhydroxid, natrium- eller kaliummetylat, natrium- eller kaliumisopropylat, natrium- eller kalium-t-butylat, natrium- hydrid, litium-, natrium- eller kaliumamid eller natrium- hydroxid användas. Som lösningsmedel användes exempelvis etanol, toluen, xylen, dimetylsulfoxid, sulfolan eller triklor- bensen, men även ett överskott antranilsyraalkylester kan an- vändas som lösningsmedel.The reaction of a compound of formula II with an anthranilic acid ester of formula III takes place in the presence of an organic solvent and, as already mentioned, in the presence of a basic condensing agent at temperatures between 10 and 120 ° C. As basic condensing agents, compounds such as tetrabutylammonium hydroxide, sodium or potassium methylate, sodium or potassium isopropylate, sodium or potassium t-butylate, sodium hydride, lithium, sodium or potassium amide or sodium hydroxide can be used. The solvents used are, for example, ethanol, toluene, xylene, dimethyl sulphoxide, sulfolane or trichlorobenzene, but an excess of anthranilic acid alkyl ester can also be used as the solvent.
Ringslutningen av den bildade föreningen med formeln IV sker, oberoende av om föreningen med formeln IV isoleras eller om N förfarandet genomföras som enkärlsreaktion, vid temperaturer av 100 till 200°C i ett lösningsmedel, företrädesvis triklor- bensen och sulfolan, vid neutralt eller surt pH. Vid genom- förandet som enkärlsreaktion surgöres den alkaliskt reagerande reaktionsblandningen innehållande föreningen IV, företrädes- vis med svavelsyra, varefter ringslutningen genomföres genom upphettning till de nämnda temperaturerna.The cyclization of the formed compound of formula IV takes place, regardless of whether the compound of formula IV is isolated or whether the N process is carried out as a single-vessel reaction, at temperatures of 100 to 200 ° C in a solvent, preferably trichlorobenzene and sulfolane, at neutral or acidic pH . When carried out as a single-vessel reaction, the alkaline-reacting reaction mixture containing compound IV is acidified, preferably with sulfuric acid, after which the cyclization is carried out by heating to the mentioned temperatures.
Föreningarna med den allmänna formeln II, den allmänna formeln III och det basiska kondensationsmedlet användes i molära mängder eller man använder ett överskott av föreningen med for- meln III och/eller det basiska kondensationsmedlet. Utbytena av föreningarna med formeln IV utgör upp till 98 %, och ut- bytet av slutprodukten med formeln I upp till 87 %.The compounds of general formula II, the general formula III and the basic condensing agent are used in molar amounts or an excess of the compound of formula III and / or the basic condensing agent is used. The yields of the compounds of formula IV are up to 98%, and the yield of the final product of formula I up to 87%.
Ett förfarande för framställning av föreningarna med formeln I var redan känt genom den tyska patentskriften l 179 943. Detta kända förfarande är ett 3-stegsförfarande, i vilket först en 2-halogen-3-amino-pyridin med formeln II omsättes med ett reak- tionsbenäget nitrobensoesyraderivat, företrädesvis dess syra- halogenid, varpå den erhållna nitroföreningen reduceras och den så erhållna föreningen med formeln IV i smälta eller i när- varo av ett högkokande lösningsmedel, såsom paraffin eller dekalin, eventuellt i närvaro av en basisk katalysator eller kopparpulver, ringslutes. Bortsett från att utbytena vid detta förfarande är lägre, användes där även svårhanterbar och farlig 2-nitro-bensoylklorid, under det-att antranilsyraestern utgör 449 102 ett särskilt billigt utgångsmaterial. Dessutom utgör förfa- randet ett 3-stegsförfarande, under det att vid förfarandet enligt uppfinningen föreningarna kan erhållas genom en enkärls- reaktion. Även ringslutningen kan i neutral eller sur miljö i närvaro av de angivna lösningsmedlen genomföras väsentligt bättre och med högre utbyten än vid det kända förfarandet, där man i regel arbetar i smälta. Utbytena vid ringslutningen lig- ger vid det kända förfarandet under utbytena vid förfarandet enligt uppfinningen, med vilket man erhåller ett totalutbyte av av %. ' Det är dessutom överraskande att vid omsättningen av föreningar med den allmänna formeln II med föreningar med den allmänna formeln III i närvaro av starka baser de önskade föreningarna med formeln IV erhålles, då det är känt att pyridiner med halo- genatomer i 2- eller 4-ställning, speciellt i alkaliskt medium, mycket snabbt omvandlas i motsvarande pyridinoler. Härför är exempelvis en alkoholisk natriumhydroxidlösning eller en vatten- haltig kaliumhydroxidlösning och temperaturer