SE444317B - Nya guanidinotiazolforeningar samt farmaceutiska kompositioner derav - Google Patents

Description

7910568-o 10 15 20 30 35 2 arna med oorganiska syror eller organiska syror.

Exempel på salter av oorganiska syror är hydroklorider, hydrobromider, sulfat etc. Exempel på särskilt användbara organiska syrasalter är salterna med alifatiska karboxyl- syror, såsom ättiksyra, maleinsyra, fumarsyra etc.

Uppfinningens första kännetecknande drag är att föreningarna enligt uppfinningen har en magsyrasekre- tionsinhiberande verkan och denna verkan förorsakas inte av en antikolinergisk aktivitet. Eftšxsom vanliga kommersiellt tillgängliga magsyrasekretionsinhibitorer för det mesta är baserade på den antikolinergiska akti- viteten och oönskade bieffekter förorsakade av den antikolinergiska aktiviteten har påpekats, är för- eningarna enligt föreliggande uppfinning användbara som nya typer av magsyrasekretionsinhibitorer_ vDet andra kännetecknande draget hos uppfinningen är att föreningarna enligt uppfinningen verkar inhi- berande på magsyrasekretionen genom_en histamin-H2- -receptor. Det har föreslagits att klassificera histaminreceptorer i Hi-receptorer och icke-H1-receptorer eller H2-receptorer, nämligen av Ash och Schild: "Brit.

J. of Pharmacol. Chemother“, gl, 427(l966) och Black et al:, "Nature", gâg, 385(l972). Effekten av histamin på magsyrasekretionen och hjärthastigheten hos isolerade hjärtförmak från marsvin förmedlas av H2~receptorn och dessa histamina effekter_inhiberas inte av konven- tionella antihistaminer, såsom mepyramin, utan antago- niseras av H2-receptorblockerare, såsom metiamid.

Eftersom ett histamin-H2-receptorblockeringsmede1 “har en inhiberande verkan på den grundläggande sekre- tionen av magsyra och magsyrasekretionen inducerad av gastrin, histamin, metakolin eller mat, kan det an- vändas för behandling av magsår och tolvfingertarmssår förorsakade av hypersekretion av magsyra.

Hittills är de kända material som besitter samma kännetecken som föreningarna enligt föreliggande upp- finning de föreningar som beskrivs i belgiska patent- 10 15 20 25 30 351 7910568-0 3 skrifterna 804 145, 866 156, 867 105 och 867 594 och US patentskriften 3 950 333, men föreningarna enligt föreliggande uppfinning är alla nya föreningar med olika strukturer och överlägsna farmakologiska effekter jämfört med dem hos de kända föreningarna. föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan administreras oralt eller parenteralt, men den orala administrationen föredrages. Föreningarna enligt före- liggande uppfinning används som de fria baserna eller de farmakologiskt acceptabla salterna och i allmänhet används de som läkemedel eller farmaceutiska komposi- tioner med bärare eller spädmedel, vilka kan användas för framställning av läkemedel. I fallet med oral admi- nistration är det lämpligast att använda de medicinska kompositionerna i form av kapslar eller tabletter, men de kan användas som sammanhållna frisläppande preparat. Vidare kan kompositionerna användas som sockeröverdragna preparat eller sirap. Doserna vid oral administration är 50-800 mg per dag och det är lämpligt att administrera läkemedlet i l-4 uppdelade doser.

.Föreningarna enligt föreliggande uppfinning, visade med den allmänna formeln I, är inhibitorer för magsyrasekretion med låg toxicitet, vilket visats med följande test: (1) Magsyrasekretion hos bedövade hundar Blandrashundar som vägde 8-15 kg berövades mat i 24 och bedövades intravenöst med pentobarbital (30 mg/kg).

Ett rostfritt stålrör infördes genom magens bukvägg efter underbindning av pylorus och esofagus (Okabe, S. et al.: Japan J. Pharmacol. ZZ, 17-22, 1977).

Magsaften uppsamlades från magkanalen genom tyngdkrafts- dränage var femtonde minut. Testföreningarna gavs intra- venöst efter det att magsekretionen, inducerad av en kontinuerlig intravenös infusion av histamin (160 pg/kg/h) hade uppnått fortvarighetstillstånd. Magsaftens surhet uppmättes genom titrering med 0,05N NaOH med användning / r 10 15 20 25 30 791Ü5d8-0 4 av en automatisk titrator (Kyoto Electronics Manufac- turing\Co., AT-107). Den procentuella inhiberingen av magsekretion för varje preparatdos beräknades ur skill- naden mellan syrautsöndringen före läkemedelsadministra- tionen och den minimala syrautsöndringen som vanligen erhölls inom 45 min efter administrationen av läkemedlet.

