SE445922B - 4"-deoxi-4"-arylglyoxamido- och -aroyltioformamido-derivat av oleandomycin och av dess estrar - Google Patents
4"-deoxi-4"-arylglyoxamido- och -aroyltioformamido-derivat av oleandomycin och av dess estrarInfo
- Publication number
- SE445922B SE445922B SE7900027A SE7900027A SE445922B SE 445922 B SE445922 B SE 445922B SE 7900027 A SE7900027 A SE 7900027A SE 7900027 A SE7900027 A SE 7900027A SE 445922 B SE445922 B SE 445922B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- oleandomycin
- deoxy
- acetyl
- oom
- uncle
- Prior art date
Links
- RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N oleandomycin Chemical class O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N 0.000 title description 8
- 239000004104 Oleandomycin Substances 0.000 claims description 36
- 229960002351 oleandomycin Drugs 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- -1 aliphatic hydrocarbon monocarboxylic acid Chemical class 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- YKIZGRORXWMRDS-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2-phenylethanethioyl chloride Chemical compound ClC(=S)C(=O)C1=CC=CC=C1 YKIZGRORXWMRDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTESCYNPUGSWKG-UHFFFAOYSA-N (4-tert-butylphenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)(C)C1=CC=C(N[NH3+])C=C1 VTESCYNPUGSWKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N Oleandomycin Natural products O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(C)C(=O)OC(C)C(C)C(O)C(C)C(=O)C2(OC2)CC(C)C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C1C RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019367 oleandomycin Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IOIIFUWXIINNKX-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-ethoxyphenyl)-1-methyl-3-propyl-6H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCc1nn(C)c2c1[nH]c(nc2=O)-c1cc(Cl)ccc1OCC IOIIFUWXIINNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000252363 Amydrium medium Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVZXOLOFWKSDSR-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(C)c([C]=O)c(C)c1 Chemical group Cc1cc(C)c([C]=O)c(C)c1 XVZXOLOFWKSDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N D-desosamine Natural products CC1CC(N(C)C)C(O)C(O)O1 ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 1
- IDRYSCOQVVUBIJ-UHFFFAOYSA-N Erythromycin-B Natural products CC1C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C(C)(O)CC(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)C(CC)OC(=O)C(C)C1OC1CC(C)(OC)C(O)C(C)O1 IDRYSCOQVVUBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100353042 Mycobacterium bovis (strain BCG / Pasteur 1173P2) lnt gene Proteins 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N desosamine Chemical compound C[C@@H](O)C[C@H](N(C)C)[C@@H](O)C=O VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- IDRYSCOQVVUBIJ-PPGFLMPOSA-N erythromycin B Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)C)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 IDRYSCOQVVUBIJ-PPGFLMPOSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- PFDLUBNRHMFBGI-HRVFELILSA-N oleandolide Chemical compound O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@@H](C)OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)C[C@]11OC1 PFDLUBNRHMFBGI-HRVFELILSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 101150028022 ppm1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical class C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
g1s 20 25 30 35 40 7900027-9 i 2 Den består av tre huvudsakliga strukturkomponenter, nämligen L- oleandroskomponenten, desosamínkomponenten och oleandolidkomponen- ten.
Arbeten med derivatbildning av oleandomycin har i första hand koncentrerats på framställning av estrar vid en eller flera av de tre hydroxylgrupperna i ställningarna 2', 4" och 11. Mono-, di- och tríacylestrar, i vilka acylkomponenten härrör från en lägre alifatisk kolväte-monokarboxylsyra med 2-6 kolatomer beskrives i den amerikanska patentskriften 3.022.219. 2 Aminohydrínderivat av oleandomycin beskrives av Kastrons och medarbetare, Khim. Geterosikl Soedin (2), 168-171 (1974); C.A. 80, 145986n (1974). Föreningarna för vilka ingen användning angives, framställes genom behandling av oleandomycin med en dialkylamin eller en heterocyklisk amin i ett tillslutet rör i 20 timmar vid 30°C. Epoxikomponenten i 8-ställningen utgör platsen för reaktio- nen. _ Man har nu under de arbeten, som ligger till grund för före- varande uppfinning, funnit en serie oleandomycinderívat, som vart och ett uppvisar värdefull antibakteriell aktivitet in vitro och av vilka många uppvisar aktivitet in vivo vid parenteral eller oral administration, i synnerhet gentemot grampositiva organismer. Före- ningarna enligt uppfinningen faller under den här nedan angivna allmänna formeln II, i vilken den vâgiga linjen, som förbinder den substituerade amínogruppen i 4"-ställningen är allmän för och innefattar båda de epimera formerna: Nfcfls] z “w då ï HÉC xf> lf-”Ö (H3 _ '> Û/L* CH II där R är 10 15 20 25 30 35 79000274 3 vari R3 är , där X är väte eller alkoxi med 1-4 kolatomer, eller R3 är alkyl med 1-4 kolatomer eller tie- nyl, furyl eller pyridyl, eller vari R3 är Z, där X är väte, klor, brom, alkyl med 1-4 kolatomer eller alkoxi med 1-4 kolatomer, Y är väte, klor, eller alkyl med 1~4 kolatomer och Z är väte, alkyl med 1-4 kolatomer, amino eller nitro, eller R3 är tienyl eller furyl; och var och en av R1 och R2 är väte eller alkanoyl med 2-3 kolatomer 7 Ö _ Inom föreliggande üppfinnings nmxinnefattas också de farma~ ceutiskt godtagbara syraadditionssalterna av föreningarna II. Re- presentatíva sådana salter är hydrokloríd, hydrobromíd, fosfat, sulfat, formiat, acetat, propionat, butyrat, citrat, glykolat, laktat, tartrat, malat,'ma1eat, fumarat, glukonat, stearat, man- delat, pamoat, bensoat, succínat, laktat, p-toluensulfonat och aspartat.
Föredragna på grund av större biologisk aktivitet än andra av de här beskrivna föreningarna Il är dc, l vilka R] är ulkanoyl eller väte, R2 är väte och R har en betydelse enligt följande: R “ß l i år -c(=o)«-cfj=<>)-R¿.< X n n n , Y -c(=s1-c(=0)-Rï; _, 1-1 cl H _., Z -c(=s)-cr=o1~1z.5š '* hctorouyklyl -C(=o)~c(=o1-R3} S 10 15 20 25 40 7900027-9 4 De mest föredragna föreningarna är de i vilka R är acetyl 1 eller väte; R2 är väte och R har en betydelse enligt följande: _íR__ ___.._3__.____. X. - X å -C(_=0)-C(=o)-R3% x He H fjfïäv- Y -_c(=s)~c(=o)-R3š ~-i1.__ \Z -cc=s)-cc=o)_-R3š 2 f l - ury _C(=0)_C(=O)_R3i Z-tienvl Föreningarna II inklusive epimera former och farmaceutiskt godtagbara salter därav är effektiva antíbakteriella medel mot grampositiva mikroorganismer, exempelvis staphylococcus aureus och streptococcus pyogenes in vitro och många av dem är aktiva in vi- vo vid parenteral eller oral administration. Många av föreningarna (och salter därav) är också aktiva gentemot vissa gramnegativa mikroorganismer, såsom kocker, exempelvis pasteurella multocida och neísseria sicca. _ ' De strukturellt egenartade oleandomycinderivaten II enligt förevarande uppfinning framställes genom att en amin med formeln fïçcupz Q 1,0 Rzo \ H35» cflš _O,« * lol CHS Rïo ., III L\ _lV(¶% H C 'H i 3 C _ l O g,,,_.og CHS \-: “CH I' I ö 3 l. f; eNHZ ocns där R1 och R2 har ovan angivna betydelser, acyleras för in- föring däri av acylkomponcnten R3-C(=0)-C(=0)- eller -R3-C(=O)- C(=S)~. Lämpliga acyleringsmedel är blandade anhydríder, syraazi- der, karboxylsyror med karbodíimider eller alkoxiacetylener eller med andra reagenser, som kan åstadkomma dehydrativ koppling, "ak- tiverade estrar", såsom tiolestrar och fenolestrar, och syrahalo~ 10 15 20 25 30 35 40 S, 7900027-9 genider. När acylkomponenten har formeln R3-C(=0)-C(=O)-, är det föredragna acyleringsmedlet karboxylsyran i närvaro av ett dehyd- rativt kopplingsmedel, exempelvis en karbodiimid, en alkoxiacety- len, N,N'-karbonyldíimidazol, en N,N'-karbonyl-s-triazin, N-hyd- roxiftalimid, N-hydroxisuccinimid och andra för fackmannen väl- kända föreningar.