omkring 90°C tillräckligt. Sådana reaktioner är även kända från litteratu- ren, exempelvis beskrev O. von Schickh et al. i Ber. Dtsch.A process for the preparation of the compounds of formula I was already known from German Patent Specification 1,179,943. This known process is a 3-step process in which first a 2-halo-3-amino-pyridine of formula II is reacted with a reaction. nitrobenzoic acid derivative, preferably its acid halide, whereupon the nitro compound obtained is reduced and the compound of formula IV thus obtained is melted or in the presence of a high boiling solvent such as paraffin or decalin, optionally in the presence of a basic catalyst or copper . Apart from the fact that the yields in this process are lower, difficult-to-handle and dangerous 2-nitro-benzoyl chloride is also used there, while the anthranilic acid ester constitutes a particularly inexpensive starting material. In addition, the process constitutes a 3-step process, while in the process according to the invention the compounds can be obtained by a single-vessel reaction. The cyclization can also be carried out in a neutral or acidic environment in the presence of the indicated solvents significantly better and with higher yields than in the known process, where melting is generally carried out. The yields at the cyclization in the known process are below the yields in the process according to the invention, with which a total yield of% is obtained. It is further surprising that in the reaction of compounds of general formula II with compounds of general formula III in the presence of strong bases the desired compounds of formula IV are obtained, as it is known that pyridines having halogen atoms in 2- or 4 position, especially in alkaline medium, is very rapidly converted to the corresponding pyridinols. For this purpose, for example, an alcoholic sodium hydroxide solution or an aqueous potassium hydroxide solution and temperatures around 90 ° C are sufficient. Such reactions are also known from the literature, for example O. von Schickh et al. and Ber. Dtsch.
Chem. Ges. lâåå, nr 12, s. 2594, 2600 och 2602, reaktionen mellan 2-klor-3-aminopyridin och en natriummetylatlösning till 2-metoxi-3-aminopyridin. Det var därför av ovannämnda skäl särkilt förvånansvärt att vid omsätningen enligt uppfinningen inte endast halogenatomen i föreningen med formeln II inte utbytes mot den anjoniska resten av det basiska kondensations- medlet utan att föreningarna med formeln IV och I även erhålles i mycket högt utbyte. Överföringen av en förening med den allmänna formeln I i den ovan angivna pirenzepinen resp. i pirenzepin-liknande föreningar beskrives i den tyska patentskriften l 795 183. ' Nedanstående exempel åskådliggör uppfinningen närmare: ns ns \0 -..i CD < PO A. Exempel på framställning av 2-klor-3-(2-aminobensgyl)-aminopyridin Exemgel l 51,4 g (0,4 mol) 2-klor-3-aminopyridin suspenderas i 160 ml xylen. Härtill sätter man 58,4 g (0,52 mol) kalium-tert.butylat och inom ungefär 25 minuter 78,6 g (O,52 mol) 2-aminobensoe- syrametylester. Därefter upphettar man 1 timme vid återlopp, avkyler reaktionsblandningen till ca. 20°C och tillsätter 100 ml vatten. Kristallsuspensionen inställes med koncentrerad saltsyra på pH 6, avsuges, tvättas med vatten och torkas vid 80oC i W vakuum till konstant vikt.Chem. Ges. 10, pp. 2594, 2600 and 2602, the reaction between 2-chloro-3-aminopyridine and a sodium methylate solution to 2-methoxy-3-aminopyridine. It was therefore particularly surprising for the above-mentioned reasons that in the reaction according to the invention not only the halogen atom of the compound of formula II is not exchanged for the anionic residue of the basic condensing agent but that the compounds of formula IV and I are also obtained in very high yield. The transfer of a compound of the general formula I in the above-mentioned pirenzepine resp. in pirenzepine-like compounds is described in German Pat. No. 1,795,183. The following examples further illustrate the invention: ns ns \ 0 - .. in CD <PO A. Example of preparation of 2-chloro-3- (2-aminobenzyl) - aminopyridine Example gel 51.4 g (0.4 mol) of 2-chloro-3-aminopyridine are suspended in 160 ml of xylene. To this is added 58.4 g (0.52 mol) of potassium tert-butylate and within about 25 minutes 78.6 g (0.52 mol) of 2-aminobenzoic acid methyl ester. Then heat for 1 hour at reflux, cool the reaction mixture to approx. 20 ° C and add 100 ml of water. The crystal suspension is adjusted with concentrated hydrochloric acid to pH 6, filtered off with suction, washed with water and dried at 80 DEG C. in a vacuum at constant weight.
