SE446186B - Beta-laktamforeningar samt farmaceutiska kompositioner derav - Google Patents

Description

soovö99-4 (Ill) där R6 betecknar en halogenatom; eller (C) en grupp med formeln (IV) H “ä-o- där R7 betecknar en hydroxígrupp.

Med beteckningen “lågalkyl“ avses en rak eller förgrenad alkylgrupp innehållande 1-6 kolatomer. Asterisken i sídokedjan och, när R3 icke betecknar väte, korset i estergruppën anger chirala centra, vilka ger upphov till diastereomera former av föreningarna med formel I. Uppfinningen omfattar alla sådana dia- stereomcrer och blandningar därav.

Salterna av de nya föreningarna är salter med farmaceutizkt gen» tagbara, ogiftiga syror eller baser, beroende pâ om R2 betecknar en primär aminogrupp eller en karboxigrupp.

Såsom exempel på lämpliga syror kan man nämna klorvätesyra, bromvätesyra, jodvätesyra, fosforsyra, svavelsyra; salpetersyra, p-Loluensulfunsyra, motansulfonsyra, myrnyra, äthiknyrn, propíønsyra, citronsyra, vinsyra, maleínsyra, U,U'-mntylenbis(3~hydrexí-?-naf- toesyra) ("Damoic acíd") och p-(dlpropylsulfamyl)bensoeryra frro- bcnvnid).' Såsom exempel på lämpliga bnninku salter kan mnn nämna salter med alkalimetaller eller-alkaliska jordnntsmetallnr, såsom , . _ . I ' natrium-, kalium-, magneçlum- eller kalciumsalter, samt salter med ammoniak eller lämpliga ogiftiga aminer, såsom lämalkylnmínflr, t.ex. trietylamin, hydroxi-lågalkylaminer, t.ex. 2-hydroxíetylamin, bin- soo1ß99-4 3 (2-hydroxietyl)amin eller tris-(2-hydroxiery1)amin, cykloalkylami- ner, t.ex. dicyklohexylamin, eller bensylaminer, t.ex. N,N'~diben- syletylendiamin eller dibensylamin. De ovan uppräknade exemplfln är icke begränsande för uppfinningen. basiska antibiotika är inom ramen För föreliggande uppfinnínn. några_fall föredrager man att använda lättlösliga salter, under det Även salter med sura eller T 4. att det i andra fal] kan vara lämpligt att använda ett salt som ar endast obetydligt lösligt, t.cx. när man_önskar erhålla en låflgvflrlß verkan. En långvarig verkan kan av ett salt mod probcnccid, som hämmar don tubUläPa ULSÖHÜPÉUSPÛ av särskilt erhållas genom användning /5 -]:LklnimIY3rurLín;71r.

Vid klinisk behandling av bakterieinfektioner är det ett all- varligt problem att Å-laktamasproducerandc bakterier uppträder med ökande frekvens. 'Å-laktamaser inaktiverar de flesta penicilliner och cefalosporiner, och det är välkänt att #9-laktamaser producera- de av både gram-positiva och gram-negativa bakterier kraftigt bi- drager till bakteriers resistens gentemot /3~1aktamantíbiotika. n Flera naturlificn forekommandr- ß-laktamasinhibitnrcr, sâs~m klavulansyra och clivansyra, har beskrivits. Nyligen har ett antal halvsyntctiskal ß-iaktamförcningar visat sig uppvisa liknande bio- logiska egenskaper, t.ex. penicíllansyra-l,i-dioxid, öd ~klorpeni- cillansyra-1,1-dicxid, en serie av kiavulansyraderivat. b-brompeni- cillansyra, meticillinsulfon och kinacillinsulfnn. Med nâgra få undantag uppvisar dessa föreningar endast en svag antibakteriell verkan gentemot de flesta gram-positiva och gram-negativa organis- mer, men de hämmar kraftigt ett brett spektrum av /5-laktamaner.

I kombination med utvalda penicillincr och cefalosporiner verkar de nämnda föreningarna synergistiskt gentemot ett antal /4-laktamas- producerande bakterier, eftersom de skyddar penicillinerna och cefa- losporinerna mot inaktivering.

Såsom ovan har nämnts avser Föreliggande uppfinning nya före- ningar, vilka särskilt är avsedda För enteral användning och vilka uppvisar en kraftig antibakteriell verkan in vivn._ Den fördelak- tiga verkan mot ß-laktamasproducerande bakterier uppnås på.grund av att föreningarna i en och samma molekyl innehåller både on del av en antibnkturicllt högnktiv penicillin och en'del av en kraFtig ,Û-laktamasinhibítor. Två förutsättningar är emellertid nödvändiga för att man skall kunna utnyttja de nya föreningarnas egenskaper. soo1099-4 4 Föreningarna måste kunna absorberas från mag-tarmkanalen, och under eller efter absorptínnen måste de hydrolyseras under friaörande av Vpenícillinet och ß-laktamasinhibitorn. Det har visat sig att bááa dessa villkor är uppfyllda, och de nya föreningarna enligt uppfin- ningen är därför värdefulla prekursorer till både penicillincr och /S -laktamasinhíbitorer.

Undersökningar med försöksdjur och frivilliga försöksperscner har visat, att de nya föreningarna lätt absorberas från mag-tarm- kanalen. Under eller efter absorptlunen hydrolyseras de under fri- görande av ekvimolära mängder av de båda komponenterna, dvs. peni- cillinet ock1 ß-laktamasinhibitorn, vilket ger upphov till samtidi- ga höga halter av de båda komponenterna i blod och vävnader. Pâ detta sätt förhindras att penicillincrna inaktiveras av /f-lakta- maser.

Den goda absorptionen och hydrolysen in vivo av föreningarna enligt uppfinningen har påvisats vid försök med frivilliga försöks- personer, vilka oralt har givits en av de nya föreningarna, nämli- gen hydrokloriden av 1,l-dioxopenieillanoyloximetyl-6-(D-Ä-aminc-Ü- fenylacetamido)penieillanat, i det följande kallad VD-1827. Samma grupp av,Försökspersoner har också givits ekvimolära måneder av den oralt verksamma ampicillin-prekursorn pivampicillin respektive kaliufl- penicíllanat-1,1-dioxid. De erhållna resultaten är sammanställda i tabellerna L och Il nedan. 8001099-4 >uLm pmwcm + Q swflflfl@ficwm^ov«Ew@mumHwcmm|.Brocflàørw:mvumufihmmeflxofiæocwflflfloficmmuxuWUxfl.A mm «ww«|ü> * wo om S 3.0 ofo nwó :AJ 3.... 3.6 26 mmá. f... Éïovm _ w ww .Um :w mwó nuó oJ m., wá :é så .fm :J ßån »J 2.9/ Jm ^+mz 2.0 ßwïo nwó .ßå mi... .fn 0.4 .á cJ .ÄJHL _ 5A mm mw om mod .Üó wmó f. __...,. fä. mä md nå ÜAÃM 2 mn Om oß w0.0 ßa.O mm.O m.« ß.~ ß.@ w.m ~.« ß.w nO.ov M2 cb hm mb c0.0 mA.O æ:.G u.H æ.~ í ß.v H.u w.N o.H mw.0% :O 4 m .,. m < m 4 m _ < m .q m < äïø wá J N A md 3.0 . wsflhwnuwficfläøm mmpww mmñsfls cowmmm” nmxmmnnm “wow >m Q, wmfinwmmmußflflmß \HE må coflpmhucwocoxüñmwm v: . . .F f \ . wzflcwmHmmpum> >m Enom fl Ammn flmm ¶.nflHflfi@flue@>fim ma mwfl @«h«>m»0sv.@flfi@flMohv%@«*ßNwfl-m> ms oßfl .m æhowußwflpmp fi nmmp flpw ~@flHflfi0fl@sm>fl@ we mmfl .< >m wnflnmmuwficfiëwm Hmno nwuuw mmcomamm |wxmmnmm mflsmpwmm wo: cflfififiuflmsm >m wcflmøcmwpzcflnz soø coflßmuwcmocoxæsnmw H flamnmü sooioae-4 6 Tabell ii Urinutsöndring av penicillansyra-1,1-dioxid hos fastande försöks- personer O-6 timmar efter oral administrering av A. 73 mg kaliumpenlcíllanat-1,1-dioxíd (motsvarar 65 mg 7 penicillansyra-1,1-dioxid) i vattenlösning B. 170 mg VD-1827-hydroklorid (motsvarar 65 mg penicillan- syra-1,1-dioxid) i vattenlösning . .. ï " s" i " .f u, ' '- i »S Försoksperson Irinut on A ' 'B nu' 2 . ä 60 Mk 11.0 i 76 PJ 9.5 77 MM 5.5 63 LA ' h. 5 79 Medelvärde- 5_2 _ 7l Av resultaten i tabell I framgår, att oral administrering av VD-1827 ger liknande serumhalter av ampicíllin som erhålles efter oral administrering av en ekvimolär dos pivampicillin. Av resulta- ten i tabell I framgår även, att urinutsöndringen av ampícillin ef- ter administrering av VD-182? är jämförbar med den urinutsöndríng som erhålles efter administrering av pivampicillin.

Av resultaten i tabell II framgår, att endast 5,z% penicillan- syra-1,1-díoxid utsöndrades med urinen efter oral administrering av motsvarande kaliumsalt. I motsats därtill erhölls efter administre- ring av en ekvimolär mängd VD-1827 en 71%-ig urinutsöndring av pe- nicillansyra-1,l-djnxid, vilket visar den mycket goda orala absorp- tionen av VD-1827.

Genom användning av föreningarna enligt uppfinningen kan det antibaktericlla spektrumet av penicillinet ifråga utsträekas kraf- tigt, eftersom även ß-Jektamasproducerande stammar blir känsliga för behandlingen. Såsom ovan har nämnts.nar dylika /3-laktamaspro- ducerande stammar blivit allt vanligare ovh givit upphov till ett allvarligt problem inom klinisk terapi. Föreningarna enligt uppfin- ningen är därför ytterst värdefulla. 7 soø1n99 4 Terapeutiskt har de nya föreningarna klara fördelar Jämfört med rena kombinationer av de penieilliner och ß-Jaktamasinhibítorer till vilka de hydrolyseras, eller kombinationer av oralt aktiva est- rar därav. I Många ß-laktamasinhibitorer, såsom pcnicillansyra-1,1-dioxid, absorberas t.ex. dåligt eller oregelbundet från mag-tarmkanalen (se tabell II ovan). Också många penicilliner, inklusive ampícillin och karbenicillin, absorberas ofullständigt. Individuella variatio- ner när det gäller absorptionshastifiheten för olika penicilliner och ß -laktamasínhíbitorer kan dessutom i många fall leda till en situa- tion, där de aktiva komponenterna icke är närvarande samtidigt eller icke är närvarande i optimalt förhållande, även om de tvâ läkemedlen administreras gamtidigt. ' Vissa lätthydrolyserbara estrar av penicilliner och /3-laktamas- inhíbitorer absorberas bättre från mag-tarmkanalen~än motsvarande fria syror. Hydrolys av dylika estrar i organismen ger emellertid upphov till bildning_av inaktiva biprodukter, och även om dessa bi- produkter är relativt ogíftiga, är det íek« önskvärt att exponera organismen för onödiga metaboliter. En annan nackdel med att använ- da kombinationer av lätthydrolyserbara cstrar av penioillinerna och ß-laktamasinibitorerna är att esterfirupperna ökar föreningarnas molekylvíkt och därmed doseringsenheternas storlek. Genom använd- ning av föreningarna enligt uppfinningen kan storleken av doserings- enheterna minskas avsevärt. U Absorptjonen av dylika estrar äger dessutom vanligen icke rum samtidigt, även om föreningarna ges samtidigt till patienten.

Pivaloyloximetylestern av ampicillin absorberas t.ex. mycket snabbt, under det att den svârlösliga pivaloyloximetylestern av Ä-laktamas- innibitorn penicillansyra-1,1-dioxid absorberas mycket långsammare.

Alla dessa nackdelar undvikes genom användning av de nya före- ningarna enligt uppfinningen.

Det har visat sig, att syncrpln in vitro mellan olik: ß-lakta- masinhibitorer och olika penicillincr är särskilt kraftig, när för- hållandet mellan de båda_komponenterna är mellan 351 ooh 1:3. Efter- som de olika penicillíncrna har nånot olika biologiska halverings- tider och fördelningsegenskaper, kan förhållandet mellan de av de nya föreningarna frigjorda komponenterna variera i viss utsträckning E organ och vävnader, mwn vanligen linnvr Förhållandet mellan de ovan angivna föredragna gränserna. 8001099-4 s Nedan beskrivas olika metoder För framställning av de nya före- ningarna enligt uppfinningen.

Enligt en metod utgår man från en förening med formeln '« U U E. nftn-co-Nxrç p ¿/..u\p * H! B Ûl: --- N *vx H I~O-PH~A ill o n, 3 där H1, RB och A har de ovan angivna betydelserna, och B betecknar en azidogrupp, on skyddad aminogrupp, t.ox. en bensyloxíkarbonyl- aminoärupp, en trifenylmetylaminogrupp, en 1-metoxikarbonylpropen- 2-ylaminogrupp eller en 1-N,N-dimetylamínokarbonylpropen-2-ylamino~ grupp, eller en skyddad karboxigrupp¿ t.ex. en bensyloxíkarbonyl- grupp eller en cyanmetoxíkarbonylgrupp, eller liknande kända skydda- de amino- eller karboxigrupper. Föreningen med formel V underkas- tas hydrogenolys eller hydrolys beroende på vad symbolerna A och E betecknar.