Som kopplingsmedel föredrages karbodíimíder, bland vilka många är lättillgängliga. Dicyklohexylkarbodiimid föredrages som kopplingsmedel, enär en biprodukt vid reaktionen, nämligen dicyk- lohexylkarbamid, är olöslig i ett flertal lösningsmedel, exempel- vis dioxan, tetrahydrofuran, kloroform och dietyleter, och häri- genom lätt kan avlägsnas från reaktíonsblandningen, vilket förenk- lar utvinningen och isoleringen av den önskade produkten.
Likaledes möjliggör användning av etylkarbodiimidometylerad polystyren (Synthesis, No. 3, 208 /Abstract No. 4682/ 1976) som kopplingsmedel ett bekvämt sätt att framställa de önskade acylde- rivaten, enär ingen biprodukt acylkarbamid bildas och komplicerar utvinningen av det önskade acylderivatet.
Lämpliga som kopplingsmedel är också olika alifatiska kar- bodíímider med tertiära eller kvartära aminsubstituenter, vilka gör de motsvarande som biprodukt erhållna karbamidderivaten lös- liga i utspädd syra eller vatten och underlättar avskiljningen av den önskade reaktionsprodukten. Representativa exempel på sådana alifatiska karbodiimider är l-cyklohexyl-3-C4-dietylaminocyklohexyl) karbodiimid, 1,3-di-(4-dietylaminocyklohexyl)karbodiimid, l-cyklo- hexy1-3-(ß-dietylaminoetyl)-karbodiimid, l-cyklohexyl-3-(Z-morfo- línyl-(4)-etyl)karbodiimid och de motsvarande p~toluensulfonaten.
Omsättningen genomföres i ett gentemot reaktionen inert lös- ningsmedel. Vid användning av en alifatisk karbodiimid med tertiära eller kvartära aminsubstituenter, användes vanligtvis utspädd syra -eller vatten som lösningsmedel. Rent vatten kan användas som lös- ningsmedel eller alternativt användes en blandning av vatten och ett med vatten blandbart lösningsmedel. I sådana fall fungerar vattnet som medlösningsmedel. Acetonitril är ett lämpligt lösnings- medel, när kopplíngsmedlet är en alifatisk karbodiimid med en kvar- tär aminsubstituent. När kopplingsmedlet är en karbodiimid annan än alifatisk karbodiimid med tertiära eller kvartära aminsubsti- tuenter, erfordras ett orgnnlwkt lösningsmedel. Lämpliga lösnings- medel för sådana kopplingsmedel är diuiyleter, bensen, dioxan, tetrahydrofuran, kloroform och metylenklorid. Alkoholer kan också io 15 20 izs 30 55 40 7900027-9 5 användas som lösningsmedel men är mindre lämpliga på grund av bi- reaktioner med karbodiimiderna.
De dehydrativa kopplingsreaktionerna genomföres i allmänhet under milda betingelser, exempelvis vid temperaturer mellan ca 20 och ca SOOC. Molförhållandet mellan det dehydratíva kopplingsmed- let, acyleringsmedlet och aminen III ligger mellan ca l:l:1 och ca l:l:1,S.
När acylkomponenten har formeln R3-C(=O)-C(=S)- är föredraget acyleringsmedel syrakloriden med formeln RS-C(=0)-C(=S)-Cl på grund av att dessa medel är relativt lättillgängliga. Ett lämpligt för- farande innefattar omsättning i ett gentemot reaktionen inert lös- ningsmedel i närvaro av en syraacceptor. Ett överskott på aminen III kan användas som syraacceptor. Alternativt kan man som syra- acceptor använda en tertiär alkylamin, såsom trialkylamin med 3-12 kolatomer och företrädesvis trietylamin eller andra vanligen an- vända tertiära organiska baser, såsom pyridin, N,N-dimetylanilin _ och N-metylmorfolin. Reaktionen genomföres i allmänhet i inert at- mosfär för undvikande av möjlig inverkan av atmosfärsämetpä reak- tionskomponenterna. Alternativt genomföres acylering av en före- ning III med en syrahalogenid under de för fackmannen välkända be- tingelserna för reaktionen enligt Schotten-Baumann.
Molförhâllandet mellan acyltioformylkloriden och aminen III kan variera inom vida gränser. Molförhâllanden under 1:10 undvikes av ekonomiska skäl, enär man med sådana icke kan tillförsäkra maximal omsättning av aminen, som normalt är den mindre lättillgängliga av reaktionskomponenterna. An- vändning av en syraacceptor annan är aminen III själv ger tillfredsställande utbyten av produkten,om man använder aminen och acyleringsmedlet i ett molförhållandet mellan ca 1:1 och ca 1:3. Reaktionén är väsentligen en acylerings- reaktion.
Lämpliga gentemot_fšaktionen inerta lösningsmedel (dvs. så- dana som icke i någon nämnvärd grad reagerar med reaktionskompo- nenterna eller produkterna) är dimetyleter av etylenglukol, tetra- hydrofuran, n-dibutyleter, dietyleter, toluen, acetonitril och metylenklorid. De principiella kriterierna för lösningsmedlet är att det förblir vätskeformigt vid de relativt låga temperaturer, vid vilka reaktionen genomföres och, givetvis, att det solubili- serar reaktionskomponenterna, om icke fullständigt så dock i vä- 10 15 20 25 30 40 -a 7900027-9 sentlig grad.
Reaktionen genomföres vid en temperatur mellan ca -30 och ca +50°C. Inom detta temperaturintcrvall uppnås tillfredsställan- de reaktionshastighet och bíreaktioner elimineras eller minskas till ett minimum.
Föreningarna med formeln II, där RS är en aminosubstituerad fenylgrupp, framställes bekvämt genom reduktion av den motsvaran- de föreningen, där RS är en nitrosubstituerad fenylgrupp. Reduk- tionen åstadkommes lätt genom katalytisk hydreríng över en pla- tinametallkatalysator, såsom palladium, i synnerhet palladium på kol, i ett gentemot reaktionen ínert lösningsmedel vid omgivningens temperatur. I De erforderliga reaktionskomponenterna glyoxylsyra med for- meln R3-C(=O)-C(=O)-OH är för det mesta kända föreningar, och om de icke är kända kan de lätt framställas på för.fackmannen väl- känt sätt. Representativa förfaranden för framställning av gly- oxylsyra eller Waters i Chemical Reviews, 41, 585-598 (1947).
De nödvändiga reaktionskomponenterna acyltíoformylklorid med iformeln R3-C(=O)-C(=S)-Cl framställes enligt det förfarande som beskrives av Oka och medarbetare i Tetrahedron Letters, 2783-2786 (1976), vilket innefattar omsättning av en lämplig keton med for- meln R3-C(=O)-CH3 med 10-15 molekvivalenter tionylklorid i närvaro av 0,02 molekvivalenter pyridin vid âterflödestemperaturen.
När den som utgångsmaterial använda amínen III är en bland- ning av epimerer, ger den ovan beskrivna acyleringsreaktionen en blandning av epimerer (som representeras av den vägiga linjen i formeln II), vilka, om så önskas, kan separeras. En bekväm metod för separation av epimererna är kolonnkromatografering av en klo- roformlösning av râprodukten på kiseldíoxidgel och eluering med lämpliga lösningsmedel, exempelvis kloroform-3% metanol. Det är att märka, att ehuru föreningarna i förevarande sammanhang angives som 4"-substituerade aminoderivat, innefattas inom ramen för upp- finningen både epimerer och blandningar därav. Om man startar med en given C4"-epimer med formeln Ill, erhålles-givetvis genom acy- lering den motsvarande C4"-substituerade föreningen med formeln II.