Den dos som åstadkom 50 % inhibering av syrautsöndringen erhölls ur dossvarskurvan, i vilken inhiberingen upp- repades semilogaritmiskt gentemot dosen. Data visas i tabell l, i spalten betecknad (A). ' (2) Magsyrasekretion hos pylorus-uppbundna råttor Wisterhanråttor som vägde ZOO g berövades mat i 24 h men fick fri tillgång till vatten före experimenten i individuella burar. Pylorus uppbands under eter- bedövning enligt Shay et al (Gastroenterol. §, 43-61, 1945). Testföreningarna gavs intraduodenalt omedelbart efter uppbindningen av pylorus. Djuren avlivades 4 h efter läkemedelsadministrationen och maginnehållen upp- samlades. Magsaftens surhet mättes genom titrering med 0,05N NaOH med användning av en automatisk titrator (Kyoto Electronics Manufacturing Co., AT-lO7). Den procentuella inhiberingen av magsekretionen för varje läkemedelsdos beräknades ur syrautsöndringen hos kontroll- grupperna och hos de behandlade grupperna. ED -värdena 50 bestämdes medelst "probit"-metoden. Data visas i tabell l, under spalten betecknad (B). (a) Aku-c toxicissc hos möss Läkemedel injicerades intravenöst på ICR-hanmöss som vägas sa ss g 1 ett förhållande av o,1 mi/io 9/lo s och djuren hölls under observation i 7 dagar. LDSO- -värdena bestämdes medelst "up and down"-metoden med användning av 10 djur. Data visas i tabell l, under spalten betecknad (C). 791o5as~o , HWHH www =w»~H~«w»=w»«m mHmHmHwa »mHH=@ m=H=u»w« HMHQHH nw.

HouuuïHæuuñofifføuwHocfiuflnuømocmæoun.nmfiuvionïvficmsmuw 2.2.2.- vxmdnwx m! v HuHHwHWHmEEOx mfiHwm mcHcmumu mcnwu umnvcw “mmm Omm m cwuwwuxmucwumm ms umHHcm mcwcwumw xmwnæu cm. éHøHcunmæHmuøHoHuflæuwsÛÉoußflHEHrmÅÜwEåv_|~T..z|H>u0:|.z|ocm>u|z 2-52. uxmHEwx H: ~_w»H Hm_oH | ~_HVm.m _m_° H @_wH _ V @H = >_wHH ^@_m~ | H_H,H_m m_o H H_0H HH _ @.HHH _ flHf_mm | m_m~m.mH m_H H H_H~ HH = »_@HHf .m_- | m_H.m_°H H_H H H_mH HH _ ~_@ßH . ^N_m | >_°V@_~ m_° H m_m NH = >.HwH .m_Hm | ~_0H_w.HH H_w H w.mH HH = H _ måwfi _ :Jm | N_o.Sw_m~ HSN mån H w _. w_wHH Hw.mH 1 H_H.m_m o_m H m_Hm _ w _ >_w~H _ Hm_mm - H_m.m_>H m_H H o_cH ,m = 5 m.@»H __m_~> 1 »M°HHm_>~. _H_m H @_mm _ H _@_= H.HmH H@.°~| æ_~.m_m @_H H H_mH wwmnfi N Hwmewxw _ V I mmm H Hm Emxm v www ^ßm_H | mm_ovßm_o m_o + >_m .:Hwmmø “Hmm mcHcwuæm @_Hm .4_Hm_H@| a.w~HH_m« H_~ + ~_mH Hwmnv ~m_m m=H=wHm@ . _ _ I cHwHHmEHu m_mmH Hm mm | æ@HNVw_~v . m mv + m_mmm . Hwmnv H .m wcHcmHmh mmwcwumw wcmm n \ . . .m .G Om _ . mmmä monwv H,u H .x\ Ew0HHmw H.>.H mx\w1v Oman _ , m:Hcwußm H.>.H mx\mEv Oman HUV mnflcønmmßlmøuofiæm Amv c0HHwHxwmmmS H4* wumuwxUoHn|~m Hmm umuH>Huxm xmHw0HOxmEHmm H Anmmma 791o5ss-0 6 Guanidinotiazolföreningarna enligt föreliggande uppfinning, visade med den allmänna formeln I, kan framställas genom följande förfaranden. 7910568-0 m \2N= Nzšz _.. N N __ zuo/ N /u.. ^ :Bål mo :zè ~mNom,..z\ z NSH NCH _/ N=zNom|~N , ._ NNÉNN N E N _ _ m . N g HH A Næuzo = N N . ä\ znÅz m. .Når , ÉNVÅHKZN* \o- A :S17 nu z Nzè UHANNUTNI NE. =\. /ETN :To _ , wTNomzš _ 4 N ua wwnmHmmHmwmmcHflxHm>HHHa 10 15 20 25 30 '35 7910569-o 8 I ovanstående formler betecknar R' en lägre alkyl- grupp och R, R1, R2, Y och n har samma betydelser' som ovan.

