SE444434B - N-(4-pyrazolidinyl)benzamider - Google Patents

Description

s7s0ß694-9, 10 15 20 30 varvid R3 är lika eller olika grupper och n betecknar 0, l, 2 eller 3.

De icke-toxiska farmakologískt acceptabla syraadditionssalterna av basföreningarna med formeln I faller också inom ramen för upp- finningen emedan sådana salter kan på liknande sött användas som anti-emetika eller förening för gastrisk tömning; Både organiska och oorganiska föreningar kan utnyttjas för bildning av farmakolo- giskt acceptabla syraadditionssalter, varvid som exempel kan nam- 'nas svavelsyra, salpetersyra, fosforsyra, citronsyra, üttíksvra,: mjölksyra, vinsyra, sulfaminsyra, bürnstenssyra,'fumarsyra, male-_ insyra, bromvötesyra, bensoesyra och liknande. Salterna framstüle les på känt sött, 'De anti-emetíska egenskaperna bestämdes med användning av en modi~ Fikation av den metod som beskrives av Chen och Enxor, J. Pharmac.

Exp. Ther. Zå, 245-250 (1950) och Leonard och medarbetare , J- Pharmac. Exp. Ther. 121, 339-345 (1966).

Den gastriska tömníngsaktivíteten bestämdes med följande förfaran- de. Hon Sprague-Dawley~råttor vägande från 117-221 g fick svölta 24 timmar i individuella siktbottnade burar med vatten ad libítum.

Djuren arrangerades i grupper om åtta. Vid tidpunkten 0 admini- strerades 9 mg/kg av testföreningen intraperitonealt till råttor- na i 5% akacío (0,4 ml/100 g kroppsvikt), Kontrollgruppen erhöll akacia enbart, 4 ml/kg intraperitoneellt. 30 minuter efter doser- na fick råttorna oralt med magrör , 3 ml av ett testmä.bestående av metylcellulosa till vilken hade satts köttbuljong, casein, pulvriserat socker och majsstärkelse för att ge en halvfast homo~ gen pasta. 60 minuter efter testmålet (efter en total tid av 90 minuter), dödades råttorna genom cervikal dislokation, laparoto- míserades och magen avlögsnades. Den fulla magen vögdes på en 10- 15 20 25 w 7sos694-9 analytisk balansvåg efter vilken den uppskars och tömdes , varefter _den tomma magen vägdes. Skillnaden mellan full och tom magevikt re- presenterade möngden mat kvarvarande i magen och drogs ifrån vik-“ ten på 3 ml av testmålet, varvid erhölls den mängd av målet som uttömts ur magen under testperioden.

De föredragna föreningarna enligt Exempel 6 reducerade emesis 87% när de administrerades med en dosnivå av 5 mg/kg (s.c.) och ökade iden gastríska tömningstiden signifikant när de admínistrerades med doser' från 0.33 »C111 9.0 mg/kg.

Enligt föreliggande uppfinning erhålles sålunda primärt nya N-(4- pyrazolidinyl)benzamider. Ett ytterligare ändamål är att tillhan- -dahålla nya N-(4-pyrazolídinyl)benzamider med antiemetiska och gastríska tömningsegenskaper. Ett ytterligare ändamål är att till- handahålla nya kompositioner användbara som anti-emetika och för att reglera gastrisk tömning.

Ytterligare ändamål och fördelar med föreliggande uppfinning fram- går för fackmannen och andra framgår av följande beskrivning av mest-föredragna utföringsformer enligt föreliggande uppfinning och bifogade krav.

Den lägre alkyldelen innehåller 1-4 kolatomer.

Uttrycket "lägre cykloalkyl" avser här primära cykliska alkylgrup- per innehållande från 4-12 kolatomer och innefattar sådana grup- per som cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, metylcyk- lopentyl, etylcyklohexyl och liknande.

