SE445173B - Oral, antihypertensiv komposition innehallande (d-3-merkapto-2-metylpropanoyl)-l-prolin och visst diuretikum - Google Patents

Description

7813277-6 givits ha angioLensinkonverterande enzymaktivitet, är de inte praktiskt användbara för en sådan indikation på grund av kost- nadwxna nfh uprflivlll vllwrßom dr är inwfívktnvn när dv administreras oral! (RuhLn ut al., 202, Jour. Pharm. Exper.

Thvr. l973, uid. 271-280; Laffan et al., Jour. Pharm. Expvr. 293, 1978, sid. 281-288; Brit. Med. Jour., ä, 1978, 6l4l:866).

Hypertension behandlas även ofta genom administration av ett diuretikum. T allmänhet ger behandling med enbart ett anti- hypertensivt medel en kompenserande retention av natrium och vatten, vllket förhindras qenom samtidig administration av diuxvtikum (Wullam at al., Drugs li, 1077, sid. 420-460).

Administration av en förening med formeln I ger emellertid inte natrium- och vattenretention när den administreras en- sam ovh kan 1 rvnl|tot0n själv ge upphov till natríures och diuros (Bongis ut al., Circulation Research, Vol. ii, 1978, I-45-I-53). Man skulle därför inte vänta sig att ett diureti- kum skulle öka den antihypcrtensiva inverkan av föreningarna med formeln I. Emellertid har det visat sig att administration av ett diuretikum i kombination med föreningar med formeln I är mer effektiv än något av läkemedlen i sig själva. Kombina- tionen av sådana föreningar med ett diuretikum, som beskrives nedan, ger en potentiering av reduktionen i blodtryck, som ligger väsentligt under den nivå som någon av substanserna kan åstadkomma i sig själv vid en dos inom acceptabelt område och även vid lägre doser.

Särskilt föredragna kompositioner innehåller 30-300 mg (D-3- merkapto-2-motylpropanoyl)-L-prolin och 15-200 mg hydroklor- tiazid eller 30-300 mg (D-3-merkapto-2-metylpropanovl)-L-pro- lin och lö-200 mg furosemid.

(D-3-merkdpto-2-metylpropanoyl)-L-prolinen kan framställas på det sätt pmm hewkrivits i USP 4 H46 889. De diuretiska föro- rnmmnm ihmbmnfinmmíh Mmmxfinmümmh mmlrmmfiflhfi enligt i litteraturen beskrivna metoder. 7813277-6 Enligt föreliggande uppfinning administreras en kombination av en förening med formeln I och ett diuretikum i en effektiv mängd, vilket innefattar en total daglig dos av ungefär 30-600 mg, företrädesvis 30-300 mg av en förening med formeln I och ungefär 15-300 mg, företrädesvis 15-200 mg av diuretikumet, till en dägg- djursart med förhöjt blodtryck. Sådana totala dagliga doser kan användas i en single-administration av den totala mängden eller i uppdelade doser två till fyra gånger dagligen. I allmänhet föredrages en T.i.d. eller q.i.d. kur. Denna föredragna dos är ungefär 10-100 mg av föreningen med formeln I och ungefär 5-75 mg av diuretikumet tre gånger dagligen eller ungefär 5-l25 mg av föreningen med formeln I och ungefär 2,5-50 mg av diuretikumet fyra gånger dagligen. Det föredragna administra- tionssättet är oral administrering.

Enligt en föredragen utföringsform kan substanserna beredas i enkel farmaceutisk dosform för oral administration, såsom tabletter, kapslar, lösningar eller suspensioner innefattande en effektiv mängd av var och en av de aktiva beståndsdelarna i en fysiologiskt acceptabel bärare därför.

De aktiva substanserna i dosenheten skall finnas närvarande i ett förhållande av ungefär 1:2 till ungefär l2:l, företrädesvis ungefär 2,5:l till ungefär l0:l, av föreningen med formeln I med avseende på diuretikumet (beräknat på vikten). I allmänhet kan ungefär 10-200 mg av en förening med formeln I och ungefär 2,5-100 mg av den andra komponenten lätt beredas i kompositionen.

Tabletter av olika storlek kan framställas, t.ex. med en total vikt av ungefär 50-700 mg, innehållande de aktiva substanserna i de ovan angivna mängdförhållandena och vari resten utgör en fysiologiskt acceptabel bärare eller andra material enligt accepterad farmaceutisk praxis. Dessa tabletter kan naturligtvis skåras för att ge fraktionsdoser. Gelatinkapslar kan beredas på liknande sätt.

Vätskeberedningar kan även framställas genom att man upplöser eller suspenderar kombinationen av aktiva substanser i en kon- -7813277-6 4 ventionell vätskebärare godtagbar för farmaceutisk administra- tion för att ge den önskade dosen i en mängd motsvarande en till fyra teskedar. ' Sådana dosformer kan ges till patienten i en mängd av en till fyra doser per dag.