Detta förfarande genomföras antingen genom omsätt- ning av utgångsmaterialet med formeln III och en reaktiv mängd av aminen med formeln Iïll eller genom omsättning av utgångsmaterialet med formeln II2 och en reaktiv mängd av aminen med formeln III2. Aminerna, visade med formlerna IIII eller III2, som används i förfarandena 'är sådana som kan åstadkomma den önskade produkten I. genom omsättning med utgångsmaterialet IIl eller II2.

Exempel på föreningar med formeln IIIl är ammoniak (ammoniumklorid), en lägre alkylamin såsom metylamin, dimetylamin, etylamin, isopropylamin etc, en lägre alkenylamin, såsom allylamin, 2-butenylamin etc, en lägre alkynylamin, såsom propargylamin, pentynylamin etc och liknande. Exempel på föreningar med formeln III2 är lägre alkylsulfonamid, såsom metansulfonamid, etansulfonamid etc, halogen-lägre alkylsulfonamid, såsom trifluormetansulfonamid etc, osubstituerad " eller substituerad arylsulfonamid, såsom bensensulfon- amid, p-klorbensensulfonamid, p-aminobensensulfonamid etc, sulfamid, lägre alkylsulfamid, såsom metylsulfamid, dietylsulfamid etc, arylsulfamid, såsom fenylsulfamid, 'naftylsulfamid etc, aralkylsulfamid, såsom bensylsulf- amid.

Reaktionen genomföres vanligen i ett lösningsmedel och lämpliga lösningsmedel inbegriper t ex organiska lösningsmedel, såsom metanol, etanol, isopropanol, kloroform, eter, tetrahydrofuran, bensen etc. Det före- drages att dessa lösningsmedel inte innehåller vatten.

Det föreligger ingen särskild restriktion vad beträffar reaktionstemperaturen, men reaktionen genomföres före- trädesvis vid rumstemperatur eller under uppvärmning.

Dessutom föredrages det att reaktionssystemet före- ligger i neutralt eller basiskt tillstånd.

MW 10 15 20 25 30 '-35 7910568-0 9 Nedan kommer förfarande för framställning av före-I ningarna enligt föreliggande uppfinning att närmare förklaras med följande exempel. I exemplen är smp,i anal., NMR och mass. förkortningar för smältpunkt, elementaranalysvärden, kärnmagnetiskt resonansspektrum respektive masspektrum.

.EXEMPEL 1 H2N_\\ -s /c=N -<\ | /Nsoznnz H N N ca scn cn c 2 - . .2 2 2 \\ V NH2 I 30 ml metanol löstes 4,09 g metyl-3-[(2-guanidino- tiazol-4-yl)metyltiolpropionimidat och därefter till- sattes 15 ml av en metanollösning av 2,88 g sulfamid till lösningen under återflöde. Efter återflöde i ca 3 h destillerades lösningsmedlet av under reducerat ltryck och återstoden renades medelst kiselsyragei- kolonnkromatografi med användning av en blandning av kloroform och metanol (20:l - lO:l) som framkallnings- lösningsmedel för att åstadkomma 3,26 g N-sulfamoyl- -3-[(2-guanidinotiazol~4-yl)metyltio]propionamidin.

Produkten visade följande fysikaliskkemiska egenskaper: 1) smä1tpunkt= 163-164°c 2) elementaranalys för C8Hl5N7O2S3: g _ c J H _ N Beräknat . 28,48% 4,48% 29,06% funnet 2s,37% 4,48% 2s,97% 3) Kärnmagnetiskt 2,50 (2H, m, resonansspektrum (DMSO-d6)6: ~SCH2Q§2-), 2,65 (2H, m, -SQ§2CH2-), ÅCEZS") I gif (FD-metoden), m/e 338. ¶3,6o lza, 5,- 6,45 (lH, 5, 4) Masspektrum: 10 15 20 25 30 as 7910568-0 10 Dessutom framställdes metyl-3-[(2-guanidinotiazol- -4-yl)metyltio]propionimidat, som användes som rå- material i detta exempel, genom följande metod: (a)g N ,r,_,cH2scH2 H2N-- I en blandning av 490 ml vatten och 320 ml etanol löstes 98,1 g S-(2-aminotiazol-4-ylmetyl)isotiourea- -2-hydroklorid (se “J.Am.Chem.Soc.“, §§, 2155-2159 (1946)) i en kvävgasström och efter tillsats därtill av 37,0 g CHZCN klornropionitril kyldes blandningen till O-lO°C och en lösning av 45,1 g natriumhydroxid i 450 ml vatten till- sattes droppvis till blandningen. Därefter omrördes I blandningen i 1 h vid O-lO°C och ytterligare i l h vid rumstemperatur och den bildade produkten extra- herades 4 ggr vardera med 600 ml kloroform.