Reaktionerna genomföres i blandningar bestående av ett lämpligt organiskt lösningsmedel, t.ex. etylacetat eller tetrahydrofuran, och vatten i ett volymförhâllande från 3;1 till 1:3, företrädesvis 1:1, och vid temperaturer från 0 till 5000. Om B betecknar en zi- dogrupp eller en annan grupp som kan omvandlas till en amino- eller karboxigrupp genom hydrogenolys, kan man såsom katalysator använda t.ex. palladium på kol, och om B betecknar en grupp som är känslig för hydrolys, kan dylik hydrolys katalyseras med hjälp av en syra, t.ex. klorvätesyra, bromvätesyra, svavelsyra eller p-tnluonsulfon~ syra.

Mellanprodukterna med formel V kanfïflmställas genom att en förening med formeln n R -Cn-.co-Nn = S 7 I åš_llf \\ _N,: 1 H (mwwxfä H -()_(1I- X . Ü I H3 ~ - 9 8001099-4 lär R1, H5 och B har de ovan anfiivnn netydelsnrna, own K betecknar en avspjälkbar grupp, såsom en halogenatom, omsättes med en förening med formeln A-M, där A har den ovan annivna betydelsen och M beteck~ nar en katjun, síízi-»nl Nu+, Kil, en .ännuunïurnj-ux, en Lrl- eller *ff-frn- alkylammoniumjon, t.ex. en tetrabutylammoniumjon.

Reaktinnen fienomföres 1 ett Lämpligt lösningsmedel, L.ex. di- metylformamid, etylnuetat, díulormetan, aneton eller hexametylfosfor~ syratriamid, under tillräcklig tid ooh vid lämplig temperatur för att den önskade omvandlingen skall äga rum, vanligen vid en tempera- tur» mellan o och 6000.

Enligt en annan metod för framställning av mellanprodukterna med formel V omsättes i ett första steg en förening med formeln A-M med en förening med formeln VII till bildning av en mellanprodukt med formeln VIII Y_cn-x A-TH-X R 3 R 3 (Xr-LI ) (vïrnç) -I ovanstående formler har R3 och X de ovan angivna betydelserna, och Y betecknar en brom- eller jodatom, en alkylsulfonyloxigrupp, en arylsulfonyloxlgrupp, en klorsulfonyloxigrupp eller en M -halo- alkoxisulfonyloxigrupp, varvid Y är en grupp som är lättare att av- spjälka än gruppen X.

Reaktionen genomföres pâ samma sätt som har beskrivits för framställning av de kända föreningarna med formel VI och genomföres i ett lämpligt lösningsmedel, t.ex. dimetylformamid, etylaoetat, diklormetan, aoeton eller hexametylfosforsyratriamid, vanligen vid en temperatur mellan 0 och 60OC.

I ett andra steg omsättes mellanprodukten med formel VIII med ett penicillinderivat med formeln _... _...

II Rl-CH-CIO-NII :_ | I å "\ _' s - (rx) n: ___ N M. min* 'HI .ll '_n- M i; 8001099-4 10 där R1, B och M har de ovan angivna betydelserna, till bildning av en mellanprodukt med formel V, Om så önskas kan X i formeln Vlíï avspjälka. först utbytas mot en grupp som är lättare att rsta steg en Enligt en annan utföringsform omsätteà i ett fö förening med formeln A-M med en 6-aminopenlcillansyraester med for- amincskyddat derivat därav, t.ex. med formeln XI. mel X eller med ett ett trialkyl~ silylderivat, till bildning av en förening H n IEN § ;/S\\/ 0== N -äi~ - “,_0_rn-X H T I o H3 (X) (X1) de ovan angiv- har symbolerna R3, A och X anískt lös- I ovanstående formler Reaktionen genomföres i ett lämpligt org na betydelserna. vid en temperatur mellan O och ningsmedel, t.ox. dimetylformamid, 3o°c. _ Alternativt kan mellanprodukter med formel XI framst a eller ett salt eller ett aminoskyddat de- d formel viii. d formel XI eller ett allas genom att 6-aminopenicillansyr rivat_därav omsättes med en förening me I ett andra steg omsättes föreningen me trialkylsilylderivat därav med ett reaktivt derivat av en syra med formeln n -cn_coon_ 1 (x1I)" B och B har de ovan angivna betydelserna. Symbolen B kan dess- Det reaktiva derivatet kan rid eller en syrabromid; en syraan- en karboxylsyra, där Rl utom beteckna Nn}+, Hail en syrahalid, såsom en syraklo hydrid; en blandad anhydrid med en alkyllolsyra, eller en radikal erhâllen T- .GX. VÉIPH en Oorganisk syra eller en sulfonsyra; genom omsättning av den fria syran med formel XII med en karbodiimid rllvr N,N'-kurhonyldiïmídnzul eller någun förening som reaverar på RrakLinnen.knn genomföras i ett ornnninki lözningsmf- lfimmmenmm. v ett organiskt lösningsmedel och del eller i en blandning a vakten, vid låg eller något förhöjd temperatur. Såsom exompnl gå lämpliga ,.........__..._..,..,-- ...ßwef-.w , 8001099-4 11 lösningsmedel kan man nämna diklormetnn, kloroform, etyluectat, ace- ton, dimetylformamid, dimctylaeetamid, etrr, dioxan ooh andra inerta lösningsmedel.

Utgånmsmaterialen eller mellanprodukterna med fnrmlerna V, Vlll och XI är nya förvnínnar, vilka ocksa nmfntias av Föreliggande upp- finning. _ Enligt en rnnan utföringsform kan föreningar med formel I, där R? betecknar en primär aminogrupp, framställas direkt genom ett en~ stegsförfarande. Härvid nmoättes ett salt av en aminopenícillin, t.ex. ampicillin eller amoxicillin, med den allmänna Eormeln _ . -, )- 'z : ._ , R PH ('(' Ni H H Q l | Å_3______7/ \\ i “mg i (un) Ü: ----- \' ---y\\ n in-o-ii Il o med en förening med formel Vlll. l formlvrna Xllf och vill har sym- bolerna R1, H5, M, A och X de ovan angivna betydelserna, varvid X företrädesvis betecknar en jodatom. Reakiinnen genomföres i ett lämpligt organiskt lösningsmedel, tfex. etylacetat, díklormetan, kloroform eller dímetylformamid; vid en temperatur mellan O och HOOC, företrädesvis vid rumstemperatur. I Utgångsmaterialen med formlerna VI, Vil, lX oxh X är kända föreningar, eller de kan framställas enligt metoder analoga med de metoder som användes för framställning av liknande kända föreningar.

De flesta av utgångsmaterialen med formeln A-M och motsvarande syror är kända föreningar.

Föreningarna med formel I kan renas och isoleras på vanligt nätt, och de kan utvinnas antingen såsom sådana eller i form iv ett salt. _ Föreningarna kan i några fall erhållas såsom diastureemfra blandningar, vilka när nä önskan kan uupnruran enligt kända metoder, t.rx. genom kromatografi.

Uppfinningcn avser även farmaeentiska kompositioner, vilka kan användas vid behandling av infektionssjukdomar nns människor och - ' .__..___..._..____....._-. 8001099-4 12 djur och vilka kan administreras nnteralt, parentcrnlt eller topiskf.

Kompositionerna enligt uppfinningen innehåller såsom aktiv kom- ponent minst en förening med Formel I eller ett salt därav tillsam- mans med fasta eller flytande, farmaceutiska bärare och/eller utspäd- ningsmedel. >Andelen terapeutiskt verksam komponent i de farmaceutiska kompo- sitionerna kan variera mellan l och 95 vikt-%. Komposítionerna kan upparbetas till olika farmaceutiska beredningsformer, såsom tabletter, piller, dragéer, suppositorier, kapslar, tabletter med lång utsönd- ringstid, suspensioner och liknande, innehållande en förening med for- mel I eller ett ogiftigt salt därav i blandning med bärare och/eller utspädningsmedel. 7 Farmaceutiskt godtagbara, ogiftiga, organiska eller oorganiska, fasta eller flytande bärare och/eller utspädningsmedel kan användas för framställning av kompositíonerna enligt uppfinningen. Såsom exempel på lämpliga material kan man nämna gelatin, laktos, stärkel- se, magnesiumstearat, talk, vegetabiliska och animaliska fetter och oljor, gummi, polyalkylenglykol, nuffcrtar och_andra kända bärare, hjälpmedel och/eller utspädningsmedel för läkemedel.

Komposítionerna kan dessutom innehålla andra terapeutiskt akti- va komponenter, vilka lämpligen kan administreras tillsammans med föreningarna enligt uppfinningen vid behandling av infektionssjukdo- mar, såsom andra antibakteriella ämnen, hosthämmande medel, smärt- stillande medel, probenecid, etc. Det är särskilt lämpligt att an- vända antibakteriella ämnen, vilka verkar synergistiskt med den ena av eller båda de aktiva komponenter som bildas vid hydrolysen in vivo av föreningarna enligt uppfinningen. 7 Föreningarna med formel I kan nnvändnn antingen-såsom sådana el- ler i form av ett salt. Föreningarna såsom sådana är endast obetyd- ligt lösliga i vatten, under det att många av salterna, t.ex. hydro- kloriderna och natriumsalterna, är lättlösliga i vatten.

Såsom ovan har angivits kan föreningarna enligt uppfinningen upp- arbctas till farmaeeutiska beredningsformcr, inklusive suspcnsioner och icke-vattenhaltiga salvor. En farmaceutísk beredning för oral behandling kan föreligga i form av en suspension av en av förening- arna enligt uppfinningen, vilken beredning innehåller 10-100 mg av den aktiva föreningen por ml vehikul.

Ett annat ändamål med uppfinningen är att välja en sådan dos av föreningarna enligt uppfinningen och en sådan dnsoringsonhef av kompositionvrna enligt uppfinningen som kan ndminístrvruu så ntt den ß_ 48ÛO1Û99“4 önskade verkan uppnås utan samtidiga biverkningar. inom humanterapi administreras föreningarna enligt uppfinningen lämpligen till vuxna människor i form av doseringsenheter av kompositionerna. Dessa do- seringsenheter innehåller från 50 mg upp till 2500 mg, företrädesvis från 100 mg till 1000 mg, av föreningarna med formel I.

Med termen "doseringsenhet" avses en odelad dos, vilken kan ad- ministreras till en patient och är lätt att hantera och förpacka, vilken förblir i fysikaliskt stabilt tillstånd, och vilken innehåller antingen det aktiva materialet såsom sådant eller en blandning därav med fasta eller flytande, farmaceutiska utspädningsmedel, bärare, lösningsmedel och/eller hjälpmedel. il form av doseringsenheter kan de nya föreningarna administreras en eller flera gånger per dygn med lämpliga intervall, varvid dose- ringen naturligtvis alltid beror på patientens tillstånd och sker i enlighet med en läkares föreskrifter. 7 Dygnsdosen är företrädesvis mellan 0,25 och 15 g av en förening med formel I eller en ekvivalent mängd av ett salt därav, och denna dygnsdos kan lämpligen uppdelas i flera mindre doser.

Vid kontinuerlig terapi av patienter lidande av infektíonssjuk- domar utgör tabletter eller kapslar de lämpliga formerna av de far- maceutiska beredningarna, eventuellt i form av kompositioner med lång utsöndringstid.

Inom veterinärmedicinen kan man ocksåfanvånda de ovan angivna farmaceutiska kompositionerna, företrädesvis i form av doseringsen- heter innehållande från 50 mg upp till 25 g av en förening med for- mel I eller en motsvarande mängd av ett salt därav.

»För behandling av bröstsjukdomar, särskilt mastit hos nötkrea- tur, kan det antibakteriella medlet administreras i bröstkörteln i flytande eller halvflytande form, såsom en salva, eller administre- ras tillsammans med ett i huvudsak vattenolösligt och oljeolösligt bindemedel i form av granuler.

:Patienter lidande av infektionssjukdomar kan behandlas med de nya föreningarna enligt uppfinningen. 'Till vuxna patienter administ- reras härvid en verksam mängd av en förening med formel I, antingen såsom sådan eller i form av ett salt, varvid admïnistreringen före- trädesvis sker i form av de ovan beskrivna doseringsenheterna. Före- ningarna med formel I administreras vanligen i mängder av 3-200 mg/ kg kroppsvikt/ dygn, vilket motsvarar 0,25-15 g/dygn för vuxna män- niskor, eller i ekvivalenta mängder av salter av föreningarna med formel I. 8001099-4 14 _ Vid behandling av patienter kan Föreningarna enligt uppfinning- en administreras antingen ensamma eller tillsammans med andra tera- peutiskt verksamma föreningar, såsom probenecid, som_hjälper till att bekämpa bakterieinfektionen. Dylik kombinerad behandling kan genomföras med kompositioner innehållande flera av eller alla de terapeutiskt verksamma föreningarna, eller de terapeutiskt verksam- ma föreningarna kan administreras i separata kompositioner, vilka administreras antingen samtidigt eller med lämpliga intervall.