Utbyte: 94,3 g (95,2 % av det teoretiska) smp.= 169-171°c.Yield: 94.3 g (95.2% of theory) mp = 169-171 ° C.
Ytterligare framställningsmöjligheter under liknande reaktions- betingelser: Lösningsmedel Bas Temperatur Utbyte i % av det teoretiska nimecyl- Ka1ium-tert.- so°c 98,0 sulfoxid butylat sulfolan Ka1ium-tert.- so°c 97,4 butylat molnen Ka1ium-tert.- 9o°c 91,9 butylat Dimetyl- Natrium- 50°C 98,0 sulfoxid isopropylat 449 102 Exemgel 2 l2,85 g (0,1 mol) 2-klor-3-aminopyridin löses i 65 ml dimetyl- sulfoxid och vid rumstemperatur tillsättes 10,9 g 50 %ig na- triumamidsuspension i toluen (=5,45 g natriumamid; 0,14 mol).Additional production possibilities under similar reaction conditions: Solvent Base Temperature Yield in% of the theoretical nimecyl-Potassium tert.- so 98.0 sulfoxide butylate sulfolane Potassium tert.- so ° c 97.4 butylate clouds Potassium tert. 90 ° C 91.9 Butylate Dimethyl-Sodium- 50 ° C 98.0 Sulfoxide isopropylate 449 102 Example gel 2 22.85 g (0.1 mol) of 2-chloro-3-aminopyridine are dissolved in 65 ml of dimethyl sulfoxide and at At room temperature, 10.9 g of 50% sodium amide suspension in toluene (= 5.45 g of sodium amide; 0.14 mol) are added.
Därefter låter man inom 10 minuter 19,7 g (0,l3 mol) 2-amino- bensoesyra-metylester rinna till och omrör 30 minuter vid 50°C.Thereafter, 19.7 g (0.3 mol) of 2-aminobenzoic acid methyl ester are allowed to run for 10 minutes and stirred at 50 ° C for 30 minutes.
För upparbetning avkyler man till 20°C och tillsätter under kvävgasatmosfär 100 ml vatten och konc. saltsyra till pH 6.For work-up, cool to 20 ° C and add 100 ml of water and conc. Under a nitrogen atmosphere. hydrochloric acid to pH 6.
Kristallsuspensionen avsuges, tvättas med vatten och torkas vid 50OC till konstant vikt. .The crystal suspension is filtered off with suction, washed with water and dried at 50 DEG C. to constant weight. .
Utbyte: 23,9 g (96,4 % av det teoretiska) smp.= 170-l72°c.Yield: 23.9 g (96.4% of theory) mp = 170-172 ° C.
I stället för natriumamid kan t.ex. även litiumamid användas.Instead of sodium amide, e.g. lithium amide can also be used.
Utbyte: 68,4 % av det teoretiska. ' Exemgel 3 25,7 g (0,2 mol) 2-klor-3-aminopyridin och l6,2 g (0,3 mol) natriummetylat upphettas i 160 ml toluen till kokning och 30 ml lösningsmedel avdestilleras till en temperatur av l0O°C.Yield: 68.4% of theory. Example 3 25.7 g (0.2 mol) of 2-chloro-3-aminopyridine and 16.2 g (0.3 mol) of sodium methylate are heated in 160 ml of toluene to boiling and 30 ml of solvent are distilled off at a temperature of C.