Det erhållna kloroformskiktet tvättades med vatten och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. bärefter destillerades lösningsmedlet av under reducerat tryck och de avsatta kristallerna uppsamlades genom filtre- ring för att ge 47,2 g 3-(2-aminotiazol-4~ylmetyltio)- propionitril, vilken visade en emältpunkt av 1o4-1o6°c. (b) S NA en scH2cH2cN -CONHCNH _. SA *I 500 ml aceton löstes 50 g 3-(2-aminotiazol-4- -ylmetyltio)propionitril och efter tillsats därtill av 45 g bensoylisocyanat hölls blandningen under åter- flöde med uppvärmning i 5 h. Därefter indunstades lös- ningsmedlet under reducerat tryck och de avsatta kristal- lerna uppsamlades genom filtrering för att ge 79,4 g io 15 20 25 30 35 7910568-0 _ ll nålkristaller av 3-[2-(3-bensoyltioureido)tiazol-4- -ylmetyltioJpropionitril, som uppvisade en smältpunkt V av 158-16o°c.

(Cl f S I: n N \1 lH2NCNH““<:~ ;H// S CH2SCH2CH2CNv I en blandning av 1400 ml aceton och 350 ml metanol löstes 80 g 3-[2-(3-bensoyltioureido)tiazol-4-ylmetyl- tiolpropionitril och efter tillsats därtill av en lösning av 20 g kaliumkarbonat i 300 ml vatten om- rördes blandningen i 5 h vid 50°C. Därefter indunsta- des\lösningsmedlen under reducerat tryck, den bildade t återstoden sattes fin zooo m1 isvatten följtav cm- röring i 24 h och de avsatta kristallerna uppsamlades genom filtrering för att ge 53,3 g 3-(2-tioureido- tiazol-4-ylmetyltio)propionitril, som uppvisade en smältwnkt av 13s»137°c. (dl scH ' . HN-à Nå i s u-HJ I 200 ml etanol löstes 15 g 3-(2-tioureidotiazol- -4-ylmetyltio)propionitrilhydrojodid och efter tillsats därtill av 12,4 g jodometyl hölls blandningen under återflöde med uppvärmning i l h. Därefter indunstades lösningsmedlet under reducerat tryck och de avsatta kristallerna uppsamlades genom filtrering för att ge 20,9 g 3-[2-(S-metylisotioureido)tiazol-4-ylmetyltio]- propionitrilhydrojodid, som hade en smältpunkt av 148-l49°C (sönderdelning). 10 15 20 25 30 35 7910568-0 12 H N N ßngscnzcflzcn 2 >c=N-< i HZN _ I 200 ml metanol innehållande 17,0 g (1,0 mol) ammoniak löstes 20 g (0,05 mol) 3-[2-(S-metylisotio- ureido)tiazol-4-ylmetyltio]propionitrilhydrojodid och 2,68 g (0,05 mol) ammoniumklorid och lösningen uppvärmdes i ett tillslutet för till ao-9o°c i 15 n.

Efter kylning av reaktionsblandningen destille- rades lösningsmedlet av under reducerat tryck. Till den erhållna återstoden sattes 200 ml vatten och blandningen gjordes alkalisk genom tillsats av en mättad vattenlösning av kaliumkarbonat. Därefter upp- samlades den avsatta bruna fällningen genom filtre- (e) ringt lufttorkades och omkristalliserades ur aceton för att ge 6,2 g 3-(2-guanidinotiazol-4-ylmetyltio)- propionitril, som uppvisade en smältpunkt av l32°C. (f) ' ' s V H2N\ . 1 k' ,c=;\ g /NH H2” N _ cnzscn cH c/ ~ 2 2 \\ OCH3 I en blandning av 60 ml vattenfri metanol och 120 ml vattenfri kloroform löstes 10 g 3-(2-guanidino- tiazol-4-ylmetyltio)propionitril och efter kylning av lösningen till O-l0°C i kvävgasström och genom att låta en torr klorvätegas passera därigenom i 3 h fick lösningen stå i ett slutet kärl vid O-4°C i 20 h.

Därefter.destillerades lösningsmedlet av under reducerat tryck och den koncentrerade återstoden hälldes i 200 ml isvatten innehållande 30 g kalium- karbonat och blandningslösningen extraherades 3 ggr med 150 ml kloroform innehållande 20 % metylalkohol. 10 15 204 25 30 35 7910568-0 13 \Det organiska skiktet torkades över vattenfritt magnésiumsulfat och lösningsmedlet destillerades av under.reducerat tryck för att åstadkomma 10,3 g metyl-3-[(2-guanidinotiazol-4-yl)metyltio]propionimidat.

