SE447114B - Oxazolinoazetidinforeningar till anvendning vid framstellning av antibakteriella 1-detia-1-oxacefalosporiner samt ett forfarande for framstellning derav - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 447 114 2 utgångsmaterialet eller det framställda materialet. Den valda struk- turen kan väljas med hänsyn till stabiliteten under reaktionen.

Den skyddade karboxigruppen i COB utgöres av sådana som an- vändes konventionellt inom B-laktamantibiotikakemin, och som kan tolereras under reaktionsbetingelserna enligt uppfinningen. I allmänhet avlägsnas skyddsgruppen efter reaktionen, och dess struk- tur kan varieras i stor utsträckning utan att uppfinningstanken ändras då den lämpar sig för skydd.

Den nukleofila gruppen X utgöres av en grupp, som är möjlig att införa i stället för acetoxi, som är bunden till metylen i 3- ställning av cefalosporiner.

X betecknar lämpligen en grupp som avges vid en substitution.

En annan lämplig typ av X är den grupp som är avsedd för den slut- liga antibakteriella substansen, som är en funktion bunden till me- tylengruppen i 3-ställning i lëoxadetiacefemkärnan.

Då R, COB eller X har en del som kan utsättas för en ogynnsam förändring under reaktionen enligt uppfinningen kan denna del skyd- das i förväg och befrias från skyddet vid ett valfritt och önskvärt steg efter reaktionen. En sådan önskvärd behandling omfattas likaså av uppfinningen. l. Framställning från epipenicillin-l-oxider Föreningar (I) kan framställas av epipenicillin-1-oxider (II) genom att i följd utsättas för ringöppning och återcyklisering en- ligt följande reaktionsschema: o R Rcoua k Jcflzx w 'ko \'l å.f/ v ofl-N *ca ---------> f ca W 5 fr; ¿ 2 C03 O 14+- Nçflccflzx (II) (I) cos vari R, X och COB har ovan angiven betydelse, under förutsättning att bindningarna S-e>O och C-CH5 i föreningen (II) föreligger i cis~ställningar;_ Utgângsföreningar (II) kan framställas enligt metoder analoga med de som beskrivits i the Journal of the Chemical Society, Perkin I, 1973, sid. 932. 10 15 20 25 30 55 447 114 Dessa reaktioner kan utföras enbart genom upphettning såsom beskrivits i ett exempel (genom återloppskokning i en blandning av ¿bensen och N,N-dimetylacetamid (3:2)) vilket visar att något speci- fikt reagens ej är teoretiskt nödvändigt.

Reaktionen består i bildandet av en sulfensyra från föreningar W (II) varefter denna deauifuraras. Dan förra raaxtiønèn kan därför tilläm- pas på förhållanden vid förfaranden för framställning av§deaoet9xif- 'cefalosporansyror från penicillin-1-oxider, och den sistnämnda reak- tionen accelereras genom tillsats av ett desulfureringsreagens. De- sulfureringsreagenset är en förening som uppvisar affinitet till svavelatomen.

Vatten bildas under reaktionen och avlägsnas lämpligen genom tillsats av en molekylsikt till reaktionsblandningen eller genom amañrop torkning av den återloppskokande blandníngen..Denna tork- ning är emellertid ej absolut nödvändig vid reaktionen.

Denna reaktion utföres i ett lösningsmedel vid reaktions- tamparaturar av från 5o°c till 15o°c. Raaktionan fortgår långsamt vid en temperatur lägre än UOOC och under bilande av sönderdelade produkter i stor utsträckning vid en temperatur högre än 120°C.

Reaktionen är avslutad inom några minuter vid hög temperatur och inom några timmar vid låg temperatur.

“ Enligt ett lämpligt exempel löses en del av utgångsmaterialet i en blandning av 7 till 15 volymer med avseende på vikten av lös- ningsmedlet om detta är bensen eller toluen och 7 till 15 volymer med avseende på vikten av lösningsmedlet om detta är dikloroetan eller trikloroetan och blandas med 0,5 till 2 molekvivalenter (speciellt 1,0 till 1,5 molekvivalenter) av ett desulfurerings- reagens (speciellt trimetylfosfit, trifenylfosfin) och 1 till 5 viktdelar med avseende på vikten (speciellt 1,5 till N viktdelar) av en molekylsikt, varefter blandningen upphettas under återflöde i 10 minuter till 15 timmar (vanligen 2 till 5 timmar), om så önskas under azeotrop destillation som separerar bildat vatten kontinuerligt eller satsvis.

De så framställda föreningarna kan upparbetas, isoleras och renas enligt konventionella metoder t.ex. avfiltrering av använd molekylsikt, tvättning med vatten, torkning, koncentrering, frak- tionerad kristallisering och eventuellt rening genom kromatogra- fering. 447 114 L, De så framställda föreningarna (I) som beskrivits ovan utgör användbara mellanprodukter för framställning av antibakteriella substanser. Vidare kan föreningæxm (I) behandlas med en bas för erhållande av föreliggande föreningar (III) enligt följande schema: R R M1 *v br* 'o 3--J I * ' ca | EHZ Bas _ I I U 3 dáe-NWHCCHQX _______“> 04/ N?-CCHZX (I) cos (III) coB 5 vari R, COB och X har ovan angiven betydelse.

Denna reaktion kan också utföras i ett inert lösningsmedel i närvaro av en organisk bas (t.ex. alkylamin, aralkylamin) eller oorganisk bas (t.ex. hydroxid eller karbonat av en alkalimetall) vid t.ex. OOC till 70°C under lnminut till 5 timmar. 10 Vid denna reaktion är det lämpligt att R betecknar aryl i föreningar (I), då detta ibland gynnar den fortsatta omvandlingen av föreningarna (III) till andra mellanprodukter för de åsyftade 1-oxadetiacefalosporiner som beskrives nedan. 2. Klorering vid metyl 15 'Vidare kan en förening (I) eller (III), vari X betecknar väte, omvandlas till en förening (I) eller (III), vari X beteck- nar klor, genom inverkan av ett kloreringsreagens enligt följande reaktionsschema: R R | 5 J.

N,a+~iQ Nå, ro ï-»j E32 klorering 1 __í' I 2 Ä_NCHCCH ___-___* -ïvcaccfl nal O l 3 O | 2 C05 _ COB (I) X=H (I) X=Ha1 R R /k ' 1%/ 9 fr” v I . CH _ X ¿ ! | 3 klorering "_"¶ çflj ¿¿-- C=CCH -_-_;________> .NC=CCH Hal C05 COB (III) X=H _ (III) x=Ha1. vari H och COB har ovan angiven betydelse och Hal betecknar KIOP- 10 15 20 25 30 35 447 114 Kloreringsreagensen vid denna reaktion är sådana som kan införa klor i en allyl-ställning. Typiska exempel därpå är mole- kylärt klor (t.ex. klor, jodklorid, bromklorid), svavelklorider, hypokloriter (t.ex. t.butylhypoklorit), kopparklorider, selen- kloridföreníngar (t.ex. selenoxiklorid, fenylselenklorid, selen- tetraklorid), sulfurylklorider, tíonylklorider, N-kloroamider eller N-kloroimider (t.ex. N-klorosuccinimid, N~kloroacetamid, N-kloroftalimid, kloramin T, kloramin B), N-kloroisocyanursyror, arylsulfenylklorider, bensotiazol-2-ylsulfenylkhmáder, kinolin- 2-sulfenylklorider, o-nitrofenylsulfenylklorider), jodobensendi- klorid, pyridinhydroklorid, perklorider och liknande klorerings- reagens.

Reaktionen utföres lämpligen i ett inert lösningsmedel.

Exempel på lösningsmedel omfattar kolväten, halokolväten, kol- disulfid, etrar, estrar, amider och alkoholer som angivits under 1. samt nitriler (t.ex; acetonitril, bensonitril), karboxylsyror (t.ex. myrsyra, ättiksyra), baser (t.ex. pyridin, kinolin), vatten samt andra inerta lösningsmedel eller bland- ningar därav.

Om så erfordras kan en radikalinitiator (t.ex. peroxider, persyron azobisisobutyronitril), bestrålníng med ljus, ett väteklorídbindande reagens såsom en bas (t.ex. pyridin, tri- etylamin, karbamid, alkaliska jordartsmetalloxider), epoxider (t.ex. etylenoxid, propylenoxid, cyklohemxmxid), eller andra acceleratorer utnyttjas för att befrämja reaktionen.

Reaktíonstemperaturen är i allmänhet från -20°C till 10000, lämpligen från 20°C till 8000 och reaktionen avslutas vanligen efter 50 minuter till ZH timmar, dock varierar dessa värden beroende på utgångsmaterial, reagens, koncentrationer, lösningsmedel och accelereringssätt.

Enligt ett föredraget exempel behandlas ett utgångsmate- rial (1 dell med ett kloreringsreagens (1,0 till 2 molekvíva- lenter) i ett lösningsmedel (5 till 50 volymer med avseende på vikten), vanligen under upphettning till 8O0C till 100°C för N-kloroamidklorering eller -20 till 30°C för klorering med klor, om så erfordras under inert gas (t.ex. kväve, argon), och eventuellt i närvaro av en radikalinitiator eller ett vätekloridbindande reagens och bestrålning. 447 114 6' 3. Substitution med en nukleoril grupp.

Föreningarna (I) eller (III) kan också framställas av andra föreningar (I') eller (III') genom substitution av gruppen Y med en annan nukleofil grupp enligt följande reaktíonsschema: R i LWJW 121%? gflz kl ofi 11: I (E12 fucfiöcu Y “u e \ __NcHccn x 4 . 2 ---_-> 4 2 0 coB reagens 0 cos (I') (I) R i WIN Is/ .O '- " 1<1 fit '- " 0,, Nç=CCH2Y Peaâens o;;l--N?=CCH2X 5 vari R, COB och X nar ovan angiven betydelse, och Y betecknar en grupp som skall avges eller en nukleofil grupp som kan ersättas med X.

Denna reaktion kan utföras i ett lösningsmedel som angivits under l. och 2. genom att en förening (I) eller (III) vari X beteck- lO nar Y bringas i kontakt med ett nukleofilt reagens. Exempel på rea- genset omfattar ett alkalímetallsalt (t.ex. litiumsalt, natriumsalt, kaliumsalt), tungmetallsalt (t.ex. silversalt, kvicksilversalt, bly- salt, kopparsaltx salt av en organisk bas (t.ex. ett trimetylamin- salt, 1,1,3,3-tetrametylguanidinsalt) och kvaternärt ammoniumsalt 15 (t.ex. tetraetylammoniumsalt, trimetylbensylammoniumsalt, metyltri* ¿ fenylfosfoniumsalt) av en karboxylsyra (t.ex. myrsyra, ättiksyra,o ' propionsvra, pivalinsyra, bensoesyra), merkaptan (t.ex¿ fenylmerkap- tan, l-metyltetrazol-5-merkaptan, 2-metyl-l,3,Ä-tiadiazol-5-merkap- tan, 1,3,H-tiadiazol-5-merkaptan, 1,2,3-triazol-U-merkaptan, l-me- 20 tyl-U-hydroxi-5-oxo-l,6-dihydro-1,3,U-tríazin-2-ylmerkaptan), sulfen- syra (t.ex. fenylsulfensyra), vätehalid, eller liknande syra.

Reaktionen kan accelereras med en kroneter (t.ex. dibenso-l8- -kron-6-eter, cyklohexyl-18-kron-6-eter), eller fasöverföringskata- lysator (t.ex. tetrabutylammoniumbromid), för att öka anjonens akti- 25 vitet. w-fl-f-»-_.f.--”-.-.-.__.-...__,., __.. . -,. . .___ ,_ _ 10 15 20 25 50 35 7 447 114 Lösningsmedlet kan utgöras av ett sådant som beskrivits under l. eller 2. Däribland föredrages ett polärt lösningsmedel som be- främjar jonreaktioner (t.ex. en alkohol, amid, sulfoxid, keton, nitril eller nitrokolväte eller olika vattenhaltiga lösningsmedel).