Diesterföreningar II, dvs. föreningar i vilka R1 och R2 är alkanoyl, kan också medelst för fackmannen på här ifrågavarande område kända standardförfaranden framställas genom acylering av den motsvarande 11-mono-alkanoylföreningen (RI = alkanoyl; R2= H) och sådana förfaranden exemplifieras i föreliggande beskrivning. 10 15 20 25 30 35 40 7900027-9 8 På detta sätt är det lätt att framställa diesterföreningar i vilka estergrupperna är inbördes olika.
Syraadditionssalter av föreningarna enligt förevarande upp- finning framställes lätt genom behandling av föreningar II med minst ekvimolar mängd av lämplig syra i ett lösningsmedel för före- ningen ll, vilket lösningsmedel är inert gentemot reaktionen. När det i en förening II ingår fler än en basisk grupp, kan man genom tillsats av en för neutralisation av alla dessa grupper tillräck- lig mängd syra framställa ett additionssalt av en polysyra. Syra- additionssalterna kan utvinnas på olika sätt. Om de är olösliga i det gentemot reaktionen inerta lösningsmedlet, kan de sålunda avfiltreras. Om de däremot är lösliga, kan de utfällas genom till- sats av ett medel, i vilket ifrågavarande salt är olösligt eller också kan man indunsta lösningsmedlet. 7 11-mono-alkanoyl-, 2'-monoa1kanoyl- och 11,2'-dialkanoyl~ 4"-deoxo-4"-amino-oleandomycin, dvs. reaktionskomponenterna med formeln III,framställes genom reduktiv aminering av de motsvaran- de 11-mono-alkanoyl-, Z'-monoalkanoyl- respektive 11,Z'-dialkanoyl- 4"-deoxo-4"-oxo-oleandomycinerna med användning av palladium på träkol, väte (med ett tryck av mellan ca-7 och ca 3500 kPa) och ammoniumacetat i ett lämpligt lösningsmedel (CHSOH, i-C3H7OH).
Alternativt kan natriumcyanoborhydrid användas som reduktionsme- del i stället för palladium på träkol och väte. Det avestrade de- rivatet framställes bekvämt genom solvolys av motsvarande 2'-mono- alkanoyl-4"-deoxo-4"-amino-oleandomycin. 7 Stereokemin hos de utgångsmaterial, som leder till de anti- bakteriella medlen enligt förevarande uppfinning är densamma som i det naturliga materialet. Oxidation av 4"-hydroxigruppen i ole- andomycin-, erytromycín-A- och -B- och erytromycin-A-11,1Z-karbo- nat-6,9-hemiketalester till en keton och efterföljande omvandling av ketonen till 4"-amin ger möjlighet till förändring av stereo- kemin hos 4"-substituenten från den som föreligger i den naturliga produkten. När följaktligen 4"-oxoföreningarna omvandlas till ami- ner, är det möjligt att epimera aminer bildas. l praktiken har det visat sig, att båda de epimera aminerna föreligger i slutprodukten i varierande mängdförhâllanden beroende på val av syntesmetod. Om den isolerade produkten till övervägande del består av en av epi- mcrerna, kan nämnda epimcr renas exempelvis genom upprepnndc kris- tallisation i ett lämpligt lösningsmedel till dess att man erhåller en produkt med konstant smältpunkt. Den andra epimeren, dvs. den 10 15 20 35 40 s» 7900027-9 som föreligger i mindre mängd i det ursprungligen isolerade ma- terialet, är den förhärskande produkten i moderluten. Den kan ut- vinnas ur denna pä för fackmannen i och för sig känt sätt, exem- pelvis genom indunstníng av moderluten och upprepad omkristalli- sation av indunstningsäterstoden till en produkt med konstant smältpunkt eller också genom kromatografering. Ehuru blandningen av epimeraminer kan separeras på för fackmannen känt sätt, är det av praktiska skäl ofta fördelaktigt att använda blandningen sådan den isoleras ur reaktionen. Om man använder epimerblandningen av 4"-aminoföreningarna, erhåller man givetvis en epimerblandning av de acylerade produkterna. Den så erhållna epimerblandningen kan separeras på för fackmannen känt sätt, men båda epimererna av en given förening uppvisar samma typ av aktivitet och följaktligen är separationen ehuru önskvärd icke alltid nödvändig.
De nya oleandomycinderivaten som beskrives i förevarande sam- manhang uppvisar in vitro aktivitet gentemot ett flertal gramposi- tiva mikroorganismer och gentemot vissa gramnegativa mikroorga- nismer, sasom de med sfärisk eller ellipsoid form (kocker). Deras aktivitet påvisas lätt in vitro gentemot ett flertal mikroorganis- mer i hjärna-hjärta-infusionsmedium genom den vanliga dubbla serie- utspädningstekniken. Deras aktivitet in vitro gör dem användbara för topisk applikation i form av salvor, krämer och liknande, för sterilisationsändamàl, exempelvis av sjukrumsutensilier, och som industriella antimikrobmedel, exempelvis för vattenbehandling, slembekämpníng och hnßerveringsmedel för målningsfärger och trä.
För användning in vitro, exempelvis för topisk applikation, är det ofta bekvämt, att blanda den valda produkten med en farma- ceutiskt godtagbar bärare, som en vegetabilisk olja, en mineral- olja eller en uppmjukande kräm. Likaledes kan de upplösas eller díspergeras i vätskeformiga bärare eller lösningsmedel, såsom vatten, alkohol, glykoler eller blandningar därav eller i andra farmaceutiskt godtagbara, inerta medier, dvs. medier som icke har någon ogynnsam inverkan på den aktiva beståndsdelen. För sådana ändamål är det i allmänhet godtagbart att använda koncentrationer av de aktiva beståndsdelarna mellan ung. 0,01 och ung. 10 vikt- procent räknat pa hola blandningen.
Dessutom är många av föreningarna enligt förevarande upp- finning aktiva gentemot grampositiva och Vissa gramnegativa mikro- organismer in vivo vid oral och/eller parenteral administration på djur, inklusive människor. Deras aktivitet in vivo är mera be- 140 15 20 25' 30 35 40 7900027-9 10 ,gränsad med avseende på organismernas känslighet och bestämmes på vanligt sätt, dvs. genom att man infekterar möss, som har väsent- ligen likformig kroppsvikt, med testorganismen och därefter be- handlar dem oralt eller subkutant med testföreningen. Vid praktisk tillämpning infekteras mössen, exempelvis 10 möss, genom en intra- peritoneal inokulation av lämpligt utspädda kulturer innehållande ung. 1-10 gånger LD100 (den lägsta koncentrationen av organismer, -som medför 100% död). Samtidigt genomföres kontrollprov, vid vil- ka möss infekteras med lägre utspädningar för fastställande av eventuella variationer beträffande testorganismens virulens. Test- föreningen administreras 0,5 timmar efter ympningen och upprepas 4, 24 och 48 timmar senare. överlevande möss hâlles i 4 dagar ef- ter den sista behandlingen och antalet överlevande antecknas där- efter. _ Vid användning in vivo kan dessa nya föreningar administre- ras oralt eller parenteralt, exempelvis genom subkutan eller intra- muskulär injiciering, i doser om mellan ca 1 mg och ca 200 mg per kg kroppsvikt och dag. Gynnsam mängd ligger mellan ca 5 och ca 100 mg per kg kroppsvikt och dag och föredraget intervall är mellan ca 5 och ca 50 mg per kg kroppsvikt och dag. För parenteral in- jiciering lämpliga vehikler är vattenhaltiga, exempelvis vatten, isotonisk saltlösning, isotonisk dextroslösning, Ringer's lös- » ning eller också icke vattenlösningar, såsom lösningar i feta ol- jor av vegetabiliskt ursprnng, såsom bomullsfröolja, jordnötsolja, majsolja, sesamolja; dímetylsulfoxid och andra icke vattenhaltiga vehíkler, som icke stör den terapeutiska effektiviteten hos bered- ningen och som icke är giftiga i de använda volymerna eller pro- portionerna (glycerol, polypropylenglukol, sorbitol). Dessutom kan man med fördel framställa blandningar lämpliga för beredning av lösningar omedelbart före administration. Sådana blandningar kan innehålla vätskeformiga utspädningsmedel, exempelvis propylen- glykol, dietylkarbonat, glycerol, sorbitol etc.; buffertsubstan- ser, hyaluronidas, lokal anestetika och oorganiska salter för er- hållande av önskvärda farmakologiska egenskaper. Dessa föreningar kan också kombineras med olika farmaceutiskt-godtagbara inerta bärare, bl.a. fasta utspädningsmedel, vattenhaltiga vehíkler, o- giftiga organiska lösningsmedel i form av kapslar, tabletter, hals- tabletter, torra blandningar, suspensioner, lösningar, elixirer och parenterala lösningar eller suspensíoner. I allmänhet användes föreningarna i olika doseringsformer vid koncentratíoner mellan 10 15 20 30 35 40 tton som elueringsmedel. Genom indunstning 11 7900027-9 ica 0,5 och ca 90 viktprocent räknat på den totala blandningen.