Vid behandling av patienter kan dygnsdosen administreras anting- en på en enda gång eller i form av uppdelade doser, t.ex. 2, 3 eller H gånger per dygn.

I de följande förberedande exemplen beskrives framställning av nya utgångsmaterial och mellanprodukter.

Förberedande exempel l. C;N-brompvninillannyra-1,1-diuxid.

Till en omrörd lösning av 1,90 g (J? mmol) kalíumpurmanganat i 35 ml vatten och 1,36 ml (EH mmol) ättíksyra sattes droppvis vid O-SCC en iskyld lösning av 1,91 g (6 mmol) kalium-6N -brom- penicillanat i“25 ml vatten. Efter avslutad tillsättning (ua 15 minuter) omrördes reaktionsblandningen under ytterligare 20 minu- ter vid den låga temperaturen.. Kylbndnl avlännnaden nüvcftwr, och till blandningen sattes 1,52 g (8 mmol) Fast natriumpyr~su1fíf för reduktion av överskottet av oxidationsmcdcl. Du utfälldn mangan- oxiderna avfiltreradcs, och till filtratot (ca 60 ml) sattes 30 g _ fast natriumklorid och 50 ml etylacetat. Blandningons pH-värde inställdes på 1,5 genom tillsättninfi av NN salrsyra under omrörning, varpå den organiska fasen avskildcs. Vattenfason extrahevader på nytt med 25 ml etylacetat, och de Förenade organiska extrakfen tvättades med en mättad vattenlösnïng av natríumklorïd, torkades och indunstades i vakuum.~ Den erhållna amorfa återstoden kristal- liserades i en blandning av eter och diisopropyloter, varvid man erhöll 6d -brompenicillansyra-1,1-dioxid med en smällpunkt nv IZH- l27°c.

Ett kristallint kaliumsalt av don ovan erhållna Förenïnnen framställdes genom att 5,6 ml av en 1M lösning av ka1lum-?-olyl- hexanoat i aceton sattes till en nmrörd lösning av H,9H r (3 mmol) 6G -brompenicillansyra-1,1-dioxid i'l2 ml acetnn.

NMR-spektrumet För kalium-6dïdnwmmenicíllanat-l,l-lioxid í CD OD uppvisade signaler vid ¿ = ¿_h3 (5, 3nš 3_5!3), 5 1.50 (s, 3u; 2433), lans (S, ln; gig), 5.111 (a, J=2u7., m; 6".I'_I.)10Ch 5'35 (d: J=2H2: ln; 5'-I_[) PPW- '1'CL1",'1P.:H_'(,_\;1::ílnn nylvåjndgg; såsom inre referens. =m@;».aua..a¿~_.._.-...._..._.._. _ , 80Û_1¶Û99-4 15 líïcfl-fggnde exempe__l_____?¿. 6G -lalnrpcrnicíllfmrfyrn-'I , 'I -díwxlch Man arbetade på samma sätt som J Förberedande exempel J men ersatte kalium-65(-brompenícifinnm/m med kalium-Ga-klnrpenicilla- nat. Efter krístnllisering av produkien i diinnprnpylcter erhölls 6 smälnpunkt av 13M-157°c. - 'e NMR-spektrumot (CDCl3) uppvisade signaler vid Of = 1,50 (S, 3u; 2-cnï), L.6h (S, BH; 2-cgß), H-H6 (ß. LH; 3-H), h_7§ (ds J=\_3Hz, ln; 6_E), och 5.18 (d, J=1.5Hr, LH; 5-Q) ppm, Tetrametylsilan användes såsom inre referens.

Ett kristallint kalíumsalt av den ovan erhållna föroninnen framställdes genom att en ekvimølär mängd av en 0,8H lösning av kalium-2-etylhexanoat i aceton sattes till en omrörd lösning av öd -klorpenicillansyra-1,1-dioxid i aceton.

Förberedande exempel 5. Klormetylpnnjcïllanat-1,1-dioxjd.

Till en lösning av 1,17 g (5 mmol) pcnícillansyra-1,J-dioxíd i 7,5 ml dimetylformnmíd sattes PÄ98 ml (7 mmnl) trïetylamín och 2,18 ml (50 mmol) klorjodmetan, varefter den resulterande blund- ningen omrördes vid rumstemperatur under N timmar. Efter utspädning med 30 ml etylacetat tvättadeslblandnínpen med vatten (3 x 10 ml) och därefter med en mättad vattenlösning av nntrlumkleríd (R ml), varpå den torkades øch indunstades i vakuum. Den önskade förening- en erhölls härvid såsom en gulaktlg olja, vilken krístallíserade i en blandning av eter och petroleumeter. Den resulterande produkten hade en smältpunkt av QH-9600.

NHR-spektrumet (CDCl3) uppvisade signaler víd»0r = 1.U7 (S, 3H; 2-C53), l.66 (ß, 3n; 2-C53), 3.53 (4, J=3nz, zu; 6a-5 and 6p-Q), h.u6 (S, 1u; 3-5), h.6s (c, J=3n;, 1n; 5-3), Ofih 5-35 (^BkV:J=6U2» 2U; 0CH2Cl) Dpm. Tetrametylsllan användes såsom inre refvrcnn.

Förbnredande_3§gmQelwfl¿ 1-kloretvlpnníuíllnnat-I,1~dínxjd.

Man arbetade på samma sätt som i exempel 3 men ersatte klor- jodmetanen med J-klor-1-jodetan och ökade nnnktifinstjden till 16 timmar. Härvid erhölls oron J-klnrutylpvnínillnnntfl,1-dinxíd såsom en gul ólja, vilken kunde renas genom torr kolunnkrnmafwprafí på silikagel (eluering med en blandning av etylarotat orh pvtrnleum- eter i volymförhållandct 7:5). 8001099-4 16 Förberedande exempel 5. Klfirmetyl-hd -bvflmpeninlllnnnt-l,l~ dloxín._ Man arbetade på samma sätt som j Förberedande exempel 5 men er- satte penícíl1annyrn~1,1~dioxiden med GK -hrompenicíllansyrn-1,1- dioxid. Härvid erhölls klormetyl-GM -brnmpenicillannt-l,1-dlnxid såsom en gulaktíg olja.

NMR-spektrumet (CDCIB) uppvisade signaler vid Of = 1.H8 (S, 3n; 2-cgj), 1.6h (S, 3n; 2-cn3), h.h6 (S, ln; 3-Q), h.71 (u, J=1.5 nz, ln; 6-n), 5.17 (u,_J=1.5 nz, ln; 5_¿), och SQSO (ABkv,J=6 Hz, EH; OCQZCJ) ynnn. TMS använde: såsom inve referens. _ Éörberednnde exvmpgl_§. Klormvty]-6/ß~brompeniefllanat. enan arbetade på samma sätt som i förberedande exempel 5 men ersatte penieillansyra-1,1-dioxíden och tríetylaminen med kalium- 6ß -brompenlcillanat. Härvid erhölls klørmetyl-öß -brompenícilla- nat såsom en viskös olja.

Förberedande exempel 7. Klonmctylklavulanat.

-Man arbetade på samma sätt som i förberedande exempel 5 men ersatte penícíllannyva-1,1-dioxidnn och trintylnminfln mvl uutríum~ klavulnnat. Härvid erhölls klormctylklavulannt.

Förberedande exempel 8. Kldrmetylpflnicíllanat-1,l-dínxid. _Tíll en suspension av 1;08 g kalíumpenícillanat-1,1-dioxïd i 12 ml dímetylformamid sattes 1,6 g bin-klnrmetylnulfnt, vnh den ,erhâ1lna blandningen omrördes vid rumstemperatur under H5 minuter.

Efter utspädning med 50 ml etylecotat tvüttadesrhlandnínmfln med vatten och därefter med en vattenlösninr av natriumbikarhonvt, var- efter den torkades och indunstades l vakuum. Hänvíd crhülls en olja, vilken renades genom kromatografj på sillkagel. Den härvid erhållna föreningen var identisk med den i Förberedande exnmpel 3 beskrivna föreninmen.

Förberedande vxvmpul 9. Klnrmetyl-Hm -klnrpvníníllnnnL-1,l- aloxid.

Man arbetade på samma sätt som i fövhnrvdnnde nxcmpfll K men ersatte penicillansyrn-1,1-dioxiden med nd ~klorpenjví]1nnnyrn- 1,1-dioxid. Härvid erhölls klofimetyl-Gd -k]órpvnícillnnnt-l,l- dioxid såsom en viskös olja.

NMR~spektrumet (CDCl¿) uppvisade signaler vid Of = l.H8 (S, 3n; 2-033), 1.6h (S, 3n; 2-C33), u.h7 (S, Ju; s-Q). n.6s (Q, J=l.5 Hz, uu; 6-5), 5.17 (n, J=1.5 nu, mn; ä-1). 8001099-4 17 000 -5-31 (ABkv,J=6 Hz, EU; Ücflacl) PPM- TMS användes såsom inre referens. - Förberedande exempel 10. Jodmetylpenicíllanat-1,l-dioxid.

Till en lösning av 5,6 g (20 mmol) klormetylpenicíllanat- 1,1-díoxid i H5 ml aceton sattes 9 5 natriumjedid, varpå den resul- terande blandningen omrördes vid rumstemperatur under 16 timmar.

Man avfiltrerade 1,15 g utfälld natriumkloríd. Lösníngsmedlei av- lägsnades sedan i vakuum, och den erhållna återstoden behandlades med en blandning av lika volymdelar etylacetat och eter. Han av- filtrerade 6 ggolöslig, natriulnjodid, nen filtratei. ifndunstades under förminskat tryck. 7 Den kvarvarande oljan renades genom kolonnkromatografi på si- likagel, varvid man eluerade med en blandning av eiylaeetnt och n- hexan i volymförhâllandet H:6. Efter krietallisering av produkten i eter erhölls titelföreningen såsom färglösa kristaller med en smäißpunkt av 1o1-1o2°c. _Förberedande exempel 11. Qß -aminopenicillansyra-1,1-dioxid- hydrat. A ' (A) óß -bensyloxíkarbonylaminopcnicíllansyra-1,1-dioxid.

Till en omrörd lösning av 63,5 Q 6 ß-benuyloxikarbonylamino- ipenicillansyra_och 18,1 g kaliumvätckarbonat i 1125 ml vatten sat- tes långsamt (på en tid av ca US minuter) vid 000 en lösning av 38 g kaliumpermanganat i 915 ml vatten. Under oxidationen upprätt- hölls ett pH-värde av 6,5 i reaktíonsblandningen genom tillsätt- ning av utspädd svavelsyra. Olösligt material avlägsnades genom filtrering, och filtratet extraherades med etyleter. Den resulte- rande vattenfasen filtrerades på nytt, och efter tillsättning av 600 ml etylacetat surgjordes till pH 2,5 under omrörning. Det or- ganiska skiktet avskildes, och vattenfasen extraherades med ytter- ligare etylacetat (2 x 300 ml). Efter torkning indunstndes de förenade etylacetatextrakten i vakuum. Återstoden omkristallisera- des i en blandning av 250 ml etylaeetnt och 500 ml petroleumøter.

Härvid erhölls den rena föreningen med en smältpunkt av 153-IGHOC. [wjšo =_+1u6,9° (un, 96% 02115011).

(B) Qß -aminopenicillansyra-J,1-díoxid-hydrat.

En filtrerad lösning av 15,3 5 GÅ Jflnmyloxiknrhonylnminnpeni- cillansyra-1,1-dioxid och H g kalíumvätevnrbonat i 160 ml vatten hydreradea över 5 g 10% Pd/BaSOu under N timmar vid något förhöjt tryck. Efter filtrering och extraherinn med 100 ml etyleter in- ställdes den iskyldn vattenlösningens'pH-värde på 2,5. Den härvid u 8001099-4 18 bildade fällningen nvfiltrerades, tvättades med vatten een terkades i luft.' Efter omkristallisering i en blandning av dimvtylformamid och vatten erhölls det rena monohydratet, vilket smälte vid 199- 200OC under sönderdelning. Lïíjâo : +252,9° (c=1, dimetylfermamid).

Förberedande exempel 12. Klormetyl-1,l-dioxopenicillanat.

Till en blandning av 2,7 g (10 mmol) kalium~1,1-dioxepenicíl- lanat, 6,0 g (60 mmol) kaliumvätekarbonat och O,3H g (1 mmol) tet- rabutylammoniumvätesulfat i 10 ml vatten och 15 ml diklormetan sat- tes 1,5 ml klormetylkloruslfat. Efter omrörning av reektionsbland- ningen under 1 timme vid 3000 filtrerades blandningen, och det or- ganiska skíktet avskildes och torkades över natriumsulfat. Efter utspädning med 20 ml 2-propanol koncentrnrndes lösningfln till vn volym av ca 10 ml i vakuum, varpå konccntratct fick stå vid 500 under 1 timme. De härvid bildade kristallerna avfiltrerades, tvät- tades med kall 2-propanol och torkades i vakuum. Härvid erhölls títelföreningen såsom färglösa kristaller med en smältpunkt av 9D- 96°c. ~ - .Förberedande exempel 13. 1~klorety]-1,l-dioxopenicillanat.