Enligt en annan modifikation kan substanserna administreras separat i individuella dosenheter samtidigt eller vid noggrant koordinerade tidpunkter för att mera noggrant reglera dosschemat.

Eftersom blodnivåerna bygges upp och upprätthålles genom ett reglerat administrationsschema, kan samma resultat åstadkommas genom samtidig närvaro av de två substanserna; Ifrågavarande substanser kan beredas individuellt i separata dosenhetsformer på liknande sätt som beskrivits i det föregående.

Fixerade kombinationer av föreningen med formeln I och diureti- kumet är mera lämpliga och föredrages, speciellt i tablett- och kapselform för oral administration. _ Vid beredning av kompositionerna enligt uppfinningen bearbetas den aktiva substansen i de ovan angivna mängderna enligt accepterad farmaceutisk praxis med en fysiologiskt godtagbar vehikel, bärare, excipient, bindemedel, konserveringsmedel, stabiliseringsmedel, aromämne, etc., till den speciella typen av enhetsdosform.

Exempel på adjuvanter, som kan införlivas i tabletter, är följande: Ett bindemedel, såsom dragantgummi, akacia, majs- stärkelse eller gelatin; en excipient, såsom dikalciumfosfat eller cellulosa; ett desintegreringsmedel, såsom majsstärkelse, potatisstärkelse, alginsyra eller liknande; ett smörjmedel, såsom stearinsyra eller_magnesiumstearat; ett sötningsmedel, ' såsom sackaros, laktos eller sackarin; ett aromämne, såsomf-1 apelsin, pepparmint, vintergrönolja eller_körsbärsolja. ._När dosenhetsformen är en kapsel, kan den förutom material av ovan angiven typ innehålla en flytande bärare, såsom en fett- olja. Olika andra material kan finnas närvarande såsom belägg- ningar eller för att på annat sätt modifiera dosenhetens 7813277-6 5 fysikaliska form. Exempelvis kan tabletter eller kapslas beläg- gas med schellack, socker eller bådadera. En sirap eller ett elixir kan innehålla den aktiva föreningen, vatten, alkohol eller liknande såsom bärare, glycerol såsom solubiliseringsmedel, sackaros såsom sötningsmedel, metyl- och propylparabener såsom konserveringsmedel, ett färgämne och ett aromämne, såsom körs- bär eller apelsin.

Många av de ovan beskrivna aktiva substanserna bildar allmänt kända farmaceutiskt acceptabla salter, såsom alkalimetall- och andra vanliga basiska salter eller syraadditionssalter, etc.

Hänvisningar till bassubstanserna skall därför innefatta dessa vanliga salter som är kända för att vara huvudsakligen ekviva- lenta med moderföreningen.

Uppfinningen åskâdliggöres närmare medelst följande exempel, vari temperaturen avser OC.

Exempel l. . 6000 tabletter, vardera innehållande följande beståndsdelar: (D-3-merkapto-2-metylpropanoyl)- -L-prolin 100 mg Avicel (mikrokristallin cellulosa) 100 mg Hydroklortiazid 12,5 mg Laktos U.S.P. ll3 mg Majsstärkelse U.S.P. 17,5 mg Stearinsyra U.S.P. 7 mg 350 mg framställes (med tillräckliga massamängder) genom att man upp- slammar (D-3-merkapto-2-metylpropanoyl)-L-prolin, avicel och en del av stearinsyran. Uppslamningen males och passeras genom en sikt nr 2, blandas därefter med hydroklortiaziden, laktosen, majsstärkelsen och resten av stearinsyran. Bland- ningen pressas till 350 mg kapselformade tabletter i en tablett- press. Tabletterna skäras för att kunna delas till hälften. 7813277-6 Exemgel 2. 10.000 tabletter, vardera innehållande följande beståndsdelar: (D-3-merkapto-2-metylpropanoyl)- _-L-prolin' 200 mg Majsstärkelse U.S.P. 17,5 mg Laktos U.S.P. 215,4 mg Akacia U.S.P. 10,6 mg Vatten q.s. (ca 0,03 ml) Hydroklortiazid 25 mg Majsstärkelse 17,5 mg Avicel _ 200 mg ' Stearinsyra _l§__ mg 700 mg framställes av tillräckliga massamängder på följande sätt: Akacian upplöses i vatten. 17,5 mg majsstärkelse, (D-3-mer- kapto-2-metylpropanoyl)-L-prolinen och laktosen blandas nog- grant. Den torra blandningen granuleras med användning av en vattenlösning av akacia. Granulatet vattensiktas, torkas vid 490 ocb reduceras. Den reducerade torra granuleringsprodukten blandas med hydroklortiaziden och de kvarvarande excipienterna tillsättes därefter och blandas. Blandningen pressas till tabletter med en vikt av 100 mg vardera.¿ H: Exemgel 3¿ 1000 kapslar, vardera innehållande följande beståndelar: (D-3-merkapto-2-metylpropanoyl)- -L-prolin 100 mg Laktos U.S.P. - 211,8 mg Magnesiumstearat 3,2 mg Hydroklortiazid 10 m9 '325 mg 7813277-6 framställes genom torrblandning av massamaterialen (förutom magnesiumstearatet) i en Hobart-blandare, varefter blandningen passeras genom en sikt nr 20. Materialen blandas åter i Hobart- blandaren med magnesiumstearatet. Blandningen fylles därefter i tvådelade gelatinkapslar med storlek 2.