I följande exempel gjordes inget försök att utvinna maximal mängd bildad produkt eller optimera utbytet av en given produkt.
Exemplen belyser endast sättet och de medelst detta framställbara produkterna. I vart och ett av Exemplen 1, 3 och 5 användes den huvudsakliga epimeren enligt Exempel A som utgångsmaterial. I Exemplen 2 och 4 var det som utgângsmaterial använda 4"-deoxi~4"- amino-oleandomycinderivatet en blandning av 4"-aminoepimererna.
Exempel 1: 11-acetyl-4"-deoxi-4"-fenylglvoxamido-oleandomvcin.
En lösning av N,N'-dicyklohexylkarbodiimid (2,26 g; 11,0 mmol) i torr metylenklorid (10 ml) sattes pa en gang till en lösning av 11-acetyl-4"-deoXi-4"-amino-oleandomycin (4,0 g; 5,5 mmol) och bensoylmyrsyra (Z,47 g; 16,5 mmol) i torr metylenklorid (40 ml) vid omgivningens temperatur. Reaktionsblandningen omrördes i 24 timmar vid omgivningens temperatur och filtrerades därefter för av lägsnande av biprodukten N,N'-dícyklohexylkarbamid. Filtratet indunstades till torrhet under reducerat tryck och det så erhållna skummet kromatograferades på kiseldioxidgel med användning av ace- av eluatet erhölls 1,89 g (40% utbyte) av rubrikföreningen i form av en amorf, fast sub- stans (med "rubrikföreningen“ avses i förevarande sammanhang den i rubriken till ifrågavarande avsnitt eller exempel angivna före- ningen). 1H NMR (oo Mag) (TMS ° cnciš 2,33 [bH, s, -N(CH3)z], 2,71 (ZH, m, epoXid),3,51 (SH, s, -0CH3), aromatiska protoner: multipletter (SH) i områdena 7,19-7,75 (3H) och 8,26-8,49 (EH).
Det ovan beskrivna förfarandet upprepades men i stället för (ppm): 2,43 (3H, s, acetyl-CH3), bensoylmyrsyra användes för framställning av följande föreningar lämplig reaktionskomponent RS-C(=0)-C(=0)-OH, nämligen för fram~ ställning av: 11-acetyl-4"-deoxi-4"-(Z-furyl)glyoxamído-oleandomycín (utbyte 73%). _ 1H NMR (60 MHz) ufÉ%ëL (ppmlz 2,08 (SH, s, acetyl-CH3), z,so ¿6n, S, -Ntcnšuzj, s,4s5(sn, S, -ncnš), 6,04, 1,18 s,1@ (var- je 1H, m, aromatiska protoner). 11-acety1-4"-deoxi-4"-(2-tienyl)glyoxamído-oleandomycin (utbyte 44%). 1H NMR (eo Mnz) t (ppm); 2,07 (sn, 5, aceryi-cnš), 2,30 [BH, s, -N(cH3)27, z,6S3(2n, m, epøxidä, 3,44 (sn, S, -ocus), aromatiska protoner: 7,20 (lfl, dd, J1=4Hz, J2=4Hz), 7,82 (1H, d, 10 7900027~9 W J=4Hz), 8,42 11~acetyl~4"- (TH, d, J=4Hz). deoxi-4"-(4-pyridyl)glyoxamído-oleandomycín (utbyte 55%). 1H NMR 2,30 [6H, S, trerad vid 7, 11-acetyl-4"- byte 95%). 1H NMR 2,35 [6H, s, vid C~4"), 3, 6,97, HB vid (so MHz) ¿'g§âl (ppm)= 2,04 (sn, S, acetyl-cH3), -N(cH3)2], 3,4s3(sH, S, -ocnša, AB-mönster med HA cen- 70, HB vid 8,78 (JAB=6Hz, 4H, aromatiska protoner). deoxí~4"-(4-metoxífegyljglyoxamíd-oleandomycín (ut- cøn MHz) d'ɧÉ1¿ (ppm)= 2,10 (sn, S, acety1-cus), -NH(CH3)Z], 2,6å (ZH, m, epoxíd), 3,47 (SH, s, -OCHE 81 (SH, s, -OCH3), AB-mönster med HA centrerad vid 7,41 (JAB=9Hz, 4H, aromatiska protoner). 10 15 20 25 30 40 13 g 7906027-9 Exempel 2: 11~acety1-4"-deoxí-4"-bensoyltloformamido-oleandomycín.
Till en lösning av 11-acetyl-4"-deoxi-4"-amíno-oleandomycín (1,5 g; 2,1 mmol) och trietylamín (O,29 ml; 2,1 mmol) í metylenkloríd (30 ml) sattes bensoyltioformylklorid (0,38 g; 2,1 mmol) vid 250C. Reak- tíonsblandningen omrördes i 15 minuter, varpå ytterligare 0,25 mol- ekvivalenter bensoyltioformylkloríd och 0,25 molekvivalent trietyl- amin tillsattes. Omrörningen och tíllsatsen av acylklorider od1tri~ etylamín upprepades ytterligare 3 gånger. Reaktíonsblandningen ut- späddes därefter med metylenklorid (150 ml) och vatten (150 ml).
Den vattenhaltiga fasens pH injusterades på 8,5 med en 1~normal vattenlösning av natríumhydroxid, den organiska fasen avskildes och torkades (Na2S04) och indunstades till torrhet under reducerat tryck, varigenom man erhöll 1,9 g av ett gult skum. Detta rcnadcs genom kromatogruforing på en 4x40 rm kolonn av kíscldioxídgel med användning av aceton som elueríngsmedol. Genom indunstníng av eluatet erhölls rubrikföreningen i kvantitatívt utbyte i form av en amorf, fast substans. 5 1H NMR (60 Maz) u"TMS CECI 2,32 [6H,_s, -Nn(cH3)2], 2,6 (ppm): 2,07 (SH, s, acetyl-CH3), (ZH, m, epoxid), 3,55 (EH, s, -OCH3), '7,30-7,68 (SH, m) och 7,96~8,24 (ZH, m, aromatiska protoner).
Det ovan beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen, att man i stället för bensoyltioformylkloríd använde R3-C(=O)- C(=S)-Cl, varigenom man erhöll följande föreningar i form av amor- fa, fasta substanser: 11-acetyl~4"-deoxí-4"-(2-furoyl)tíoformamído-oleandomycin (utbyte 77%). ' TMS H NMR (60 Maz) d"CDCl 2,34 [6H, S, -NH(cH3)¿], 2,6 1 (ppm): 2,09 (SH, s, acetyl-CH5], (ZH, m, epoxíd), 3,47 (SH, s, -OCH3), saromatiska protoner: 6,62 (1H, dd, J, š1Hz, J, =4Hz), 7,76 (1H, d, J =Hz), 8,04 (1H, d, J =Hz). 11~acetyl-4"-deoxi-4"-(2-tenoyl)tíoformamído-oleandomycin (utbyte 81%). I H NMRi(6o Maz) 2,33 /6H, S, -Nacca3)27, 2, 9 (za, m, epoxid), 3,47 (SH, S, -ocH3), aromatiska protoner: 7,21 (1H, dd, J1=4Hz, J2=4Hz), 7,84 (1H, d, J=4Hz), 8,31 (IH, d, J=4Hz). ll~acetyl-4"-deoxi-4"-(4-metoxibensoyl)tioformamído-oleandomycin (utbyte 89%).