Till en blandning av U0,7 g (0,15 mel) kalium-1,l-dïoxnpenieil- lanat, 25,5 g (0,15 mol) silvernitrat och 7,5 ß Silveroxid i 750 ml acetonitril sattes H2 ml 1-klor~1-jodetan. Efter omrörning av reaktionsblandningen under H8 timmar vid rumstemperatur avfšltrera- des sílversalterna, och filtratet indnnstades till torrhet i vakuum. Återstoden löstes i 200 ml etylacetat, och den härvid erhållna lös- ningen tvättades med en mättad vattenlösning av natríumklorid, filt- rerades, torkades och indunstades i vakuum. Den härvid erhållna återstoden kromatograferades på silíkagel, varvid man eluerade med en blandning av hexan-och etylacetat i volymförhållandef 5:2. Här- vid erhölls titelföreningen såsom en kristallin blandning av de två diastereomererna med en smältpunkt av 130-l32OCÄ Förberedande exempel IN. 1-jodetyl-1,1-djoxopenicillanai.

Till en lösning av 30 g (ca 0,J mel) 1-kloretyl-1,1-dioxepení- cillanat i 100 ml aceton sattes 30 g (0,? mel) natriumjodíd, varef- ter den resulterande reaktionsblandnlnßen omrördbs vid rumstempera- tur under tre dygn. En vattenlösning av nntriumtíosulïat tillsat- 'tes därefter, och acetonen avlägsnades i vakuum. Den härvid erhåll- na oljan löstes i etylacetat, och den resulterande lösningen tvät- tades med vatten, torkades och indunstades i vukuum. Den kvarva- rande oljan kromatograferades på silikafivl, varvid man eluerade med en blandning av hexan och etylacetat i vnlymförhâllandet 3:1. Här- vid erhölls en kristnllin blandning (smältpunkt JBH-13606) av de wb _ _3ÛÛ1Û99'4 diastereomora l-jodetyl- och 1-klorotylostrarna. Genom mikroana- lytísk bestämning av jod visades att denna blandning innehöll UO% av jodföreningen.

- Förberedande exempel 15. Klormetyl-6/5-hrompenicíllannt.

Till en omrörd lösning av 0,96 G (3 mmol) ka]ium-Ü¿8-brompenj- cillanat och 1,80 g (18 mmol) kaliumbikarbonat j 9 nl vattcn och 9 ml Sfiylacflflêß Sfißifiß 0,10 E (0,3 mmol) tetrabußylammoniumvätosulfat Och Üäfêftef Û,U5 ml (U,5 mmol) klormetylklorsulfonat. Den resul- terande blandningen omrördes vid rumstemperatur under 1,5 Limmap_ Den organiska fasen avskildes, och vattonfascn extrahcrndrn på nytt WÜÜ 9 ml Ctylacetat. Do Förenade organiska oxtraktcn tvättndes med Vatfißn (2 x 5 ml), torkades och koncontrerades till en volym av ca 5 ml under förminskat tryck. Koncentratet undorkastndes torr kolonnkromatoßrafí på silíkafiel, varvid man eluorado med en bland- ning av petroleumeter och etylacetat i volymförhâllandet 9:1. Här- vid erhölls rent klormetyl-6; -bromponlcillannt såsom en nästan färg- lös olja.

NMR'§D0kÜPUN°ï (CDCI3) uppvisade ninnulcr vin! cf = IÄSH (S, 3n; à-C53), 1.70 (S, 3n; 2-nga), h.5u (S, ln; 3-5), 5.35 och 5.59 (za, J=hnz, zu; 5-3 «wh 613), wnw 5_77 (Agge, J=5H2, 3"; 0CH2C1) PPHH Tetrametylsilan användes såsom inre re- ferens.

Förberedande exempel 16. Jodmetyl-Gß -brompenícíllanat.

Till en lösning av 0,82 g (2,5 mmol) klormetyl-óß -brompeni- cillanat i 5 ml aceton sattes 0,75 g (5,0 mmol) fast nntríumjodid.

Den resulterande blandningen skyddadcs från ljus och omrörden vid rumstemperatur under 2U timmar. Ütfälld natríumklorid avfiltrerades och tvättades med accton (2 x 1 ml) och filtratot índunstad's i va- kuum till en oljig återstod, vilken löstes i 20 ml etylacotat. Den resulterande lösningen tvättades med vatten (2 x 10 ml), tnrfiades över magnesíumsulfat och konccntrerndee till en volym nvfvlu ml under förmínskat tryck. Koncentratet undcrkastades kolonnkromato- grafi på siliknnol, varvid man eluoradr med en blandninß av patro- leumeter och etylacetut í volymförhâllnndct 9:1. Han förenade de fraktioner, som vid tunnskiktskromatografi vjnnd~ sig innehålla ren titelförcning. Dessa fraktioner índunstndes j vakuum, varvid jod|1|o1,yl~bß ~hrnn|1_~c~zi.i.c:illmini vrhiilli: :n-"n-oni vn :=v:|r_l. ;-_ui:ilc1_ip, olja.

NMR-spektrum uppvisade signaler vid o”= 1¿y,(;,3n; 2-cgj), 1.69 (S, 3n; 2-cgß), h.5o (S, in; 3-5), 5.3h och ' 8001099-4 20 5.37 (Wi, .T==1!U2, -2H; 5~I_{ mvh 0-11), "'41 5-97 (Åïdfv: JTÜUÅ, z 2U: ÖUlL»ï) Pznu. flbtrnnmtyïsílan användas nâsnm ínrv Pflfifvflns. k Förburßdandc exempel 17% Klormotyl-I,1-díox0-Gfï-(?,f~1ímot- uxibonsumídu)pnnivillnnat. 1,8 ml (18 mmnl) klormctylklnrsulfnt sattes på en tid av 20 minutvr vid rumstemperatur till cn blandning av 6,¿ F (15 mmol) t,1-diøxo-Oß-{2,6-dímotoxíbnnsamidu)pnnívïllnnsyna (m@tícíl1ín- sulfon), 8,7 5 (8i mmo1)'ka1iumvätoknrhnnnt mvh U,H1 g (1,5 mmol) tetrabutylammnnïumvälnnnlfut i.1H ml vnttvn_nvh IH ml dïklflvmßtan.

Efter hmrörníng under yttcnlifiarfl lä mjnutor nvnkildnf den or- ganiska fasen, vilken därefter torkadcs och indnnstados i vaknum.

Den härvid erhållna oljan krístaïlísørados i 90%-jr fitannl, varvid man erhöll färglösa kristaller som smälte vid JN?-1Hj°C under sön- derdelning. Efter tvâ nmkrístalliserinfiar i en blandning av aceton och vatten erhölls ett analytiskt prov, vilket smälte vid Ißü-15500 undan söndcrdclning. 'fïtïâo : +l95O (c=1, CHCIÉ).

Förberedande cXumpn1 18. Judmctyl-1,1-dïnxfl-I¶ß-(f,h-d2mvt- oxibensamido)penlci1lanat. _ 3 g (20 mmol) natriumjodid sahtén tï11 nn lösning nv ?,jl Q (5 mmol) klormetyl-l,1-dioxo-öfi -(2,6-Jímotoxibvnnamídb)ponicilla- nat i 10 ml acctøn, varpå den resulterande blandningen qmrördcu över natten vid rumstemperatur. Gnnnm tíïlsättnínn av vaifnn uf- fälldes titclförnninficn í form av kríßtnllor, vilka avïíltrflradcs och tbrkådes Å vakuum. Dessa kristaller smälte vid 153-JSÛÜC un- der sönderdclníng.

Produkten löstes i en blandning av acetnn beh 96%-ïg vfnnul, varefter acetonen avläßsnades i vakuum nch den önskndfi Förflningen kristallisoradn. Genom upprcpninf av dnnna procedur bfijdfs prfduk- tens smältpnnkt till 169-17OOC (söndcrdb]nin$)- ÄÜXJÉU : +ï9ïÛ (@=1, cnclj).

Fövbcrcdnndn exempel 19. Klnrmøtyl-1,1-dinxn-hd -¥lnrnfini- cillannt.

Han arbetadø på samma sätt nom i Fövbcrnflnndn vxflmpwl 15 men ersatte kalium-Gß -brompcnícïllannífiï mvd Vn1ium-l,l-dïfxu- 6d_-klorpcnícillanat. Efter knintnllinnríng av pvudukifln i -n blandning av ctcv och díisopropylntur nvhöllu litolfürfinínfifln såcom färglösa kristaller mf§ en smältpunkt av 111-l1}"C. Äïijän +2l0Û (c=0,5, CHCIÉ).

Förbcvudnndv nxpmpvl PH. Jwdmvtyl~l,l-di~xo~hfl -Vl~rrunivil- lnnat._ 21 :80ll1099-4 Man arbetade på samma säít som i förberedande exempel 16 men ersatte klormetyl-óß ~brompenicí1lanatrt med klormctyl-J,]-djoxo- _6d.-k1orpenícillanat.' Härvid erhölls Litelföreningen såsom ett färglöst skum.

NMR-spektrumet (CDC13) uppvisade sínnaler vid ¿' = 1.H9 (s, 3n; 2-03 1.62 (S, 3n; 2433), mm (s, m; B-fl). 11-65 3), °°h 5.16 (za, .;=1,.5 Hz, an; 5-5- oohó-n), och 6.oL (An1-:v,.1=5 nz, 2H; Ocflzï) ppm. Tetrametylsilan användes såsom inre referens.

Förberedande exempel 21. Klormetyl-l,1-díexo-ßq -brompenicíl- lanat.

Man arbetade på samma sätt som i Förberedande exempel 15 men ersatte kalium-6,5-brompenicillanatct med ka1iumf1,1-dioxe-6N- brompenieillanat. Efter knistallisering av produkten i en bland- ning av eter och diisopropyleter erhölls titelföreníngen såsom färglösa kristaller med en smältpunkt av 92-9300. fdjšo : +185° (c=o,5, cHc13)_ t , Förberedande exempel 22. Jodmetyl-1,1-díoxo-6<Å-brompwnici1- lanat. _ _ Man arbetade på samma sätt som i förberedande exempel 16 men ersatte klormetyl-6ß -brompenicillanatet med klormetyl-1-1-dioxo~ 6% -brompenicillanat. Man erhöll härvid titelföreningen såsom ett färglöst skum, vilket icke kunde kristal1iserasQ 'NMR-spektrumet (CDCl3) uppvlsaue sngnaler vid Ö = 1.U9 (-,, 3:1; z-cg 1.63 (s, 311; z-cgj), 14.141 (s, m; 3-3), 1».7o 3)' _ och 5.16 (za, J=1.5 ny., an; 5-3 Oßh G-n). “Ch 6.01 (An*<\-'~.r=5 Hz, 2n; 0CnqI) ppm, Tetrametylsílan användes såsom inre referens.

:L Förberedande exempel 23. Klormetyl-6f3-jodpenicillanat.

Man arbetade på samma sätt.som i förberedande xempel IS men ersatte kalium-óß -brompenicillanatet med kalium-Qß -jodpeníci1la- nat. Härvid erhölls títelföreningon såsom en svagt nulfñrfnd olja.

NMR-spektrumet (CDCl3) uppvisade sínnaler vid dr = 1.5? (s, gnjz-cg 1.71 (s, 3n; 24:33), 14.55 (s. ln; 3-11), 5.1«o _ 3). _ own 5,63 (zu, J=3,5 ng, gl; 5-flfv¶1 6_n),Uvh 5,78 (Ankv,J=5.5 H7. 2H; OCQOCI) ppm. Tetrametylsilan användes såsom inre referens.

Fátberedande exompel'2N. Jodmetyl-6/3-jodpenícillanaf.

Mnn arbetade på mamma nätt nnm 1 Förberedande exempel 16 men ersatte klermetyl-6/5-brompenícillanatet med klormetyl-L/5 -jodpeni~ cillanat. Títelföreningen erhölls härvid såsom en gulaktifi olja. ß -8001099-(4 22 NHR-spektrumet (CDC13) uppvisade signaler vid Cf = 1.53 (S- BHš 2-033), 1.70 (s, JH: 2-053), han (s, m; s-g), 5.39 Oflh 5.61 (2a, J=3.5 m., an; ygw-h 6-1), m-h 6.00 (Arn-rv, J=5.5 Hz, 2H; OCflnl) ppm, Tetrametylsílarx användes såsoxn inre rcfererxs .

Förberedande exempel 25. Klotlnetyfl-Gß -klorpenícifllanaffl Man arbetade på samma sätt som i förberedande exempel 15 men ersatte kalium-öß-bronnpcnicillanatet med kalium-GÅ -klf-rpr-nieilla- nat. Titelföreningen erhölls härvid såsom en färglös 01,131.

NMR-spektrumct (CDC13) uppvisade signaler vid cf = 1.53 (s. an; 2-0113). 1.69 (s. an; 2-ßI_r,), mal» (s, m, ø-u). 5.21. och 5.62 (zd, .1-_~l; Hz, 2II; 5-I_I_ och 6-51), nnh 5.80 (Aßkvfhj Hz, 2H; 0CQ2Cl) ppm. Tetrametylsilan användes såsom inre referens.