Man sätter 30 ml nyframställd toluen till reaktionsblandningen och låter med början vid 70°C inom 20 minuter 39,6 g (0,26 mol) 2-aminobensoesyrametylester tillrinna. Därefter omrör man 4 timmar vid 90-95°c. Eventuellt tillsätter men efter denna tidrymd ytterligare 5,4 g (0,1 mol) natriummetylat och låter reaktionen fortsätta vid 90-95°C.30 ml of freshly prepared toluene are added to the reaction mixture and, starting at 70 ° C, 39.6 g (0.26 mol) of 2-aminobenzoic acid methyl ester are allowed to run off within 20 minutes. Then stir for 4 hours at 90-95 ° C. Optionally, however, after this time, add an additional 5.4 g (0.1 mol) of sodium methylate and allow the reaction to proceed at 90-95 ° C.
Efter avslutad omsättning avkyler man till ca. l5OC, avsuger och eftertvättar med ca. 200 ml petroleumeter. Den väl torr- sugna filtreringsåterstoden suspenderas i 250 ml vatten och inställes med konc. saltsyra på pH 6. Kristallgröten avsuges, tvättas med vatten och torkas vid SOOC till konstant vikt.After the sale is completed, cool to approx. 15 ° C, aspirates and washes with approx. 200 ml of petroleum ether. The well-sucked filtration residue is suspended in 250 ml of water and adjusted with conc. hydrochloric acid at pH 6. The crystal porridge is sucked off, washed with water and dried at SOOC to constant weight.
Utbyte: 37,7 g (76,l % av det teoretiska) smp.= l6a~l7o°c. fw II ' Ytterligare framställningsmöjligheter under liknande reaktions- betingelser: GL ñu ln...Yield: 37.7 g (76.1% of theory), m.p. = 160 DEG-170 DEG C. fw II 'Additional production possibilities under similar reaction conditions: GL ñu ln ...
G/ muæmuflmm zoo cmuvm> wflxowflflm vwë m:HcaHwm#D o.mm Uoom umflmumëëdflflmm lflmvwëflo muæmuflmm A00 cmvum> nwumofihuwš was wnfinfifimmwa m.æw uomß »wH>»mes:flH»mz |«H>m~flnwu»:< muæwuflmm S00 cwuum> Uwä mfiflfiflamwus v_Nm Uomß umHæßwEEUflnumZ .mfim HOCmum muæmuamw :OO cwuum> wma mcflcfiflwwßa @.~> uooß »m~>»wea:flH»mz cwfiowflsw mummuamm :oo cwuum> Uaxowasm wmš mcflcaflmmuø v~ßm Uomv umfiäuwëådfiuumz |H>uwEfiQ m_@> ooom umflæumeaøfluumz cwfiwx mxmfluwuoww www Hmwnflcxumëcfl >m w fl muænub Høwmuwmšwæ mmm Hwwmëmmsflümmq 449 102 Exemgel 4 51,4 g (0,4 mol) 2-klor-3-aminopyridin löses i 160 ml dimetyl- sulfoxid och 24,0 g (0,6 mol) pulveriserad natriumhydroxid till- sättes. Blandningen upphettas under anläggning av vattenstrål- vakuum l timme till ca. 80°C, varvid små mängder överdestille- rar. Kolvinnehâllet avkyles därpå till 50°C. Inom ca. 30 minu- ter låter man 78,6 g (0,52 mol) 2-aminobensoesyrametylester tillrinna, omrör 30 minuter vid 50°C och tillsätter ytterligare ll,7 g (0,07l mol) ester. Efter ytterligare 2 l/2 timmar sättes ännu en gång ll,7 g 2-aminobensoesyrametylester (0,0Ij mol) och 5,0 g pulveriserad natriumhydroxid (0,l25 mol) till reaktionsblandningen och omröres 30 minuter vid den angivna temperaturen. Man avkyler till ca. 2000, tillsätter l9O ml vatten och konc. saltsyra till pH 6. Kristallgröten avsuges, tvättas med vatten och torkas vid 50°C till konstant vikt.G / muæmu fl mm zoo cmuvm> w fl xow flfl m vwë m: HcaHwm # D o.mm Uoom um fl mumëëd flfl mm l fl mvwë fl o muæmu fl mm A00 cmvum> nwumo fi huwš was wn fi n fifi mmwa fl hw> h »m. S00 cwuum> Uwä m fiflfifl amwus v_Nm Uomß umHæßwEEU fl numZ .m fi m HOCmum muæmuamw: OO cwuum> wma mc fl c fifl wwßa @. ~> Uooß »m ~>» wea: fl H »mz cw fiu um w ow owm w um wm w um wm w um wm w um: um: um: um c um fl um fl um u. uwE fi Q m _ @> ooom um fl æumeaø fl uumz cw fi wx mxm fl uwuoww www Hmwn fl cxumëc fl> mw fl muænub Høwmuwmšwæ mmm Hwwmëmms fl ümmq 449 102 Exemgel 4 51.4 g (0.4 mol 3 g / am-xyl) (0.6 mol) of powdered sodium hydroxide is added. The mixture is heated during application of water jet vacuum for 1 hour to approx. 