*H NMR (60 Mar) 1 ,{TMS ' CDCl3 (ppm): 2,06 (SH, s, acetyl-CH3), 2,31 ¿6H, S, -NH(cH3)Z], 2,69 (za, m, epoxidy, 3,56 (sn, S, -ocnš 10' 15 20 25 30 35 40 7900027-9 14 vid C-4"), 3,90 (SH, s, -OCH3), AB-mönster med HA centrerad vid 6,95, HB vid 8,15 (JAB=9Hz, 4H, aromatiska protoner). 11-acety1-4"-deoxí-4"-(4-brombensoyl)tioformamido-oleandomycin (Utbyte 20%). 1H NMR (60 Mflz cfggål (ppm): 2,05 (sn, S, acetyi-cH3), 2,30 [6H, 5, -NH(cH3)2],'z,šs czfl, m, epoxid), 3,50 (SH, 5, -OCH3) AB-mönster med HA centrerad vid 7,55, HB vid 7,91 (JAB = 8Hz, 4H, aromatiska protoner). 11-acetyl-4"-deoxí-4"-(3,4-díklorbensoyl)tioformamido-oleandomvcín (utbyte 60%). 6 1H NMR (60 MHz) @°É%â1 (ppm1= 2,10 (sn, 5, acetyi-CH3), 2,35 [6H, s, -NH(CH3)Z], 2,7? CZH, m, epoxid), 3,55 (SH, s, -OCH3), 'aromatiska protoner: 7,53 (IH, d, J=8Hz), 7,95 (1H, dd, J1=8Hz), 8,19 (TH, d, J=1Hz). ~ _ 11-acetyl-4"-deoxi-4"-(4-nitrobensoyl)tioformamido-oleandomvcin (utbyte 69%, råprodukt, dvs. icke underkastad kolonnkromatografe- ring). _ 1H NMR (60 MJz) Cfggâl (ppm): 2,06 (SH, s, acetyl-CH3), 2,30 [6H, S, -N(cH3)2], 2,66 (zu, m, epoxidy, 3,56 (su, S, -OCH3), 8,26 (4H, s, aromatiska protoner). 11-acetyl-4"-deoxí-4"-(2,4,6-trimetylbensoyl)tíoformamido~oleando- mxgin (utbyte 93%). _ ' *H NMR (60 MJZ) 6^TMS Cncln (ppm): 2,13 (SH, s, acetyl-CH3), > 2,37 [15H, s, -N(CH3)2 och aåyl CH317, 2,74 (ZH, m, epoxid), 3,44 (3H, s, -OCH3), 6,92 (ZH, s, aromatiska protoner). 10 15 20 25 30 35 ß 79OÛÛ27~9 Exempel 3: 11~acetyl-4"-deoxi-4"-(4~aminobensoy1)tioformamido- BÃÉÉEÉEEXEÃE- En lösning aV 11“flC@fY1~4"-deoxi-4"-(4~nitrobensoyl) tioformamido-oleandomycín (830 mg; 0,9 mmol) i etylacetat (150 ml) hydrerades i en apparat enligt Parr vid ett tryck av 275 kPa och - _ _ o . _ H vid en temperatur av 25 C 1 3 timmar over 500 mg av en katalysator bestaende av 10% palladium på kol. Vid slutet av denna tre-timmars- period sattes till reaktionsblandningen ytterligare 500 mg katalysa- tor och hydreringen fortsattes i ytterligare 3 timmar. Därefter av- filtrerades katalysatorn, fíltratet indunstades till torrhet under reducerat tryck och det som återstod erhållna skummet kromatografe- rades pa kiseldioxidgel i en 4X40 cm kolonn med användning av klore- f0Tm/meï&D01 (17/1) för elueringen. Genom indunstníng av eluatet er- holls rubrikforeningen i form av en färglös, amorf, fast substans (3,33 mg, 41% utbyte). 1 TMS u H N¥R (60 MHZ)¿CDC1 (ppm): 2,01 (BH, s, acetyl-CH3), 2,32 ¿ÖH> 5» "N(¿H3)¿/, 3,48 (3H, S, -OCH3), AB-mönster med HA'centrerad Vld 5,33, HB Vid 7,31 (J=8Hz¿w§H, aromatiska protoner).
Exempel 4: 4"-deoxi-4"-bensovltioformamido-oleandomycin. Till en lösning av 2'-acetyl~4"-amino-oleandomycin (2,0 g; 2,7 mmol) och trietylamin.(0,38 ml; 2,7 mmol) i 50 ml torr metylenklorid, vilken lösning hade en temperatur av 2500, sattes bensoyltioformylklorid (0;51 g; 2,7 mmol). Efter en timme sattes till reaktionsbland- ningen ytterligare trietylamin (0,38 ml; 2,7 mmol) och bensoyl- tioformylklorid (0,30 g; 1,6 mmol). Vatten (150 ml) och metylen- klorid (100 ml) tillsattes därefter och den vattenhaltiga fasens pH injusterades på 9,5 genom tillsats av en 1-normal vattenlös- ning av natriumhydroxid. Den organiska fasen tvättades med 100 ml vatten, torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades i en roterande indunstare, varigenom man erhöll rå 2'-acetyl-4"~ deoxi-4"-bensoyltioformamido-oleandomycin i form av ett ambra- färgat skum (3,0 g). Råprodukten kromatograferades i en kisel- díoxidgelkolonn (200 g kíseldioxidgel; en blandning av kloro- form och isopropanol i volymförhällandet 9:1; kolonndimensioner: 3,5x50 cm), varigenom man erhöll ren 2'acetyl-4"-deoxi-4"-bensoyl- tioformamído-oleandomycin i form av ett färglöst skum (1,9 g; 80% urhytcm 111 1111-11: (1111 1111211/3121 rppnn: 2,11 1311, s, . . 5 10 15 20 25 30 35 40 7900027-9 16 0 -o-É-CHS), 2,31 fen, s, -N(cf13)2]; 3,54 (SH, s, -ocH3); multiple:- ter vid 7,4-7,66 (SH) och 7,95-8,15 (ZH), aromatiska protoner.
Genom omrörning hela natten av Z'-acetylestern i 50 ml vat- tenfri metanol (ZSOC), åtföljd av avlägsnande av lösningsmedlet i vakuum erhölls ren 4"-deoxí-4"-bensoyltioformamído-oleandomycin i kvantitativt utbyte í form av ett färglöst skum. IH NMR (60 MHz) ^TMS _ ' - _ _ _ _ _ _ ._ j CDC1 (ppm). 2,34 [6H, s, N(CH3)2], 5,51 (SH, s, OCH3), multi pletter vid 7,18-7,58 (SH) och 7,88-8,08 [2H), aromatiska protoner.