För-beredande exempel 26. .Tndmetyl-Gß -klorpenicillarxnh Man arbetade på samma sätt, som i fölrberedarn1o_exempel 16 men er-sat-La klormetyl-ßß -bronlperxicillaxxatet med klor-rnetyl-öß -klor- penícillanat. 'Pitelföreningen erhölls härvid sâsmn en svafft' gul- färgad olja. _ _ NMH-spektrumet (CDCl3) uppvisade signaler vid d'= 1.52 (s,_3n; Lega), 1.69 (s, 3:1; z-cnß), h.52 (s, in; 3-31). 5.22 0Ch5.58 (2d-, J_=ü Hz, 2ll; 5-11 cwnG-fl), 'Wh 5-99 (^Ül-I\i,J=5 ÜZ: 2H; Ocfiàl) ppm, 'l-ptrametylsílaxx användes såsom inr» referens.

Förberedande exempel 27. Klormotyl-Gß -brompenicil1arxat.

(A) Klormctyl-öß-dibrompenícíllanatz.

P-Tanlarbetacie på samma sätt som i förberfzdande exempel lffmen ersatte kalium-6ß -brompenicillanatet med kalium-6,6:dibrompenicí1- lanat. Titelförenilifien erhölls härvid såsom en svagt fgulfšírgad olja, vilken kristallíserade i en blandning av eter och diísopropyl- ' , _ -PÜ ~ etvr. Produkten hade en smältpunkt av 105-IOIÜC» [dJD I *3UUo (c=0,5, CHCIB). ' K IJMR-spektrumet. (CDCIB) uppvisade sir_rl-alm' vid *U = 1."-U (s, jan; z-cnj), 1-.66 (s, 311; 2_<:|_x1)°, :msn (s, nu' 'j-fl), 5.8o (Ankv,,r=5 m., an; c»cz_|._,c1), och 5.83 (s. IH; 3-3) npffl- Ten-arnezyi- si-lan användes såsom 'inre referens.

I (B) Klorvnetyl-Gß -hrnrnper1ir:.ílflanni . _ Till en emrörd lösning av 1,63 g (11 mmol) l brompenícillanat i H0 ml torr- bensen sattes 1,16 g (ll nmlol) tri- 23- e soó1o99-4 n-butyltcnnhydrid under kvävgasatmosfär vid OOC. Efter omrörning vid rumstemperatur under 18 timmar índunstadnà rvaktionsblandningen i vakuum. Den kvarvarande oljan renadcs monom torr kolonnkrtmato- grafi på silikagel, varvid man eluerndc med en blandning av patro- leumeter och etylacetat i volymförhållandet 85:1f. Härvid erhölls Ient_klormety1-ßß-dnwmpenicillanat såsom en svagt gulfärnnd olja.

Produktens NHR-spektrum var ïdentiski med det npnktrum som anges för den i förberedande exempel 15 framställda föreningen.

Förberedande exempel 28. Brommetyl-1,1-dioxopenicillanat.

Till en lösning av 1¿O g natríumbromid i 10 ml N,N-dimeLyl- foramid sattes 0,28 g (1 mmol) klormetyl-1,1-dioxopcnícillanat.

Den resulterande blandningen omrördcs vid rumstemperatur under 20 timmar. Efter utspädning med 50 ml_otylacetat tvättades blandning- en med vatten (H x 10 ml), varpå den torkades och indunstades i vakuum. Äterstoden renadcs genom ko1onnkromatografi'på silikagel, varefter man erhöll den önskade föreningen såsom en gulaktig olja.

NMR-spektrumet (CDCIB) uppvisade signaler vid CT: l.H9 (s, 311; 2-c'|_!3), 1.6I| (s, 311; 24:53), 3.~3:z (m, an; 6-3, 14A? (s, m; js-Ll), h.75 (m, m; 541), (Sf-J, 5.98 (,\nkv,.1=h.5nl¿, 2H;,OCfl2Br) ppm. TMS användes såsom inre referens.

Uppfinningen illustreras genom följande, icke begränsande exempel. » .

Exempel 1. 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-(D-Ä-emino-Q - fenvlacetamido)penicíllanat-hydroklorid. I (A) 1,1-dioxopenicillanoyloximety1-6-(D-N -azido-Å-íenyl- acetamido)penicillanat.

Till en lösning av 2,5H g (6 mmol) klormetyl-6-(D-W.-azido-d- fenylacetamido)penicillanat i 35 ml dimetylformamid sattes 1,65 g (6 mmol) kaliumpenicillanat-1,1-dioxid, varpå den resulterande blandningen omrördes vid rumstemperatur under 20 timmar. Efter ut- spädning med 1U0 ml etylacetat tvättades blandningen med vatten (M x 35 ml) och därefter med en mättad vattenlösning av natrium- klorid (20 ml), varpå den torkades och indunstades i vakuum. Den härvid erhållna gula oljiga återstoden renades genom torr kolonn- kromatografi på silikagel, varvid man eluerade med en blandning av lika volymdelar cyklohexan och etylacetat. Härvid erhölls den önskade föreningen såsom en gulaktig olja.

NMR-spektrumet (CDCl3) uppvisade signaler vidcf = 1.ü3 8001099-4 24 (5, 3n; 2-cgj), 1.52 (S, gu; 2-cgj), 1.59 (S, EF; 2-C33), 1.66 (S, 3n} 2-cgj), 3;hs (s, J=3nz, an; 6a-g«mn1 6ß-g),'h.hu (S, in; 3-Q), h.51 (S, ln; 3-g),h.63 (c, J=3uz, in; 5-g), 5.13 (S, ln, CQN3), 5.65 (m, an; 5-g och 6-Q), 5.92 (S, zn; ocg2o),0ch 7.hs (s, 5Hí arom. CQ) ppm.

(DB) i",ï-dioxopeniöïllanoyloximety1-6-(D-d -amínm-Of -fenylacet- amido)penicillanat-hydroklorid.

D En lösning av 1,77 g (2,85 mmol) 1,1-díoxopeníci1lanoyloxí- metyl-ö-(D-Ol -azido-d-fenylacetamido)penicillanat_"i 25 ml etylace- tat infördes i en trehalsad kolv, vilken var försedd med ett rör för inströmníng och utströmning av gas, en glas-kalomel-kombinations- elektrod och en byrett reglerad medelst en automatisk titrator. aMan tillsatte 20 ml vatten och 1,77 g av en katalysator bestående av 10% palladium på kol, varefter systemet genomspolades med kvävgas. Där- efter bubblades en ström av vätgas genom suspensionen under omrörning, och ett pH-värde av 2,5 upprätthölls i vattenfasen genom tillsätt- ning av 0,5 N vattenlösning av vätekloríd via den automatiska tit- ratorn. När syraförbrukningen upphörde, genomspolades kolven med kvävgas till dess att all vätgas hade avlägsnats, och katalysatorn avfíltrerades. Vattenfasen avskíldes och frystorkades, varvid den önskade föreningen erhölls såsom ett färglöst skum. iNMB-spektrumet (D20)'uppvisade signaler vid d^ = 1.38 (S, sn; 2-cgß), 1.h6 (5, 3n; 2-cgß), 1.58 (S, gu; 2-cgß), 3.56 (m, w; öfl-fl <><=h ßß-u). h-GO (sun a-a). Inez (s, 111; 3-31), 5.03 (m, in; 5-Q), 5.27 (s, ln; og-Nn2),5.53 (S, an; 5-5 och 6-g), 5.97 (bs,_1u; ocgzo), och 7.53 (5, sn; srpm. eg) ppm, Tetrametylsílan användes såsom yttre referens. §§g¶ggl_§. 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-([D-W-amino-M _ (p-hydroxifenyl)acetamidq]penicillanat-hydrokloríd. q _(A)k 1,1-dioxopenicillandyloximetyl-6-ÃN-(bensyloxikarbonyl)_ D' 'fim1fl0'd ~(p-hydroxifenyl)acetamido]peníci1lanat. ' #111 en lösnlnå av ïluï S (5 mm0l) klormetylpenicillanat-1,1- dioxid (eller en ekvivalent mängd av motsvarande jodmetylester, som ger en mycket kortare reaktionstíd) i 25 ml dimetylformamid sattes 2,45 E (5 mmolë kalium-6~[N-(bensyloxikarbonyl)-D-0(-amino-ü -(p- hydroxifenylšaeetamidqjpenicillanat, varpå den resulterande bland- Tetrametylsilan användes såsom inre referens. " 'i sod1o99-4 25 ningen omrördes vid rumstemperatur under 18 timmar. Efter utspädning med 100.ml etylacetat tvättades blandningen med vatten (H x 25 ml), varpå den torkades och indunstades i vakuum. Den kvarvarande oljan renades genom torr kolonnkromatografi på silikagel, varvid man elu- erade med en blandning av etylacetat och petroleumeter i volymför- hållandet 8:2. Härvid erhölls den önskade föreningen såsom en gul- aktig' olja. ~ ' (B) 1,l-dioxopenicillanoyloximetyl-'ó-[D-*X~amino-°( -(p-hydroxi- fenyl)acetamido]penicillanat-hydroklorid.

Bensyloxikarbony1-skyddsgruppen i den i exempel 2(A) framställ- da föreningen avlägsnades genom hydrering vid atmosfärstryck på samma sätt som beskrivas i exempel _1(B)._ Härvid erhölls titelföre- ningen såsom en färglös; amorf produkt. . g i Exempel 3. 1-(1,l-dioxopenicíllanoyloxi)etyl-6-(D-°š -amino-N- fenylacetamido)penicillanat-hydroklorid.

Man arbetade på samma sätt som i exempel x1(A) men använde N- kloretyl-ó-(D-K-azido-d -fenylacetamido)penicillanat i stället för motsvarande klormetylester. Härvid erhölls l-(lfl-dioxopenicilla- noyloxi)etyl-6-(D-°( g-azido-N -fenylacetamido)penicillanat .

Genom att arbeta på samma sätt som i exempel 1(B) men ersätta 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-ó-(D-ßš -azido-N -fenylacetamidwpe- nicillanatet med 1-(1,1-dioxöpenici1lanoyloxi)etyl-6-(D-IX -azido-DK - fenylacetamido)penicillanat framställdes 1-(Ll-dioxopenícillanoyl- oxi)etyl-6- (D-W -amino-Q -fenylacetamido)peníci1lanat-hydroklorid såsom en amorf produkt.

Exempel 14. 1,i-dioxopenicillanoyloximetyl-G-(D,L-0( -karboxi- OK -fenylacetamido)penicillanat-natriumsalt .

(A) 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-(D,L-0!-bensyloxikarbo- nyl-ü'-fenylacetamido)penicillanat. I K Genom att arbeta på samma sätt som beskrives i exempel 2(A) men ersätta kalium-ö-fiv-bensyloxikarbonyl-D-lX-amino-W-(p-hydroxifenyfi- acetamídojpenicíllanatet med natrium-6-(D,L-W-bensyloxikarbonyl-M - fenylacetamido)penicillanat framställdes den ovan angivna föreningen.

;(B) 1, l-díoxopenicillanoyloximetyl-ö-(D,L- N -karboxi-d -fenyl- acetamido)penicillanat-natriumsalt.

Till en lösning av 1,15 g (2 mmol) 1,l-dioxopenicíllanoyloxi- metyl-ö- (D,L- UÉ-bensyloxikarbonyl-Oš -fenylacetamido)penicillanat i 20 ml etanol sattes en katalysator bestående av 10% palladium på kol. Reaktionsblandningen hydrerades vid atmosfärstryck till dess 8001099-4 26 att förbrukningen av vätgas upphörde. Katalysatorn avlägsnades sedan genom filtrering och tvättades med etanol, och filtratet in- dunstades i vakuum. Den härvid erhållna oljiga återstoden löstes i 15 ml etylacetat, varefter 15 ml vatten tillsattes. Det skenbara pH-värdet i vattenfasen inställdes på 7,0 genom tíllsättning av en 0,2N' vattenlösning av natriumhydroxid under omrörning. Vatten- fasen avskildes och frystorkades, varvid den önskade föreningen er- hölls såsom ett gulaktigt skum.

Exempel 5.- Klavulanoyloximetyl-ö-(D-°(-amino-(X-fenylacet- amido)penicillanat-hydroklorid. " Man arbetade på samma sätt som i exempel 1(A) men ersatte kaliumpenicillanat-iJ-dioxiden med natriumklavulanat. Härvid er- hölls klavulanoyloximetyl-(G-D-Oí -azido-Oš -fenylacetamidwpenicil- lanat såsom engulaktig olja. b Genom katalytisk hydrering av den erhållnamellanprodukten på samma sätt som beskriïvits i exempel 1(B) erhölls titelföreningen såsom ett amorft pulver. - g Exempel 6. 1,1-dioxo-6o!-klorpenícillanoyloximetyl-ó-(D-OK - amino-(X -fenylacetamido)penicillanat-hydroklorid .

Man arbetade på samma sätt som i exempel 2(A) men ersatte klormetylpenicillanat-l,l-dioxiden med lclormetyl-ölX -klorpenicil- lanat-Llpdioxid och ersatte kalium-ö-[fi-(bensyloxilcarbonyl)-D- - amirío-Oí -(p-hydroxifenyl)acetamidojpenicillanatet med trietylammo- nium-'G-[N-(1-N,N-dimetylaminokarbonylpropen-E-yl)-D-<>( -amino-IX - fenylacetamidojpenicillanat. Härvid erhölls 1,1-dioxo-60( -klor- penicillanoyloximetyl-6-[N-(1-N,N-dimetylaminokarbonylpropen-ê-y1)- D- (X -amino-d -fenylacetamídojpenicillanat .