Uttrycket "fenyl" användes här för att beteckna osubstituerade fe- 10 15 20 25 30 . ,>.....,.,,..._.».__...~......-._..--.._._......¿,. ..._ .. __.._-.-. ..N.____....._........ 7808694-9 nylgrupper och fenylgrupper substituerade med någon grupp eller grup- per vilka inte är reaktiva eller på annat sött stör de anvdnda re- aktionsvillkoren, såsom lägre-alkyl, lägre-alkoxí, trifluormetyl, bromo, kloro, fluoro och liknande. De substituerade fenylgrupperna har företrädesvis högst tre substituenter och såeom de ovan defini- erade och vidare kan dessa substituenter intaga olika štöllningar i fenylkörnan och när mer ön en substítuent ör närvarande kan de vara lika eller olika och vara i olika Ställningar och_kombínatio- ner i förhållande till varandra. De lägre alkyl och lägre alkoxi- substituenterna ha vardera företrädesvis 1-4 kolatomer och kah va- ra arrangerade som raka eller grenade kedjor. Exempel på föredrag- ina substítuenter ör metyl, etyl, propyl, butyl, fluoro, bromo, klo- ro, jodo, amino, hydroxí, cyano¿ acetamido, sulfamoyl,_metoxi, etoxí, propoxi, butoxi och trífluormetyl-grupper.

Uttrycket "lägre-alkyl“ innefattar raka eller grenade kedjor med 1-8 kolatomer, exempelvis metyl, etyl, propyl, iàopropyl, n-bu- tyl¿ tertiör butyl, amyl, ísoamyl, n-hexyl, n-heptyl och n-oktyl- grupper. Lägre-alkoxi-grupper ha formen 0-lägre alkyl.

Inom ramen för uttrycket "fenyllögre-alkyl" innefattas sådana grup- per som benzyl, fenetyl, fenpropyl, a-metylbenzyl och liknander Inom ramen för föreliggande uppfinning ör också nya 4-amino-l,2- hydrokarbylpyrazolidiner (II). Föreningarna med formeln II har formeln: _ ~2 R Rm\Nl i N~H Q 10 15 20 25 30 7sos694~9 där R betecknar lägre alkyl, lägre cykloalkyl eller fenyl-- lägre alkyl där R1 betecknar lägre alkyl eller lägre cyklo- alkyl och R2 betecknar väte eller fenyl.

Föreningarna med formeln II där R2 betecknar väte-framstäl-Q les genom upphettning av en blandning av 4-halogen-1,2-hyd- rokarbylpyrazolidin och koncentrerad ammoniumhydroxid i en stâlbomb vid en temperatur från omkring 125 till omkring ZÖÖOC under åtskilliga timmar. Förfarandet är också till- lämpbart för att framställa föreningar där R? betecknar läg- re alkyl, såsom metyl, etyl, eller propylQ I det senare fal- let användes företrädesvis en lösning av den lämpliga lägre alkylaminen i en lägre alkanol.

Föreningarna med formeln II där R2 betecknar fenyl fram-I 'ställes genom att en 1,2-hydrokarbyl-4-arylsulfonyloxi+py- razolidin och anilin eller en substituerad anilin får rea- gera tillsammans med ett lämpligt lösningsmedel. 1,2-hydro- karbyl-4-arylsulfonyloxi-pyrazolidin framställes allmänt ge: nom att natriumsaltet av 1,2-hydrokarbyl-4-pyrazolidinol får reagera med benzensulfonylklorid eller p-tolylsulfonylklo- rid i ett torrt aprotiskt lösningsmedel såsom toluen. 1,2-hydrokarbyl-4-pyrazolidinolerna från vilka respektive 4-amino-pyrazolidinoler framställes är antingen visade i eller kan framställas med det förfarande som visas i amee rikanska patentskriften 3,660,426.

Dênya basiska föreningarna med formlerna I och II bildar fluorkiselsyraadditionssalter vilka är användbara som mal# säkrande medel enligt amerikanska patentskrifterna 1,915,334 .V- _ -_.-/.-_- '\ och 2,075,359Q I Framställningen av benzamidoföreningarna med formeln I kan ske 7808694-9 10 15 20 25 30 6 A genom att en 4-amino-1,2-Hydrokarbylpyrazolidín II söttes i kontakt med en lömplig substituerad benzoylklorid III enligt reaktionssahe- mat _som följer: 2 _ T cooc1 i _ 32 0 -3 NH '/ 3* i :ca - (R) -N R I I 'I \ / R \N + \ ( )n--à R__N\N/ . __ 11 i , _ 1 .

R 11 111 , R “ 1 där R) R1, R2 och R3 och n tidigare definierats och dör R3 icke kan vara primär amín.