80 ° C, with small amounts over-distilling. The flask contents are then cooled to 50 ° C. Within approx. 78.6 g (0.52 mol) of 2-aminobenzoic acid methyl ester are allowed to run for 30 minutes, stirred for 30 minutes at 50 ° C and a further 11.7 g (0.07 l mol) of ester are added. After an additional 2 1/2 hours, once again, 1.1 g of 2-aminobenzoic acid methyl ester (0.0 μl mol) and 5.0 g of powdered sodium hydroxide (0.125 mol) are added to the reaction mixture and stirred for 30 minutes at the indicated temperature. You cool to approx. 2000, adds 190 ml of water and conc. hydrochloric acid to pH 6. The crystal porridge is sucked off, washed with water and dried at 50 ° C to constant weight.
Utbyte: 30,7 g (3l,0 % av det teoretiska) smp.= les-17o°c.Yield: 30.7 g (3.1% of theory) mp = les-170 ° C.
Exemgel 5 25,7 g (0,2 mol) 2-klor-3-aminopyridin suspenderas i 160 ml toluen; ll,2 g natriumhydridsuspension (ca. 60 %ig; 0,28 mol) och 39,6 g (0,26 mol) 2-aminobensoesyrametylester tillsättes.Example 5 25.7 g (0.2 mol) of 2-chloro-3-aminopyridine are suspended in 160 ml of toluene; 1.2 g of sodium hydride suspension (about 60%; 0.28 mol) and 39.6 g (0.26 mol) of 2-aminobenzoic acid methyl ester are added.
Man omrör därefter 4 timmar vid 90OC, avkyler till rumstempera- tur och låter under kvävgasatmosfär 100 ml vatten tillrinna.The mixture is then stirred for 4 hours at 90 DEG C., cooled to room temperature and 100 ml of water are allowed to evaporate under a nitrogen atmosphere.
Kristallgröten inställes med konc._saltsyra på pH 6, avsuges, tvättas med vatten och torkas vid SOOC till konstant vikt.The crystal porridge is adjusted with conc. Hydrochloric acid to pH 6, filtered off with suction, washed with water and dried at 50 DEG C. to constant weight.
Utbyte: 36,8 g (74,3 % av det teoretiska) smp.= 168-170°c.Yield: 36.8 g (74.3% of theory) mp = 168-170 ° C.
Exemgel 6 25,95 g (0,1 mol) tetrabutylammoniumhydroxid (erhållen genom indunstning av i handeln tillgänglig tetrabutylammoniumhydroxid- lösning) löses i 30 ml dimetylsulfoxid och 9,2 g (0,072 mol) 2-klor-3-aminapyriain tillsättes. Med början via ca. 3o°c tillsättes inom ungefär 20 minuter 14,0 g (0,092 mol) 2-amino- bensoesyrametylester, varvid man arbetar under anläggning av vattenstrålvakuum. Efter avslutat tillopp omrör man först f) ss Js \O ...S CD PO so minuter vid 5o°c een därefter 30 minuter vid 7o°c. Efter avkylning till rumstemperatur tillsättes 30 ml vatten och konc. saltsyra till pH 6. Kristallgröten avsuges, tvättas med vatten och torkas vid SOOC till konstant vikt.Example gel 6 25.95 g (0.1 mol) of tetrabutylammonium hydroxide (obtained by evaporation of commercially available tetrabutylammonium hydroxide solution) are dissolved in 30 ml of dimethylsulfoxide and 9.2 g (0.072 mol) of 2-chloro-3-aminapyriamine are added. Starting via approx. At 30 ° C, 14.0 g (0.092 mol) of 2-aminobenzoic acid methyl ester are added in about 20 minutes, operating under the application of a water jet vacuum. After completion of the inlet, the mixture is first stirred for 5 minutes at 5 ° C and then for 30 minutes at 70 ° C. After cooling to room temperature, 30 ml of water and conc. hydrochloric acid to pH 6. The crystal porridge is sucked off, washed with water and dried at SOOC to constant weight.