Skyddsgruppen i den ovan erhållna mellanprodukten avlägsnades genom syrakatalyserad hydrolys (pI-Lztåš) i en blandning av lika vo- lymdelar etylacetat och vatten. Den resulterande vattenfasen av- skildes och frystorkades, varvid titelföreningen erhölls såsom en amorí' produkt. _ Exempel 7. ' šß -brompenicillanoyloximetyl-6-(D~OÉ-amino-M - fenylacetamido)penicillanat-hydroklorid. I Man arbetade på samma sätt som i exempel 2(A) men ersatte klormetylpenicilIanat-LI-dioaciden med klormetyl-öß -brompenicilla- nat och ersatte kalium-ö-LN-(bensyloxikarbonyl)-D-(K-amino-(Å -(p- hydroxifenyl)acetamidqfpenicyillanatet med trietylammonium-ö-[N- (1-N,N-dimetylaminokarbonylpropen-â-yl)-D- °< -amino- °( -feny lacetami- dojpenicillanat. Härvid erhölls 6,5 -brompenicillanoyloximetyl-B- [N- ( l-N,N-dimetylaminokarbonylpropen-2-yl ) -D- °É -amino- 0( -fenylacet - 8001099-4 27 amido/penícillanat.

Skyddsgruppen i den ovan erhållna mellanprodukten avlägsnades genom syrakatalyserad hydrolys (pH«~v 3) i en blandning av lika vo- lymdelar etylacetat och vatten. Den resulterande vattenfasen av- skildes och frystorkades, varvid titelföreningen erhölls såsom en amorf produkt. _ Exempel 8. 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-(D-N -amino-G - fenylacetamido)penicillanat-hydroklorid.

(A) _Tetrabutylammoníum-6-(D-Ü -amino-M -fenylacetamido)penicil- lanat.

Till en omrörd, kyld (500) blandning av 8,08 g 6-(D-N -amino- & -fenylacetamido)penicillansyra-trihydrat och 6,9 g tetrabutyl- ammoniumvätesulfat i 20 ml vatten och U0 ml diklormetan sattes lång- samt 20 ml av en 2N vattenlösning av natriumhydroxid, Det organiska skiktet avskildes, och vattenfasen extraherades med 20 ml diklormetan.

De förenade diklormetanskikten torkades över magnesiumsulfat och in- dunstades i vakuum till en viskös olja. Denna olja löstes i 100 ml etylacetat, och den kvarvarande diklormetanen avlägsnades under för- minskat tryck. Sedan lösningen fått stå över natten vid 5°C uppsam- lades de utfällda kristallerna, varefter de tvättades med etylacetat och torkades i vakuum. Titelföreningen erhölls härvid i form av färglösa, svagt hygroskopiska kristaller med en smältpunkt av 125- 13000 (sönderdelning).

(B) 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-(Dffl -amino-N -fenylacet- amido)penicillanat-hydroklorid.

Till en omrörd suspension av 2,95 g tetrabutylammonium-6-(D~d - amino-M -fenylacetamido)penicil1anat i 20 ml etylacetat och 5 ml diklormetan sattes en lösning av 1,9 g jodmetyl-1,1-dioxopenícil- lanat i 10 ml etylacctat. Efter några få minuter erhölls en nästan klar lösning. Diklormetan avlägsnades under förminskat tryck, och utfälld tetrabutylammoniumjodid avfiltrerades. Titelföreningen över- fördes från filtratet till en vattenfas (25 ml) med hjälp av en 1N vattenlösning av väteklorid (pH 3,0, 5°C), varefter titelföreningen från vattenfasen överfördes tillbaka till en organisk fas (25 ml etylacetat) med hjälp av en 0,5M vattenlösning av natríumvätekarbonat (pH 7,0, SOC). Det organiska skiktet_tvättades med vatten, och den önskade föreningen överfördes på nytt i en vattenfas på ovan beskri- vet sätt. Tíll denna vattenfas sattes n-butanol, och vattnet av- lägsnades genom azeotrop destillation í vakuum. Härvid erhölls ti- telföreningen såsom färglösa kristaller med en smältpunkt av 175- 17700 (sönderdelning), Äïtfšo ' +2010 (c=1, H20). ' aoo1o99-4 g H Exempel 9. 1,l-dioxoipenicillanoyloximetyl-6-(D- q-amino-(X- fenylacetamido)penicillanat.

Till en kall (500) lösning av 631 mg av den í exempel 8 fram- ställda föreningen i 10 ml vatten sattes 10 ml etylacetat, varefter blandningens pH-värde inställdes på 7,0 genom tillsättning av en 0,5M vattenlösning av natriumvätekarbonat under omrörning. Det organiska skiktet avskildes, tvättades med vatten, torkades över magnesium- sulfat och indunstades i vakuum.' Härvid erhölls titelföreningen så- som ett färglöst fast ämne. 1 IR-spektrumet (KBr) uppvisade kraftiga band vid 1780 och 1690 cm_1. 1 Exempel 10. 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-[D-I-amino-N- (p-hydroxifenyl)acetamidqfpenicillanat-hydroklorid.

(A) Tetrabutylammonium-6-[D-Ü-emino-Ü-Kp-hydroxifenyl)acet~ amidojpenícillanat .

Tiii en omrsra, kall (5°c) lösning av 3,57 g (1o,5 mmoi) tetra- butylammoníumvätesulfat i 10 ml vatten sattes 20 ml av en blandning av diklormetan och n-butanol i volymförhållandet 9:1. Därefter tillsattes 2N natriumhydroxidlösning för inställning av pH-värdet på ca 3; Man tillsattersedan ü,2 g (10 mmol) 6-[D-W.-amino-N -(p- hydroxífenyl)acetamidqjpenicillansyra-trihydrat (amoxicillintrihyd- rat), och pH-värdet inställdespâ 9 med 2N natríumhydroxidlösning.

Det organiska skiktet avskildes, och vattenfasen extraherades två gånger med en blandning av diklormetan och n-butanol i volymförhâl- landet 9:1 (10 ml varje gång). De förenade extrakten koncentrerades i vakkum till en viskös olja, och denna återstod löstes i 50 ml etyl- acetat. Kristallisering framkallades genom skrapning, och sedan blandningen fått stå vid 500 under 2 timmar avfiltrerades de bildade kristallerna, varefter dessa tvättades och_torkades. Härvid erhölls titelföreningen med en smältpunkt av 1U8-15100 (sönderdelning).

(B) 1, l-dioxopenicillanoyloximetyl-ö-ÛJ- N-"amino-fl -(p- hydroxifenyl)acetamidq]penicillanat-hydroklorid.

Till en omrörd, kyld (5°C) lösning av 606 mg (1 mmol) tetrabu- tylammonium-6-[D-1%-amino-N -(p-hydroxifenyl)acetamido]penicíllanat i 5 ml acetonitril sattes en lösning av 573 mg (1 mmol) jodmetyl- 1,1-dioxopenicillanat i 2 ml acetonitril.( Efter omrörning under 10 minuter vid 500 tillsattes 50 ml etylacetat, varefter lösningsmed- let avdrevs i vakuum. Återstoden löstes i 20 ml etylacetat, och kristalliserad tetrabutylammoniumjodid avlägsnades genom filtrering.

Till filtratet sattes 10 ml vatten, och pH~värdet inställdes på 3 zle 8001099-4 med N saltsyra. Vattenfasen avskildes och frystorkades, varvid ti- telföreningen erhölls såsom ett färglöst pulver.- NMR-spektrumet i (CD3)2SO uppvisade signaler vid Ö°= 1.37 (S, ón; 2-cgß), 1.5o (S. GH; 2-C53), 3.u6 (m, za, 6a-3 och 6ß-5), u.46 (S, in; 3-3), u.57 (S, 1H; 3-E), 5.oh (ss, 1n; cgnaz), 5.27 (m, ln; 5-g), 5.58 (m, za; 5-3 och 6-g), 5.96 (bs, 2H, ocg,o), 6.87 och 7.37 (za, J=8.5nz, hu; arom. og) ppm.

TMS användes såsom inre referens.

Exempel 11. -1-(1,1-dioxopenicillanoyloxi)etyl-6-(D-W-amino-Q- fenylacetamido)penicillanat-hydroklorid. 5 I Till.en lösning av 5,9 g (10 mmol) tetrabutylammonium-6-(D-M - amino-1%-fenylacetamido)penicillanat i 10 ml díklormetan och H0 ml etylacetat sattes en lösning av 10,55 E 1-jodetyl-1,1-dioxopenicil- lanat med en renhet-av H0% (motsvarar U,22 g ren produkt; 10,9 mmol) i 30 ml etylacetat. Den klara lösningen ympades omedelbart med tet- rabutylammoníumjodid, varefter diklormetan avlägsnades i vakuum.

Utfälld tetrabutylammoniumjodid avfiltrerades. Från filtratet över- fördes titelföreningen till en vattenfas (50 ml) med hjälp av N saltsyra (pH 3,0, 500), och från denna vattenfas överfördes titel- föreningen till en organisk fas (50 ml etylacetat) med hjälp av nat- riumvätekarbonat (pH 7,0, 500). Den organiska fasen tvättades med vatten, och titelföreningen överfördes på nytt till en vattenfas på ovan beskrivet sätt. Efter frystorkning av vattenfasen erhölls ti- telföreningen såsom ett färglöst pulver.

-NMR-spektrumet (D20) uppvisade signaler vid Of =1.38 S, 6n; 2;cg¿), 1.u3 (S, ßu; 2-C33), 1.55 (S, 3H; 2-cg3), 1.56 (a, 3H; cncgj), 3.50 (m, an; óa-g och 6ß-5), u.53 (s. IH; ß-a), h-ss och 1159125, IH; 3-11), h-vß (m. w; 5-g), 5.26 (S, 1n; cgnnz), 5.51 (S, en; 5_n Om] 6-Q), 56.95 (m, 1n; cgcu3), och 7.51 (5, 5n; arom. og) ppm. lExempel 12. 6/3-brompenicillanoyloximetyl-6-(D-0!-amino-N - fenylacetamido)penicillanat-hydroklorid.

Till en omrörd lösning av 0,82 g (1,Ä mmol) tetrabutylammonium-I 6-(D-G -amino-N -fenylacetamido)penicillanat i en blandning av 2,8 ml etylacetat och 1,U ml diklormetan sattes en lösning av 0,60 g (1,U mmol) jodmetyl-öß -brompenicillanat i 5,6 ml etylacetat. Efter omrörning vid rumstemperatur under några få minuter började kristal- 8001099-4 30 lin tetrabutylammoníumjodid att falla ut. Diklor-metanen avlägsnades .från reaktíonsblandningen under förminskat tryck, och kristallerna avfiltrerades och tvättades med etylacetat (2 x 2,5 ml). Filtratet tvättades med 5 .m1 vatten, till den organiska fasen sattes 10 ml färskt vatten, och vattenfasens pH-värde inställdes på 3,1 genom tillsättning av 1N saltsyra under omrörning. Vattenfasen avskildes och fry-storkades, varvid man erhöll den önskade föreningen såsom ett färglöst skum." _ NMR-spektrumet (D20) uppvisade signaler vid (f = 1.311 (s, 3H; z-cgß), 1.36 (s, 3H; 2-cg3), 1.1s3 (s, 311; rl-cgqß 1.58 (s, 311; z-cgß), 14.51. (s, in; 3-5), 11.75 (S. 111; 3-3). 5.211 (s, in; cgnnq), 5.I46-5.62 (m, un; 5-3; oc» 6-11), 5.81* (bs, ZH; OCQBO), och 7,h7 (s, SH; arom. Cfl) ppm.

Exempel 13. 1,1-dioxo-6 °(-klorpenicíllanoyloximetyl-G-(D-0( - amino-d -fenylacetamido)penícillanat-hydroklorid . 's Genom att arbeta på samma sätt som i exempel 12 men ersätta jodmetyl-öß -brompenicíllanatet med jodmetyl-1,1-diox_o-6 0( -klorpení- cillanat erhölls den önskade föreningen såsom ett färglöst skum.

NlVlR-spektrumet (D20) uppvisade signaler vid d' = 1.35 (s, 6H, 2415,). 1.111 (s. an; 2-03). 1.ss"(s. an; 2-033). 11.57 (s. m. 3-5). 11.13 (s. m; a-g). 5-08 (s. m. s-gsllsfé-ë). 5.26 (s, m, Omnia). 5.311 (s. 1Hrs-I¿@11@f6-'1¿)~. 5.119 (s. 211; s-g och 6-11). 5.91; (b, 2H; 0C§20);och 7.119 (s, SH; arom. Cg) ppm.

Exempel 111. 1,l-dioxopenicillanoyloximetyl-ó-(D-0( -amíno-(X- fenylacetamido)penicillanat-hydroklorid. _ I (A) 1,1-dioxo-6 (X-brompenicillanoyloximetyl-6-(D-*X -amino-Å - fenylacetamido)penicíllanat-hydroklorid. _ Genom att arbeta på samma sätt som i exempel 12 men ersätta jodmetyl-G/S-brompenicillanatet med jodmetyl-1,1-dioxo-60( -brompeni- cillanat erhölls den önskade föreningen såsom ettfärglöst skum.