Föreningarna med formeln I där R3 ör primär amíno framstölles all- mönt genom katalytisk hydrogenering av föregångareföreningen enligt Formel I dör R3 betecknar nitro. Alternativt kan en förening med formeln I framställas med R3 som en acetamidogrupp ocn denna före- V ning hydrolyseras med utspödd syra för bildning av en aminogruppt Vid ett alternativt förfarande för framställningen användes 1,2- hydrokarbyl-4-ftalimidopyrazolidiner som reaktant. Denna senare framställes genom reaktion mellan 4-kloro-1,2-hydrokarbylpyra- zolidin och kaliumftalimid. 1,2-hydrokarbyl-4-ftalimidopyrazolidin hydrolyseras i utspödd mineralsyra, blandningen filtreras och det sura filtratet göres basiskt för att frigöra den fria 4-ami- no-1,2-hydrokarbylpyrazolídínen vilken får reagera med en utvald benzoylklorid, varvid erhålles den önskade Nf(ly2-hydrokarbyl-4- pyrazolídinyl)benzamíden.

Ett alternativt förfarande vilket kan anvöndas för framställning av nya föreningar med formeln I utnyttjar en anproxímativt sub- stituerad benzoesyra, vilken söttes i kontakt med etylklorokarbo- nat i närvaro av trietylamin i metylenklorid vid O-5°C under bild- 10 15 I 20 25 30 7808694-9 ning av blundad«vanhydrid av benzoesyru. Efter cavl timme vid lögf re femperutur tillsättes en lösning av 4~omino~1,2-hydrokarbylpyé rozolidinef. Eftef en ytferligure period av omröríng fltillsöttes en vuttenlösníng av nqtríumvötekoïbondf till reokfíonsblandningen och den organiska fasen seporeras och benzumidföreningen ísóleras' dörur på lämpligt söft.' De substífuerode benioylklorídernø III, användbara vid utförande cv föreliggande uppfinning, ör antíngen_kündq föreningqr_eller kan framställas på i och för sig könf-sött och innefuffur men begränsas inte av följande uppräkndde föreningar: 2-fluorobenzoylkloríd 3-bromobenzoylklorid 4-bromobenzoylklorid 3,5~dínitrobenzoylklorid 3,4-åiklorobenzoylklorid 3,4-díetoxibensoylkloríd 3~trifluorometylbenzoylklorïd- 4-tertíör butylbenzoylklorid I 4-bhtoxíbenzoylkloríd 2,4Ådimetoxíbenzoylklorid 4-metylbenzoylklorid 4-cyanobenzoylklorid 2~mefoxí45-sulfumoylbenzoylklprid 2~metoxi~4-dímetylamínobenzoylklorid 2-metoxi-4~nitrobenzoylklorid 2~metoxí~3-fluoro-5-klorobenzoylkloríd 2~etoxí~4-bromobenzoylkloríd 2-metoxí-3-ocetamído-5-trifluorometylhenzoylkloríd I formel I Föreligger symmetricenfra. Föreníngafnq kan upplöses i 7808694-9 10 15 20 25 30 Ä-kloro-1,2~dietylpyrazolidin sina optiskt aktiva former genom kombination av föreningarna med op- tiskt aktiva organiska syror och separera de optiskt aktiva former- na genom fraktíonerad kristallisation. De optiskt aktiva formerna innefattas inom ramen för föreliggande uppfinning.

Framstöllning 1 En lösning av trifenylfosfin (52 g; 0.2 mol) i 150 ml kloroform behandlades med klorgas vilket åtföljdes av en temperaturhöjning hos blandningen till 60°.till dess överskottsklorgas uppträdde över blandningens yta. Luft fick passera hlandningen till dess att den :gröngula gasen försvann. Till den kylda (30°C) omrörda blandningen sattes droppvis 28.8 g (0,2 mol) 1,2-dietyl-4-pyrazolidinal med en hastighet vilken orsakade att reaktionsblandningen sjönk till 40°C.

Efter tillsatsen av den omrörda lösningen kokades under återflöde två timmar, kyldes till rumstemperatur och extraherades med vatten.