Utbyte: l0,3 g (58,l % av det teoretiska) smp.= 168-17o°c.Yield: 10.3 g (58.1% of theory) mp = 168-170 ° C.
B. Exempel på framställning av 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-bzjl,§]bensodiazepin-6-on Exemgel 7 '" 51,4 g (0,4 mol) 2-klor-3-aminopyridin suspenderas i l60 ml l,2,4-triklorbensen och 58,4 g (0,52 mol) kalium-tert.butylat tillsättes. Inom 30 minuter låter man 78,6 g (0,52 mol) 2-aminobensoesyrametylester tilldroppa och omrör 1 timme vid 50°C. Därefter utspädes reaktionsblandningen med 220 ml l,2,4-triklorbensen, 22,8 ml konc. svavelsyra tillsättes och tert.butanolen avdestilleras under anläggning av vakuum. Man fw.. omrör 24 timmar vid ll5°C och därefter ytterligare 2 timmar vid l60°C. För upparbetning avkyler man till rumstemperatur, avsuger kristallsuspensionen och eftertvättar med 300 ml petro- leumeter. Den väl torrsugna filterkakan suspenderas i 670 ml 50 %ig vattenhaltig aceton vid ca. 50°C, 60 ml konc. ammoniak tillsättes och man omrör l timme vid ca. 50°C. Därefter avsu- ger man, eftertvättar med vatten och torkar över natten vid 8000. Substansen sönderdelas, omröres i 500 ml petroleumeter, avsuges och eftertvättas med petroleumeter. Den väl torrsugna filterkakan tvättas slutligen med dejoniserat vatten klorid- etn euifetfri een torkas vid 8o°c till konstant vikt.B. Example of preparation of 5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-bzyl, §] benzodiazepin-6-one Example gel 7 '"51.4 g (0.4 mol) 2-chloro-3-aminopyridine suspended in 160 ml of 1,2,4-trichlorobenzene and 58.4 g (0.52 mol) of potassium tert-butylate are added, and within 7 minutes 78.6 g (0.52 mol) of 2-aminobenzoic acid methyl ester are added dropwise and stirred. 1 hour at 50 DEG C. The reaction mixture is then diluted with 220 ml of 1,2,4-trichlorobenzene, 22.8 ml of concentrated sulfuric acid are added and the tert-butanol is distilled off under vacuum, stirring for 24 hours at 115 DEG C. and then for a further 2 hours at 160 DEG C. For work-up, cool to room temperature, aspirate the crystal suspension and wash with 300 ml of petroleum ether. The well-sucked filter cake is suspended in 670 ml of 50% aqueous acetone at about 50 [deg.] C., 60 ml. Concentrate ammonia is added and the mixture is stirred for 1 hour at about 50 DEG C. It is then filtered off with suction, washed with water and dried overnight at 8 DEG C. The substance is decomposed, stirred in 500 ml of petroleum. oleumeter, aspirated and washed with petroleum ether. The well-dried filter cake is finally washed with deionized water and the chloride-free effluent is dried at 80 DEG C. to constant weight.
Utbyte: 58,7 g (69,5 % av det teoretiska) Smp.: 279-28lOC sönderdelning.Yield: 58.7 g (69.5% of theory) M.p .: 279 DEG-288 DEG C. decomposition.