NMR-spektrumet (D20) uppvisade signaler vid d 51.36 (s, 6H; 1.141 (s, an; 2-cg3), 1.511 (s, 3n; z-cga), 4.57 (s, m; 2'C.g3) ö 3-31)- 11-71 (S. IH. 3-11). 5-09 (S. IH; 54§<>1. 6-5), 5.27 (s, in, flëNflg). s-as (s. 111: 5-11 el-GI-ä). 5.50 (s. 211; 5-5 och ó-g). 5.9' (b, 211; ocgao), Och 7.5o (s,_51x; arom. cg) ppm. '\ _ M 3ÛÛ1Û99'4 (B) 1,1-dioxopenicillanoy1oximetyl-6-(D-fö-amino-Ä -fenyl- acetamido)penicillanat-hydroklorid.

Till en lösning av 1,1-dioxo-65 -brompenicillanoyloximetyl- 6-(D-'fk-amino-få-fenylacetamido)penicillanat (frigjort frrån 1,36 g av motsvarande hydroklorid) i 50 ml etylacetat sattes 25 ml vat- ten och 0,7 g av en katalysator bestående av 10% palladium på kol.

Den resulterande blandningen skakades i vätggasatmosfär under 110 mi- nuter. Efter avlägsnande av katalysatorn genom filtrering inställ- des vattenfasens pH-värde på 2,5 med 1N saltsyra. Från den avskil- da vattenfasen överfördes titelföreningen till en organisk fas (25 ml etylacetat) med hjälp av en vattenlösning av kaliumbikarbonat (pH 7,0, 5°C), varefter titelföreningen överfördes till en färsk vattenfas med hjälp av 1N saltsyra (pH 2,7). Efter frystorkning av vattenfasen erhölls titelföreningen såsom ett färglöst pulver.

Produktens NMR-spektrum var identiskt med spektrumet för den i exempel 1 beskrivna föreningen.

Exempel 15. öß -jodpenicillanoyloximetyl-6-(D-¿ -amino-N - fenylacetamido)penicillanat~hydroklorid.

Man arbetade på samma sätt som i exempel 12 men ersatte jod- metyl-6ß-brompenicillanatet med jodmetyl-6ß -jodpenicillanat. Här- vid erhölls den ovan angivna titelföreningen såsom ett färglöst skum.

NMR-spektrumet (D20) uppvisade signaler vid Of = 1.35 (S, 3n;'2-cg3), 1.38 (S. BH; 2-Cë3). 1-hä (S. 3H;.2-C53). 1.60 (s, ara-scan, 11.56 (s. m; a-a). mh (s. IH: 3-21)- 5-22 (S, in; C§NH2). 5.3-5.7 (m. 4H; 5-H «~h 6-H). 5.92 (bs, 2H; Qcëzo), och7.h9 (s, 5H; arom. Cg) ppm.

¿ Exempel 16. 6ß -klorpenicillanoyloximety1-6-(D-I-amíno-«'- fenylacetamido)penicillanat-hydroklorid.

Genom att arbeta på samma sätt som i exempel 12 men ersätta jodmetyl-óß -brompenicillanatet med jodmetyl-óß -klorpenicillanat erhölls titelföreningen såsom ett färglöst skum.

IR-spektrumet (KBr) uppvisade kraftiga band vid 1790-1770 och 1690 cm'1. 7 Exempel 17. Klavulanoyloximetyl-6-(D-d -amino-N -fenylacet- amido)penicillanat-hydroklorid.

(A) Jodmetyl-ö-(D-*X -azido-Oš -fenylaoetamidwpenicillanat .

Till en lösning av 1,32 g (3 mmol) klormetyl-6-(D-N -azido-K - fenylacetamido)penicillanat i 25 ml aceton sattes 1,80 g (12 mmol) natríumjodid. Den resulterande blandningen omrördes vid rumstempe- 8001099-4 ratur under 18 timmar. Den bildade fällningen avfiltrerades däref- ter, och filtratet indunstades i vakuum. Återstoden extraherades med 25 ml etylacetat, varpå extraktet koncentrerades till en volym av cagš ml. Det erhållna koncentreratet underkastades kolonnkroma- tografi på silikagel, varvid man eluerade med en blandning av lika volymdelar hexan och etylacetat. De fraktioner som innehöll den önskade föreningen förenades och indunstades i vakuum, varvid titel- föreningen erhölls såsom en gulaktig olja.

'NMR-spektrumet (CDCl ) uppvisade signaler vid d = 1.58 (S, 3n; 2-cgß). 1.67 (S, 3u; zacgß), u.u7 (5, 1H; 3-g). 5.13 (s. w: Gay). s-sz-s-ßé (m. 211; s-g och e-g). 6.00 (me, za; 0C§2J)| 7-4 (8, 5H; arom. Cg) Och 7.0-7.U (m, IH; QONQ) ppm.

TMS användes sasom inre referens.

(B) Klavulanoyloximetyl-G-(D-(i -azido-IX -fenylacetamido)- penicillanat. ' ' Till en lösning av 578 mg (0,73 mmol) jodmetyl-6-(D-X -azido- d -fenylacetamido)penicil1anat i 3,8 ml hexametylfosforsyratriamid sattes 90 mg (0,HH mmol) litiumklavulanat, varefter den resulteran- de blandningen omrördes vid rumstemperatur under 1 timme. Bland- ningen utspäddes därefter med 90 ml etylacetat och tvättades med vatten (3 x 20 ml) och sedan med en mättad vattenlösning av natríum- klorid (10 ml); varefter den torkades och índunstades i vakuum.

Den härvid erhållna gula oljan renades_genom kolonnkromatografi på silíkagel, varvid man eluerade med en blandning av hexan och etyl- acetat i volymförhållandet lzü. -Härvid erhölls den önskade före- ningen såsom ett svagt gulfärgat skum.

- NMR-spektrumet (CDCl3) uppvisade signaler vid tf = 1.51 (S, 3H;_z-cgj), 1.6u (S, 3H; 2-C33), 3.11 (a, J=17 az, 1H; 6-3). 3.51 (ad, J1=17 Hz, J2=3 Hz, 1H; 6-5), h.25 (d, J=7 Hz. an; cg2oH); h.51 (S, 1H; 3-5), 4.92 (m, 1H; =cg-), 5.13 (s, 1n; 5-5), 5,13 (5, 1H; 3-g), 5.5-5.8 (m, 3u; 5-g, 6-g, och egna), 5.89 (Aflnfl an; ocgzo), 7.16 (d, J=s.5 Hz, 1H¿ Cong), och 7.h1 (m, SH; arom. CE) ppm. TMS användes såsom inre stan- dard.

(C) Klavulanoyloximetyl-ö-(D-°( -amino-Ofl -fenylacetamidM-eni- cillanat-hydrokloríd.

En lösning av 130 mg (0,22 mmol) klavulanoyloximetyl-6-(D-K- azido-Ü.-fenylacetamído)penicillanat i 20 ml etylacetat infördes i 8001099-4 33 en trehalsad kolv, vilken var försedd med ett rör för inströmning och utströmning av gas, i en glas-kalomel-kombinationselektrod och en byrett. Man tillsatte 20 ml vatten och 150 mg av en katalysator bestående av 10% palladium på kol. Systemet genomspolades med kväv- gas. Vätgas leddes därefter genom den omrörda reaktionsblandningen, och pH-värdet hölls på 2,5 genom samtidig tillsättning av 0,1N vat- tenlösning av väteklorid. När förbrukningen av syra upphörde, spola- des kolven med kvävgas, och katalysatorn avfiltrerades. Vattenskik- tet avskildes, filtrerades och frystorkades, varvid den önskade föreningen erhölls såsom ett färglöst pulver.

NMR-spektrumet 1YCD3)3SQ] uppvisade signaler vid Of = 1.30 (s, 3n; a-cgß), 1.141; (s, 3n; z-cgß), 3,12_(d, J=17 Hz, ln; 6-5), 3.65 (de, Jl=17 Hz, J2=3 nz, in; 6-5), 14.00 (m, zn; eggen), 15112 (s, in; 3-31), 11.75 (m, in; -Cä=). 5.15 (bs. IH; 3-5), 5.11o-5.75 (m, 3n; 5-3, ó-g-wçh cgnnz), 5.85 (Anw,2n; ocgzo), 7.50 (m, 5n; arom. og), och 9.115 (d, J=7 nz, in; CONE) pbm_ TMS användes såsom inre referens. _E_xe¿_npel 18. Klavulanoyloximetyl-ö-[D-N -amino-d-(p-hydroxi- fenyl)acetamidqjpenicillanat-hydroklorid. 1 (A) Klormetyl-ö-ZN-bensyloxikarbonyl-D-(X-amino-Oš-(-hydroxi- fenyl)acetamidQ]penicillanat.

Till en suspension av 2,H6 5 (5 mmol) kalium-6-[N-bensyloxi- karbony_1-D-vk-amino-*X-(p-hydroxifenyl)acetamidq]penicillanat i 25 ml N,N-dimetylformamid sattes 2,18 ml (30 mmol) klorjodmetan, var- på den erhållna blandningen omrördes vid rumstemperatur under 3 tim- mar. Efter utspädning med 100 ml etylacetat tvättades blandningen med vatten (U x 25 ml), varpå den torkades och indunstades i vakuum. Ãterstoden renades genom kolonnkromatografi på silikagel, varvid man eluerade med en blandning av lika volymdelar etylacetat och hexan.

Härvid erhölls den önskade föreningen såsom en gulaktig olja.

(B) Klavu1anoyloximetyl-6-[D-°(-amino-C(-(p-hydroxifcnyl)- acetamidolpenicillanat-hydroklorid.

Man arbetade på samma sätt som i exempel 17(A), 17(B) och 17(C) men ersatte klormetyl-6-(D-M -azido-IX-fenylacetamido)penicillanatet med klormety1-6-[N-bensyloxikarbonyl-D-o(-amino-M-%p-hydroxifenyl)- acetamidqjpenicillanat. Efter frystorkning erhölls titelföreningen såsom ett färglöst pulver.

IR-spektrumet (KBr) uppvisade kraftiga band vid 1775 och 1690 cm'1_ 8001099-4 _ 34 Exempel 19. 1,1-díoxopenicillanoyloximetyl-6-(D,lf4(-karboxi-M' -fenylacetamido)penicillanat-natriumsalt.

(A) 1,1-dioxopenícillanoyloximetyl-6-(D,L-0{-bensyloxikarbonyl- d-fenylacetamido)penicillanat.

Till en suspension av 0,98 g (2 mmol) natríum-6-(D,L-Q -bensyl- oxíkarbonyl-M-íenylacetamído)penicillanat i 10 ml N,N-dimetylform- amid sattes 0,75 g (2 mmol) jodmetylpenicillanat-1,1-díoxid. Den resulterande blandningen omrördes vid rumstemperatur under 30 minu- ter. Därefter tillsattes 50 ml etylacetat, och blandningen extra- herades med en mättad vattenlösning av kalcíumklorid (5 x 12 ml), torkades och indunstades i vakuum. Den oljiga återstoden renades genom kolonnkromatografi på sílikagel, varvid man eluerade med en blandning av lika volymdelar hexan och etylacetat. Härvid erhölls den önskade föreningen såsom en gulaktig olja.

'NMR-spektrumet,(CDCl3) uppvisade signaler vid d'= 1.Ä-1.6 (m, un; 24:53), 3.h6 (m, an; 6-3), (AA-ins (m, an; 3-5 och 'cgco), u.56-L».65 (m, an; g-goch. s-g), 5.19 (s, an; Pncgzo), _ 5_u-5.75 (m, an; 5.3 och mg), 5.9 (Askv,an; ocggo). 7.3 (S, 5H; aroma Cfl), 7.j5 (S, SH; arom. Cfi), och 7.5-7.95 (mv 135 CON§) ppm. TMS användes såsom inre referens. 7 (B) _1,1-díoxopenicíllanovloximetyl-6-(D,L-ä-karboxi-d - fenylacetamido)penicillanat-natriumsalt.

Till en lösning av 1,0 g (1,ü mmol) 1,1-dioxopenicillanoyloxi- metyl-6-(D,L-M-bensyloxikarbonyl-Q-íhnylacetamido)penicillanat i 25 ml etylacetat sattes 25 ml vatten och 1,0 g av en katalysator bestående av 10% palladium på kol. Den resulterande blandningens pH-värde inställdes på 7,0. Vätgas bubblades genom den omrörda reak- tíonsblandningen, och pH-värdet hölls på 7,0 genom tíllsättning av en 0,1N vattenlösning av natriumhydroxid. När förbrukningen av bas upphörde (efter ca 1 timme), avfiltrerades katalysatorn, och vatten- fasen avskildes, filtrerades och frystorkades. Härvid erhölls den önskade föreningen såsom ett färglöst pulver. _NMR-spektrumet'(D20) uppvisade signaler vid d'= 1,H7 (s, 31:; a-cga), 1.53 (s, BH; 2-Cfi3h 1-63 (s, GH; 2-Cfl3). 3.55 (m, zu; 6-33; ß.12 (s. m: 3-11). mn (=. w: 2-5.). 0.70 (a, m; cgco), 5.00 (m, IHZ S-ë). 5-14-5-7 (m. 2Hi 5..¿1__ocn ó-g), anno (ss, 2H; 002320), 7.112 (s. SH; arw- CH) ppm, TMS användes såsom yttre referens.. '8001099-4 35 'Exempel 20. 1,l-dioxopenicillanoyloximetyl-Gß -aminopenicillla- nat-hydroklorid.

(A) Tetrabutylammonium-Qß -aminopenicillanat.