Reaktionen kan utföras vid rumstemperatur, kyld temperatur eller höjd temperatur, om så erfordras under inert gas eller under omröring. Strålning kan också användas för att gynna reaktionen.

Den så framställda produkten kan erhållas genom rening, t.ex. genom koncentrering, extranering, tvättning eller något annat kon- ventionellt förfarande för att avlägsna lösningsmedel, utgångsmate- rial som ej reagerat, biprodukter, varefter renas enligt någon kon- ventionell metod såsom återfällning, kromatografering, omkristalli- sering eller liknande.

N. Olika modifieringar av gruppen X.

Produkterna (I) eller (III) kan om så erfordras överföras till föreningar som omfattas av eller ej omfattas av definitionen för formeln (I) eller (III) genom att utsättas för t.ex. hydrolys med en syra eller bas, oxidation med ett oxidationsmedel som omfat- tar peroxider, behandling med ett reduktionsmedel, t.ex. natriumbor- hydrid eller trifenylfosfin, eller omlagríng med hjälp av värme, syra eller bas, eller liknande reaktioner. I Exempelvis kan l) en förening vari X betecknar acyloki hydrolyseras till en förening vari X betecknar hydroxi; och 2) en förening vari X betecknar klor behandlas med nat- riumjodid för framställning av en förening vari X betecknar jod, varefter behandlas med tungmetallsalter (t.ex. silvernitrat, tri- fluoroacetat, kopparacetat, blyacetat, kopparnitrat), alkalimetall- perklorat, tioföreningar,(t.ex. tiokarbamid, alkyltiokarbamid) för framställning av en förening vari X betecknar hydroxí eller acyloxi (speciellt nitrooxi), vilken sistnämnda kan hydrolyseras med t.ex. en bas så att acylgruppen avlägsnas och ger en förening vari X be- tecknar hydroxi.

Under loppet av ovanstående reaktioner kan ibland en migrering av dubbelbindningen eller isomerisering äga rum. Detta omfattas även av uppfinningen. 447 114 8* Föreningarna (III) behandlas t.ex. med propargylalkoholer, hydreras, spjälkas med ozon i sidokedjan i l-ställning, reduceras, substitueras med halo, behandlas med trifenylfosfin och ger ett Wittig-reagens, och âtercykliseras till exempelvis någon känd anti- 5 bakteriell substans som tillhör l-oxadetiacefalosporinserien enligt följande schema: R /¿\ RCONHX 0CH2C=CX RcoNH_ ocnzcocazx N" o “ “ _ “~ 7 C=C(CH )CH X' ,, 1 C=C(Cfl Xjí I år O | .se 3 2 i 0 '^' ZX (ECB J _ (III) COB RCONHX CHQCOCHZX RCONH OCHZCOCHZX RCONR 0CH2COCH2X N~C ““*“'-“ä N -?> 9 :O _ \ \ í03} COB cos cos o ocflš RCONHX ocflzcocazx RCONH RCONH i \_ “\ ' I N e N t-Buocl goï \ _' .. /' I X 1 l x , o c-PPn3 varma 0 CHZX L1ocH3 o Tiicazx PPn5 cos cos cfl3ofl cos vari R, COB, X och Hal har ovan angiven betydelse, X' betecknar X, och Ph betecknar fenyl.

Enligt detta förfarande kan åsyftade 1-oxadetiacefalosporiner 10 framställas i högt utbyte på grund av att 6-epioxadetiacefemföre- ningar ej bildas så mycket i reaktionsblandningen S0m vid kända för- faranden som åtfölß ærcirka 0,5 till 0,3 delar av epimeren, och på grund av bildandet av mindre mängder andra biprodukter jämfört med kända metoder. ' 'l5' J Dessutom kan föreningarna (I) eller (III) behandlas enligt följande schema genom omvandling av X till OH eller överföring av exometylen till vicinal diol, varefter behandlas med en syra för 'framställning av l-oxadetiacefamföreningar som kan vidarebehandlas genom införing av en dubbelbindning i 3-ställning, omkastning av 20 7-amino eller införing av 70-metoxi för framställning av användbara antibakteriella substanser, 1-oxadetia-3-cefem-U-karboxylsyraderivat. 9 447 114 R R ;°l\o 0504 N4l\o \ , I 2 J? \__{f ouzon Rooua 0,1: ouccflzx KCl°3 O «NcHçcH2x ----fv álïš/ “W OH cos OH '\cH2x cos C05 soclzl RcoNH_ " \ /Oï (x=n) cos ' ufßuocl /ï\ ï\ RCONH ocH3oL1ocn¿ N, 9 cæx - NV 9 mao /"\a;fd§M \ I ll2 OH \ v i 2 H O 1 CHZX -c=ccH '““_""""* Å:Éc=ccH COB 0 1 3 Öfi' 1 3 cos cos vari R, COB och X har ovan angiven betydelse.

Några detaljer av representativa exempel på användningen av föreningarna (I) och (III) anges nedan efter det att det otvetydíga- förfarandet enligt uppfinningen visats.

Framställning l Framställning av utgångsmaterial (del 1). _ 'I o /§“ ox f en Hs ~-< :I Pnoon2coNH~_'__T/S _ F _ “ca __N 3 (l) 0% : / coocHPh2 PnocH2coNn_ s-s__ “ { S ”J <2) N ---> 0 \cHc=cH : I 2 : “Hz coocHPh2 O PhooH2coNH_\_ S C52* PnocH2coNH__\_ gñí,/°“2X (s) “s ~__> oo æ.._N|___ “Ha ° óoocHPn2 ° éoocHPn2 x=cH3coo- X=Cl~ 10 15 20 25 30 35 447 114 1° (A) En lösning av 3,63 g av förening (1) och 1,14 g 2-merkap- tobensotíazol i toluen återloppskokas i 45 minuter och koncentreras. Återstoden löses i en liten mängd metylenklorid och spädes med pet- roleumeter så att 2,90 g av förening (II) kristallíserar, smältpunkt In; 03:31; 5u50, 3005, 1785, 1745, 1700 cn'1.

NMR= acnclz 1,92brs3H, 4,47s2fi, 5,01s1H, 4,9-5,3m5H, 5,170 (2Hz)1H, 6,9}slH, 6,8-8,lmlSH.

(B) En lösning av 1,36 g av förening (2), 400 mg silveracetat och 1 ml ättiksyra i 21 ml eytlacetat omröres vid rumstemperatur i 3 timmar och olösligt material avfiltreras. Fíltratet koncentreras och återstoden kromatograferas på 15 g silikagel som deaktiverats med 10 % vatten. Eluering med en blandning av bensen och etylacetat (95:5) ger 460 mg av förening (3) {X = CH3C0O-}.

IR: 0âï:13 5415, 3005, 1785, 1745, 1696, 1600 6m'1.

, NMR= s°DC13 1,21s3fl, 2,10s5H, 3,8ud(11,5Hz)1H, u,26d(11,5Hz)1H, 4,53s2H, u,88s1H, 5,230d(9;2Hz)1H, 5,38d(2Hz)1H, 6,98s1H, 6,8-7,8m15H. (0) Till en 1ösning av 785 mg av förening (3) (X = cnjcoo-1 i 1,4 ml pyridin som innehåller 20 % vatten sättes 1,4 ml av en lös- ning av 760 mg jodbensendiklorid i pyridín och blandningen omröres vid rumstemperatur i 1,5 timmar och blandas med 50 ml etylacetat.

Olöslígt material avlägsnas och filtratet indunstas under reducerat tryck. Återstoden renas genom kromatografering på silikagel med hjälp av en blandning av bensen och etylacetat (lzl) som eluerande lösningsmedel så att 409 mg av förening (4) {X = CH3C00-} erhålles.

IR: v§ï:15 5420, 3010, 1795, 1750, 1700, 1600 cn'1. una: a°D°13 1,09s5H, 2,15s5H, 4,33brs2a, n,56s2n, 5,01a(2,3nz)1H, 5,62dd(2,};9Hz)1H, 6,99slH, 6,9-7,7ml5H, 7,39d(9HZ)lH. _ p(D) En lösning-av 6,66 g av förening (2) och j,53 g koppar(II)-_ kloríd i 100 ml metvlenklorid omröres vid rumstemperatur i 3 timmar.

Olösligt material avfiltreras och filtratet indunstas under reduce- rat tryck. Återstoden renas genom kromatografering på silikagel som deaktiverats med lO % vatten varvid erhålles 2,72 g av förening (3) {X = Cl) i ett utbyte av 50-%.

IR: 03:21; 3415, 1790, 1750, 1700, 1605 cm'l.

NMR= scncla 1,27s3H, 5,u7s2H, n,u5s2n, 5,10s1H, 5,12aa(8Hz;1,5Hz)1H, 5,28a(1,5Hz)1H, 6,83s1H, 6,5-7,5n15H, 7,5ud(8Hz)1H.

(E) Till en lösning av 2,45 g av förening (3) {X=C1} i 4,5 ml 7 pyridin som innehåller 20 % vatten sättes 4,5 ml av en lösning av 11 447 114 2,ü5 g jodobensendíklorid i pyridin under iskylníng och blandningen omröres vid rumstemperatur i l timme. Reaktíonsblandningen spädes med 200 ml etylacetat och olösligt material avfíltreras. Återstoden kromatograferas på H5 g silikagel som deaktiverats med 10 Z vatten. 5 Eluering med en blandning av bensen och etylacetat (U:l) ger 1,23 g av förening (H) {X=Cl} i ett utbyte av H9 ii IR: vågílz 3u15, 1795, 1755, 1700, 1600 cm' .

NMR: GCDC13 1,07s3H, 3,70brs2H, u,47s2H, u,90brs1H, 5,oos1H, 5,u8bra(8Hz)1H, 6,97s1H, 6,8-7,5m15H, 8,00brd(8Hz)1H. 10 Framställning 2 Framställning av utgångsmaterial (del 2) 0 c6H50cu2coNH\ g en; (5) _T/ I CHB ' (LN 1 1--~~--~-> c00cH2 / ï>-N02 Pnocn2c0NH_\ S_S_<íN::F/feí O/_¶@9c% _? : on; c00cH2<:::>_N02 PhocH2coNH_a cflzococflš (7) I "CH ' :N 3 -ee - -Q . _ 000cH2_<:::>_No2 ePn0cH CONH 9 H ococfl 2 \_ g 2 3 (8) ' »CHB ;l::N e? v 0 -. co0cH2_<â:É>_N02 (A) Analogt med framställning 1-(A) återloppskokas en lösning av 1,02 g av förening (5) och 0,35 g 2-merkaptobensotiazol i 30 ml toluen för framställning av förening (6). 10 15 20 w 447 114 12 NMn= scnclz l,97s3H, u,u7e2n, fl,8o-5,25m6H, 5,u3a(2Hz)lH, 6,80-7,92ml2H, 8,l0d(8Hz)2H.

(B) Den ovan (A) framställda reaktionsblandningen blandas med 5 ml ättiksyra och 0,7 g silveracetat och behandlas analogt med framställning 2-(B) varvid erhålles en blandning av 0,5U g av före- ning (7) och 0,18 g p-nitrobensyl-Ya-fenoxiacetamido-3-metyl-3-acet- oxicefam-Ä-karboxylat. - NMR= sCDC13 1,38s, 1,835, 1,935, 3,43s(3Hz), {3,67 + u,23}q(l2uz), 4,503, 0,875, 5,305, 5,0]-5,ÄOm, 6,83-7,72m, 8,}0d(8HZ). (c) Analog: med fråmeuällning l-(c) blandas en lösning av 0,ü5 g av förening (7) i en blandning av 2 ml pyridin och 0,U ml vatten med 1,5 ml av en lösning av 520 mg jodobensendiklorid i pyridin och omröres vid rumstemperatur i 5 timmar varvid erhålles 0,39 g av förening (8) som ett skummigt material. ln; vfišfilz 1800, 1755, 1700 em'1.