De sammanslagna vattenextrakten gjordes basiska med koncentrerad natríumhydroxidlösning och den basiska blandningen extraherades med kloroform. De torkade kloroformextrakten (natriumsulfat) kon- centrerades vid förminskat tryck och återstående material destil- lerqaes vid 92_94°c/so mm Hg , varvid erhölls 24.5 g (75%) av produkten. fAn@1ys= ßerakn@{ för cin N cl; cl 51,68; H 9,29; H 17,22 7 15 2 erhållet = c 51,45; H 9,30; H 17,29 Framstöllníng 2 4-amino-1,2~dietylpyrazolidin I En blandning av 100 g (0.615 mal) 4-kloro-1,2-dietylpyrazolidin och 200 ml koncentrerad ammoniumhydroxíd i en sluten stålbehål- lare upphettodes till 150°Cunder ca 36 timmar. Den kylda reak- 10 15 20 25 30 7808694-9 tionsblandningen extraherades med isopropyleter, den vattenhaltiga -fasen möttades med kaliumkarbonat och extraherades_kontinuerligt med kloroform under sex timmar. Det torkade klorutormextraktet (na- triumsulfat) koncentrerades vid Förminskat tryck och återstoden fdestillerades vid 113-115°C/40 mm Hg, varvid erhölls 40.5 g (45,5%) av produkten.

Framstöllning 3 4-Amino~1,2-dimetylpyrazolidin -En blandning av 300 g (2.22 mol) 4-kloro~1,2-dimetylpyrazolidin och 600 ml koncentrerad ammoniumhydroxid upphettades till 150°C under 18 timmar i en stålbomb. Den kylda blandningen möttades med 'kaliumkarbonat och extraherades kontinuerligt under 18 timmar med klorotorm. Återstoden material efter koncentration av kloroforme extraktet var destillerat vid 90-100°C/40 mm Hg, varvid erhöllsbl 73 g av produkten. ' I fleerammei 4-Anilino-1,2-dímetylpyrazolidin En omrörd suspension av 40 g (1.02 mol) av natriumamid i torr tolu- en behandlades droppvis med 116 g (1,0 mol) 1,2-dimetyl~4-pyrazo- lídinol vid 80?C. Efter 4,5 timmars återflödeskokníng kyldes bland- ningen och hölls under 20°C under det att 161,0 g (1,0 mol) ben2en~ sulfonylklorid tillsattes droppvís. Efter omröríng 1.0 timmar ska~ kades reaktionsblandningen med utspädd natriumhydroxid, den sepa~ rerade toluenfasen torkades över natriumsulfat och koncentrerades vid Förminskat tryck. Ãterstoden upplöstes i 300 ml anilin, bland- ningen upphettades 2,5 timmar på ett ångbad och kokades under åter? flöde 3.0 timmar. Den kylda blandningen extraherades med utspädd natriumhydroxidlösning och den separerade vattonfascn extrahcradcs med isopropyleter. De sammanslagna organiska skikten efter torkning 10 15 20 30 7808694-"9 över natriumsulfat koncentrerades och återstoden destillerades med en behållaretemperatur på 140°C/80 mm hg. Ãterstoden vilken inte_ kristalliserades destillerades vid 110-125°C/0,1 mm Hg , varvid er- hölls se g av en produkt.

Framstöllning 5 4-Anílíno-1,2-díetylpyrazolídin Till en omrörd lösning av 7.8 g (0,2 mol) natriumamid i 100 ml torr ,toluen tillsattes 28.8 g (O.2 mol)'1,2-dietyl-4-pyrazolídinol med en hastighet så att en behållartemperatur på 30-35°C kunde bibehållas.

Efter omröríng 2 timmar vid rumstemperatur tillsattes lösningen droppvis till en lösning av 38.0 g (0.2 mol) p-toluensulfonylklorid i 200 ml torr toluen med en behållartemperatur som hölls under 30°C.

Efter omröringen en timme vid rumstemperatur tvöttades reaktions- blandningen två gånger med vatten och torkades över natriumsulfat.

Den torra, Filtreradelösningen koncentrerades till en volym av om-, vkring 100 ml , anilin'(100 ml) tillsattes, lösningen kokodes under iåterflöde 3 timmar och koncentrerades. Äterstoden fördelades mellan kloroform och utspödd natriumhydroxíd. Den torkade kloroformfasen koncentrerades ach återstoden destillerudes vid 120°C/0.1 mm Hg varvid erhölls 4.0 g av produkten.