I stället för l,2,4-triklorbensen kan t.ex. även sulfolan an- vändas som lösningsmedel. Utbyte: 87,4 % av det teoretiska. 449 '102 10 Exemgel 8 l00 g (0,4 mol) 2-klor-3-(2-aminobensoyl)-aminopyridin suspen- deras i 400 ml l,2,4-triklorbensen, l ml konc. svavelsyra tillsättes och blandningen omröres 22 timmar vid l60°C. Man avsuger efter avkylning till rumstemperatur, eftertvättar med 200 ml petroleumeter och suspenderar den väl torrsugna filter- kakan i 670 ml 50 %ig vattenhaltig aceton. Man tillsätter 40 ml konc. ammoniak, omrör l5 minuter vid ca. SOOC, avsuger därefter, tvättar kloridfri med vatten och torkar vid SOOC till konstant vikt.Instead of 1,2,4-trichlorobenzene, e.g. sulfolane is also used as a solvent. Yield: 87.4% of theory. Example 9 800 g (0.4 mol) of 2-chloro-3- (2-aminobenzoyl) -aminopyridine are suspended in 400 ml of 1,2,4-trichlorobenzene, 1 ml of conc. sulfuric acid is added and the mixture is stirred for 22 hours at 160 ° C. After cooling to room temperature, the mixture is filtered off with suction, washed with 200 ml of petroleum ether and the well-dried filter cake is suspended in 670 ml of 50% aqueous acetone. 40 ml of conc. ammonia, stir for 15 minutes at approx. SOOC, then aspirates, washes chloride-free with water and dries at SOOC to constant weight.
Utbyte: 65,7 g (77,0 % av det teoretiska) Smp.: 279-280oC sönderdelning.Yield: 65.7 g (77.0% of theory) M.p .: 279-280 ° C dec.
Claims (4)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3127849 | 1981-07-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8204330D0 SE8204330D0 (en) | 1982-07-14 |
| SE8204330L SE8204330L (en) | 1983-01-16 |
| SE449102B true SE449102B (en) | 1987-04-06 |
Family
ID=6136912
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8204330A SE449102B (en) | 1981-07-15 | 1982-07-14 | METHOD OF PREPARING 5,11-DIHYDRO-6H-PYRIDO (2,3-B) (1,4) BENZODIAZEPIN-6-ONER |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5818383A (en) |
| AT (1) | AT379394B (en) |
| CH (1) | CH649085A5 (en) |
| CS (1) | CS226745B2 (en) |
| DD (1) | DD202571A5 (en) |
| DK (1) | DK157999C (en) |
| ES (1) | ES8307248A1 (en) |
| FI (1) | FI77860C (en) |
| GR (1) | GR76198B (en) |
| HU (1) | HU186090B (en) |
| NL (1) | NL8202145A (en) |
| NO (1) | NO160140C (en) |
| PL (1) | PL237471A1 (en) |
| PT (1) | PT75244B (en) |
| SE (1) | SE449102B (en) |
| YU (1) | YU43724B (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1075080C (en) * | 1994-10-27 | 2001-11-21 | 沢塑料株式会社 | Modified polyacetal and process for production thereof |
| CN1092689C (en) * | 1995-04-27 | 2002-10-16 | 汎塑料株式会社 | Thermoplastic resin composition and process for production thereof |
-
1982
- 1982-05-26 NL NL8202145A patent/NL8202145A/en not_active Application Discontinuation
- 1982-06-21 ES ES513293A patent/ES8307248A1/en not_active Expired
- 1982-06-28 NO NO822182A patent/NO160140C/en unknown
- 1982-07-06 FI FI822391A patent/FI77860C/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-07 AT AT0263482A patent/AT379394B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 YU YU1519/82A patent/YU43724B/en unknown
- 1982-07-12 DK DK311982A patent/DK157999C/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 GR GR68721A patent/GR76198B/el unknown
- 1982-07-12 CH CH4227/82A patent/CH649085A5/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-13 DD DD82241618A patent/DD202571A5/en unknown
- 1982-07-14 HU HU822292A patent/HU186090B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 CS CS825387A patent/CS226745B2/en unknown