NMR: aCDC13 l,33s5H, 2,1oe3H, n,lobrs2H, u,57s2H, u,87slH, 5,o5a(2Hz)lH, 5,33s2H, 5,53dd(2;8Hz)lH, 6,83-7,u2m5H, {7,62 + ß,27}q(8Hz)uH, 7,93d(8Hz)1H.

Sammanfattningsvis kan föreningarna enligt uppfinningen be- tecknas med följande formler: R R ? f ca 3* " cm H 2 __: 3 049--Ncflccnzx eller o¿,-- c-ccnzx cos coß vari R, COB och X har ovan angiven betydelse, och reaktionerna en- ligt uppfinningen åskådliggöras genom följande reaktionsschema: .-' e ' ' ' “ " _ ' - ". _ U _ T _ g _ .É g RcoNu__ ca x 1) ,:ïf(Äï>“f 2 Värme N*;;\\o o! - 7' v. 'v cos " I fiflz . 0,;-Nmwmgx cos R R 2) .Û I .l I' [-1 5% bas f 9% __ --_% -__ = 04; Ncnccflzx O Mc ccnzx COB COB 15 15 447 114 R R 3) N/l\o Nån 3 1 halogenerings- 3 5 Ü I !_ _ reagens _ _ O N Z CH3 O 44-~N Z CHZX i R Ä) Q“/ P nukleofilt rea- Q¿;l\ï9 ' ' gens eller ' ' ¿;l:::T-Z-CH2X modifiering vid š ¿;l:::¿-Z-CHZX O O vari R, COB, Hal, X och Y har ovan angiven betydelse, och Z betecknar CH en grupp med formeln: %H2 , 3 -çHC- eller -?=C- .

COB COB Följande exempel ges för att mer detaljerat förklara vissa utföringsformer av uppfinningen.

Den gemensamma kärnan i föreningar (I) och (III) i exemplen visas med följande formel och benämnes enligt nedan enligt allmänt godtagen nomenklatur; numreringen av de olika ställningarna anges också av förtydligande skäl. .f 0 , . .w 1 *W-TH s 04.., _ .låwi 7 ä En (lR,5S)-7-oxo-M-oxa-2,6-diazabicyklo{3,2,0]hept-2~en-kärna.

Stereokemin kring kolatom nr. 1 är identisk med densamma i 6-epi- penicillin i ställning 6, och runt kolatom nr. 5 den omvända mot i penicilliner i ställning 5 och i cefalosporiner i ställning 6.

Stereokèmin runt a-kolet bundet till COB är huvudsakligen densamma som för penicilliner, men ej begränsad därtill.

Försöksfelen för IR-spektra ligger inom 110 cm-1, och för NM-spektra inom ¿0,2 ppm. Smältpunkter är okorrigerade.

Produkternas fysikaliska konstanter anges i tabell IV.

Ph i uppställningen betecknar en fenylgrupp. 10 15 20 25 50-" 35 H0 447 114 M 1. Framställning från 6-epipenicillin-l-oxider Exempel I-1 Framstållning av oxazolínoazetidinföreníngar (I) från penicillin~l- -oxider (II) : Tabell I visar några av reaktionsbetingelserna för de samti- diga ríngöppnings- och återcykliseringsreaktionerna.

Reaktionsförfarandet och upparbetningen i reaktion nr. 10 i tabell I, del 1 åskådliggöres nedan för att visa detaljer vid han- teringen.

(Nr. 10) En lösning av 38,51 g difenylmetyl-6a-bensamidopenicillanat- -l-oxid och 22,11 g trifenylfosfín i en blandning av 308 ml toluen och 308 ml 1,2-dikloroetan återloppskokas i 3,5 timmar under det att vatten avlägsnas med hjälp av en vattenseparator av Dean-Stark- typ som innehåller molekylsikt 5A. Efter kylning koncentreras reak- tionsblandningen till 150 ml, renas genom kromatografering på 500 g silikagel som deaktiverats med 10 2 vatten med hjälp av en bland- ning av bensen och etylacetat (l9:l) och därefter en blandning av bensen och etylacetat (Äzl) som eluerande lösningsmedel. Eluatet som innehåller den önskade produkten kristalliseras ur eter och ger 28,15 g difenylmetyl (2R)~3-metyl-2-{(lR,5S)-}-fenyl-7-oxo-U- -oxa-2,6-diazabicykloí3,2,0}hept-2-en-6-yl}-3-butenoat i ett utby- te av 81,2 2. smälfipuçkfi 116-118°c.

Exempel I-2 Framställníng av föreningar (III), dubbelbindningsísomeren, från föreningar (I) (1) Till en lösning av 281 mg p-nitrobensyl (2R)-3-metyl-2- {(lR,SS)-3-fenyl-7-oxo-Ä-oxa-2,6-diazabicykloíš,2,0}hept-2-en-6-yl}- 3-butenoat i 2 ml metylenkloríd sättes H8 ul trietylamin_0ch bland- ningen får stå vid rumstemperatur i 15 minuter och indunstas däref- ter under reducerat tryck varvid erhålles 278 mg p-nitrobensyl (2R)- -3-metyl-2-{(lR,5S)-3-fenyl-7-oxo-H-oxa-2,6-diazabicyklo{3,2,0}hept- -2-en-6-yl}-2-butenoat som ett skummigt material. _ NMR: 6013013 1,96S3H, 2,3os31¶, 5,o5s1H, 5,18s1H, 5,l48a(5r1z)1H, 5,l7d(3Hz)lH, 7,3-8,Äm. (2) Analogt med (1) ovan omröres en lösning av 75 mg difenyl- metyl (2R)-3-metyl-2-{(1R,5S)-3-bensyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyk- 10{3,2,0}hept-2-en-6-yl}-3-butenoat i 5 ml metylenklorid vid rums- temperatur i l timme i närvaro av 0,03 ml trietylamin varvid erhål- les difenyimetyl-zq(112,5s)-3-bénsy1-7-oxo-H-oxa-2,S-diazabicyxlo- 10 w_ 20 25 5 447 114 (3,2,0}hept-2-en-6-yl)-2-butenoat i ett 95-procentigt utbyte. Smält- punku 104,5-1o6°c. 2. Genom halogenering vid metyl Exemgel II-l Ph Ph A A N/ 9 ¥/ 9 ."1. eng . . cfiz I_ --------e> ! ' -' 0,. Nçnccnñ O,«-Ngficcnzßr + öoonl ëoonl (1) (2) Ph Ph l .

¿}\ ¿L\ N 9 ca N 9 ca B 'T-1' 1 3 * '+~í 1 2 P , -1-Nc=ccH Br ,4-Nc=ccH Br of , 12 o , 12 cooR co0R (3) (14) nl = a) -cHPn2; b) -cnñ; c) -cH2-(í:E)-N02; d) ~cfl2cc13; e) -cngrn a) En suspension av 500 mg difenylmetyl (2R)-3-metyl-2-((lR,- 55)-3-fenyl-7-oxo-H-oxa-2,6-diazabicyklo{3>2,0}hept-2-en-6-yl)-}- -bucenoac (la, R1=-cHPn2), 238 mg N-bromosuccinimid och 25 mg aze- bisísobutyronitril i Ä0 ml koltetraklorid återloppskokas under kvä- veatmosfär och omröres. Efter cirka l timme blandas reaktionsblandf ningen med ytterligare 25 mg azobisisobutyronitril, återloppskokas i 30 minuter, hälles i ievatten och extraheras med metylenklorid.

Extraktet tvättas med vatten, kall vattenhaltig natriumvâtekarbonat- lösning och vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas. Åter- stoden (650 mg) uppvisar fyra huvudfläckar på ett tunnskiktskroma- togram (lösningsmedelssystem: bensen + etylacetat (20:l)/silikagel- platta). Återstoden kromatograferas på 16 g silikagel som deaktive- rats med 10 1 vatten. Eluering med en blandning (20:l) av bensen och etylacetat ger produkterna i följande ordning: 1) 23 mg díbromoförening (Ua; Rl=-CHPh2), 3,5 %; 2) 153 mg av en blandning av monobromoförening (3a; Rl=~CHPh2) och díbromoförening (Hag R1=-CHPh2), 23 %; 3) lHO mg monobromoförening (Bag Rl=-CHPh2), 26,4 % (en blandning av geometriska ísomerer); H) lüü mg monobromoförening (2a; Rl=-CHPh2), 19 %; _ 5) UH mg av en blandning av utgångsmaterial (la, Rl=-CHPh2) och monobromoförening (2a); vs 10 15 20 25 30 35 447 114 ß 6) 57 mg utgångsmaterial (la, Rl=-CHPh2), ll %. b) Analogt med ovanstående behandlas utgångsmaterialet (lb, R=-CH3) (870 mg) med 611 mg N-bromosuccínimid och 57 mg azo- bisisobutyronitril i 36 ml koltetraklorid för framställning av mot- t svarande bromoförening, och den sistnämnda kromatograferas på sili- kagel som deaktiverats med 10 % vatten. Eluering med en blandning av bensen och etylacetat (2:l) ger produkterna i följande ordning: 1) ihu mg dibromoförening (Hb, n1=-cH3), 12,3 z; 2) 253 mg av en blandning av díbromoförening (Hb, Rl=-CH5) och mono- bromoförening (Bb, Rl=-CH3); ” 3) 95 mg monobromoförening (Bb, Rl=-CH3), 10,3 %; Ä) 163 mg av en blandning av två typer av monobromoföreníngar (Bb och zb, R1=-cH3); 5) 325 mg monobromoförening (zb, R1=-CH3), 31,0 z; 6) 67 mg av en blandning av utgångsmaterial (lb, Rl=-CH5) och mono- bromoförening (2b, Rl=-CH3); 7) 22 mg utgångsmateriai (lb, Rl=-cnš). c) Analogt med ovanstående erhålles bromoföreningarna (2c, 3c och Hc; Rl=-CH2-<:ï;)-N02) av motsvarande utgångsmaterial (lc, l 'l R =-cH2-«§ 3)-N02). 3:4* Rf-värden för föreningarna (Hc), (Bc), (2c) och (lc) /=\ 2">_.f/' bensen-etylacetat (2:l)/silikagelplatta från Merck Co.) är cirka 0,ü9, O,ß2, 0,35 och 0,31, och det kvantitativa förhållandet är cir- ka l:2:2:1. g d) Analogt med ovanstående sättes till en lösning av 98 mg fRl=-CH -N02) på tunnskiktskromatogran (lösningsmedelssystem: ' uàgångsmacèriàl (la, R=~cH2cc13) i 3,92 ml kolcéfirakloria 91,7 mg N-bromosuccinimid och 8,8 mg azobisisobutyronitril och blandningen återloppskokas i 2 timmar under omröring, spädes med etylacetat, tvättas med vattenhaltig natriumtiosulfatlösning, vattenhaltigt nat- riumvätekarbonat och vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas. Återstoden (110 mg) kromatograferas på en förpackad kolonn A (frân Merck Co.) som elueras med en blandning av bensen och etylacetat (üzl) varvid följande produkter erhålles: l) 25 mg monobromoföreningar (Bd, Rl=-CH2CCl3), 23 % (en blandning (cirka 2:1) av geometriska isomerer); _ I 2) 15 mg monobromoföreningar (za, Rl=-cH2cc13), ln z; 17 447 114 3) 314 g ucgångsmaterial (m, Rë-cnzcclš), 35 x.