EXEMPEL 2 " \ in N S r _ 2 “\C=N Nso cm Hccoon 1/ 2 ~3 HZN N H H VcH2scH2cH2c-NH2. u-ccoon ^ a) I 10,2 ml metanol löstes 1,27 g metyl-3»[(2- -guanidinotiazol-4-yl)metyltio]propionimidat och 0,86 g metansulfonamid och efter reaktion i 48 h vid rums- temperatur destillerades lösningsmedlet av under reducerat tryck. Därefter renades den bildade åter- stoden med silikagelkolonnkromatografi med användning Aav en blandning av kloroform och metanol (20:l - l0:l) för att ge 1,44 g amorf Nfmetansulfonyl-3-[(2-guanidino- tiazol-4-yl)metyltiolpropionamidin. Produkten visade' följande fysikaliskkemiska egenskaper: 1) Kärnmagnetiskt resonansspektrum (CD3OD)ö: 2,58 (2H, d, -SCH2C§2-), 2,78 (zu, d, -sggzcuz-), /n\, 2,91 (3H, s, -cg3), 3,67 (zu, S, cgzs-), S É ._/ | 6,50 (lH, s, wš ) - N cflzs" 2) Masspektrum (EI-metoden): m/e 336. b) Den så erhållna N-metansulfonyl-3¥[(2-guanidino- tiazol-4-yl)metyltioIpropionamidinen löstes i aceton och därefter-tillsattes en acetonlösning av 0,5 g maleinsyra droppvis till lösningen, varigenom kristal- ler avsattes. Kristallerna uppsamlades genom filtrering för att åstadkomma N-metansulfonyl-3-[(2-guanidino- tiazol-4-yl)metyltio]propionamidinmaleat. Produkten visade följande fysikaliskkemiska egenskaper: 7910568-0 14 l) Smältpunkt: 195-197°C. 2) Elementaranalys för Cl3H2oN6O6S3: ä c H N Beräknat; 34,51% 4,45% 18,572; Funnet: 34,64% 4,49% l8,l2% EXEMPEL 3 " H2N\C_N i _ i »_ / ~~\ H2N N gon scH CH c/ ' 2 2 2 .

N32 I 8 ml metanol löstes 800 ml metyl-3-[(2-guanidino- tiaaol-4-yl)metyltioJpropionimidat och 590 mg bensen- sulfonamid och efter reaktion i 24 h vid rumstemperatur destillerades lösningsmedlet av under reducerat tryck.

Den bildade återstoden renades med silikagelkolonn- kromatografi med användning av en blandning av kloro- form och metanol (20:l - lO:l) för att åstadkomma 855 mg amorf N-bensensulfonyl-3-(2-guanidinotiazol-4-yl)- metyltiopropionamid. Produkten visade följande fysi- kaliskkemiska egenskaper: 1) Kärnmagnetiskt resonansspektrum (DMSO-d6)ö: 2,6Û (4H, m, l-Sffjfizcfizcí ' )| 3955 (zur s! /lkcH2s_ )s «. S 6a40 (IH, än )v . N H 1,50 (an. m. SO2Qu >, V E L* 7,80 (an, m, seg-Ö ). u 2) Masspektrum (FD-metoden): m/e 398. 10 15 20 25 30 7910568-Ü _ 15 EXEMPEL 4 _ H2N\ _ s l^ // C=N“*<;! :ïL\\ Nso cn H N N 47 2 3 1 2 cH2scH2cH2c\\š ' NH2 = I 10 ml metanol löstes 1 g metyl-3-[(2-guanidino- Vtiazol-4-yl)metyltioJpropionimidat'och 0,38 g metan- sulfonamid och efter reaktion i 48 h vid rumstempe- ratur destillerades lösningsmedlet av under reducerat tryck. Därefter löstes den bildade återstoden i 3 ml etanol och lösningen fick svalna, varvid vita kristal- ler avsattes. Kristallerna uopsamlades genom filtre- ring och torkades för att ge 0,7 g N-metansulfonyl- -3-I(2-guanidinotiazol-4-yl)metyltio]propionamidin.

Produkten visade följande fysikaliskkemiska egenskaper: 1) smä1tpunkt= 117-11s°c. 2) kärnmagnetiskt resonansspektrum (CD3OD)ö: 2,60 (zu, m, -scnzcgzcff ), 2,80 (2H, m, -scH cnzcíj ), -2 2,92 (sn, S, so2cg3 ), ~3,ee (zu, 5, ,/JÄ\cg2s ) n I g ,e,5o (ln, S, -«<::E: y.

EXEMPEL 5 H2N\\“c N__<::s | = Nso- NH H N// \\N 49 2<<::>F" 2 2 cn scfl CH c 2 2 2 \\ ' NH 2 7910569-0 10 15 20 25 30 35 16 ,I 10 ml etanol löstes l g metyl-3-[(2-guanidino~ tiazol-4-yl)metyltiolpropionimidat och 0,69 g p~amino- bensensulfonamid och efter reaktion i 48 h vid rums- temperatur destillerades lösningsmedlet av under reducerat tryck. Därefter renades den bildade åter- stoden med si1ikagelkolonnkromatografi med användning av en blandning av kloroform och metanol (20:l f lO:l) för att ge 1,2 g N-(p-aminobensensulfonyl)-3-[(2- -guanidinotiazol-4-yl)metyltio]propionamidin som ett amorft fast ämne. Produkten visade följande fysikalisk- kemiska egenskaper.