Till en omrörd, iskyld blandning av ä,32 g (20 mmol) QÄ -amino- penicillansyra, 6,8 g (20 mmol) tetrabutylammoniumvätesulfat, 50 ml diklormetan och 20 ml vatten sattes långsamt en lösning av 1,60 g (H0 mmol) natriumhydroxid i 3,5 ml vatten. Det organiska skiktet avskildes, och vattenskiktet extraherades med klormetan (2 x 25 ml).

De förenade organiska skikten torkades och indunstades i vakuum, varvid den önskade föreningen erhölls såsom en viskös olja. iIR~spektrumet (CHCl5) uppvisade kraftiga band vid 1760 och 1610 cm-l. _ , (B) 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6/5-aminopenicillanat-hyd- roklorid.

Till en lösning av 5,1 g (11 mmol) tetrabutylammonium-Qß -ami- nopenicillanat i 25 ml etylacetat sattes en lösning av 5,73 g (10 mmol) jodmetylpenicillanat-1,1-dioxid i 25 ml etylacetat. Efter omrörning under 15 minuter vid rumstemperatur avfiltrerades den bildade fällningen, och filtratet indunstades i vakuum. Återstoden renades genom kolonnkromatografi på Sephadex æ,LH 20, varvid man eluerade med en blandning av kloroform och hexan i volymförhållan- det 65:35. Den renade produkten löstes-i 25 ml etylacetat. Till den erhållna lösningen sattes 25 ml vatten, och blandningens pH-vär- de inställdes på 2,0 genom tillsättning av 2N saltsyra. Vattenfa- sen avskildes och frystorkades, varvid titelföreningen erhölls så- som ett färglöst pulver. .

NMR-spektrumet (C20) uppvisade signaler vid Cf = 1.52 (s, 3H; 2-cg3), 1.60 (s, 311; z-cga), 1.65 (s, an; 12453), 1.76 (s, 3H; z-cgß), 3.52-3.8 (s, an; 6-5), uns (s, in; 3-g), u.9o (s, in; 3-5), 5.o5-5.25 (m, m; 5-33), 5.20 (a, J=u Hz, m; ó-g), 5.78 (a, J= Linz, in; 5-2,), och 6.08 (bs, an; ocg,o) ppm_ TMS användes såsom yttre referens.

Exempel 21. 1,l-dioxopenicillanoyloximetyl-ö-(D-lí-amino-IX- fenylacetamido)penioillanat-hydroklorid.

Till en omrörd suspension av 1,98 g (10 mmol) D-0(-fenylg1ycyl- klorid-hydroklorid i 25 ml diklormetan sattes vid 0°C 1,68 g (20 mmol) natriumvätekarbonat. Därefter tillsattes 5,98 g (8 mmol) 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-aminopenicillanat-hydroklorid.

Efter kraftig omrörning vid 000 under 1,5 timmar indunstades reak- f' 8001099-45 36 tionsblandningen i vakuum. Återstoden upptogs i en iskyld blandning av 25 ml etylacetat och 25 ml mättad vattenlösning av natriumväte- karbonat. Den organiska fasen avskildes, 20 ml vatten tillsattes, och blandningens pH-värde inställdes på 2,5 genom tillsättning av 2Nsaltsyra. Vattenfasen avskildes och frystorkades, varvid man er- höll ett amorft pulver, vilket kristalliserade i en blandning av etanol och butan-2-on. Härvid erhölls en produkt identisk med den i exempel 8 beskrivna produkten.

'Exempel 22. 1,1-dioxopenicillanoyloximety1-6-(D-ü-emino-d- fenylacetamido)penicillanat-hydroklorid.

(A) Kalium-6-[Û-(1-dimetylaminokarbonylpropen-2-yl)-D-CW-amino- d-fenylacetamidqjpenicillanat.

Till en lösning av 27,3 g (Ä8 mmol) trietylammonium-6-[N-(1- dímetylaminokarbonylpropen-2-yl)-D-0!-amino-N -fenylacetamidq7peni- cillanat i 1 liter aceton sattes droppvis H9 ml av en 1M lösning av kalium-2-etylhexanoat i aceton. Efter omrörning vid rumstemperatur under 2 timmar avfiltrerades den bildade fällningen. Fällningen omkrista1liserades_i en blandning av metanol och isopropanol, varvid man erhöll titelföreningen med en smältpunkt av 201-203°C (sönder- delning). [OLYÉO = +17H° (c=1, vatten).

(B) 1,l-dioxopenicillanoyloximetyl-ó-(D- °( -amino- Uš -fenyl- acetamido)penicillanat-hydroklorid. 3 Till en iskyid lösning av 5,119 g (11 mmol) ka1ium-6-[v-(1-di- metylaminokarbonylpropen-2-yl)-Ü-0(-amino-d -fenylacetamidq]penícil- lanat i 25 ml N,N-dimetylformamid sattes 3,73 g (10 mmol) jodmetyl- penicillanat-1,1-díoxid. Den resulterande blandningen omrördes vid 500 under 30 minuter. Efter utspädning med 100 ml etylacetat extra- herades blandningen med vatten (H x 25 ml) och därefter med en mät- tad vattenlösning av natriumklorid (25 ml). Den organiska fasen torkades och índunstades i vakuum till halva den ursprungliga voly- men. Till koncentratet sattes 25 ml vatten, och blandningons sken- bara pH-värde inställdes på 2,5 genom tillsättníng av 2N saltsyra under omrörning. Under hydrolysen upprätts detta pH-värde genom tillsättning av ytterligare saltsyra. När förbrukningen av syra upphörde (efter ca 30 minuter), avskildes vattenfasen och frystor- kades. Härvid erhölls en förening, vilken efter kristallisation i en blandning av etanol och butan-2-on visade sig vara identisk med den i exempel 8 beskrivna föreningen. 37 '“ J 8uu1o99-4 Exempel 23. 1,1-dioxo-6/Û -(2,ó-dimetoxibensamido)penicillano- yloximetyl-ö-(D- Oi -amino-d -fenylacetamido)penicillanat-hydroklorid. 0,75 iš (2 mmol) natrium-ö-(D-OK-amirxo-0(-fenylacetamido)penicil- lanat sattes till en iskyld lösning; av 1,11 g (2 mmol) jodmetyl-1,1- dioxo-Sß.-(2,6-dimetoxibensamido)penicillanat i 10 ml dimetylform- amid. Den resulterande lösningen hölls i ett isbad under 30 minuter, varefter den utspäddes med 340 ml etylacetat och tvättades med vatten (14 x 10 ml). Den organiska fasen omrördes med vatten under det att saltsyra tillsattes till pH 2,5. Vattenfasen avskildes och frys- torkades, varvid man erhöll titelföreningen såsom ett färglöst pul- ver. i NMR-spektrumet (CDBOD) uppvisade signaler vid d = 1.117 (s, BH, 2-Cëš), 1.50 (s, ÖH; 2-CÉ3), 1.58 (s, BH, 2-Cëj), 3.83 (S, ÖH; 0Cfiš), 11.50 (s, 1H; Bh), 14.69 (s, IH; s-h), 5.18 (s, 1H; C§NH2), 5-21 (d, J=u Hz, 1H; 5-E), 5.u-5.8 (m,_2H; 5-g och 6-5), 6.00 (m, 2H; OCLIEO), 6.27 (d, J=¿l Hz, 1H; 6-11), 6.73 (d, 2H; arom. B-fi och 5-_I:I_), 7.113 (t, IH; arom. Ä-fi), och 7.53' (s, 5H, arom. CE) ppm.

TMS användes såsom inre referens.

- Exempel 211. 1-(1,1-dioxopenici1lanoyloxi)etyl-6-Ã)-°( -amino- Üi -Lp-hydroxífenyl)acetamidqlpenicillanat-hydroklorid.

Genom att arbeta på samma sätt som i exempel 10(B) men ersätta jodmetyl-l,1-dioxopenicillanatet med l-jodetyl-l,1-dioxipenicillanat erhölls titelföreningen såsom ett färglöst pulver.

IR-spektrumet (KBr) uppvisade kraftiga band vid 1785, 1690 och 1655 cm'1.

Exempel 25. 6fl-brompenícillanoyloximetyo-ö-[D-0( -amino-IX - (p-hydroxifenyl)acetamidojpenicillanat-hydroklorid.

Genom att arbeta "på samma sätt som i exempel 10(B) men ersätta jodmetyl-1,l-dioxopenicíllanatet med jodmetyl-öß -brompenicillanat erhölls titelföreningen såsom ett svagt gulfärgat pulver.

IR-spektrumet (KBr) uppvisade kraftiga band vid 1790, 1775 och 1690 cm'1.

Exempel 26. öfi -jodpenicillanoyloximetyl-6-[D-ÛÄ-amino-d -(p- hydroxifenyl)acetamidojpenicillanat-hydroklorid.

Genom att arbeta på samma sätt som i exempel 10(B) men ersätta jodmetyl-l,l-dioxopenicillanatet med jodmetyl-öfi -jonïpenlflclllanat erhölls titelföreningen såsom ett amorft pulver.

IR-ïpektrumet (KBr) uppvisade kraftiga band vid 1790, 1775 och 1685 cm* . '

Claims (8)

f i nso0~1o99-4 38 P a t e n t k r a v

1. Kemisk förening,.k ä n n e t e c k n a d a v att den har den allmänna formeln R -CH-CÛ-NH I; i S\ _ l | Å- _

2. 0==--N'-;7\\ där R1 betecknar en fenylgrupp, en Afhydroxifenylgrupp, en 1,4-cyklo- hexadienylgrupp eller en 3-tienylgrupyi där R2 betecknar en primär aminogrupp eller en karboxigrupp, där Rš betecknar en väteatom, en lågalkylgrupp, en fenylgrupp eller en bensylgruppt Och där A betecknar antingen (a) en grupp med formeln _ l O nu = 10 R gh - 7 5\2_ s / _ (II) -fa ._41 °á H xfi-o- 1 där R4 betecknar en väteatom eller en halogenatom, och R5 betecknar en väteatom eller en aminogrupp, varvid minst en av symbolerna R4 och R5 betecknar väte; eller (b) en grupp med formeln Rök (III) / 0/ där R6 betecknar en halogenatom; eller (c) en grupp_med formeln ' i 8801099-4 39 (IV) /r-N . H 3-0- där R7 betecknar en hydrokigrupp ;samt salter av föreningen med formel I med farmaceutiskt godtagbara, ogiftiga syror eller baser. 7 2. De rena diastereomererna av föreningen med formel I enligt krav 1, blandningar därav samt salter av diasteromererna och blandningar därav. =" '

3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att R2 betecknar en primär aminogrupp och att R1 och A har de i krav 1 angivna betydelserna; samt salter av föreningen med formel I med farmaceutiskt godtagbara, ogiftiga syror.

4. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att R2 betecknar en karboxigrupp och att R1 och A har de i krav 1 angivna betydelserna; samt salter av föreningen med formel I med farmaceutiskt godtagbara, ogiftiga baser. d

5. Förfarande för framställning av en förening med formel I enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t a v att (a) en förening med formeln ' [Ulla UI I : I R -cu-co-NH 1 | K B o______N (V) ; \§ H E-O-?H-A O. R3 där R1, R3 och A har de i krav 1 angivna betydelserna, och B beteck- lnar en azidogrupp, en skyddad aminogrupp eller en skyddad karboxi- grupp, underkastas katalytisk hydrogenolys eller hydrolys beroende på betydelsen av symbolerna A och B; eller att (b) en 6-aminonenicillansyraester med formeln ¿ soo1o99-4 “zNÉ ~ï/S\F ' .i . ' (xx) eller ett trialkylsilylderivat därav, där R3 och A har de i krav 1 angivna betydelserna, omsättes med ett reaktivt derivat av en syra med formeln ' ~R1-?H-CQQH. I (XII) 'B där n *, Kal-I; eller att (c) en aminopenicillin med formeln 1 har den i krav 1 angivna betydelsen och B betecknar NH3 u H nl-fu-cp-nu E ys\ ä (xml) m2 ' I " o= N -7 ' 11 *Y-o-M I _o där R1 har den i krav 1 angivna betydelsen och M betecknar en katjon, omsättes med en förening med formeln A-TH-X I (VIII) R 3 där 33 och A har de i krav 1 angivna betydelserna och X betecknar en halogenatom eller en liknande avspjälkbar grupp; varefter den bildade föreningen med formel I utvinnes antingen såsom sådan eller i form av ett salt därav.

6. Förfarande enligt krav 5, alternativ (c), k ä n n e - t e c k n a t a v att symbolen X 1 formeln VIII betecknar en jod- atom. ”* if soo1o99-4

7. Farmaceutisk komposition för enteral, parenteral eller topisk behandling av patienter (inklusive djur) lidande av infektions- sjukdomar, k ä n n e t e c k n a d a v att den såsom aktiv be- ståndsdel innehåller en föreninq med formel I enliqtjkrav 1 tillsam- mans med en ogiftig, farmaceutfisktgodtagbar bärare.

8. Farmaceutisk komposition enligt krav 7, k ä n n e -, t e c k n a,d a v att den innehåller den aktiva beståndsdelen i kombination med ett känt amidinopenicillansyraderivat, varvid för- hållandet mellan de aktiva föreningarna är mellan 1:20 och 20:1, företrädesvis mellan 1:5 och 5:1.