Framstöllnínq_É 1,2-Dietyl-4-ftalimido-pyrazolidinmaleat 'Till 100 ml dímetylsulfoxíd sattes 32.4 g (0,2 mol) 4-kloro-1,2- díetylpyrazolídín och 37 g (O.2 mol) kaliumftalimid. Lösningen ome- rördes.vid 115°C under Ä8 timmar, kyldes och tiltrerades. Fíltratet behandlades med en lika stor volym vatten och extraherades två gånger med 150 ml etylacetat. Extrakten sammanslogs och koncentre- rades. Återstoden fördelades mellan utspödd saltsyra och etylace- tat. Syrafasen gjordes hasisk med kaliumkarbonat och extraherades med kloroform. Kloroformen torkades (natríumsulfat) och koncentre- 10 15 20 25 -1 30 78os694~9 11 rades. Återstoden (22 g) behandlades med 22 g maleinšyra och 75 ml isopropylalkohol och 75 ml ísopropyleter. Maleatsaltetïomkrístalli- sepades två gånger ur samma lösningssystem varvid erhölls 11.5 g (15%) av en prudukf som smälte vid 144_147°c.

Analys: Beräknat för C H N O ' 19 23 3 6. C 58.6Ö; H 5,95; N 1Q.79 Erhållet c 58.64; H 6.03; N 10.73 Framstöllning17 4-Amino-1-benzyl-2-metylpyrazolidín 4-Amino-1-benzyl-2-metylpyrazolidin, kokpunkt 115~125oC/1.0 mm Hg framställdes ur 1-benzyl-2-metyl-4-pyrazolídínol enligt framställ- ning 1 och 2.

Frumstöllnin _8 4-Amíno-l-cyklohexyl-2-metylpyrazolidínfumarat 4-Am1n0-1-cyklohexyl-2-mefylpyruzølidin, kokpunkf 90-1oo°c/o;s_ 1.0 mm Hg framställdes ur 1-cyklohexyl-2-metylpyrazolidinol enligt framställning 1 och 2. Fumaratsaltet smälte vid 149-151°C.

» Framstüllning 9 4-Amino-1-ísopropyl-2-metylpyrazolídin _ 4-Amino-1-isopropyl-2-metylpyrazolidín, kokpunkt 110-115°C/50 mm Hg framställdes ur 1-isopropyl-2-metylpyrazolidinol enligt Framställ- ning 1 och 2. I Framstöllníng 10 Nör i Framstöllning 2 i stället för koncentrerad ammoniumhydroxid ekvimolöra mängder av metylamin i metanol erhölls 4-metylamino¿1,2- díetylpyrazolidín. 10 15 20 25 30 7808694-9 Exemgel 1 4-Kloro-N-fenyl-N-(1,2-dimetyl-4-pyraiolidinyl)benzamid.