Kärnmagnetiskt 42,50 (2H, 2,64 (2H, 4 3,56 (2H, 5,68 (2H, 6,40 (lH, ' 6,54 (2H, 6,80 (4H, 7,44 (2H, 7,74, 8,38 (zn, s, - EXEMPEL 6 - 7 Genom att resonansspektrum (DMSO-d6)ö: m, -scnzcgzcšf ), m, -scgzcnzcif ), s, /Jk\C§2S ), s, -{:::>-QÉZ ), Sv- |" > ), d, _ NHZ )I S, ),v d, f%::>_NH2 ),, H ç,,Nso2- C ). 2 följa samma förfaranden som i exempel 5 framställdes följande föreningar: Exempel 6: 'flwï 10 15 20 25 30 7910568-0 17 .__ I S Äcnfinyælq/á l 1 “ N50 NH H21* N CH scH en of 2 2 2 2 2 *NH 2 N~su1famoyl-3-[(2-N-metylguanidinotiazol-4~yl)metyl- tiolpropionamidin.

) Den i reaktionen använda aminen: HZNSOZNHZ.

M Fysikaliskkemiska egenskaper hos produkten: 1 1) Smältpunkt: 163-l64°C (omkristalliserad ur metanol). 2) Elementaranalys för C9Hl7N7O2S3: C H N Beräknat: 30,76%r 4,88% 27,90% Pundet: :ao,47% 4,84% 27,6o% Exempel 7: s V' H N 2 >C=N~< áwsozwaz H2N N CH2SCH2CH2CH2C\\NH 2 N-sulfamøyl-4-[(2-guanidinotiazol-4-yl)mety1tio]- butyramidin.

Den i reaktionen använda aminen: H2NSO2NH2.

Fysikaliskkemiska egenskaper för produkten: 1) Smältpunkt: 159-l6l°C (omkristalliserad ur etanol). 2) Elementaranalys för C9Hl7N7S3O2: C H N Beräknat: 30,79% 4,88% 27,90% Funnet: 30,39% 4,86%' 27,0l% 10 15 20 25 30 35 791-056 8- 0 18 EXEMPEL 8 ~ ll \Genom att följa förfarandet i exempel 2 fram- ställdes följande föreningar: ' Exempel 8: ' H2N \ S ' [i /cfmx »á ¿Nso2NHcH2® 112m N cnzscnzçnzc i a) \ _ _ N52 N-bensylsulfamyl-2-[(2-guanidinotiazol-4-yl)metylti0]~ propionamidin. J b) Maleatet därav. V Den i reaktionen använda aminen: HZNSOZNHCHZ-<::> Fysikaliskkemiska egenskaper hos produkterna: a) 1) Kärnmagnetiskt resonansspektrum (DMSO-d6): 5; 2,50 (en, m, scnzcgzcf ), 2,64 (2H, _m, sçgzcflzcf )- 3,60 (25, s, /ILCH2S_ _ ), 4,02 (an, a, one-Q , ).

E <:IcH2s- i )' . H N 6,82 (4H, s, “2 >C=N'- ), 6,46 (IH, s, 7 18 (m, q, so Ngan ). " 1 2 2 -a u G5 ). flfi, N 7,50, 8,3ov(2H, s, -cåmíz ). ' 7,24 S! 10 15 _20 25 30' 35 7910568-o 19 b) 1)-smä1tpunkt= leo-1e2°c. 2) Elementaranalys för Cl9H25N7O6S3: 'C H N Beräknat: 41,9s% 4,64% 1s,o4% Funnet: 4l,79% 4,64% l7,90% Exeflpel 9: a) S Y HZN >C=V1q -í l 4 NS02N H2N N CH2SCH2CH2C\\NH , CH3, W 2 7 N-dimetylsulfamyl-3-[(2-guanidinotiazol-4-yl)metyltiø]- propionamidin . b) Maleatet därav. f ///CH Den i reaktaonen använda aminen: H2NSO2N\\; 3 _ CH3 Fysikaliskkemiska egenskaper för produkterna: a) l) Xärnmagnetiskt resonansspektrum (DMSO-d6): _ / _3 ö: 2,59 (6H, d, N\š\CH ), -3 2,5-2,8 (4H, m, scH2cH2), /9L\c§2s), 3,64 (2H, s, 6:50 (IH: S: “<\ | )r 6,84 (ÅH, S, 7,70, 8,36 (2H, S, -C//1 ).

Na 10 15 20 25 30 35 7910568-0 20 b) 1) smä1tpunkt= 183-1se°c. 2) Elementaranalys för Cl4H23N 0 S 7 6 3* C H N Beräknat; 34,92% 4,81% 2o,3o% Funnet= 34,s2% 4,76% 19,96% Exempel 10: a) cflcoon S 2 Üncoon H2N*~C_N ::H\\ Nso CF H N”/ _ _*<šš. CH scn CH c”7 '2 3 2 n 2 2 2 \\NH2 N-trifluormetansulfonyl-3-[(2-guanidinotiazol-4-ylI- metyltiolpropionamidinmaleat.