Exempel 5:4"-deoxi-4"-(2-tienyl)glyoxamido-oleandomycin. Till en lösning av Z'-acetyl-4"-deoxi-4"-amíno-oleandomycin (2,0 g; 2,7 m- mol) och 2-tenoylmyrsyra (1,7 g; 11,0 mmol) i 50 ml vattenfri me- tylenkloríd, vilken lösning hade en temperatur av 25°C, sattes N,N'-dicyklohexylkarbodiimid (DCCI, 0,85 g; 4,1 mmol). Biproduk- ten N,N'-dicyklohexylkarbamíd avfiltrerades och till filtratet sattes 150 ml vatten och 100 ml metylenklorid. Den vattenhaltiga fasens pH injusterades på 9,5 med-en 1-normal vattenlösning av natriumhydroxíd. Den organiska fasen avskíldes, torkades över vat- _ venfritt natriumsulfat och indunstades í en roterande indunstare, varigenom man erhöll râ 2'-acetyl-4"-deoxi-4"-(2-tíenyl)-glyoxami- do-oleandomycín (2,7 g) i form av ett ambrafärgat skum. Genom om- rörning av råprodukten (2,7 g) i metanol (ZSOC) hela natten er- hölls rå 4"-deoxi-4"-(2-tíenyl)glyoxamído-oleandomycin, som rena- des genom kromatografering på kiseldioxidgel (200 g kiseldioxid- gel; kolonndimensioner: 3,5x50 cm; eluering med kloroform/iso- propanol 9:1). Utbyte 0,80 g (36%). TH NMR (60 MHz) 2,28 [6H, s; -N(CH3)2]; 3,40 (SH, s, -OCH3); multipletter vid 7,16 (1H), 7,78 (1H) och 8,36 (1H), tiofenringproton.
Följande föreningar framställdes på samma sätt med använd- ning av för ändamålet lämpliga reaktionskomponenter. De erhölls i form av färglösa skum. 4"-deoxi-4"-fenylglyoxamido-oleandomycin (utbyte 53%).
NMR (eo imnfëlšâl (ppmy 2,26 [sin s, -N(cH3)z7, 5,42 (an, s, -OCH3), 7,01-7,61 (SH, m), 8,12-8,36 (ZH, m), aromatiska pro- toner. 111 1 4"-deoxi-4"-Z-furylglyoxamido-oleandomycin (utbyte 50%). H NMRmo imnfêïáål (ppmy 2,27 [6H, s, -N(CH3)ZJ, 3,40 (an, s, -ocH3), multipletter vid 6,60 (m), 7,74 (m), 3,11 (m), faran- ríngprotoner. 10 15 20 25 30 35 40 17 7900027-9 4"-deoxi-4"-metylglyoxamido-oleandomycin (utbyte 71%). 1H mm (so Mm) (ppm: 2,25 ibn, s, -N(cn3)2.7; 2,47 (sn, s, Exempel 6 : Syraadditionssalter. Till en lösning av 11-acety1-4"- deoxi-4"-bensyltioformamido-oleandomycin (1,0 mmol) i metanol (50 ml) sattes en ekvimolar mängd HCl och reaktionsblandningen omrör- des vid rumstemperaturen i en timme. Genom indunstning av lösnings- medlet erhölls hydrokloríden.
På samma sätt omvandlades de ovannämnda föreningarna och de övriga i förevarande sammanhang beskrivna till motsvarande hydro- klorider, hydrobromider, sulfat, acetat, butyrat, cítrat, glykolat, tartrat, stearat, pamoat, fumarat, bensoat och aspartat.
När reaktionskomponenten är ett 11,2'-dialkanoyl-4"-deoxi- 4"-substituerad amino-oleandomycinderivat användes isopropanol som lösningsmedel. _ Andra syraadditionssalter framställes genom tillsats av syra i tillräcklig mängd för neutralísation av var och en av de ingåen- de basiska grupperna. På detta sätt framställes polysyra-additions- salter av föreningarna enligt förevarande uppfinning.
Exempel A: 11-acetyl-4"-deoxi-4"-amino-oleandomycin. Till en sus- pension av 10% palladium-på-träkol (10 g) i metanol (100 ml) sattes ammoníumacetat (21,2 g) och den så erhållna uppslamníngen behand- lades med en lösning av 11-acetyl-4"-deoxi-4"-oxo-oleandomycin (20 g) i 100 ml av samma lösningsmedel. Suspensionen skakades vid rumstemperaturen i en väteatmosfär, som hade ett ursprungligt tryck av 345 kPa. Efter 1,5 timmar avfiltrerades katalysatorn och filtratet sattes under omrörning till en blandning av vatten (1200 ml) och kloroform (500 ml). pH injusterades från 6,4 till 4,5 och den organiska fasen avskildes. Den vattenhaltiga fasen behandla- des efter ytterligare en extraktion med kloroform (500 ml) med etylacetat (S00 ml) och pH injusterades på 9,5 med 1N-NaOH. Etyl- acetatfasen avskíldes och vattenfasen extraherades åtcrigcnom med etylacetat. Etylacetatextrakten kombinerades, torkades över natrium- sulfat och índunstades till ett gult skum (18,6 g), som genom om- kristallisation i diísopropyleter gav 6,85 g renad produkt med en smältpunkt av 157,5-16000. Produkten visade sig genom NMR-data och tunnskiktskromatografering (TLC) vara en enda epimer i ställ- ningen C-4". Det använda tunnskiktskromntografiska systemet var 10 15 20 25 30 35 40 7900027-9 '18 CHCl3:CH3OC:NH4OH (9:2:0,1) på kiseldioxidgelplattor. Framkallar- systemet vaníllin:H3PO4:C2H50H (5 g:50 ml:10O ml) sprutades på de till ca 80-100°C upphettade plattorna. Huvudepimeren är mindre polär än den mindre epímeren. 7 NMR ( ¿', cDc15)= 3,41 (sn)s, 2,70 (znym, 2,36 (6H)s och 2,10 (SH)s.
Den andra epimeren som förekommer i det råa skummet i en mängd motsvarande 20-25% erhölls genom småningom skeende koncentra- tion och filtrering av moderlutarna.
På samma sätt framställdes följande mono-alkanoyl och dial- kanoylestrar av 4"-deoxí-4"-amino-oleandomycin (båda C-4"-epimerer- na) ur lämpliga mono-alkanoyl- och díalkanoyl-4"-deoxi-4"-oxo-olean- domyciner. När en 2'-ester framställes användes isopropanol som lösningsmedel. 11,z'-aiacecy1f 11-propionyi- Z'-acetyl~ 11-acetyl-Z-propionyl- Z'-propionyl- 11-propiony1-2-acetyl- 11,2'-dipropionyl- Exempel B: 4"-deoxi-4"-amino-oleandomycín. En lösning av 2'-ace- tyl-4"-deoxi-4"-oxo-oleandomycin (20 g) i metanol (125 ml) behand- lades efter omrörning vid rumstemperaturen hela natten med ammo- niumacetat (21,2 g). Den så erhållna lösningen kyldes i ett isbad och behandlades med natriumcyanoborhydrid (1,26 g). Kylbadet av- lägsnades därefter och reaktionsblandningen omrördes vid rumstem- e peraturen i 2 timmar. Reaktionsblandningen hälldes i vatten (600 ml) och dietyleter (600 ml) och pH injusterades från 8,3 till 7,5.
Eterfasen avskildes och den vattenhaltíga fasen extraherades med etylacetat. Extrakten ställdes undan och den vattenhaltiga fasens pH injusterades på 8,25. Dietyleter- och etylacetatextrakten framställda vid detta pH ställdes också undan och pH höjdes till 9,9. De vid detta pH framställda dietyleter- och etylacetatextrak- ten kombinerades, tvättades först med vatten (TX) och därefter med en mättad saltlösning och torkades över natriumsulfat. De sist- nämnda extrakten, som gjordes vid pH 9,9, koncentrerades till ett skum och kromatograferades på kiseldioxidgel (160 g) med använd- ning av kloroform som lösningsmedel och första elueringsmedel.
Efter 11 fraktioner om vardera 12 ml byttes elueringsmedlet mot % metanol-95%kloroform. Vid fraktionen 370 byttes elueringsmed- l0 15 7900027-9 19 let mot 10% metanol - 90% kloroform och vid fraktionen 440 mot 15% metanol - 85% kloroform. Fraktionerna 85-260 kombinerades och indunstades i vakuum till torrhet, vari~ genom man erhöll 2,44 g av den önskade produkten.
NMR ( d°, CDCl3): 5,56 (lH) m, 3,36 (3H) s, 2,9 (ZH) m och 2,26 (6H) s.
RESULTAT AV AKTIVITET IN VITRO I följande två tabeller följer aktivitetsdata in vitro för representativa föreningar enl. uppfinningen.
