SE442637B - Ergolinderivat, forfarande for deras framstellning och farmaceutisk komposition derav - Google Patents
Ergolinderivat, forfarande for deras framstellning och farmaceutisk komposition deravInfo
- Publication number
- SE442637B SE442637B SE8102131A SE8102131A SE442637B SE 442637 B SE442637 B SE 442637B SE 8102131 A SE8102131 A SE 8102131A SE 8102131 A SE8102131 A SE 8102131A SE 442637 B SE442637 B SE 442637B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- carbonyl
- urea
- methoxy
- group
- methylergoline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
8102151-3 sans". salter med organiska eller oorganiska syror.
Det här använda uttrycket "halogen" omfattar företrädesvis klor och brom men även fluor.
I definitionen av R4 skall en kolvätegrupp med 1-4 kolatomer betyda alkyl-, cykloalkyl- och omättade (såväl eteniskt som även acetyleniskt) grupper. _Exempel härpå är metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, butyl, tert. butyl, isobutyl, cyklopropyl, metylcyklopropyl, vinyl, allyl och propargyl.
Föreliggande uppfinning avser även ett förfarande för fram- ställning av ergolinderivat med den allmänna formeln (I) såsom ovan definierats, vilket förfarande består i att man omsätter en förening med den allmänna formeln COOH v (II) 3 .en karbodiimid med den allmänna formeln vari Rl, R2, R och R4 har den ovan angivna betydelsen, med R5 ~ N = C = N _ R6 (III) vari R5 och R6 har den ovan angivna betydelsen.
Reaktionen genomföres lämpligen vid en temperatur av 50-l00°C under en tidrymd av 5 till 24 timmar i ett lösningsmedel, 8102131-3 såsom tetrahydrofuran, dimetylformamid eller dioxan, eventu- ellt i närvaro av en organisk bas, såsom pyridin eller tri- etylamin. Vid slutet av reaktionen kan produkterna isoleras och renas medelst vanliga metoder, såsom exempelvis kromato- grafi och/eller kristallisation. Utgångssyrorna med den all- männa formeln (II) utgör antingen kända föreningar eller kan framställas av de motsvarande estrarna genom förtvålning.
Bildningen av de önskade farmaceutiskt godtagbara syraaddi- tionssalterna med organiska och oorganiska syror sker på känt sätt, exempelvis genom omsättning med en lämplig syra.
Föreningarna enligt uppfinningen och deras farmaceutiskt godtagbara salter utgör värdefulla antihypertoniska medel och visar även en måttlig till god antiprolaktin-verkan samt en måttlig till god verkan gentemot tumörer, i synnerhet av prolaktin betingade tumörer.
Utvärdering av den antihypertoniska verkan Fyra spontant hypertoniska hanråttor av stammen SHR med en vikt av 250 till 300 g användes för varje grupp.
Djuren behandlades en gång om dagen i 4 på varandra följande dagar. Läkemedlen administrerades genom en magsond suspende- rade i 5% gummi arabicum (0,2 ml/100 g kroppsvikt) och blod- trycket (BP) och hjärthastigheten (HR) bestämdes genom den indirekta svansknipmetoden (BP Recorder W + W). Blodtrycket och hjärthastigheten bestämdes den första och fjärde dagen av behandlingen l timme före och 1 och 5 timmar efter admi- nistreringen av läkemedlet. Hydralazin och u~metyl-dopa användes som referensläkemedel. Resultaten redovisas i tabel-I lerna I och II.