- 1982-07-14 SE SE8204330A patent/SE449102B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 PL PL23747182A patent/PL237471A1/en unknown
- 1982-07-14 JP JP57122800A patent/JPS5818383A/en active Granted
- 1982-07-14 PT PT75244A patent/PT75244B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI822391L (en) | 1983-01-16 |
| HU186090B (en) | 1985-05-28 |
| ES513293A0 (en) | 1983-06-16 |
| JPS5818383A (en) | 1983-02-02 |
| FI77860C (en) | 1989-05-10 |
| PL237471A1 (en) | 1983-01-17 |
| AT379394B (en) | 1985-12-27 |
| JPH0330596B2 (en) | 1991-04-30 |
| NL8202145A (en) | 1983-02-01 |
| ES8307248A1 (en) | 1983-06-16 |
| PT75244A (en) | 1982-08-01 |
| YU43724B (en) | 1989-10-31 |
| PT75244B (en) | 1985-10-04 |
| DK311982A (en) | 1983-01-16 |
| FI77860B (en) | 1989-01-31 |
| SE8204330D0 (en) | 1982-07-14 |
| FI822391A0 (en) | 1982-07-06 |
| CH649085A5 (en) | 1985-04-30 |
| GR76198B (en) | 1984-08-03 |
| YU151982A (en) | 1986-04-30 |
| ATA263482A (en) | 1985-05-15 |
| NO822182L (en) | 1983-01-17 |
| DK157999B (en) | 1990-03-12 |
| SE8204330L (en) | 1983-01-16 |
| DK157999C (en) | 1990-08-13 |
| NO160140C (en) | 1989-03-15 |
| CS226745B2 (en) | 1984-04-16 |
| DD202571A5 (en) | 1983-09-21 |
| NO160140B (en) | 1988-12-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Boyer et al. | Pyrido-2, 3-furoxane1 | |
| EP0274379A2 (en) | Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds | |
| CN110790763A (en) | Preparation method of pyridodipyrimidine and pyridodipyrazole derivatives | |
| SE449102B (en) | METHOD OF PREPARING 5,11-DIHYDRO-6H-PYRIDO (2,3-B) (1,4) BENZODIAZEPIN-6-ONER | |
| US4127575A (en) | Preparation of chloro substituted pyridines | |
| CN105218540A (en) | The preparation method of a kind of C-3 position thiocarbamoyl imidazole also [1,2-a] pyridine compounds and their | |
| US3546220A (en) | 2,3-dihydro-1h-pyrido-(2,3-b)(1,4)thiazines | |
| US2923716A (en) | Process for the preparation of thiochromones | |
| EP2866564B1 (en) | Production of n-substituted sulfoximine pyridine n-oxides | |
| CN108794396B (en) | Oxidation method of 4-oxo-2,3-dihydroquinoline compounds | |
| US5539107A (en) | Method for the production of azaphenothiazines | |
| JPH0616635A (en) | Production of 2-chloro-5-alkylaminomethylpyridines | |
| CN102911114B (en) | Synthetic method for 3, 5-dibromo-4-iodopyridine catalyzed by alkyl silicon reagent | |
| US5739340A (en) | Indolizine derivatives with pharmaceutical activity | |
| US3960926A (en) | Process for preparing azasulfonium halide salts | |
| NO862050L (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE PYRIDYL-SUBSTITUTED IMIDAZO (2,1-B) TIAZOLES. | |
| JPH0258253B2 (en) | ||
| NO964009L (en) | Process for the preparation of (1H-tetrazol-5-yl) tetrazolo [1,5-aquinolines and naphthyridines | |
| Takahashi et al. | Synthesis of 5-Arylamino-3-arylimino-1, 2-dithiole-4-sulfonamides from Methanesulfonamides and Aryl Isothiocyanates | |
| Woods et al. | bis‐alkylsulfonylpyridines | |
| Angyal et al. | Sulphonamides. III. Disulphonyl Derivatives of some N-Heterocyclic Amines | |
| JPH02117630A (en) | Production method of halogenated ethylbenzene | |
| US5223622A (en) | Quinazolin-2-ones | |
| JPS5950677B2 (en) | Production method of bis(ε-caprolactim) stannic dichloride | |
| JPH10338692A (en) | Production of condensed heterocycles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8204330-8 Effective date: 19940210 Format of ref document f/p: F |