I tabellerna hänsyftar de angivna substituenterna till formlerna i krav l, varvid "W" syftar på syre resp. svavelatomen i gruppen (a) resp. (b) vid definitionen av R. 20 _ omm om omm ._ F. | oom. .. n _ oooumm m8? .mmmwz __ omA om. omn _ oom m H oom m oom» oom... oom._.._ moomB mmømomu ...Em _ mmm _ mm mo.o W oom _ __ oom _ oom.. oom» oom omošm mwämommm .ëm __ omm om: om »__ m ooma. _ oom... q oomm ._ oom. _ oomfi oomm 22mm momommomë .ämm __ mm, m.m mmm U mm; _ mmm __ oom A _ mm, mñm mmnm 53mm mmmußdë .ämm omm, omm omm.. m mm m. oom _ mm; m oom: _ oom... mo Ymroomm ._ _. __ om: om» om» mm __ om _ mm __ oom: oom., _ om mooomm mmofimm .ämm m omm omø. om m.. mm _. om _ _.. mm _ oomm. oom W oom mmmmmm mmøm mmmmomu .fimm m omm omm. omm oom oom» w oom _. _ oom... oom _ _ oomß Sowmm mfiæmuê .ämm _ omr omm omf. oom _. ___ oom.. _ oom ___ oom: oom oomf mmoomm mmmmnmmma .momm omm.. omß | oom V oomA oom» oom.. _ oom; __ oomA m Pmo _ omm omn omA om _ oomf. oom _ oom... _ oom... _ oomm moo\mm_ wfioošmom .mamma _ omm omm om A oom n oom/__ oom ._ _ oom.. oomfi oomfi ooåmm mmofimoä .mm _ om_\. . om _.. om A om oom oom W oom__._ oomn _ oom m mmwëm __ __ mmo W mo.o mo.o mm W oom oom w oom.. __ oom... _ oom mmmfom __ ._ _ omm.. om» om _.. om _ oom oom h oom; oomm _ oom mmmím 38 .m om; mmo mmofow. ïov... M ñow m Tow w oom.- m om.o _ Tow Soëo mflfiåw .m _ omß omm mm ooo _ oom W mmm _ oom W oof oom So__.__mo mmuäämom .ouš w mmë _ mño mmo.o om _ mm? .. _ .. _ m I 1 m omoumo ._ __ _ mm.m mm; mm? oño m om.o om.o mo.o W mmo w mmo momumo mwämoä Éflm omm w omm om A _ mfim mm _ mm? _ mmm W mmm __ mmm moo mm; m mo.o mmo ___ om.o W mïo m mm., mm; u mmo mmo _ m oomšo __ __ 9” omm omA omm m mmm W mmm _ mñm mm.. om.o __ mm; mm mmoåo __ __ __ mñm om.o mño om.o _” mm; mmo mïo _ mño mmo _ m SES __ __ 2 omA om» omm. oom _ oom» oom _ oom _ om oomm W m oSSo __ __ omA omA om m oom oomm oom W ooo om u. oomß _ m mofío __ __ Û mñm om; mm.o_ om.o mm; mño mm; mmno _ mo.o mmoSo __ __ 7. mfim om.o mmo om.o mfio Rao mmë mïo m mmo _ mooío wowäm .nmßm _ mura muom mLm oommukm oummukm oummoufm .oummuflom oommunfmw oommunrm emämmmo _ _ _ m .å m .xm m .ä m .ä m .å m .ä _ m så :m så m än v m m m m Häöuowmu .Écmu flæcmu Hæflwmuo å. Hæcwuno m Hmmm? Sámi m ä: __ u m mmmomimu m Écømfl m rmorï m fofigëmflmm Lämnèu m nmmoïmqimn mïmmèm" Tmxommafmnmm ofi? 5 _ m... m" m» mus _ må mn mnå må. mn: »Bmñmå M 79ooo27-9 00 .A 00.0 1 0.000 00.000 0.0.w 1 1 0.00.. 000000 0800 00002 00 A 00,.. 000A 000A 000\ 000 000A 000A 000 000000 000030 .000 _ 00.0 00A 000 000 000 000 000 000A _ 00 000.000 0050800 .på 0 00,1 00A 000 000A 000 000A _ 000A 000A 000 000.000 0000000000 _0000 _ 00.0 00.0 00.0 00.0 00.0 _ 00.0 _ 0.00 00 00.0 000<00 030830 .0000 _ 00.0 00.0 0.00 00 00 __ 0.00 _ 00 000 __ 00 01000000 _. _.
H 00-, 00A 00 .H 00 00 _ 00 w 00 000 W 0.00 000000 0090000 .E00 00 00.0 00 _ 00 00 00 .U 00 000 .m 00 000000 0000 00000000 .E00 _ 00., 00. - 000A 000A 000A 000A___ 000A 000.- 000 f. 000000 00000060 .v95 00/_ 00: 000A _ .000A 000.0. 000A 000A 0000 000A 000000 030000100 .uoä 00/ 00.. 000 000 000 000.0 000 000A 00 m 000.00 _. ._ 00,... 00A 000 00 _ 000 000 _ 000 000A 00 000.00 000=Qš0& 0000000 00.. 00A 0004 000A _ 000 .1 .__ 000 _ 000A 000A _ 000 000000 00000030 .m0 00A 00A 000 000 000 _ 00 _. 000 000A 0 00 m 000.000 __ __ 00A 00 00 _ 000 00 _ 00 _ 00 000 _ 0.00 000000 __ 00A 00 000 000 00 000 A 000 000m H 00 000<00 38 .m _ .H 0.0 000.0 0.0.v1 0.0.v1_ 0.0 .V1 00.0 w 000m 00.0 00.0 ..._ 009.00 00300000 .m 00 A 00A 00 000 000A W 000 _ 00 00 .000 «.. 000.000 030000000 _0002 00 A 00A \1 000 _ 0 000 .m 000A 000A 00 _ m 000000 _. ._ 0.0 00.0 0.0v| _ 00.0 m, 00 _ 001.0 00.01v. 00.0 00.0 000000 00000200 .fiw 00.0 0.00 00.0 U 00.0 0.00 0.00 00.0 0.00_ 00.0 000000 0300000 ..._00 00.0 00.0 00.0 00.0 00.0 00.0 00.0 00.0 00.0 m 00300 ._ _. 00 0 00.0 00.0 00.0 00.0 00.0 00.0 000A 00.0 .mm 000000 _. _. 00.0 00.0 00.0 00.0 00.0 00.0 00.0 00.0 00.0 _ m 000.000 _. __ 00 A 00 ..._ 000 A 000 _ 000 A 000 »_ 000 0.. 000A 000 f m 00 00.00 _. _. 00 A 00 1 000 A _ 000 000 A 000 A 000 ._ 000 000 0 000000 ._ _. 00.0 00.0 00.0 00.0 00.0 00.0 00.0 00.0 0.00 000<00 ._ __ w 00.0 00.0 00.0 00.0 00.0 00.0 00.0 00.0 00.0 000.000 000080 ._0030 m"0m "0m 800900. ouæökmw. oo0 "0m._ oo0mu"0mn ou0mo"0mw ou00o"0m 80 _03 _ 000000000 _ 0 .å 0 .å 0 .xfl 0 .xfi 0 .ëw 0 .xfi 0 0 .ä _.0__.äw . mmm 0 _ 0%: 0 _ 0 000001mx. 0 m 0 0 0 0 M 3.000: 0. 0000 100010" m 00:00" m 100010" 03005010" 01 00000" m 1800010" E 00000010" 00000010" m 0 o" 0.0 800» 5 øua 0": _ må 0 wå 0": _ oå n o"ë 0": o"s_ 000030002
Claims (4)
1. Föreningar med formeln A .O . och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, i vilken formel RO är- N(CH3)2> R Û CH 2 U \\'\ . 3 M0 0 ens "ff CHZ* o CH . lO//Iu/ 3 3 _ CH3 OCHS och R är O O (a) -C-C-R3 X vari R3 är , där X är väte eller alkoxi med 1-4 kolatomer, eller R3 är alkyl med 1-4 kolatomer eller tienyl, furyl eller pyridyl, eller S O II II X(b) -C-C-R Y 3 vari R3 är Z , där X är väte, klor, brom, alkyl med 1-4 kolatomer eller alkoxi med 1-4 kolatomer, Y är väte, klor, eller alkyl med 1-4 kolatomer och Z är väte, alkyl med 1-4 kolatomer, amino eller nitro, eller R3 är tienyl eller furyl; och var och en av R1 och R2 är väte eller alkanoyl med 2-3 kolatomer.