Utvärdering av toxicitet Hanmössen i varje grupp behandlades oralt med läkemedel i olika doser för bestämning av orienteringstoxiciteten. Mössen iakttogs 7 dygn efter administreringen. De erhållna resultaten är sammanställda i tabell III. 8102131-3 Tabell I Ändring av blodtrycket (BP) i SHR-råttor. Värdena utgör det med 4 djur erhållna genomsnittsvärdet. ~10 F" _ D ' l Dygn 4 Dygn orening os 7 t ~ (mg/kg Ändring av BP (¿§ mm Hg)V °S 1 tim. s tim. 1 tim. 5 tim. efter efter efter efter dose- dose- dose- dose- ring ring ring ring l,3-dicykl0ëeXyl-3- 25 -26 +41 -51 -40 (lÛ'G."metOXl-l',6" 5 _11 ._22 ._15 _16 dimetylergolin-8'ß- _ karbonyl)-urinämne l, 3~<íi<=ykl0xeyl-3~ 25 -3 0 -57 -3 0 -10 <6'-metylerqolin-8'ß~ 5 -12 ~1o -15 -7 karbonyl)-urinämne l,3-dicyklohexyl-3- 25 '30 _37 ~5 _23 (l0'a-metoxi-6'- metylergolin-8'ß- karbonyl)-urinämne 1,3-aiisopropyl-3-(et 1 så *4° '37 'âg "3â metylergolin-8'B~ _0"[ '27 "ZO ' karbonyl)-urinämne ; 1 3-d1-tert.buty1-3- 10 É 'ÉS '37 "71 '23 (í0.a_metoxi_6._ 2 ¿ ~|7 -17 ~1o -24 metylergolin-8'ß- É karbonyl)-urinämne ¿ 1,3-dicyk1ohexy1-3- 25 § ~35 § '27 “47 § *S8 (6'-allylergolin-8'ß~ f * ' karbonyl)-urinämne É 1,3-ai-tert¿buty1T3- 0,1: -5 ¿ -7 ¿ -É3 :;§ (l0'a-metoxi-l',6 ~ 1 É “29 ¿ *19 " 3 2 dimetylergolin-8'ß- 10 2 -41 é -60 -59 É -9J 3 karbonyl)-urinämne ; i 5 ; à l;3rdi-tert.butyl-3- 1 -15 -10 f -8 I -lf E (l',6'-dimetylergolin~ 12,5 -19 " -19 - -38 é -~/ E 8'ß-karbonyl)-urinámne ; É v § Hydralazin 1 Å -5 -15 -5 § O g g. É g 5 -40 É -20 -2 ¿ -7 É Q-metyl-dopa ¿ 30 -10 , -20 -10 _ O 3 " " f' ¿ 100 -2* -20 -25 5 8102131-3 Tabell ll Ändring av hjärthastigheten (HR) i SHR-råttor. Värdena utgör det med 4 djur erhållna genomsnittsvärdet. l Dygn 4 Dygn Förening Dos (mg/kg Ändring av HR (¿§ Slag/min) °s 1 tim. s tim. 1 tim. 5 tim. efter efter efter efter dose- dose- dose- dose- ring ring ring ring 1,3-a1<.~y1<1ohexy1- 3- 25 -2 -12 -17 -20 (l0'a-metoxi-l',6'- 5 -5 -20 -20 +15 dimetylergolin-8'ß- karbonyl)-urinämne l,3-dicykloxeyl-3- 25 +5 '20 _17 "2 (6'-metylergolin-8'B- 5 0 '10 0 0 karbonyl)-urinämne _ ' 25 -20 -10 O -20 l,3-d1cyklohexyl-3- (l0'a-metoxi-6'- metylergolin-8'ß~ karbonyl)~urinämne l __ I 1 -30 -35 -35 -30 l,3-di1sopropyl-3-(6- r _ _» _7 _ metyltrqoljn 8'¶ 0'J 20 [Z "O 7 3 * ._ . _' J* karbonyl)-urinämne _ l,3-di-tert.butyl-3- 13 _30 :åg :gå :gg (l0'u-metoxi~6'- . metylergolin-8'ß- ; karbonyl)-urinämne 1,3-a1cy1<1ønexy1-3- 25 ”(30 '20 - "27 "w (6'-allylergolin-8'*-N 3 É i karbonyl)-urinämne | ! 