Exemgel 4.

Genom att använda l0 mg furosemid framställes på liknande sätt kapslar innehållande furosemid och (D-3«merkapto-2- metylpropanoyl)-L-prolin.

Exemgel 5.

Enligt förfarandet i exempel 2, men med användning av 20 mg furosemid i stället för hydroklortiaziden och 220,4 mg laktos, framställes på liknande sätt tabletter med en vikt av 700 mg vardera innehållande 20 mg furosemid och 200 mg (D-3-merkapto- -2~metylpropanoyl)-L-prolin.

Exemgel 5.

Genom att använda 10 mg furosemid i stället för hydroklortia- ziden och 115,5 mg laktos vid förfarandet enligt exempel l framställes på liknande sätt skårade tabletter med en vikt av 350 mg vardera innehållande 10 mg furosemid och l00 mg (D-3- -merkapto-2-metylpropanoyl)-L-prolin.

Exemgel 7- 5000 skårade tabletter med en vikt av 180 mg vardera och inne- hållande följande beståndsdelar: (D-3-merkapto-2-metylpropanoyl)- -L~prolin 10 mg Avicel 50 mg Hydroklortiazid 5 mg Laktos U.S.P. 101 mg Majsstärkelse U.S.P. 10 mg Stearinsyra __i mg 180 mg framställes såsom beskrivits i exempel 1. -_, ___... ,.....r,..._.-..__-«~..~__.:-_. 7813277-6 Representativa för resultaten som erhållits med kombinationer av medlen enligt uppfinningen är uppgifter erhållna från studier av spontant hypertensiva råttor och två njurrenala hypertensiva råttor.

A) I en akut undersökning med spontant hypertensiva råttor gavs tio till fjorton veckor gamla spontant hypertensiva Wistar-Kyoto råttor av hankön (190-210 g) av Okamoto-Aoki-stam- men (erhållna från Taconic Farms, Germantown, N.Y.) föda och vatten ad libitum och intuberades enligt metoden av Weeks och Jones, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. lgg, l960, sid. 646-648, för att preparera dem för blodtrycks- och hjärthastighetsbestäm- ning genom implantering av invändiga abdominala aortakatetrar under natriumpentobarbitalanestesi.

Tre veckor senare uppmättes det direkta blodtrycket och hjärt- hastigheten enligt metoden av Laffan et al., Cardiovasc. Res.

Q, 1972, sid. 319-324, modifierad på följande sätt. Signalen från givaren digitaliserades i en 10 bitars A/D-omvandlare och infördes i en PDP ll/05-dator. Datorn var programmerad för att avkänna och lagra prov vid en hastighet av 125/sek. för varje råtta, liksom antalet tryckpulser under 10 sek. för varje av- sökning på varje råtta. Medelvärdesberäkning utfördes på dessa parametrar och lagrades som MBP (medelblodtryck, mm Hg) och hjärthastighet (slag/min.) för denna tid. Data erhölls från varje råtta var femte minut. Medelvärdesberäkning utfördes för sex sådana uppsättningar av data för att bestämma ett medelvärde som representerade ett 30 minuters prov, och denna 30 minuters siffra lagrades för efterföljande analys. Varje gång en 48 timmars cykel avslutats fieller förr om så erfordrades), överfördes data i serie till en värddator (PDP ll/40) för ytterligare analšsq och data skrevs ut på en Versatec Printer/ Plotter under minst 16 timmar efter varjekdosplåf ' De spontant hypertensiva råttorna uppdelades i fyra grupper om fem råttor vardera (förutom grupp 3, som innefattade sex råttor).

Följande föreningar administrerades till råttorna i respektive 9rupp= 7813277-6 l. (Kontroll) agar - 5 ml/kg + agar - 5 ml/kg 2. vatten - s mi/kg + förening AX - 3G mg/kg 3. Förening Fxx - 50 mg/kg + agar - 5 ml/kg 4. Förening FXX - 50 mg/kg + förening AX - 30 mg/kg X Förening A = (D-3-merkapto-2-metylpropanoyl)-L~pro1in Förening F = furosemid Förening F suspenderades i 0,25 % agar och förening A förelåg i vattenlösning. Alla substanser administrerade med sond och man höll en timmes intervall mellan tillförseln av läkemedlen.