Exemgel II-2 Ph Ph N4l\O 50 C* NçJ\O -ff fin2 ---g-í----2 > 912 oíÄ“N?HCCH3 Ijz 05' N?HCCH2C%L_E coocfiz ëJ/-Noz coocH2--;¿¿Ha¿;-No2 (lc) (5) Till en lösning av 113 mg p-nitrobensyl (2R)-3-metyl-2-(lR, SS-3-fenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyklo{3,2,0}hept-2-en-6-yl)-3-bu- 5 tenoat (lc) i 2,2 ml bensen sättes l mg dibensoylperoxid, en liten mängd molekylsikt och 25 pl sulfurylklorid och blandningen omröres vid rumstemperatur i 2,5 timmar, hälles i en vattenhaltig natríum- vätekarbonatlösníng och extraheras med etylacetat. Extraktet tvättas med vatten, torkas och indunstas. Återstoden kromatograferas på 10 5,5 g silíkagel som deaktiverats med 10 % vatten varvid erhålles 19-mg p-nitrobensyl (2R)-(lR,58-3-fenyl-7-oxo-N-oxa-2,6-diazabicyk- lo(3,2,0}hept-?-en-6-yl)-3-klorometyl-3-butenoat.

Exemgel II-3 :in /x N/ .0 cl Pncomr »Cl %_ l EHZ 2 .j / 952 ofø-ilçflßflfl; Oç-Ãrçrzöcnzci ÖOOCHPhE èoocnenz (la) (6) lb -. - N" 9 S102 eller C H N ' - CH J-ffg g; 2 0/ ' ?H CH2Cl (7) coocflrng m5 5 (utbyte 59,3 1) a) Till en lösning av ü,525 g difenylmetyl (2R)-3-metyl-2- 15 -(lR,SS-3-fenyl-7-oxo-H-oxa-2,6-diazabicykloí3,2,0}hept-2-en-6-yl)- -3-butenoat (la) i 68 ml metylenklorid sättas droppvis 9,0 ml av en 1,66 N lösning av klor i koltetraklorid under en period av 30 minu- ter under omröring under kväveatmosfär. Efter 25 minuter koncentre- ras reaktíonsblandningen vid 20°C under reducerat tryck. Återstoden 20 fdifenylmetyl (2R)-2-(Ba-bensamido-2-oxo-M-kloroazetidin-1-yl)-3-klo- rometyl-3-butenoat (6): 10 15 20 25 50 447 114 18 NMR; §°D°13 h,15a+u,u5aABq(12Hz)2H, 4,8 - 5,om1H, 5,17s1n, 5,50slH, 6,17d(lHz)lH, 7,00s1H, 7,2 - 8,0ml5H)} kromatograferas på en kolonn av 155 g silikagel som deaktiverats med 10 % vatten som elueras med en blandning av bensen och etylacetat (6:l) varvid er- hålles 2,888 g difenylmetyl (2R)~2-{(1R,5S)-}-fenyl-7-oxo-U-oxa- -2,6-diazabicyklo{3,2,0}hept-2-en-6-yl]-3-klorometyl-3-butenoat (7) i ett utbyte av 59,3 z. smälcpunkt 1ou,5-1o6°c. ' b) En lösning av 100 mg av förening (la) i etylacetat bringas att reagera med en lösning (2,0 molekvivalenter) av klor i koltetra- klorid vid rumstemperatur. Den erhållna produkten behandlas med 1,2 ekvivalenter pyridin i H5 minuter under iskylning i stället för kromatografering på silikagel, varvid erhålles 110 mg av förening (7). c) Till en lösning av 1 g av förening (la) i 30 ml etylacetat sättes 3,5 ml av en 1,66 N lösning av klor i koltetraklorid och blandningen får reagera vid rumstemperatur under 10 minuter, behand- las med 0,21 ml pyridin och renas genom kromatografering på en kolonn av silikagel varvid erhålles USM mg av förening (7) som huvudprodukt och förening (8) som biprodukt. d) En lösning av 100 mg av förening (la) i 3 ml metylenklorid blandas med 0,2 ml av en 1,66 N lösning av klor i koltetraklorid vid 38°C under omröring under kväveatmosfär varvid erhålles förening (7) efter kromatografering på silikagel. : e) Också om reaktionen utföres vid -20°C erhålles förening (7).' f) Till en lösning av 100 mg av förening (la) i 5 ml kloro- form sättes 73 mg jodobensendiklorid under kväveatmosfär och bland- ningen får stå vid rumstemperatur över natten varvid erhålles före- ning (6) och den sistnämnda behandlas med pyridin för framställning av.förening (Z), 'g) Om samma reaktion utföres under ljusbestrålning erhålles samma produkt (6), men en stor mängd förening med dubbelbindningen mättad med klor erhålles som biprodukt. /ïï nun: s°D3S°CD5 (1,39s+1,7os)3H, /~ 9 ' {(3,82a+n,o5a)ABq(11Hz)+u,12s12H, 5,55s1H, /3-f YH2 {5,88d(3Hz)+5,65aç3Hz)}1H, 6,uud(5nz)iH, o”*_Nâg"â°H3 7,u - 8,2m5H. (8) In: vgâfilz 18u5, 1790, 1635 cm'1. 10 15 19 447 114 Exempel II-U en Ph N4l*o so cl N4l\o ~ ,' en 2 2 \ ,' ca + /J-1 n 2 '> jrï | 3 ,»-NCHCCH 4,n~NC=CCH gl o 5 3 o 2 coocnrhz toocaenz (la) (9) en Ph N”l\o N4L\o ~.“¿' fiuz + ~ ' cnzcl ó,Å/Ngnccnzci O, Nçnccflš èoocHPn¿ too (7) (8) Till en lösning av 753 mg av förening (la) i 20 ml bensen sättes 1,86 g pulverformig kalcíumoxid och 0,268 ml sulfurylklorid vid rumstemperatur-och blandningen omröres under kväveatmosfär í l timme. Då reaktionen avslutats avfiltreras olösligt material och filtratet indunstas vid rumstemperatur under reducerat tryck. Åter- stoden löses i bensen, tvättas med en 5-procentig vattenhaltig nat- riumvätekarbonatlösning och vatten, torkas över magnesiumsulfat och índunstas. Återstoden kromatograferas på en kolonn av silikagel som elueras med en blandning (ü:l) av bensen och etylacetat varvid er~ hålles 117 mg av förening (9) i ett utbyte av lH,5 1, 39U mg av fö~ rening (7) i ett utbyte av ü8,8 % och 98 mg av förening (8) i ett utbyte av l8,U 1. l0 mol propylenoxid, 0,5-20 mol kalciumoxid, l mol pyridin, ' adsorberande silikagel, karbamid (samma ekvivalent), och liknande' kan användas vid reaktionen som syrabindande medel. Bensen och mety- lenklorid kan användas som lösningsmedel. Då reaktionen utföres vid 0 till 90°C tar det 10 till 100 minuter för reaktionen att avslutas. 10 15 20 25 447 114 N Exempel II-5 Ph Ph ¥4l\9 cl Nál\9 fifiz 2 \ Oçlïncaccfiš 04l:Nc=o(cn¿)cn2c1 C00CH2Ph coocflarn (le) (10) ' Pn N”l“o ~ ca ' u 2 NcHcca2c1 èoocH2Pn (ll) Till en lösning av 6,00 g av utgångsmaterialet (le, Rl=-CH2Ph) i 180 ml etylacetat sättas droppvis en lösning (1,5 mol/l, 1,7 ekvi- valenter) av klor i koltetraklorid under en tid av 21 minuter. Efter 15 minuter blandas reaktíonsblandningen med 180 ml av en lösning av 3,53 g natriumvätekarbonat och 5,90 g natriumtíosulfatpentahydrat i vatten, spädes med 180 ml aceton, omröres i 2 timmar och extraheras med etylacetat. Extraktet torkas över magnesiumsulfat och indunstas. Återstoden (7,58 g) kromatograferas på en förpackad kolonn som elue- ras med en blandning"(2:l) av bensen och etylacetat varvid följande erhålles: ' 1) 1,688 g av en blandning (lzl) av geometriska isomerer av före- ning (lO) och en blandning av utgångsmateríalet och motsvarande kloradditionsprodukt, 16 %; 2) 5,026 g av förening (ll), 75,8 %, då denna krístalliseras ur eter erhålles 3,72 g av motsvarande rena produkt i ett utbyte av 55,8 z, smäitpunkc 68,5-69°c; ' I *' ' I ' 5) 82 mg av utgångsmaterialet,8klorohydrinföreningl Tabell II visar andra halogeneringar. 5. Genom nukleofil substítution Exemgel III-l 2-oxazolinoazetidinyl-5-substituerad-metyl-butenoat kan framställas av 2-oxazolinoacetidinyl-Eflämpligt substituerad-metyl- butenoat genom reaktion med en nukleofil under de reaktionsbeting- elser som anges i tabell III.

Förfarandet vid reaktion nr; 53 i tabell III (3) åskådliggö- res nedan. ' ' 21 ' 447 114 Ph Ph viïo Vkø /]_¿ gflz Pnsn /I_¿ gnz /f-N\ ,c\ Pnsua E ,/-N\ , \ 0 çn cuzsr 0 çfl cH2sPn öoocHPh2 èoocHPn2 Till en lösning av H37 mg difenylmetyl (2R)-2-(5-fenyl-7-oxo- -Ä-oxa-2,6-diazabicyklo(3,2,0}hept-2-en-6-yl)-H-bromo-3-exometylen- butyrat i 10 ml av en blandning (3:l) av aceton och metanol sättas 250 mg fenylmerkaptan och 250 mg natríumfenylmerkaptid och blandning- 5 en omröres vid rumstemperatur i 1 timme och vid 3500 i l timme, häl- les i vatten och extraheras med etylacetat. Extraktet tvättas med vatten, torkas över magnesiumsulfat och indunstas. Återstoden kro- matograferas på en kolonn av silikagel som deaktiverats med 10 % vatten som elueras med en blandning (O:l till 1:10) av etylacetat l0 och bensen varvid erhålles U00 mg dífenylmetyl (2R)-2-(3-fenyl-7- -oxo-U-oxa-2,6-diazabicykloí3,2,0)hept-2-en-6-yl)-3-fenyltiometyl- -3-butenoat i ett utbyte av 80 1.

CHCl -l IR: vmax 3 1787, 1755, 1636 cm N. Olika modifieringar 15 Exemgel IV-l /ïh /Th N/\0 N/*o 2 f cH2 m'°PB^ 2 f cu o J! U 'è | ||2^ O NçHccH2sPh 0 NçHccH2sPH boocHPn2 óoocnPn2 (12) (13) Ph_f ~' cušofl I N¿J\o Pn P 2 f a gflz /'“NCHCCH OH A 2 3 C00CHPh2 (14) Till en lösning av 703 mg av förening (12) i lä ml kloroform sättes dronpvis en lösning av 220 mg m-kloroperbensoesyra i 7 ml kloroform och blandningen omröres i 10 minuter, blandas med 700 mg trifenylfosfin och 70 pl metanol ocn âterloppskokas under upphett- 20 ning vid 75°C. Då reaktionen avslutats indunstas blandningen under “"\""""'°^.u?_-n---,.-._.,.... ..,.. . _, . 10 15 20 25 447 114 22 reducerat tryck. Återstoden kromatograferas på en kolonn av 30 g silikagel som deaktiverats med 10 % vatten, som elueras med bensen som innehåller 20-30 % etylacetat och eluatet som innehåller den önskade produkten indunstas varvid erhålles 401 mg av förening (lfl) i ett utbyte av 68 %.