Den för reaktionen använda aminen: H2NSO2CF3 1) Smältpunkt: 168-l70°C (omkristalliserad ur metyl-V etylketon). 2) Elementaranalys för Cl7H2lN6OlOS3F3: C H N Beräknat: 32,80% 3,40% l3,50% Funnèt= 32,7o% 3,46% 14,oo% Exempel ll: « s H N. - - _ 2 ;;c=N-<šé ::H__ _ ¿,Nso2NHcH3 BQN N cH2scfl2cH2c\\NH a) 2 N-metylsulfamyl-3-[(2-guanidinotiazol-4~yl)metyltiol- propionamidin. b) Maleatet därav.

Den för reaktionen använda aminen: HZNSOZNHCH3. 10 15 20 25 30 35 » d 791os6s+o 21 ”Fysikaliskkemiska egenskaper för produkterna: a) V 7 1) Kärnmagnetiskt resonansspektrum (DMSO-dè): 6; 2,45 (2H, d, NHCg3), j 2,55 (2H, m, scínzggz-cf ), 2,70 (2H, m, sggzcflz-cfï ), l s 3.60 (211. s, wlcfl S >, _ /S /3-2 « 6,46 (1H, s, Ng EL ), -N _'s,4s (ln, q, so2Ngcn3), f .E2N\\ 6,80 (4H, 5, c=N-), .x EZN âøusoz , 7,48, 8,26 (zu, s, -c > b) , 1) smä1tpunkt= 181-1a4°c. 2) Elementaranalys för Cl3H2lN7O6S3: C H N Beräknat: 33,4o% 4,53% 2o,97% Funnet=' 33,3s% 4,43% »2o,es% EXEMPEL A ~Medicinsk komposition - tablett för oral administration.

Sammansättñing för 1000 tabletter: Aktiv komponent 260 g Stärkelse 37 g -Mjölksocker 50 g Magnesiumstearat 3 g De ovan visade komponenterna maldes på vanligt sätt med användning av stärkelsepasta som bindemedel och formades därefter till tabletter, vardera med en diameter av 9,5 mm. Å lO 15 20 25 30 35 7910568-0 22 EXEMPEL B “ Medicinsk komposition - blandning för injicering.

Sammansättning för 2 ml injektionslösning: Aktiv komponent 260 mg Destillerat vatten för' datt injektionslösningen «skulle utgöra 2 ml Destillerat vatten för injektionslösningen sattes tillfden aktiva komponenten och den aktiva komponenten löstes medan kvävgas fick passera därigenom för att våstadkomma en lösning med en koncentration av 13 % (en koncentration av 10 % som en bas). Efter filtre- ring av lösningen med ett bakteriefilter hälldes 2,2 ml av lösningen i vardera en 2 ml ampull under sterilt tillstånd och efter att ha ersatt utrymmet i ampullen med kvävgas förslöts ampullen.

EXEMPEL 12 N50 NH2 . áæ 2 (C ) H2N\ i || H2 4C\NH2 c=N H N// S 2 1,3 g metyl-5-(2-guanidinotiazol-4-yl)pentano- imidat och 1,1 lösningen fick g sulfamid löstes i 4,3 g metanol och stå över natten vid rumstemperatur.

Lösningsmedlet destillerades av under reducerat tryck och återstoden renades med silikagelkolonnkromatografi med användning av en blandning av aceton och metanol som framkallningslösningsmedel. De erhållna kristal- lerna löstes i 0,4 ml ättiksyra, 4 ml etanol och 8 ml vatten och lösningen behandlades med aktiverat träkol.

Till filtratet sattes 6,6 ml N-NaOH och de utfällda kristallerna filtrerades av för att ge 0,70 g N-sulf- amoyl-5-(2-guanidinotiazol-4-yl)pentanoamidin med en smältpunkt av 156-1s7°c. 10 15 20 25_ 30 35 7910568-0 23 Elementaranalys för C9Hl7N702S2 c H N.

Beräknat: 33,a4% 5,36% 3o,7o% Funnet= 33,ss% 5,45% 3o,24% EXEMPEL 13 Genom att följa reaktionsförfarandet i ovanstående exempel erhölls N-propylsulfamyl-5-(2-guanidinotiaz0l- -4-yl)pentanoamidin med en smältpunkt av l73~l75°C (reakfi0nsmede1; H2Nso2NH(cH2)2cH3; reaktionštemperatur, tid och reaktionsbetingelser: återlopp under uppvärm- ning, 5 h).