1 j _ -_ , _ _ ' 0,1 -2 +3 , -4 E -8 :Éíâåfmëïëïílffifëf 1 -20 -23 = -27 ~22 “ 'IF __ 'w f __ - dimetylergolin-8'B' 10 _ +'J 1° š 2 +6 karbonyl)-urinämne - É 1 s-ai-terßebutyl-z- 1 _- "20 ' *7 g “B (í',6'-dimetylergolirr 12,5 “1Ü E _15 , *Ä ¿ +5 8'ß-karbonyl)-urinämne ¿ 1 3 Hydralazin 1 +30 i +35 _ +25 ; +15 5 +40 å +45 m +18 5 +15 _' _ f I q Q-metyl-dopa 30 +35 ' _+40 ¿ +45 § +30 100 +70 +40 " +50 i +10 *8102131-3 Tabell III Akut toxicitet ,Förening Orienterings- toxicitet i möss (mg/kg per OS) l,3-dicyklohexyl-3-(l0'a-met0xi- 1',6'-dimetylergolin-8'B- karbonyl)-urinämne l,3-dicyklohexyl-3-(6'-metylergolin- 8'B-karbonyl)-urinämne l,3-dicyklohexyl-3-(lO'Q-met0xi- 6'-metylergolin-8'B~karbonyl)- urinämne l,3-diisopropyl-3-(6'-metylergolin- 8'B-karbonyl)-urinämne l,3-di-tert.butyl-3-(lO'a-metoxi- 6'-metylergolin-8'B-karbonyl)- urinämne l,3-dicyklohexyl-3-(6'-allylergolin~ 8'ß~karbonyl)-urinämne l,3-di-tert.butyl-3-(l0'urmetoxi- l',6'-dimetylergolin-8'B-karbonyl)- urinämne 1,3-di-tert.butyl-3~(l',6'-dimetyl- ergolin-8'ß~karbonyl)-urinämne Hydralazin +) a-metyl-dopa +) > 800 > 800 > 800 > 250 < 500 > 200 < 400 > 800 > 100 < 200 > 200 < 400 122 5300 +) LDSO-data från litteraturen Resultat Antihypertonisk verkan I tabellerna I och II anges resultaten för verkan av de undersökta föreningarna beträffande BP och HR vid spontant hypertoniska råttor av SHR-stammen (4 råttor per grupp).
Med_föreningen l,3~dicyklohexyl-3-(l0'u-metoxi-l',6'- dimetylergolin-8'B-karbonyl)-urinämne fastställdes i de båda undersökta doserna om 25 och 5 mg/kg en minskning~av 'blodtrycket,_denna effekt höll i sig länge eftersom den 0 8102131-3 fortfarande vid det 4 dygnet ännu var markant såväl l timme som även 5 timmar efter doseringen.
Föreningen l,3-dicyklohexyl-3-(6'-metylergolin-8'ß-karbonyl)- -urinämne provades i doser om 25 och 5 mg/kg; meddenhögre dosen fastställdes såvälvfi detförsta som även vid det 4 dygnet av behandlingen en signifikant minskning av blodtryck- et; med dosen 5 mg/kg var den antihypertoniska effekten mind- re anmärkningsvärd.
Föreningen l,3-dicyklohexyl-3-(l0'G-metcxi-6'-metylergolin- 8'ß-karbonyl)-urinämne gav vid dosen 25 mg/kg en anmärknings- värd minskning av blodtrycket vid det första behandlings- dygnet; den hypotoniska effekten iakttogs även fortfarande vid det 4 dygnet även om den l timmen efter doseringen var mindre anmärkningsvärd.
Föreningen l,3-diisopropyl-3-(6'-metylergolin-8'ß-karbonyl)- urinämne provades i doserna l och 0,5 mg/kg och gav en av dosen beroende anmärkningsvärd minskning av blodtrycket.
Föreningen 1,3-di-tert.butyl-3-(10'd-metoxi~6'-metylergolin- 8'ß-karbonyl)-urinämne som testades i doserna 10 och 2 mg/kg reducerade likaledes blodtrycket i ett av dosen beroende sätt och typ; den kraftigaste hypotoniska effekten fastställ- des det 4 dygnet l timme efter administreringen av 10 mg/kg.
Alla undersökta föreningar framkallade endast en måttlig bradykardi. Föreningen l,3-dicyklohexyl-3-(6'-allylergolin- 8'B-karbonyl)-urinämne administrerades i dosen 25 mg/kg kropps- vikt och gav en minskning av blodtrycket både vid det l och även vid det 4 behandlingsdygnet men var emellertid utpräglad vid det 4 dygnet.