2. Föreningen enligt kravet 1, k ä n n e t e c k - n a d därav att den utgöres av 11-acetyl-4"-desoxi-4"- fenylglyoxamido-oleandomyc in . 23 7900027-9 >
3. Föreningen enligt kravet 1, k ä n n e t e c k - n a d därav att den utgöres av 11-acetyl~4"- desoxi~ 4 "- (Z-furyU glyoxamido-oleandomycin .
4. Föreningen enligt kravet 1, k âen n e t e c k - n a d därav att den utgöres av 11-acety1-4"-desoxi- 4 "- ( 2-tienyl) glyoxamido-oleandomyc in.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/SE1979/000027 WO1980001678A1 (en) | 1979-01-02 | 1979-02-09 | Feeding device |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86689078A | 1978-01-03 | 1978-01-03 | |
| US05/952,411 US4166901A (en) | 1978-01-03 | 1978-10-23 | 4"-Deoxy-4"-arylglyoxamido- and aroylthioformamido derivatives of oleandomycin and its esters |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7900027L SE7900027L (sv) | 1979-07-04 |
| SE445922B true SE445922B (sv) | 1986-07-28 |
Family
ID=27127982
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7900027A SE445922B (sv) | 1978-01-03 | 1979-01-02 | 4"-deoxi-4"-arylglyoxamido- och -aroyltioformamido-derivat av oleandomycin och av dess estrar |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4166901A (sv) |
| JP (1) | JPS5495587A (sv) |
| AR (1) | AR219363A1 (sv) |
| AT (1) | AT364458B (sv) |
| AU (1) | AU506520B2 (sv) |
| CA (1) | CA1115697A (sv) |
| CH (1) | CH642975A5 (sv) |
| DE (1) | DE2900120A1 (sv) |
| DK (1) | DK148421C (sv) |
| ES (1) | ES476542A1 (sv) |
| FI (1) | FI66879C (sv) |
| FR (1) | FR2413404A1 (sv) |
| GB (1) | GB2013179B (sv) |
| IE (1) | IE47707B1 (sv) |
| IL (1) | IL56362A (sv) |
| IT (1) | IT1109926B (sv) |
| LU (1) | LU80746A1 (sv) |
| NL (1) | NL176076C (sv) |
| PH (1) | PH14252A (sv) |
| PT (1) | PT69015A (sv) |
| SE (1) | SE445922B (sv) |
| YU (1) | YU41139B (sv) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4336368A (en) * | 1981-04-20 | 1982-06-22 | Pfizer Inc. | 4 Deoxy-4-methylene oleandomycin and derivatives thereof |
| JPS60120895A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチル−２′−０，ν−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−ν−デメチルエリスロマイシンａの製法 |
| JPS60214796A (ja) * | 1984-04-06 | 1985-10-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシン類の製法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE44509B1 (en) * | 1976-03-03 | 1981-12-30 | Pfizer | Semi-synthetic oleandomycins |
| US4090017A (en) * | 1977-02-04 | 1978-05-16 | Pfizer Inc. | 4-Deoxy-4-substituted amino derivatives of oleandomycin |
| US4085119A (en) * | 1977-02-04 | 1978-04-18 | Pfizer Inc. | 4-Substituted amino derivatives of oleandomycin |
| US4098993A (en) * | 1977-07-25 | 1978-07-04 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic 4-ureido-oleandomycin derivatives |
-
1978
- 1978-10-23 US US05/952,411 patent/US4166901A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-11-15 DK DK507478A patent/DK148421C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-12-19 GB GB7849114A patent/GB2013179B/en not_active Expired
- 1978-12-19 CH CH1295278A patent/CH642975A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-27 CA CA318,610A patent/CA1115697A/en not_active Expired
- 1978-12-28 YU YU3123/78A patent/YU41139B/xx unknown
- 1978-12-28 JP JP16447378A patent/JPS5495587A/ja active Granted
- 1978-12-29 AU AU42984/78A patent/AU506520B2/en not_active Expired
-
1979
- 1979-01-02 PT PT197969015A patent/PT69015A/pt unknown
- 1979-01-02 FR FR7900015A patent/FR2413404A1/fr active Granted
- 1979-01-02 IL IL56362A patent/IL56362A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-01-02 AT AT0003179A patent/AT364458B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-02 ES ES476542A patent/ES476542A1/es not_active Expired
- 1979-01-02 IE IE3/79A patent/IE47707B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-01-02 FI FI790005A patent/FI66879C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-01-02 NL NLAANVRAGE7900007,A patent/NL176076C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-01-02 IT IT19014/79A patent/IT1109926B/it active
- 1979-01-02 SE SE7900027A patent/SE445922B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-01-02 LU LU80746A patent/LU80746A1/xx unknown
- 1979-01-03 PH PH22011A patent/PH14252A/en unknown
- 1979-01-03 DE DE19792900120 patent/DE2900120A1/de active Granted
- 1979-01-03 AR AR275048A patent/AR219363A1/es active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4512982A (en) | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical composition and therapeutic method | |
| EP0159856B1 (en) | 9a-aza-9a-homoerythromycin derivatives | |
| US5869629A (en) | Synthesis of 9-deoxo-9a-aza-11,12-deoxy-9a-methyl-9a-homoerythromycin A 11,12 Hydrogenorthoborate dihydrate and a process for the preparation of azitromicin dihydrate | |
| US4150220A (en) | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives | |
| EP0132944A1 (en) | Antibacterial homoerythromycin A derivatives and intermediates therefor | |
| GB1584325A (en) | Oleandomycin derivatives | |
| DK159853B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-dihydro-11,12-o-isopropyliden-erythromycin a eller -4ae-epi-erythromycin a eller 2'-o-acylater deraf eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| SE445922B (sv) | 4"-deoxi-4"-arylglyoxamido- och -aroyltioformamido-derivat av oleandomycin och av dess estrar | |
| US4918058A (en) | Macrolide compounds | |
| SE448385B (sv) | 4"-deoxi-4"-acylamido-derivat av erytromycin-a | |
| JPS5827799B2 (ja) | ４″−アミノ−オレアンドマイシン誘導体 | |
| SE445223B (sv) | Sett att framstella 4"-amino-erytomylin-a-derivat | |
| AU616316B2 (en) | New tylosin derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3454548A (en) | Noviosyloxy coumarin containing compounds | |
| IE47714B1 (en) | 4"-ureido-oleandomycin derivatives,process for their preparation and their use in pharmaceutical compositions | |
| KR820000742B1 (ko) | 올레안도 마이신의 4"-데옥시-4"-아릴글리옥사미도 및 아로일티오포름아미도 유도체와 그의 에스테르의 제법 | |
| JPS63307894A (ja) | 環縮小マクロライド系抗生物質 | |
| US4064143A (en) | Oleandomycin derivatives | |
| KR820001217B1 (ko) | 반합성 4"-에리트로마이신 a-유도체의 제조방법 | |
| AU2002300839B2 (en) | Novel aromatic amides, preparation method and application as medicines | |
| KR800001590B1 (ko) | 1-[L-(-)-γ-아미노-α-하이드록시-부티릴]-카나마이신A의 제조방법 | |
| FI68404B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4"deoxi-4"-aminoerytromycin-a-derivat | |
| GB1590162A (en) | Oleandomycin derivatives | |
| US4098994A (en) | Sulfamide derivatives of 4 -deoxy-oleandomycin | |
| JPS6220994B2 (sv) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7900027-9 Effective date: 19940810 Format of ref document f/p: F |