Testresultaten bedömdes 2,5 timmar efter enkla oraldoser.

Följande resultat erhölls: Iêäâlii Medelblodtryck (mm/Hg) Före 2,5 timmar efter enkel oral dos (1) 173 169 (2) 175 158 (s) 184 ' 172 (4) 177 128 Vid dessa undersökningar gav enbart förening F,5O mg/kg p.o., 9,7 %ig minskning i SHR-blodtryck. Enbart förening A, 30 mg/kg, gav 6,5 % minskning av blodtrycket. Kombinationen av förening A 30 mg/kg, p.o., + förening F, 50 mg/kg, p.o., reducerade blodtrycket hos SHR-råttor med 27,7 %.

B) I kroniska undersökningar med renalhypertensiva råttor, anestetiserades råttor av hankön (115-150 g) av Charles River Sprague Dawley (COBS-CO)-stammen med eter och en silverklämma (0,22 mm i.d.) placerades på vänstra renalartären genom ett snitt i sidan. Den kontralaterala njuren lämnades intakt (två-njur-Goldblatt-modell: 2-K RHR). Varje råtta utrustades med en svansmanchett för luftinblåsning och en Korotkoff ljud- 7813277-6 10 mikrofon för att spåra arteriell pulsering. Ett oscilloskop användes för att kunna iakttaga när pulsen syntes och försvann.

Blodtrycksmätningar bestämdes efter ett minimum av sex inblås- ningar, varvid det systoliska trycket observerades på en Narco fysiografmanometer. Blodtrycket bestämdes initiellt just före doseringen och två gånger per vecka fyra timmar efter dosering.

Antalet råttor i varje grupp var 15. Enkel daglig behandling utfördes genom sondtillförsel med kontrollbehandlingar såsom anges i tabellen nedan. Kontrollgruppen erhöll destillerat vatten. Förening A administrerades i destillerat vatten, 30 mg/kg. Förening H administrerades i 0,25 % metylcellulosa.

Medelblodtrycket (mm/Hg) för varje grupp före dosering och på dag ll9(4 timmar efter dosering) samt antalet överlevande djur på dag 120 anges i tabellen. 7813277-6 ll ^m.mmv Åooflv ^m~mmv ^m.mmv ^m.m>v ^ß.mmv ^ß~moV ^ww®øGm>wHHw>m umHwun4 w ma QH wa flfi ofl OH Hm www :oo mm www H44» w~ www wwwwxm mquwflfioupnox «.wH~oN @.«Ho«~ H.mHw>H @.4fl>@H w_«H>oN N_mH@0~ @_wH>@~ maa mmm .flmzøummun wfiumflvuofixøuwwn N cflfi0Hm|A|AH>0:mm0HmHhßmE|Nlovmmxumšnmnüv H 4 mofi mmw :www wcfiflwumw mnum> >m wøwmwmw MN Acmwwfl mm I w mmønm Eonflußmv mm mmfl fiflfiu w_mHßmH w.wHNoN N_mHßmH m.mfl>mH m~ßHwON m~wHmmH m_wMwmH Moæuuøoflnflwwmä N Hfiwâmfi vn m m vmvwm .T vnvná AN owm 4 4 4 m + omm owm 4 + owm owm omm omm X.HÜGMfl0Q IAHOHQGOM mnflflvcøflwm r-lfilflïfilfikfiß mmsnw 7813277-6 12 Ovanstående data visar att förening H vid behandling under en lång period inte ger någon signifikant minskning av blod- trycket. Enbart förening A ger en ungefär 10-15 %ig reduktion i blodtryck. Den kombinerade dosen av förening A och förening H ger en ungefär 30 %ig reduktion av blodtrycket. Kombinationen är dessutom den enda som visar en 100 %ig överlevnad.

Claims (3)

13 7813277-6 PATENTKRAV

1. l. Oral, antihypertensiv komposition, k ä n n e t e c k - n a d därav, att den innehåller 30f600 mg (D-3jmerkapto-2- metylpropanoyl)-L-prolin med formeln v* Q HS . GHz-_- CH --CO -- N COOH och 15-300 mg av ett diuretikum bestående av hydroklortiazid eller furosemid såsom aktiva beståndsdelar samt en fysiologisk acceptabel bärare därför.

2. Komposition enligt patentkravet 1, k ä' n n e t e c k n a d därav, att den innehåller 30-300 mg (D-3-merkapto-2-metyl- propanoyl)-L~prolin och 15-200 mg hydroklortiazid.

3. Komposition enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innehåller 30-300 mg (D-3-merkapto-2-metylpro- panoyl)-L-prolín och 15-200 mg furosemid.