Detta var en långvarigt verkande effekt och den var fort- farande 5 timmar efter administreringen vid höjdpunkten. ' 8102131-5 Reaktionskurvan med hänsyn till dosen bestämdes för att man skulle kunna utvärdera den hypotoniska verkan av föreningen 1,3-di-tert.butylr3¶l0'd-metoxi-l',6'-dimetylergolin-8'ß- karbonyl)-urinämne. De undersökta doserna uppgick till l0,l och 0,1 mg/kg kroppsvikt.
Den hypotoniska effekten stod i samband med dosen och var mest markant med den högsta undersökta dosen (lO mg/kg kroppsvikt) såväl vid det första som även vid det 4 behand- lingsdygnet.
Med den lägsta dosen (0,1 mg/kg kroppsvikt) uppnåddes icke . nagon verkan.
Föreningen l,3-di-tert.butyl-3-(l',6'-dimetylergolin-8'ß- karbonyl)-urinämne reducerade blodtrycket med båda under- sökta doserna (l2,5 och l mg/kg kroppsvikt); denna effekt var beroende av dosen. Den med den högsta dosen fastställda hypotoniska verkan var mycket anmärkningsvärd vid det 4 behandlingsdygnet och varade fortfarande 5 timmar efter administreringen.
Jämförelse med referensläkemedlen Föreningarna l,3-dicyklohexyl-3-(l0'd-metoxi-l',6'-dimetyl- ergolin-8'ß-karbonyl)-urinämne, l,3-dicyklohexyl-3-(6'- metylergolin-8'ß-karbonyl)-urinämne och l,3-dicyklohexyl-3- -(l0'd-metoxi-6'-metylergolin-8'B-karbonyl)-urinämne uppvi- sar i dosen 25 mg/kg en hypotonisk verkan som är jämförbar med den för hydralazin i dosen 5 mg/kg men visar i motsats till hydralazin icke någon tolerans vid 4 dygnet.
Föreningen l,3-diisopropyl-3-(6'-metylergolin-8'B-karbonyl)- -urinämne visar en starkare och längre varande hypotonisk verkan än hydralazin. Föreningen l,3-di-tert.butyl-3-(l0'a- metoxi-6'-metylergolin-8'B-karbonyl)-urinämne visar i dosen 10 mg/kg en jämförbar aktivitet med hydralazin i en dos av 8102131-3 5 mg/kg vid det 1 dygnet men dock en större aktivitet vid det 4 dygnet då icke någon tolerans uppträder.
Den hypotoniska verkan av föreningarna l,3-dicyklohexyl-3- -(6'-allylergolin-8'ß-karbonyl)-urinämne (25 mg/kg kropps- vikt), l,3-di-tert.butyl~3-(l0'Q-metoxi-l',6'-dimetoxiergo- lin-8'B-karbonyl)-urinämne (l mg/kg kroppsvikt) och l,3-di- -tert.butyl-3-(l',6'-dimetylergolin-8'B-karbonyl-urinämne (l2,5 mg/kg kroppsvikt) var jämförbar med den för hydralazin (5 mg/kg kroppsvikt) vid det l behandlingsdygnet men dock väsentligt mera markant vid det 4 dygnet.
Föreningen l,3-di-tert.butyl-3-(l0'Q-metoxi-l',6'-dimetoxi- ergolin-8'B-karbonyl)~urinämne visade i den högre dosen (10 mg/kg kroppsvikt) även en starkare hypotonisk effekt än hydralazin både vid det l och även vid det 4 behandlings- dygnet.
I jämförelse med Q-metyl-dopa, testat i doserna 30 och 100 mg/kg, visade föreningarna enligt föreliggande uppfinning alla en starkare hypotonisk effekt. Med hänsyn till verkan på hjärthastigheten (HR) ger de testade föreningarna enligt uppfinningen icke någon ökning av HR såsom är fallet vid hydralazin och a-metyl-dopa men däremot iakttages en måttlig bradykardi.