Till en lösning av 10 g (0.0525 mol) av 1,2-dimetyl-4¿anilinopv¿ razolidin i 50 ml kloroform sattes under omröring 9¿15 g (0.0525 mal) påklorobenzoylklarid vid en temperatur ioke överskridande 50°C. V Sedan tillsatsen slutförts kokades lösningen under återflöde 1 tim- me, kyldes till rumstemperatur och extraherades med utspödd natri- umhydroxid. Kloroformfasen torkades över natriumsulfat och konben- trerodes vid förminskat tryck, varvid erhölls en olja vilken kristal- liserade vid kylning. Det fasta materialet omkristalliserades två gånger ur ligroin. Utbyte 13.1 g (76%); smöltpunkt 104-10800; V Analys: Beräknat för C18H20ClN30: C 65.54; H 6.11; N 12.74 Erhållet : C 65.77; H 6.08; N 12.86 Exemgel 2 4-Fluoro-N-(1,2-dietyl-4-pyrazolidinyl)benzamid En lösning av 10 g (0.026 mal) 1,2-dietyl-4-Ftalimidopyrazolidin- maleat i 25 ml 6N saltsyra kokades under återflöde två timmar, varefter den resulterande blandningen kyldes och filtrerades. Fil- terkakan tvöttades med vatten, vilket kombinerades med den sura lösningen. Den sura lösningen gjordes basisk med utspödd natrium- hydroxid och kyldes med is. Till den återstående lösningen sattes 8.2 g (0.052 mal) p-fluorobenzoylkloríd och blandningen skakades under 10 minuter. Den resulterande blandningen extraherades med kloroform; kloroformen utspöddes med en lika stor volym isopropyl- eter och den resulterande lösningen extraherades med utspödd salt- syra. Syrafasen gjordes basisk med utspödd natriumhydroxid och ex- traherades med kloroform. Kloroformen torkades (natriumsulfat) och 'koncentrerades. Ãterstoden kristalliserades ur isooktan¥isopropyl- eter och omkristalliserades ur isooktan~isopropyleter innehållande några få droppar etylaoetat och gjordes klar genom behandling med 10 152 20 30 '7808694~9 13 aktivt kol. Produkten (2,0 g; 29%) smälte vid 1l4¥ll6°C, Analys: Beräknat för C]4H2ON30F: C 63.38; ÜH 7.ó0;*»N'15l84 erhållet, = c 6s.sa, H 7.ó1;' N 15.96 Exemgel 3 3¿4,5-Trimetoxi-N-(l,2-dímetyl-4-pyrazolidinyl)benzamid Till 10 g (0.09 mol) 4«amino-1,2-dimetylpyrazolidin i kloroform sattes under omröring 20.7 g (0.09 mol) 3,4,5-trimetbXibenzovl- klorid. Efter 30 minuters omröring extraherades lösningen med: utspödd natriumhydroxid. Kloroformlösningen torkades (natrium- 1 sulfat), filtrerades och tiltratet koncentrerades. Det resulter- ande kristallina materialet omkristalliserades ur lika stord mängder etylacetat och isopropyleter. Pradukten (12.1 g; 44%) smaife vid 163_166°c. * 0 C 58.24; H 7.49; N 13.58 'Analys:_Reröknat för C]5H23N3O4: Erhållet C 58.20; H 7.45;i H 13.19 Exemgel 4 4-Nitre-N-(1,2~dietyl-4-pyrazolidinyl)benzamidhydroklorid Till en lösning av 40.5 g (0228 mol) 4-amino-1,2-dietylpyrazoli- din i 200 ml kloroform sattes under omröring 52 g (0.28 mol) p- nítrobenzoylklorid i 200 ml kloroform. Lösningen tilläts stå över natten och extruherades sedan med utspädd natriumhydroxíd. Klo- roformen torkades (natriumsulfat) och koncentrerades. Återstoden kristalliserades två gånger ur isópropyleter-etylacetat, varvid erhölls 73 g (80%) av den fria basen.

Analvs: Beräknat för C14H20N403: C 57.52: N 6.90;, N 19.17.

Erhållet C 57.56; N 6.94; N 18.99 Basen omvandlades till hydrokloridsalt och kristalliserades ur _ isopropylalkohol, vilken smälte vid 189-l91°C (sönderdelning). 10 15 20 25 30 ,78Û8694~9 14 Analys; neraknof fö; c H N o cl; c 51.14; H 6.44; M 17.04 14 21 4 3 , Erhållet ' : C 50.96; H 6.59; N 16.58 .Exemgel 5 _ 44Amino-N-(1,2-dietyl-4-pyrazolidinyl)benzamid En lösning av 20 g (0.069 mol) av 4-nitro~N-(1,2-dietyl-4-pyra- ' zolidinyl)benzamíd i etanol behandlades med Raney-nickel och ska- kades i tre atmosförer väte i en Parr-apparat vid rumstemperatur under två timmar. Blandningen filtrerades, Filtratet koncentrera- des och återstoden kristalliserades ur isopropyleter-etylacetat.