Exempel IV~2 ïh Ph åßi ¿lL N 9 sio N P ,_f cH2 2 -,_í QHZ øj 5 _____________;> 0.»~NçHccn2ococF3 CHZCI2 _ Cflšofl 0fl¿-Ncnccnzou co0CHPn toocHPn2 2 Till en lösning av ZUO mg difenylmetyl (2R)-2-(3-fenyl-7-oxo- -N-oxa-2,6-diazabicyklo{3,2,0}hept-2-en-6-yl)-3-trifluoroacetyloxi- metyl-3-butenoat i 10 ml av en blandning (üzl) av metanol och mety- lenklorid sättes U,8 g silikagel som innehåller 10 2 vatten, och blandningen omröres i 30 minuter och filtreras. Filterkakan, silika- gel, tvättas flera gånger med en blandning av metanol och metylen- klorid. De sammanslagna filtratet och tvättvätskorna índunstas un- der reducerat tryck. Den oljíga återstoden kromatograferas på l2 g isilikagel. Eluering med en blandning (2íl) av bensen och ctylacetat ger 106 mg difenylmetyl-(2R)-2-(3-fenyl-7-oxo-Ä-oxa-2,6-diazabicyk- lo{3,2,0}hept-2-en-6-yl)-3-hydroximetyl-3-butenoat i ett utbyte av 53 % och 90 mg av utgångsmaterialet med en återvinning av 35 %.

Exempel IV-3 Ph Ph -N4J\D - - -W Nfl\Q ^ ~ ~ »__-a f 0 Nçnccagonoz 0/ Nçnccnzon èoocHPn2 coocHPn2 ~ Difenylmetyl (2R)-2-(3-fenyl-7-oxo-Ä-oxa-2,6-diazabicyklo- {3,2,0}hept-2-en-6-yl)-3-jodometyl-3-butenoat bringas att reagera med kalciumkarbonat och silvernítrat varvid erhålles en blandning (l:3) av difenylmetyl-(2R)-2-(3-fenyl-7-oxo-U-oxa-2,6-diazabicyklo- {3,2,0}hept-2-en<6~yl)-3-hydroximety1-3-butenoat och difenylmetyl- (ER)-2-(3-fenyl-7-oxo-U-oxa-2,6-diazabicykl0{3,2,0}hept-2-en-6-yl)- -3-nitroximetyl-3-butenoat och blandningen löstes i ü,5 ml metylen- 10 15 20 25 30 25 447 114 klorid. Till den ovan framställda lösningen sättes droppvis 0,5 ml ättiksyra och blandningen blandas med 300 mg zink, omröres vid 0°C i 15 minuter, spädes med metylenklorid, tvättas med vatten, torkas och indunstas. Återstoden renas genom tunnskíktskromatografi varvid erhålles 90 mg difenylmetyl (2R)-2-(3-fenyl-7-oxo-H-çxa-2,6-diaza- bicyklo{3,2,0}hept-2-en-6-yl)-3-hydroximetyl-3-butenoat.

Exemgel på användning av föreningar fl) Ph N*' 9 BF_ Et O PhCONHæ _ Q :i j is LJ °”"N9H°°H2°" ca 01 ° . \cH Öoocfmlz 2 2 Ézoocnrrz; 2 Till en lösning av 950 mg icke renat difenylmetyl (2R)-2-(3- ~fenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyklo{3,2,0}hept~2-en-6-yl)-3-hydroxi- metyl-3-butenoat i 15 ml metylenklorid sättes 20 ul bortrifluorid~ eterat vid rumstemperatur och blandningen omröres vid samma tempe- ratur i 1,5 timmar och índunstas. Återstoden kromatograferas på _ 30 g silikagel. Eluering med en blandning (üzl) av bensen och etyl- -acetat ger 0,686 g difenylmetyl-Ta-bensoylamino-5-exometylen-l-oxa- detiacefam-Hu-karboxylat som ett skummigt material i ett utbyte av 81 %.

Detta isomeriseras med trietylamín varvid erhålles difenyl- metyl-Yu-bensoylamino-3-mety1-1-oxadetia-3-cefem-Ä-karboxylat.

Den sistnämnda föreningen behandlas med t-BuOCl och LiOCH3 varvid erhålles difenylmetyl-78-bensoylamino-7a~metoxi~3-metyl-3- -cefem-H~karboxylat.

De i följande tabeller använda förkortningarna är följande: - Act* “_ ' acetyl An aceton aq vattenhaltig CSHSN pyridin -C6Hu- fenylen DMA N,N-dimetylacetamid DMSO dimetylsulfoxid ds torkas med en vattenseparator av Dean-Stark-typ Et etyl h. timme(ar) i- iso- 447 114 211 m. on Ph polymer* refl. rt Ts minut(er) över natten fenyl en styren-divinylbensen-sampclymer som innehåller en difenylfosforanylfenylgrupp (K. Horíki, Tetrahedron.

Letters, 1976, 14103) . återflödestemperatur rumstemperatur tertíär- p-cnjcöuusoz- ä. 447 114 25 HN å.. _. 3 . 393 nån Énvnfionmwoånfivmonmqun» än _. _. .mä šná _. .nu Q._~X*.8eš°šn=mm Annvwfiowmov wnå ._ _. .i .å _. nd . 3... ïownïmnoåvm Qflwwmwmo. odo _. _. 42. .å ._ s _..-.......... s... .......... -.|.....m._.._.......- -..ä ._ ._ .s .ana _. nàfl Qtwwlflw... Aoninmuam nofl __ _. .Ü .eonwmm ,_. u.. Ûåï nån Amonvwïuwmoviwonvnzonm .Rån _. _. .on .nu __ od 3.13 flnmmwvmfll- A03 Nfiuwmo. oo.n wfiëu: _. .w .aoïnn __ ow A053 nån fiwvwfiuumuvånmwnmunß nnå ._ ._ .m l nå. __ ofl Cwfiä nån Aooiwfiowmuv omå.. woz wmo.. _. L. ._ .Éou nu Anïovzownwwwwwlfi.ovzwrno GV ÅUQ QS _. __ .w ...ön man I 2.1.3 ofoumzuv Anïzn nio ._ _. .n _. _. a.. !i|| Û; SE + ÉÉÉ H6 ... _. J. .å ._ .ä Qnøåvzmm ulwïoväw F; Én + ÉÉÉ .EJ ._ _. n .sofnn -..__ NN 23.3 nfiE Éïwïowmuvinwvnmoza nnå nm~mo| . ._ .w .n m. :G3 nn Anwflnmvnzmß En.. Níummov nn... nn? än á a: ä.. E. _39 .QEwB mwmvwwmn% ^wv mcwwmwm 725 Hwumëmwcflcmmq 23 HH wa Hz Hz wmoow AH. wmoow _ AHHV - ._ .Ill .s FW.. _ nä w ...šøuflm 3 33 H flwnå. 25 447 114 .aon.A« = 11 ^=w.wv namn Aonv ~^Ho~:uv+^onv nmonm o_o« aummaou uwmunm .nn .sowwrw =. - Ammflwv nanm Nnmv ~^«o«mov+^mwvnmonm nm.æ _= uamwuuzua .wn .eon.n= = NN ^o.mv rama ^mwv -mm~:ov+^nwVwmu:m nm.w .= |:mwo+wwm .Hm _ .nn = - ^Hm.=v namn Ammv ~^flu~=ov+^mm@nwwmw flm_w = |=zwoz~o|@ .on .eoH.nw = NN Azoñmv wnmm Ånnv ~^flu~wov+^mw%nwonm nmww = |«mwuon:o|n .mw .so~.:n = ~« ^m~_mv »mmm Amwv ~^«o~:ov+^mævn=oLw nm.w wsmmon |=:wonmo|a .m~ .nn = .mv ^H.ov famn ñflv mzm fl.o »«o=:u| nmu| .ßw .nofi = oßu ^:.Hmv mama fioomv ~^Hu~mov om Nsmmun = .ww .Eon.s~ = .nu ^H.ov fl^n=uovm ñnv flmvnm ~.o = = .mw .nn = .nu Ads ~.ov fñfmuovm Aßv :na ~.o .nmmmol swmuonm .JN .aoH.nn = NN ^mH.mv n=mm Amwv w^«o~zuv+^mwVn:o=m nn.w = = .- .am = w.o ^H.oQ n~wmmwvm fioflv ~^Ho~=ov ~.o = = .HN .sw = = .~mm~mw.nnmm . Aoflv ~^Ho«:uv .~_o = = .o~ .nß = = Afle m.~v n^ mwovm ñowflv «^Hwm=uv o.m _ = = .md .nn = = Afie w.ov n^n:oov@ Amæv :am o~.fl wnmmou = .md .nn = = ^H.oV n^nrwmvm Aßvmnm ~_o = = .na .sm .flwwn .^wv ^H.ovn-=oøvm ^ø«v~^Hu~muv wwo nm~mu| |~monm wfl Uwe .m%mB |wwxw%w% ^wv wcmwmmm AHEV flmømewwcficwwq ^wv HH Nm dm Hz fi Hwv .H Hflmnufi cwku .wanom AN Hwflv W Hflmnmß 447 114 27 .ES _. må RTS nä» 82 näå n .son = nn.o ^w-.ov nanm Anv nmonm .~ .so= .auwu ~.H ^wH.ov nñßznofflvm finv nmunm ~ozAmmwvwmu| .fl .vaflw s; E å 4 . . m axfim w axmmm mëwa Iwmxmflgz Åwv mcwmmmm AHEV Hmvmëm cwcmmu N fw .n moow AHV x~mumm@æmH\ø m m Q.. w _æ 447 114 _ _ .; _ o=uo| = = om zwz/ mf = = nfl z|||znmo :ca wnmmo| nmflmov mw rhopo| = = :H || v OEUO| _. ._ wfl EDI = _ _. MH ID! = ._ NJ SO! ._ = ßw HI ._ z NH m HI _. ._ Ad HI _. ._ WN .hål . : = .HH Hu: _ = @|flo=mwu| ø=. H01 ~amwo| = MN. flo4 ~nm:o| = ofl 30! = ._ mh m0! ._ z :N . äfll = c Q H: = = mn Hu = = .nw ao: ~oz^mmwvw:u| = w ann = auzozmwol nn. Ho: nm«mo| = NN mo| = _ = ß 501. = _. wm J , 6200.» _. _. AN HI.. _. , z W HI : : mh m0! : _. ON .ufll _. c m au- = auwozzæwov Jm H1 = = md Ao| sm~mu| = = mo- = = nn A01 vummzux nm~mo| wa f nfluuwmoa = .n HI = _. Nm ...HGEOJIWOWI _. ._ ha km! nav! _. N Hu- ~nmmu| @|nmo:=wo| Hm =@m| ~=m=o| nml wa mu =| nn| « n . . x «m Hm z v Nm Hm az x . Nm Hm az .fifimnmp wucmwfißu fi mcwcupwwcmësmw maeæm vwë HH wsflcmnww wvcmnm>w»oE mmflflwnnm ø«>nm> .a flwu .H fiflonma w ofl .nz w som mwuwnnmams cmwcflcøcmflnwcofipxmwm .^nmEEfi» ca Hfifiu :V m»fiHHmnnw cwaxzuonm >m wcficfifimuwsmnm Has |fixmE mflflfiu wøwamnwsm nwvfld mdvuwsmms cmmcflcøcmfln zoo ^ndamnuxfi> m^mv nxfimfiaxwfloë :oo AH wcflcøn :mm Hawa wøcmfifiwsnmm fi nmucwHm>fl>xwHoE N.Hv cflmwomfiæcmwfinu mmnaww ^cwuxw> mm wucmom>m umë nmßzfl |o> od. cmumonoflxflu|m.H fl ^flmø»xfl> HV wcflcupmmcmëëøm møcmwfiæw Uwe H mcficwnwm >m wcficmmfi cm Hawa An Hwflv H HHDDMB 447 114 m. N mm N N _ _ S wwå m. fiwíwvnowmmzwßfmwmwzwvww wxw. 3AJ.Vnfiumvwwwvmmmwßfihvmwwww _. ._ nmo~=o| m u.. må ïwqovoflu Nä Qåvfioïwfiu :Nå | __ w | æmå æfl :Éovowfimimfiocu .SJ Û Aowïëoum .__ ___ a Hu z o w lïwwš mï :Qovowunïwwwvwmommww m3 Qïnvnfloußwvwflvvummwnfi. __ _. nuzuzmwou ß må fiïovonu Nä nåsïuuwwwufrwflm ..~ _ w .. 3. S8 om Tïovowäiwfioš 23.0 om ^ v Aowïåoå __ ._ a 9,2: o w .. må Éïo omv ~\H ß.fi..1.wwu.\.~..fi>.:wfl un ._ w | ow 3 w »a ^:fl?fivo~_.m\~Ho..N .Río oN A v ïmfifluwoam ._ _. u au m u m ~ 0 l l :wL .Nfilæl - å» nnå “fm Gflflvmmmwvfiømwwwwfirw :AW Am.nVvmoo<>wwvmfiwvww^ïvwfiwfl% __ wnmmou __ ._ om »NG »w Éilowmvwmnïwmwmflævww Giov»mou<\fiwmvmmmwßwwkwïmwwbw_ _. __. __ n Q lll inf' I alla 4 I' Illnl .IIÉ-'nø-ln lll. _ E.. Tio mmvm vnöiïowmmmwwvww ^ß.~vo~»a\flu: råflßwwåmvmvhwwfiwvwm __ .Ewmuu ._ w N Ém“m.vom____fiw.~..wm«z Qw Élwmvosoâflíoïwmw.znzå .i f _.. -m ._ 1 w | .nå mio »u ^ävnoumnz^owvowcfioín< om! Såïíäæšo: zâïiomvnëoäfi 3 » m o nu :o H ÄV fimv flsvøfia ßwšmnøøcsvm uwaflm då An E.. .Ruwëwñmmwmcsvw nwflfim då x m m .Hz 2:23: 3% wcwwmwfifiwuwewwcflswßg _ få* wcmwmmpåwumewwcficmwq N H , _ .mëma P .mama xwmwomwzu\o AE wwmwömwz \o Thu Nam ._. . mmm . . _ _ ... ... .- .f O/\z . FNZ k ä . HH Smnwa 30 447 114 S u-.. m f. ^w0.0.m00@0^m13.....mm< Qïßzwvc.. 0.10 _.. _ ._ _. __ 0~ 00 .in n m0 Éoåvnoonw Råvowmfinivomxn 00.0. __ ___ __ _. m. 00 a-.. n m0 C35... 00mm ïfiovowmïåvomzn m0... ._ __ __ __ w.. 0n n..- n... om Ršvußßäm m :m Éivowzn 3.0 __ __. _. ._ S S om .0 n 00 moomo ßn .C0~:^o...0w..0 3.0 __ ._ __ __ w." I “må n .E G~.3m00m0^..m.0...0«0w< Aomvww.. 0.. __ __ _ m.. .i n-- m »n íw óvmoofl. TR.. _ 0. 00.09.. Amvowï 3:... m. 0 ._ H.. .ä mm 3.0 3 m.. ^0~_0....00«0?..0vHSw. Amvowmêmvoüâ 3.0 m0.. __. m. u.. 5.6 w »a Afiïovwmz 3.5.. nio ._ __ a.. n.. 2.0 N ä. Gåímz Sve.. om... ._ __ 3. mm 3.0 nå. f. ~0.0V0~mn..0~w~øz^d..ovHmz 3.3.3 m...o __ ___ . m. mm Nwâ mâ t. Éåvoummnowmwßzïïflvuaz ÉNVE. må __ _. m ...m 3.0 N f.. n0.0.o~mm«0~m~«z^m...oíflz 3.5. 9.6 __ __ m mm ...... m 0. .wnmwovowmnmowmwøzâtoififlz 3035. 0.. __ _. _.. mw :må nå. p... Amövowmmmomwmmzfiwimvumz Éwvc... 9.3. ._ _. w om ...... E. ä. Q0_0VNH0.§Q.ISHS. Nmo 0~_0 _. __ _. __ n 00. ...i .n »m _. ._ ñwåïmz.- Qvwhnmovauß mmm 0.010 _ __. __ __. ._ .. 00. -..u m ä....8.orfimmmmwwwwmwwwæmwfiww ^~00::0~.:3..m0v.« .wwnmz __ ._ Nnaä.. __ m wám mi. må 0.. lïlfiwwwvmflz A85.. 0Ä __ .__ nmwzo- f ._ ~ mm S _ .. N ä. A0. å .Hz . _.. Gm V5. 0. .. H- S- kamma- 1 ...En H nu. mnmwwwm ...wømswmwm&cwwa. fhmfiv. x a. ...m .m az ^Hv xw owmwmo wwwwvwwwqo :HV Nm. l mmm .. _ _ . \\z \\z _.