Toxicitet Slutligen är toxiciteten för föreningarna enligt uppfinning- en, uttryckt som orienteringstoxicitet vid möss (tabell III) icke starkare än den av hydralazin, i många fall till och med väsentligt lägre. De testade föreningarna enligt upp- finningen uppvisar även ett bättre terapeutiskt index än dÄmetyl-dopa.
Utvärdering av antiprolaktin-verkan Det har visat sig att föreningarna enligt uppfinningen be- sitter en stark antiprolaktin-verkan vid råttor och en låg 8102131-3 10 emetisk verkan vid hundar. Den hämmande verkan av förening- arna på prolaktinsekretionen utvärderas indirekt genom bestäm- ning av den hämmande verkan på äggnidationen i råttor. Man antar beträffande ergolinderivaten att denna verkan står i samband med antiprolaktin-verkan (E. Flückiger och E. del Pozo (Handbuch Exp.Pharmac. 49, 615, l978) varvid prolaktin är det enda hypofyshormon som är involverat vid upprätthål- lande av det första stadiet av dräktighet hos råttor (W.K.
Morishige och I. Rothchild, Endocrinology 95, 260, l974).
Dräktiga Sprague Dawley-råttor med en vikt av 200-250 g användes. De föreningar som skulle undersökas administrerades lösta i utspädda mineralsyror oralt i grupper av 6 till 8 råttor vid det 5 dygnet av dräktigheten. Djuren avlivades det 14 dygnet och uteri undersöktes. Avsaknad av implanta- tionsställen togs som kriterium på antiprolaktin-verkan. För ED50-utvärderingen testades flera doser. Som referensstandard I användes bromokriptin.
Den emetiska verkan av föreningarna undersöktes genom oral administrering till Beagle-hanhundar med en vikt av l5 till 20 kg. Djuren iakttogs i 6 timmar efter behandlingen. 4 till 6 djur per dos användes för ED50-utvärderingen.
De erhållna resultaten redovisas i tabell IV.
Av denna tabell framgår att de nya ergolinderivaten är 19 till 285 gånger mera aktiva än bromokriptin.
Den emetiska verkan av föreningarna är liknande den av bromo~ kriptin eller lägre än denna.
Förhållandet mellan aktivitet och tolerans hos de ergolin- derivaten är följaktligen mycket hög.
Av ovanstående resultat framgår att de nya derivaten kan an- vändas fördelaktikt kliniskt i alla de situationer i vilka 8102131-3 ll det är önskvärt att reducera prolaktinspegel, såsom hämning av puerperallaktation, hämning av galaktorrê och behandling av ofruktbarhet till följd av hyperprolaktinemi. Föreningar- na enligt uppfinningen kan även såsom bromikriptin användas för behandling av Parkinsons sjukdom och av akromegali.
Tabell IV 1 Förening Nidations- Emetisk ver- hämning i kan i hundar råttor ED5O Enso m g/kg p.o. mg/kg p.o. l-etyl-3-(3'-dimetylamino- propyl)-3-(6'-metylergolin- 8'B-karbonyl)-urinämne 0,3 0,01 l-etyl-3-(3'-dimetylamino- propyl)-3-(6'-n-propylergolin- 8'ß-karbonyl)-urinämne 0,02 0,02-0,04 l-etyl-3-(3'-dimetylamino~ propyl)-3-(6'-allylergolin- 820-karbonyl)-urinämne 0,03 0,02 l-(3'-dimetylaminopropyl)-3- etyl-3-(6'-allylergolin-8'B- karbonyl)-urinämne 0,27 - 2-brom-m-ergokryptin 5,7 0,01-0,02 Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel.
Exem el 1: l,3-diisopropyl-3-(6'-metylergolin-8'ß-karbonyl)- ___ll___ -urinämne (I: R1=R2=R3=H, R4=CH3, R5=R6=(CH3)2CH)_ En blandning av 5 g 6-metyl-85-karboxiergolin och 2,3 g diisopropylkarbodiimid i 500 ml tetrahydrofuran hölls i 24 timmar under omröring och under kväve vid återflöde. Den er- hållna lösningen indunstades i vakuum till torrhet och åter- stoden upptogs med Kloroform och 5 procentig natriumhydroxid- lösning. Den organiska fasen separerades, torkades över vat-' tenfritt natriumsulfat och indunstades i vakuum. Återstoden kromatograferades på kiselsyra (elueringsmedel kloroform med 81112131-3 12 1% metanol) varvid man erhöll 1,8 g av den i rubriken angiv~ na föreningen, smältpunkt 202-20406, efter kristallisation ur dietyleter.