Pr°dQkfen.(12.o 9; 66.5%) smälte vid 119-121°c; Analys: Beräknat-För C14H22N40: C 64.09; H 8;45; N 21¿36 erhåller = c 63.98; H 8.55; H 21.37 _ _ _ Exemgel 6 . 4-Amina-5-kloro-2-metoxi-N-(1,2-dietyl-4-pyrazolidinyl)ben2amid Till 75 ml tionylklorid sattes 12 9 (0.05 mal) 4-acetamido-52 kloro-2-metoxi-benzoesyra och den omrörda suspensionen kokades under återflöde en timme. Den resulterande lösningen koncentrera- des och 100 ml kloroform sattes till återstoden, vilken koncentrera- des för att avlägsna soår av tionylklorid. Återstoden upplöstes il 100 ml kloroform och lösningen tillsattes som ett snabbt dropp till 7 g (0.05 mal) 4-amino-1,2-díetylpyrazolidin i 100 ml kloroform un» der omrörina och kylning till 20-25°C med ett ísbad. Efter 30 mi- nuter extraherades kloroformlösningen två gånaer med 100 ml 3N saltsyra och kloroformlösningen bibehölls. Syraextraktet kokades 10 minuter, kyldes med is, gjordes basiskt med koncentrerad natri~ umhydroxíd under kylning och extraherades med kloroform. Kloroformen torkades (natriumsulfat), koncentrerades och återstoden kristalli- serades ur isopropyl-eter-isooktan, varvid erhölls 3 g av ett ma- terial vílket smälte vid 116-11800. Den bibehållna kloroformlös~ åh 15 20 . 3.7 g. (23%). 7808694-9 15 ningen extraherades med utspödd natriumhydroxld aahlkoncentrerades. Återsfoden upplösfes i SN saltsyra och extraherades med ísopropyl~ efer. Den sura lösningen kokades under återflöde under 10 minuter, kyldes med ett isbad och gjordes basisk med narriumhydroxíd under kylning och extraherades med kloroform. Kloroformen torkades-(na-- fríumsulfat) och koncentrerades. Återsroden kristalliserades tre gånger ur ísopropyleter, varvid erhölls 0.7 9 av ett material som smölfe vid 117-l19°C} En blandad smöltpankt För båda materialen gav ingen sänkning av emöltpunkfen. Det sammanslagna ufbytet var H 7.09; w.17.14 H 7;1o; N 17.17 Analys; Beräknat fa; c15H23c1N4o2= c 55.13; Erhållet C 55.23; Exemgel.7 När förfarandet enligt Exempel 3 följdes men i ställer för 3,4,5- trimetoxibenzoylklorid användes ekvimolöra mängder av: 4 4-cyanobenzaylkloríd, 3-frifluorometylbenzoylklorid, 4-metylbenzoylklorid, 4-metaxibenzoylkloríd, 4-aèetamidobenzoylklorid och 2-metoxi-5-sulfamoylbenzoylklorid, erhölls: 4-cyano-N-(1;2-dimefyl-4~pyrazolidínyl)benzamíd, V 3-trífluorometyl-N-(1,2-dimetyl-4~pyrazolidínyl)benzamid, 4-metyl-N-(1,2-dimetyl-4-pyruzolidínyl)benzamíd, 4-metoxí-N-(1,2~dimetyl-4-pyrazolídínyl)benzamíd, 4-acetamido-N-(1,2~dímetylÅ4-pyrazolidínyl)benzamíd och 2-meroxi-5~sulfamoyl-N-(1,2-dímetyl-4-pyrazolídínyl)benzamid.

Exemgel 8 4-Amino-5-kloro~2-metoxi-N-(1,2-dimetyl-4-pyrazolídinyl)benzamíd 7808694-9 10 15 20 25 A so 16 En omförd lösning av ekvimolüro mängder av 4-umino-5-k1oro-2- metoxibenzoesyro och trietylamin i metylenkloríd (O-5°C) be- handlades droppvis med ett lätt överskott av etylklorkurbonuti Efter 1 timme tillsattes en lösning ov 4-omino~1,2-dimetylpyruzo- lidin i metylenklorid och blandningen omrördes två timmar vid rumstemperatur. En vottenlösning av nutriumvötekarbonot'tillsat- tes till reoktionsblondningen, den ofgonisko fasen separerodeg och fkoncentrerodes, varvid produkten erhölls, vilken smälte vid 169_171°c. _ Exemgel 9 » 4-Amino-5-kloro-2-metoxi-N-(1~benzul-2-metyl~4-pyruzolidinyl)benz- omidfumutut V “ I .A 4~Amino-5-kloro-24metoxi-N-(l-Benzyl-2-metyl-4-pyrozolídinyl)benz- dmid framställdes ut 4-omino-5-kloro-2-metoxibenzoesyro och 4-qmino- 1-benzyl-2-metylpyrazolidin enligt förfarandet i Exempel 8. Fumo- lrotsultet framställdes och smöltes vid l29¿l31°C,\ Exemgel 10 4-Amino-5-kloro-2-metoxi-N-(1-cyklohexyl-2-metyl-4-pyrozolidínyl)- benzomid framställdes ur 4~umino-5-kloro-2-metoxibenzoesyru och 4-ominoe1-cyklohexyl-2-metylpyroiolidin enligt förfarandet i Exempel 3. “smalfpunkfen för hydf°k1°rid_hydrqfef var 1o5_12o?c.