./.\ .HG O..

JK .n ^H H00. HHH Hfiwnma 447 114 31 om _:~«.o n oo ^~w~ovo~:o ^o-vo«m^m.ovomzo ~m.o mon. H1. = = oz a.. ~o6 w »u .æ...^wm.ov.w%m. --..!.}s.. M làwm. .RT .. nmowmou om n: nn . o n Ä o Éoo .o Éooonmwflfl. »mwwnon do ..d..r< wo _ o ._ ._ Nnmmo.. ._ mn R “nå m5 o Ånïovmoooomofißrcš Aoàwflowmo .in mo.. ~ozo| »famous nm~=o| oo |||mnw |Jwmflw. H ow. W -.ovo~=o ^o.ovo~m^n~w@mw1mfl.mwwW = = = oufloomøou wo i oïo må om Qåvowå Cïovowonfiïomzo 26 .. .. _. .Tzoomoof wo m3 n: .o m å f. AoT. wmwwl Rfl .owmwwxmwfloowomzo om . o _. ._ _. aawozoæwo.. on oofl o4.o n>.o nä ^H~.ovo~=o ^w.ovo~=^wVowzn mm.o = = = mnnmoomwu an ow nn.o fi om ^ßß~ovo=o ^nVo~m^nHvomzo on.fi = = Nnmmoa = mn on :o.w m_fl om ^ßovo~æ^ß.~Hvo~=o ^ßwww«r^nw~vom:o nw = = nmwmua = an om -.o N oo _ . . ^n.ovo~:o Amwomwwwwwwmm m.o = H1 vnomoun nmwmou om om on: ß om wmwrm%oH_oVH@z^ofi~ovH=o ^Hvo~=^oVow:o o~fl@« =- flom . = = mw om mfl.o n om ^oo.ovnoo~o^>o.ovw»w ^n.mwmww^w.owzo o~_o = = = = ww om ||| o on ^~fl.ov~^:ovoo.moooo ^m.ovo~:^~Vomzn o~.o = = = = ß~ om nun ofl oo ^H.ovo~=o Aflvowm ^ov:< o~.o_ = = = = wo om l.. id »H -.|^o|mm...wv.m~w.< ñiowí íowzo o~ .o .. ._ ._ .. 3 ofl ...i N om Éo .o v om: Q _ o vofl: N vomzo o~ _ o _. _. ._ .. .W 1||1om un: N om ^oo.wwwmw. ^m.o%m~w~mwmwmw o~.o = = = = .mm om ||| n.~ om ^wo~oVnoumo^fl_ov:o ^n.cVomW~wvomzn o~.o = = = = ww mß ||| o\« on ^wo.ovnoo@o^flfl.ovnoz»< ^flvo~m^nVowzo on.o mo: u| mamman wo: dm lnwwwwlnflfi$ Anxß. Awv mcmwmmm Hwømewwwoovucwwq Ähvfl x w Nm om .Hz xwwmoow \oñS Nmoow 75 wow=oammm@\ A w«wow:wJ@@%“ö o. \W mo o...

H /m_.\ 2 33 HHH Ämnå. »- ...__ ...*__..... _... .., _., ._.. _ ..._ 32 447 114 \Z \mfl. \Z I _. nå 9% Éwïß m ßzmmuz Awvmonmu oioßlwrwww __. __ ._ i ß wa ^m~Lovuwnm^mïovßzmnm finåvmonmoéüâu< _36 __ un.. . __ __ nn QN m Aïovmmnmfitwwmmmwm Évzofimoflwflïê. SJ m=wow| S.. __ __ Nm .H ä. Afläovnmoooouë fiåfnmovzov: m6 .wßooofiï H.. ._ __ Hm AmH«~ov n; i šuflhzßnmovuAâoíäëom Éïufs näs sa? å- __ ä.- R H ä. in!! L Sad V nozw< Q _ 35.. - _ o wmzoa. _. ._ .Ewfiï m: m8 ä íâïovnøoflxwnäowmozw< CZÜSONÉÉ S6 Nowmm UT . wåxoß nä.. 3 H É fiwwmwfinozu< 83,2 min __ __ _ »ummfiï .Ewmoa 2 N mm NOZOHfMUIH A n ~Ov nOZMZ »H VOWEQ OH. ~O = ._ . = : wz a m ïa~__a~__s :áflozflz ___~_W_..___...._w1__ ___ . ._ __ ___ n: 3 Gïímfi oæmïmäßqozmz Sämwn 3.0 __ __ __ __ .___ .H ~Ow GOZflZ . AHVOWÉQ OH. O : : : = .

N mn Qåwqomwfinzoïïovnozmz ívomxa oïo _. __ __ __ w: nå R .vkmoqmwomnonmuïšvnoznz Qnïomsa wïo ~ozo| H.. . NnÉo.. å.. å 'fi-eßl Ömï mi. ...Uo. HE Öw . ut. mëwf Awv mcwwmwm Hwømamwcwwwæq NV" 2 w . Nm az .Nz Naeem. E šS 3 xwmowmoä wwmoßmwzQo ^ v Nå v... www _. äz . _ O \Z . _ . _ A , R 33 HHH Éwnfi.. 447 114 53 uuflåenofiwnflvaflïziuäx. _ ä “SJ n __ Rüoïzooum ššn 936 8.00... H.. __ ._ w l. Ewå nä.. ä. Qäßcfiflz Qävnmoounmu .mäta H.. __ ._ ._ n .fnflå :oßä å nä... .nn G9» wxccinwflåw=nnfln Éïzunmo mflïo _. ._ ._ ._ ..