Exempel 2: l,3-diisopropyl-3-(l',6'-dimetylergolin-8'ß- karbonyl)-urinämne (I: Rl=R4=CH3, R2=R3=H, R5=R6=(CH3)2CH) Samma förfarande som i exempel l användes varvid man dock använde l,6-dimetyl-8ß-karboxiergolin i stället för 6~mety1- -85-karboxiergolin. Man erhöll den i rubriken angivna före- ningen i ett utbyte av 75%, smältpunkt l72~l74°C.
Exempel 3: 1,3-diisopropyl-3-(10'd-metoxi-6'-metylergolin- -8'ß-karbonyl)-urinämne (I: Rl=R2=H, R3=CH3O, R4=CH3, R5=R6=(cH3)2)cH) Samma förfarande som i exempel l användes varvid man dock använde IOG-metoxi~6~metyl-Sß-karboxiergolin i stället för 6-metyl-8ß-karboxiergolin. Den i rubriken använda föreningen erhölls 1 ett utbyte av 79%, smältpunkt l9o-l9z°c. §§gmpel_g: l,3-diisopropyl-3-(l0'a-metoxi-l',6'-dimetyl- ergolin-8'B-karbonyl)-urinämne (I: Rl=R4=CH3, R2=H, R3=CH3O, R5=R6=(cH3)2cH) Samma förfarande som i exempel l användes varvid man dock använde l0a-metoxi-l,6-dimetyl-8ß-karboxiergolin i stället för 6-metyl-8B-karboxiergolin. Den i rubriken angivna före- ningen erhölls 1 ett utbyte ev 80%, emältpunkt leo-ls2°c.
Exempel 5: l,3-diisopropyl-3-(6'-n-propylergolin-8'ß- karbonyl)~urinämne (I: Rl=R2=R3=H, R4=CH3CH2CH2, R5=R6= (CH3)2CH) Samma förfarande som i exempel 1 användes varvid man döck använde 6-n-propyl-8B-karboxiergolin i stället för 6-metyl- eßß-karboxiergolin. Den i rubriken angivna-föreningen erhölls 1 ett utbyte-ev 82%, emältpupkt las-l9o°c; 8¶Q2131-3 13 Exemgel 6: 1,3-diisopropyl-3-(2',6'-dimetylergolin-8'5- karbonyl)-urinämne (I: Rl=R3=H, R2=R4=CH3, R5=R6=(CH3)2CH) Samma förfarande som i exempel 1 användes varvid man dock använde 2,6-dimetyl-8ß-karboxiergolin i stället för 6-metyl- -8ß~karboxiergolin. Den i rubriken angivna föreningen erhölls 1 ett utbyte av as%, smäitpunkt 192~194°c.
Exempel 7: l,3-dicyklohexyl-3-(6'-metylergolin-8'ß-karbonyl)- -urinämne (I: Rl=R2=R3=H, R4=CH3, R5=R6=cyklohexyl) Samma förfarande som i exempel l användes varvid man dock använde dicyklohexylkarbodiimid i stället för diisopropyl- karbodiimid. Den i rubriken angivna föreningen erhölls i ett utbyte av 77%, smäitpunkt 205-2o7°c.
Exemgel 8: 1,3-dicyklohexyl-3-(l',6'-dimetylergolin~8'B- -karbonyl)-urinämne (I: Rl=R4=CH3, R2=R3=H, R5=R6=cyklohexyl) Samma förfarande som i exempel 2 användes varvid man dock använde dicyklohexylkarbodiimid i stället för diisopropyl- karbodiimid. Den i rubriken angivna föreningen erhölls i ett utbyte av 83%, smältpunkt 182-l84oC. " Exempel 9: l,3-dicyklohexyl-3-(lO'G-metoxi-6'-metylergolin- -8'ß-karbonyl)-urinämne (I: R1=R2=H, R3=CH3O, R4=CH3, R5=R6=cyklohexyl) Samma förfarande som i exempel 3 användes varvid man dock använde dicyklohexylkarbodiimid i stället för diisopropyl- karbodiimid. Den i rubriken angivna föreningen erhölls i ett utbyte av 75%, smältpunkt 229-231°c.