Enemgel 11 4-Åmino-5-kloro-2-metoxi-N-(1-isopropyl-2-metyl-4-pyrdzolidinyl)~ benzamid-dihydroklorid 4-Amino~5-kloro-2-metoxi-N-(1-isopropyl~2-metyl-4-pyrozolidínyl)- benzumid framställdes ur 4-umino~5-kloro-2-metoxíbenzoesyro och 4Éomino-1Qisopropyl-2-metylpyruzolídin enligt förfarandet i Exem- pel 8. Díhydrokloridsultet framställdes och smälte vid 182-186°C. 10 _15 20 25 30 7808694-9 17 Farmaceutiska kompositioner enligt föreliggande uppfinning består av föreningar med formeln I ovan i en mängd som ger effektiv anti- ! emetisk och gastritisk tömníngsverkan. Kompositionerna innehåller 1.0 mg till 100 mg aktivt läkemedel per enhetsdosr Företrödesvis in- nehåller kompositionerna från omkring 5 mg till 100 mg läkemedel* företrädesvis från omkring 5 mg till 50 mg per enhetsdos.

De farmaceutiska börarna som utnyttjas vid kompositianen kan anting- en vara fasta eller flytande. Ekempel på fasta börare ör laktos; magnesiumstearat, terra alba, sackaros, talk, stearinsyra, gelatin, agar, pektin eller akacia-gummi. Exempel på flytande bärare ör vegetabiliska oljor och vatten. På liknande sött kan börarna eller utspödningsmedlet innefatta material för fördröjd frígöring, såsom glyceryl, monostearat eller glyceryldisterot ensamt eller med ett VOX .

Ett mycket stort antal farmaceutiska former kan utnyttjas på i oeh för sig känt sött. Om sålunda en fast bärare användes kan komposi- tionen slås till tabletter eller framställas som ett pulver. Gela- V tinkapslar innehållande läkemedel kan också framställas. Om en flytande bärare användes kan kompositionen föreligga i form av mjuka gelatinkapslar, flytande suspensioner eller en sirap. Paren- terala dosformer erhålles genom upplösning av ett vattenlösligt salt av det aktiva medlet i vatten eller 1 koksaltlösning i koncen- trationer så att 1 ml av lösningen innehåller från 1.0 till 25 mg aktivt medel. Lösningen kan fyllas på en enda eller flera dos- _ampuller.

Preparaten i enlighet med föreliggande uppfinning kan administreras internt till varmblodiga djur innefattande människor och utgörande speciella N-(4-pyrazolidínyl)benzamider eller icke-toxiska organis- ka eller oorganiska syraadditionssalter därav, företrädesvis med en 7808694-9 18 -icke-toxisk farmaceutisk börore, såsoh ovan beskrivits í_en mängd tillräcklig för att reglera emesis och/eller underlätta gostritisk A tömning. Det aktiva medlet odminístrerds orolt eller poreñterolt i upprepade doser tills tillfredsställande svor erhålles. Den dog- 5 liga dosen varierar från 10 mg till omkring 300 mg aktivt läkemedel förefrödesvís omkring 5 -¶50 mg. m... .,..,......-~.-....._-.-_~».-.-.,.w-.-......._ __. _... ....._.._......,....-...__.,,_.,.~..... _. _.

Claims (4)

1. 0 20 25 “@ L 7808694-9 Eatentkrav ul. N-(4-pyrazolidinyl)benzamider med formeln! Aff.) . n . k? o' f ."" '_ l @® c M l \ / R betecknar lägre alkyl, lägre cyklealkyl eller fenyl- där »lägre alkyl där R1 betecknar lägre alkyl eller Iägre cykloalkyl, där R2 betecknar väte eller fenyl, där R3 betecknar cyanø, nitro, aminø; fluoro, kloro, trifluo- Irometyl, lägre alkyl, lägre alkoxi, sulfamoyl eller acetamido och där R3 kan vara samma eller olika grup- per och där n betecknar 0, 1; 2 eller 3 och farmaceu~ tiskt acceptabla syraadditionssalter därav.

2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e C k n a d av att den utgöres av 4-kloro-N~fenyl-N-(1,2-dimetyl- 4-pyrazolidinyl)-benàamid. "

3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k-n a d av att den utgöres av 4-fluoro-N-(1,2-dietyl-4-pyrazolidi- nyl)-benzamid; I

4. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 4-amino~5-kloro-2-metoxi-N-(1,2-dietyl~ 4-pyrazolidinyl)benzamid.