Nso Nncfl en c H N V N (cH2)4cfï 2 2 2~H3 2 \C,N / I V Nflz H NI/ 2 5 V Elementaranalys för Cl2H23N702S2 C H N Beräknat: 39,87% 6,41% 27,l2% Funnet: 40,09% 6,48% 26,87% EXEMPEL 14 NSO x2N/' S 2 fifl-COOH CH-COOH 10 15 20 25 30 35 7910568-0 24 Till 5 ml metanol sattes 0,64 g 5-(2-guanidino- tiazol~4-yl)pentanoimidat och 0,27 g pflaminohensensul- fonamid och lösningen hölls under återlopp under upp- värmning i 5 h. Lösningsmedlet destillerades av under reducerat tryck och återstoden renades genom silika- gelkolonnkromatografi med användning av kloroformfme- vtanol~som framkallningslösningsmedel. Den erhållna pro- dukten löstes i aceton och en acetonlösning av 0,4 g maleinsyra sattes till den bildade lösningen.

De utfällda kristallerna omkristalliserades ur metanolfeter.för.att ge 0,51 g N-(4-aminobensensulfon- yl)-5-(2-guanidinotiazol-4~yl)pentanoamidinnaleat, som har en smältpunkt av l43~l46°C. lElementaranalys för C H N 0 S 19 25 7 6 2 C H N 'ßeräknati 44,61% 4,93% 19,17æ funnet; 44,s9% 4,96% 1a,67% EXEMPEL 15' I Genom att följa reaktionsförfarandet i ovanstående ,exempel (reaktionsmedel: <:>-SOZNHZ), @rhÖllSQN'beflSen' sulfonyl-5-(2-guanidinotiazol-4-yl)pentanoamidinmalein- syrasalt med en smältpunkt av 162-l64oC. . çáïëpg nu ~~ “2"\\ /' (C"2)4C\\ ca-coon C=N | N52 H N,f -ll 2 S CH-COOH Elementaranalys för Cl9H24N606S2 _ C H N Beräknat: 45,96% 4,87% l6,92% Funnet: 45,67% 4,92% l6,8l% 10 15 20 '7910568-0 25 EXEMPEL 16 áïïsozczflstlv *N'A ' (ca ) c n2n\c=N / I 24 \NH , -< z 112m s Till 5 ml metanol sattes 0,17 g etansulfonamid och 0,64 g metyl-5-(2-guanidinotiazol-4-yl)pentanoimidat och lösningen hölls under àterlopp och under uppvärmning i 5 h; Lösningsmedlet destillerades av undef reducerat tryck och återstoden renades genom silikagelkolonnkro- matografi med användning av kloroform-metanol som 0framkallningslösningsmedel för att ge 0,36 g N-etyl- -sulfonyl-5-(2-guanidinotiazol-4-yl)pentanoamidin med en smältpunkt av 115-ll6°C. jßlementaranalys för C H N 0,5 11 20 6 z 2 c _ n N Beräknat; 39,746 6,06% 25,286 39,7o% 6,07% 25,12% Funnet:

Claims (4)

10 15 20 25 30 7910.5“V68-*0 _26 PATENTKRAV

1. l. Guanidinotiazolföreningar med formeln V. R-NH CH ___ _ '_ 4NSÛ -R H \C=N 2 _ Y .(cn2)n %\ 2 1 s . HZN NH-R2 vari R betecknar en väteatom eller en lägre alkylgrupp, Rl betecknar en aminogrupp, en lägre alkylgrupp, en halogen-lägre alkylgrupp, en fenylgrupp som kan ha en aminogrupp, en mono- eller di-lägre alkylaminogrupp eller en fenyl-lägre alkylaminogrupp, R2.betecknar en väteatom eller en lägre alkylgrupp, Y betecknar en svavelatom eller en metylengrupp och n betecknar 2 eller 3, och de farmakologiskt acceptabla syraadditionssal- terna därav;

2. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k- n a å e av att R och R2 är väteatomer, Rl är en amino- grupp och Y är en svavelatom. '

3. Föreningar enligt krav l, k ä n n e t e c k- n a d e av att R2 är en väteatom eller en lägre alkyl- 9rUPP- '

4. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t elc k- n a d av att den innehåller en guanidinotiazolförening med formeln 4 NSOZ-R R-NH\ j: cnz _-Y- (cH2)n-c 1 H N,/C=N I ?\Nn-H2 2 s vari R betecknar en väteatom eller en lägre alkylgrupp, Rl betecknar en aminogrupp, en lägre alkylgrupp, en halogen-lägre alkylgrupp, en fenylgrupp som kan ha en 791o5ss~o 27 aminqgrupp, en monó- eller di-lägre alkylaminogrupp eller en fenyl-lägre alkylaminogrupp, R2 betecknar en väteatom eller en lägre alkylgrupp, Y betecknar en svavelatom eller en metylengrupp och n betecknar 2 eller 3, och de farmakologiskt acceptabla syraadditionssal- terna däraw tillsammans med en bärare eller ett späd- medel;