Anšåvzooom 2.3.3 E. .308 3 om wlö..v.vmfiå..;sån Aâzunmo .N36 239. __ ._ ._ n Öåñïoïzooum . _ 2.3.0. n . _ å. 306 ß ._ waca-b_..wfl..o....a 3 Tbzu mo Nwo o ._ __ _. ._ N 2363:30 mo R än... .R f" Räávßzoounmu Qïzn S.. nawmu.. få .fi ...m_.._.fi_.___ L___,..P.._...M<_.. ...._.....\... .....,._...._.._.___ - .. Am. wcmwmmm .flmøwëwwwïmncwwq w .m m .az GSHE Gus _ .ZOO .MODO 0 xwmuvu z. x o wfiwun z nä.. m nå. . . . å.. .Hfiâüäz @J\.. 2. 33 SH Smpma m . .m BU . 447 114 .=««m~ _mHwww_w _:fi^~=nvußo_w .oHwH_on wfi _m«^umnvvoa\n _æasn~_m _:flmummw»w__m«m>w_:nwmnmnnnæ~fi _onnH_owuH_o:ww ømnaaæzfl = nozuamwoa :H _ . w. :H u: nmo_w _:fl .oo fi ^u=nvw~m«n _=~swfi.n _mmwmmw@ww~mmHmww.= _:m^«=n_ovuow_H _on@fl.omß«_oæw« «nH|omfl = n|~o«mwu| na . _: _ _ N ._ . _ _ _m~^~:nvuo=\m _mfien~“m _=HæoHHm _:Hmßmwm w:nfl%wnmw@mmm_w _mww%.mMw%_mmw% mnfinnnfl = n«~oz«:@o| NH _ E _ _ _=HWe@ w _=_m_=@Vwæ@_m .=~^s=f ==n_« .oH@H_o«@fi m _ zfi ma m mfießo m mmflmmmq anwnw_w _:n%~=n_c u=n_fl _onßH_owßH_o=æ~ æofiaßofi _ av muo«m»o| flfi _ _ _. _. _ ._ ~n_n _:fiem~_n _:«sßo_n _:Hm~w_:w_:wmWnmuvfimm^M:nm%%www~w .onwfi_onß«_owßH mnflumnfl _. _|n:u|:=wu| cfl .:øHs<:~>|mm_w ~zHuww_w _:_a«w_m . _ . |nfl«m _m~flw~_m _zflm»Qm°_n _=«@ow_= .=flwßQ_= .=flmw=nß_~ .@m@H_wwMfi.%mw% |1| _ ;mo~=o| m .mofiflwn_ß _mmwm~_ß _:~m«m~w _:Hß~=æ~n.u@>.f _:_w»;:fi_w .HNHH md ~:m_nvuæo_n _:fiw@m_. _:«m~w_f _ «w«n_n _ u . _ _ ooH|n_mm N 1 .mofisnn_ß|ß-ß _mH^~:æ_nVmrß~m .:H~s:w»n«w=c_»=mmwmm%_% _>=wfi_wnßH.«wß~ nano _ m _:Hm»noH_n _m~mn=mm.= _=«mflß_= .=~m@:_n H=fim_=rß_« _ß=sfl_æ=ßH_mm»% ||| nm~=o| _ ß . mmwrß. _ u _ _ . . _ =o__$_?â___ 519.1: .=äfi_ß__fi____n_ä_\.aw šwmvwfi .âüáïflwufiwm 3-8 . ßlßmâ- namn? .:"«so_æ|~_> _:~wwm_w _xH^u:nv=no_n _=H^w:r :w~_m How:. _: w .EHRNÉ/Äfivußflåm .mflwusßcfn .Zflmmmßr Jäçånffifrïfa .ævsfifxwwflwnßwß wflfllßflfl NÉSÜ! _ _ .:fivu:n^nfc_c _:~^s:nv:mw_m .:«mß~_m _. .m$nH_c.wfl _ u 1 _ m :fi^NmH_vw~ n _=_ N=H cnfiwwflßæfimflßfiw h:n-=~_fo@_H _@n@H.o°ßH_oaßH ww|m_ww mfwozwmmovmu- _ J . , _ :J N _ . šïumnvunnfi .šaowß .Eëoïm _=_qmnw___wf__n_mwmwwvw _Qw3_oê1m__m_m 3-8 nmwš- __ n .zïeïwåïßšßšlïï :=ï:Énïšï@_=2í$_C _ m no:.n _=«aß~_m _=fisßH.n _:HwQm_= _=mmme.n _=n^~=fivumn_~ .=nwH_nm>H_mw>~ nu nmu| _ _ N _ _ _ _ .=ns~_æ|n_ß .mfißfiznv |||| UN w IflANEnUUwn m ëwmknnw«n .ïfimwmïz _In^N=HvUnaT-. t nwfllflwfi ä! än! H c | . _ S mumcoxmwcfiflmaox|munw>numv foam» .mzz Tao nflmmm., .ëH 3.; .men wa :Hm az zooo N u . näuäz www . @/_\z ä pwfiëficox wxmfimxflmam _. 2 US 5 Såå. .mmæwoowcønnmmouoflxuë mms cofiumøflxo Eocmw na az wcwswunu >m vflfiwumëwnm Ax 447 114 55 :ßêêå å: Å. AV . z- . .m _: d sm« vw +a= |fl .mfin w .md umn vnß.n .aa Nan . _ || J\ _ = = H un~.n .z~nom~n .=HmnH.m .:~wno~m .:~mßm.n .=nmm@.n ßnwH.wmß« wwßfl r|||z .zo~so\w|mm~w .:~mom.w . || .na | .m~^nmnV^u~o.w+u~m_mV .mna~:~m|~H.m .:flmoo.m .:~n~m\n :nwfi.~mßH.ww>H w = = - aa .mo~zo~w«nm\w .:Hwom.w .:~^u:nv=@@.m . _ u- . 1 .m~won.n .=flmwfl.m .:A^~=nvvnH_m .:Hwoo.m _:~«mm.n wnwfi mnßfi.ßwß~ .zum = = nfi .ao_w|o.ß .sm.>|N_ß .:fimcm.@ .=~^N:m.nv:oo.c ||||| 1» møzon NH .m«^«~nwm_m+nunn:~mv .:A^N=n.n,v~n.m .:«mno_m .:~mmß.: = = .ao.w1ß.ß .am~ß|~.> .:Hwcc~< .:~ .m>«H.:ow~ n ^~xnvu~o~@ .:~amn~m .:Hm;:nm~m+wnn.m .:«mnø~m .:flm~ß.= .:n@H.ß=ß~.nwß« 11 mucoox = = flfl .:m~ao.w:~.ß _:@nno.w .:fi^s=nvcwo~@ .:Fmcr~» .:H .vmcfl 11 1 ^u:nvvw-m .:Aw~w~m .:~wwa~m .:~mæ4.= .:~m»;mm.n«cm.w .mnß«.wnßfi.oßnn mo = = ofl .Eo~w:m.ß .a=.ßnN_> .:Hwmm~c .:~^s:avuc@~u .nß~fl.wowfi || . Ha . . a .:~^w::v1ß~_n .=~wnm.n+w~«~n .:~mn~\m .:~»~a.n _~nmfl.~mß~.mw>H = = .zmfl so~w|w_ß+sn_ß|fi.>v .:.wo@_c .:H^s:nV:oo_w . _ .:«^~:nvsnn.n .=Hmnm.m .:Hwß~.m .:~wm4.m .:~mno.: wn@~.ßmßH æwßfl .zzxm um: = = _ w .:mHa~.m|~.ß .:_mnø.: _:H^s:wv:wc.w . _ _ | 4 N .:fi^~:n.:wn\m .:fim~c~m .:4mmn.m .:flmß«.m .:~mn4.= anwa Hmßfl :and wofi mofl ao ammo: = ß .moHsc~w|-> .:«^~:nV1~o~w .:~^s:nv:ß~.m .f:w»n=.r+n«.rv ||||| 1: | .:«^u:w«v:m<~1mN~m+vßm.=. .:fiw»m.: _:~nm-= .:~w»:m:_n mo = = w .:o~sH~w|~.ß .:H w:m u~o.w .:~ wzm ußn_m .zfl w^ßo~m+mn~m .:Hmofi.n .^~:w.vc%<^vn~.m+1wo_m^ .:~moo~: .mnßH.~mßfl_mwßH uu fix = = m Amuumfla.. N23?“.;»:~u@oon_=.\w_m.uv minä: nuä. li..- .i å.. _. ._ »_ .=oH:ao_w|mQ\> _:~^~=:V:mc.w _:~m~@_m .w~an=.m N |ß~.m .:«wø«.m .:w^N:ofl,cz<^vnw~m+uw@.:V .m~wß«_: .onwfl.>:nfl_owß« nu ao: nu :ou = . n .:me~.w|H.ß _:H^N==Vu@c~w .:«wwß.m .:~www_m .:H^s::v a||«| nu n N | vo:.m .:A^~:~A.:m<^1~a.:+1wm_:V _=«wo~.n _:~m~«.= = duo nu = N .:me^@.ß|ß\ß+:~>|H~ßV .:HfiN:nv1oo~_ .:Hw.«_« _ m n n | . .=fiw~n.m .:~^~=nVuw-n .:«wßm.= .:~wwm.m .:nmmm.m ofl@H.mmß«.wwn~ maa um :Q = H »cm wcfl mao nu nm>|n u x§= u _ ^ »nsxw .~ x u = mv. nfiuovß mzz H|au nH0=u> zfi ^0.V new .x Na Hz .uz Nmooo N u xwu%6% _ >m umacmumcox mxmfifimxwwzm mo . , Hm .

Q dä; >H :anwa 36 447 114 .mm«eß~>um~w .mflnßmuw .mfl~nm:~uvunm~w .:fimn:«m.n .manus .nm:a.m@m«.nowfi uuu wnmmou ma w-m .mH^u::-vu-.n _=Hmno.n .=~mwm.q ;=~wøw.: .:nwwm.H .n=ß~.nmß«.moon . = = .:=^~=æva>-wunn.> n ~ N N .:nann.ßumw\w .zH^~:nvwoo.w .æ~m>;ßm~m .:uwon.m on>H.omßfl uuu moooou øz :ou nmo mo: :H .=nsßn_mun~\m .=Hw~o~m _:~wßß_: _=~wß@_= _=nw>o_~ _ . .mmHsßm.ßu>o.> .:~mn@_@ .=~^~=:ve»ß.m .wß~H.~o@H .N .m«n~m~n .m«mnn~m .=H^~==v1-~n .:nufl:ßH.mwßH ; ozou = = nd .:wfiem:~ßuwo~> .mfimomuw .:H^~=flVur>.n .:@w»m_m .~øw«.m:wH.@=ßH nnuo mon wa .=~m«nmo~m .=~m°@~= .=~m»ßßo.: .:NmQm.n .:«m==ß;.« .owß«.»non:n.wo@n 1 = = .=mAe«m.ßufio.ß .:Hmo@.w .nowfl mmflw Hu fifl _=«^umm~n«:ßo\m .:«mw:~m .=nawo~munø\m .=~mßm~n .:~mmm_n .n:@«.m:ßH.=w>« = = .=mHem=~>uwfl~> .=Hw~m~w .=H^~=nvwNß_. .=Hwo..m .mowfl u u ~ u .=Hmw«~m .=fi^~=n.ø~fl~m .:~mna_@ .=~m~a.« .:~w@m_n .m=w«.Hm>H.c=>~ mm Nm du ammo = ofl .=o~ac..>uo-> .:~ ~:».nv1nw.w .:H«^n\» .=owH.ß.wfi . u u .z:EßH\nuoH~n .:Hwmw~= _=~mofl\v .=~mm=_n .=Hm;2m4_~ _om>«.om>«.wm=n m oß av mo =. = Q .:fi^~::v:m>.m .:fi^s::Vn _ . u . u o«_m .:N^:=~vunn~m .=~mn«~n .:fimna\: .=~m>»~n .:wmn;_n :=wH.m=>«.mw>~ mm Nm . H. = = w . .=e~a«=.ßuwo~ß .:H^N=nvuc@_w .ßowfl u u w u .m«mom~m .:Hmm-m .:nsmA~m _:Hmnm~: .=Nwno.= .:ww~a_n .æ=øH.Hn>«.ßw>fl mm ßw fio am mo = ß .:wwHn.ß .:.^~==v:@w~r .:flw .:~ao~_muno.m .=~mn@~= .:«mo«_= _=«m~>_n .:m»m;_H .~=ß~.om>H.o=m~ m wm = = w .:~wHa~: .:mwcn.ß .:H^~:=v:wx.m uuuuu uuuu m . .z~^~==Vuom~n .:H^N::vuo«.n _:wmfi@.: .=uwn>~n _:awm:.H ozou = = w .=mmnm~ß .:H^~:=v1nw~m .:~^~=wHv=m;.n\ .mqwfl mumm Hu .=H^~=:vu@«~m .=~wHm.= .:Nmmm.n _=~m°ß.n .:mw@=.H .~=>«_mæß~.oßm~ w = = = .:mwfln.> .=~^~:cfivvfi__m .oroa u . u um = u ~ u .=H^u=:v¶~H,m .=~mwß_= .zwwwouz .=~wnß~n _:mmm«_H .~=ßH.«mß«.mßm~ ww nw Ho Q : o nu :o n Amauflwfimu ~ofim\^fl"Nvm:~oooønmo\@:@ov mn.ou«: noga uuuuu uuuu »nu ~oz|A@@@@Yu~=ou nmu N . .m«mmo~m .=msno.muoH\ß _mH^~=nvuoa_m .owmfl.oHwH.nn@~ uu _ u N z|^@@@@Yu~ u u _:H^~=«Hvvw=~m .mfl^~mnvu>~_m .m~n~o.m _m~n~H_: .w>wfl.@m>H.mw>fl fiw o mo nu fl cm mco mwnfl mao mwun >u 0 ans u . - , Å» u x .A x .U m umv nfluøuw mzz flueu nfiu:u> mH »o.v ae» x mm am az mooß .

N w ß xußo :ufi%@¿\b N 30 åz H >m nwucmancoxumxmwamxwwæm R 33 >H Häng ..._ ..._...._..........-..__. .-._ ._ ._ Åfi 411 4! .m~^~mwvuß>.> .m-an.ß1ß .:Hmnw«w .=fi Anßnvflonïw .Iflßßnfmlaawm .Inëínlm .mflmknßfllfl .=_7H:N.n l|||| ...ll .E01 = : na 7/ .:w^~=>V=oæ.> .:~Ham.ß|H.ß .zfimßæqe .oowfi 4 šiënímmá 5233 .=i~=3u~n.m šflwïâ .šmwñn .nåíwnßdwæï mnfilsä H- ._ ._ i fla. .m~^nxavvßw~: .:wHer.ßu~.> .:~mßæ.u .:~^N:nV .oowfl . 4 o . unm~m .:Hmßm.m .=fiu~n~m _:Hmw-m .:H»n-m.=~m~fl.: .nnwfl.~mßH.mwßH mnfiuznfi ~o| = a|«o = o- nd š ææydfläcvßmšivßøwßv .=2.._w..\.àê .šwoïw .E 3:.. 22:» .oëfâwfiomü .=~ww1~m .:H^~=nv@ßn~n .=Hmn~.m .:Aw~fi.m .:~ ~=m =N~.= .mwß«.on-.ø»fn wfi«|mnH moa = = NH .:=~N=xvcm<^uno.>+:fl:.ßv .:o~a=.w«~.ß .:_mææ.c .flHc~.mmm» .:4^»:nvunm~m .:~mm@.n .:q^~:=v=mn~m .=~wf«.m .:«m>a.n .~mßA.mmß~.:-~ omfiuwzfl Ha = = Hd .Izàfläwvdm/Åfmmïß»fificfßv .:O_:_J~bl.-ß .Ifimrwwlc .ZNTNSHV .NAwfi-.ÅUMOA J W ÜNO~Q .Sfiwmmsm .ïfiøNïfiïußfism »Zfiwfiwxm .Zflwmfllm .ZNWN._~S .MMFHLWWNÄÅOGNN ßåfllmâfl HO! : QIZU I UI OH .=J«e@n.w«wo.ß .=~wo@~w .:~ ~:«v=no_w .:. ~:~ _ . flCfiwm .=NAN=+~NV1mN~m .Zflwfimïm .SN¶NZ..Q1SH.3 .Zfl%O=~ß .OfiWH.OmN.H.OwßHT.wNfi|ßNH m0! : : G .::~amo.ß| w .=flfln=sflvu.~wnwm .:H^N__nv1.~n..m ...flwmaïn .rwmsmâfin ...wflmïïw .wwwfllndßflmßßfi wnfiimmfl Hi _. ._ w .=:4swo.ß|@o.ß .:_mææ~m .:~ u:n :_.,« .:w^~:o~.=nn~n .:fi^n:flVv4n~m .=«mnN~m .:mw¿«_w .:%mmm.m .~nc«.~nßfl_om>~ nnfiumnfl ~o| = aønmoqzwos n ^^~“HVm=~U0Qufi=U"w=@U. ~.c @= "04@-«|--|---'- .mn@H.m:>..mwßH |-- =@, = = w ~É:AEC?_WIOH~F .flfififlmuæwnk .Zfl ANSMÉUÅOÛ» .2N^N:wNv1m._\.m .Sflfuznvflomïm .zfiwnwåm .Swwcnïd .HnWJÉOnßJIæwßA Nwfllflma HI ._ ._ m .:=H§ow.w|nA.> fi:Hmmæ.. .:~ ^~=n,vno.o .:~^~:@~vvo:.m .=~^~=nv1o:,m .:«won_m .:~%m~.= .c=oH.w:ßA.omß~ nwflunwfl Hu: = @|~oz=:wo« § .æ»Ha>~>,w~w .=Hw@@_@ .=A^~:«v1w@.m .=Hwm=~w .m=>~ . .:~^u:nvum-n _:Hmm««m .=4mno.m .=mwnc.: .:~mmH.= .næßfl.oo~n|oocn na: mo: = = n .šwâê .=3._e.ïm..w ...:fi...:.. .___-:Û_._..~._m šfwütr. Å._._..m..n2flfi~m .ZAANZHVUCNÉm .Sfimfiflfivßm .Zflmflrflr .Zflærrlr .OfiNHÜOWNHTOQßH Ill OEOOI _. = N .:m~sß_ß|ß.e .:Hwnm.w .zfl Nzn ußæ.~ .:ñmpm .«@ H.ommfl.mo H wm\m .mfin1N.m .:H^~:nvuH-n .:~w@o.m m=~mw@.: w:~mH«.= _om>«.omß~ .ofiwn ||| Au: ~:m=u| nmowmoa ~ DCdflmGOXwwCH QQO H0 .H >IN , . KE: .

A .H X U .w mv. nfioaow .EÉ Huëu nAo=o> .øH . Û-våmsw K um Hm hZ moon N _ N x~muu:m%@@@%uo = 30.

QlI¶uUZ .må >æ nmucmumcox mxmwfimxwmæm ^= Hwuv >H Hfimnwa 38 447 114 _.. .. ... q _ n \ ~ nqn .fi Omïf .Nowa ll _ | N | N | . |oH.m .m«^m@MwmwmwwmMV>_=w~Mmm»w%mWwwMvwflmm»mmMMwwwmw_Hm .:«wfi.«:>fl_«wßH Ho nu nu am mo wa .mnsfl.m|ß~ß .mnHew.n|fl.ß .:H^nmm~ø+wnm.wv .=H^s:nvuom.w . .owmH.now« 1:. | ..fl .:~^~=nv^uo:.m+umn«nv .=~^mn~.m+m»~=v .=n^fl@H.~+w«w_~, .nnw~_onßH_ww>« omoo = = w .:mHao\m|«~> .=~mwm~m _:~^~:n. . . ._ _ .nfl se; :ísšflßfim _aAamonšqfimwflåßfiwv...eêflfl me: a: s: _. _. _ . .zmHao~@|-> .=Hwwm«w .=H^~=nv . » . .nfl uwo~w .=whumnvußn~n .:~^~=oflVcn<^unw.:+uw«_=v ~mmnnm\« nnwfi.onßfl.mm>« = nu = = .:mHs>m~ß«~H.ß .:Hnom~ø .:fi^u=nV _ ß . .ua UOONW .ÉHANZGVUÖÛNW .ÉNßNÉHHQGQ<»ÜON.~J+-QWN.:w :æfiflNO-.fl WWWH.QNN.H.OÛ .H ._ .= : : .:mH:ßm.>|«H\> .:Hm>m~w .:«^s=nv . _ > ß _=:xm ao: mamma: .flfl uoo~w .m«^~mnvunn.m _m~^~:~Hvcæ<^=-_:+=@w~nv .=fim>~.~ mwwfl ww H.ow A = . ~ | .ß _ .. ~ .za N: vn..m . 11 n | . .=nam~m|o~n .zfimwwfin m=w^mo~fiw%MxwWm@~.wn^wmM~Hwwnm\Hv onw~.o=>A.om>d muouo = = ofi .m~fiaNm~mLww~ß .:H~w=mq1ß~@@ _:~ |||«| || = = = .m ^~æ:.uo:~n .m~^N=-vum<^wnn.m+uoH~mV _m~wnß«: .=nmo~.~ .m«w§ø~w««~ß .=«^~:;vc>o.@ . un oø| .m .mH^~:=Vuon~m .~\mme=~n|m«: .~\:nmmw.: .=n^wo~_N+m~m_H, onwH.m~ßA.omß« om. = = _ .=oflE«~w«n~> .:H^~==vonN.@ _=d^~==v=~=«m .=~^~= |1||1 || H: = = .n nAvwm<^vß~_n+ußo~mv .=~^u:mVcm<^u>o_:+=ßw~mV .:mmßn.~ .:oHaw4mum4N!«mflHmflfi«mnfl«w14æflñwznq . .w umn\n _:uwm<:«m|m«: .:~^~:~flVvm<^um«.=+uma.nv .=nmon- unwa.w~>fi.mmßH = = = = .=oflsH.æ|-> .mflfiwmwqwmwflø .=fl^N=nv _ =:» m 1 ~ u| .m umn.m .=~um<:.n|m~= _=N^~:~«vcm<^=ßß~=+un=~=V _:nmnß~« ~nwH.w~>«_ww>~ x av . nu m = .:nemfi.w|mo~ß .:HV~::V=mn.w .:«^u==Vn~n.m .:~A~: |«||« || = = = _: nHvvm<^:no.m+u»w.:v .=« ~:o~vcm<^voH.=+1ow~nv .=nnm:_~ .=mam~.m|mo\ß .zfi ~:=Vvøn_w .:fi^u:=vc~m.m .:~^N= |«||| || 1 n .~mo| .n n~vvm<^uwo.m+uoß.:v _=«V~:oH.cm<^ww>.=+vmn.:. .:nm~o\~ nu Hou = .wæ N:n um~.w _:fi . _ nu _ ^~=nvvm«~w .mwfiuzoflVvm<^=wo.:+@mm_nV _=nMo>~» .:fimmn.~ wnwfl nn>H.omßH = = = w .:~^~:nv:«n~w . nu . | mao: nan .« :išëåzüm .=~^~=ofiv«=<9.ww::fišn.i .ämwßrfi 5923:.. wâfläflüémñ å f A»cwuwcoxmw:wHmQoxnmønw>1NmvHnflunowuzz flnsonfiwmfifumu Åvpïmsw x. mm am az . zoo :H goa na »Emm NH :oo Hfi -m°"fi= 0 .m zoo w .w :oo m _: :oo n .N zoo H .az nnfi _ *_ >æ nwucmuwcox mxmfifimxwwzm nawnweomfl mxmfinumeomw nwwpß han ovcmwflæm Q \\ 3 a Am Hwvv >H Hflønwa

Claims (3)

447 114 Patentkrav

1. Mellanprodukter till användning vid framställning av antibakteriella 1-detia-1-oxacefalosporiner, k ä n n e - t e c k n a d e av följande formler: i i N,, Q eller g P "- ' ' cn Ä I fiflz ' ¿øl:::NC=èCâ X O N?HCCH2X O | 2 COB COB vari R betecknar bensyl, fenoximetyl, fenyl, metylfenyl, nitro- fenyl, cyanofenyl, klorofenyl eller metylå B betecknar metoxi, trikloroetoxí, t-butoxi, bensyloxi, nitrobensyloxi eller di- fenylmetoxi; och X betecknar väte, klor eller acetyloxi.

2. Förfarande för framställning av föreningar enligt krav 1 med formeln: Nßko ° ' C112 1 I n Oø-Ncnccflex cos vari R, COB och X har i krav 1 angiven betydelse, k ä n n e t e c k - n a t av att en penicillin-1-oxid med följande formel: Rcoma __ 2 /C(s /cuax / l O cnš cos vari R, COB och X har ovan angiven betydelse och varvid bind- ningarna S~®O och C-CH3 föreligger i cis-ställning till varandra, upphettas under 10 min till 10 h till en temperatur av 5000 till 13000 i ett lösningsmedel, som utgöres av dikloro~ etan, toluen, bensen, dimetylacetamid, dioxan, t-butanol eller trikloroetan,.eventuel1t i närvaro av ett desulfurerande reagens, som utgöres av trifenylfosfin, trimetylfosfit, acetan- hydrid, fosforsyra eller skvarinsyra och/eller ett dehydrati- serande reagens, som utgöres av en molekylsikt. 40 447 114

3. Förfarande enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t av att reaktionen utföres i närvaro av ett desulfurerande reagens. H. Förfarande enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t av att reaktionen utföres i närvaro av ett dehydratiserande reagens.