Exemgel 10: l,3-dicyklohexyl~3-(l0'ü-metoxi~l',6'-dimetyl- ergolin-8'ß-karbonyl)-urinämne (I: Rl=R4=CH3, R2=H, R3=CH3O, R=R 5 6=cyklohexyl) Samma förfarande som i exempel 4 användes varvid man dock använde dicyklohexylkarbodiimid i stället för diisopropyl- 81Û2131f3 14 karbodiimid. Den i rubriken använda föreningen erhölls i ett utbyte ev 80%, smältpuukt 198-2oo°c.
Exemgel ll: l,3-di-tert.butyl-3-(6'-metylergolin-8'ß- -karbonyl)-urinämne (I: Rl=R2=R3=H, R4=CH3, R5=R6=(CH3)3C) Samma förfarande som i exempel l användes varvid man dock använde di-tert.butylkarbodiimid i stället för diisopropyl- karbodiimid. Den i rubriken angivna föreningen erhölls i ett utbyte av 75%, emältpunkt 194-196°c.
Exemgel 12: l,3-di-tert.butyl-3~(l0'a-metoxi-6'-metylergo- lin-8'B-karbonyl)-urinämne (I; Rl=R2=H, R3=CH30, R4=CH3, R5=R6=(CH3)3C) Samma förfarande som i exempel 3 användes varvid man dock använde di-tert.butylkarbodiimid i stället för diisopropyl- karbodiimid. Den i rubriken angivna föreningen erhölls i ett utbyte ev 65%, emäitpuukt 138-14o°c.
Exemgel l3: l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)-3-(6'-metyl~ ergolin-8'B-karbonyl)-urinämne (I: Rl=R2=R3=H, R4=CH3, R5= (CH3) ZNCHZCHZ , R6=C2H5) Samma förfarande som i exempel 1 användes varvid man dock använde N-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimid i stället för diisopropylkarbodiimid. Den i rubriken angivna föreningen erhölls 1 ett utbyte av 75%, smältpuukt 178-1s1°c.
Exemgel 14: l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)-3-(l0'u-metoxi- 6'jmetylergolin-8'B-karbonyl)-urinämne (I: Rl=R2=H, R3=CH30, R =cH3, R5=(cH3)2NcH CHZCHZ, R6=c2H5) 4 2 Samma förfarande som i exempel 3 användes varvid man dock använde N-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimid i stället för diisopropylkarbodiimid. Den i rubriken angivna föreningen erhölls i ett utbyte av 78%, smältpunkt 169-l7loC. ...mdz-n. na..- ..'- '$'.L'...'- ' " i " -fl- > »fl-:I-fi -' , f-...f _ ., - .- 8102131-3 15 Exempel 15: l,3-dicyklohexyl-3-(6'-allylergolin-8'ß-karbo- nyl)-urinämne (I: Rl=R2=R3=H, R4=CH2=CH=CH2, R5=R6=cyklohexyl) Samma förfarande som i exempel 7 användes varvid man dock använde 6-allyl-8ß~karboxiergolin i stället för 6-metyl-8ß- -karboxiergolin. Den i rubriken angivna föreningen erhölls i ett utbyte av 80%, smältpunkt 152-l54°C.
Exemgel 16: l,3-dimetyl-3-(6'-metylergolin-8'B-karbonyl)- -urinämne (I: Rl=R2=R3=H, R4=R5=R6=CH3) Samma förfarande som i exempel l användes varvid man dock använde dimetylkarbodiimid i stället för diisopropylkarbo- diimid. Den i rubriken angivna föreningen erhölls i ett utbyte av 74%, smältpunkt 215-2l7°C. §§em2§l_lZ: l,3-di-tert.butyl-3-(l0'a~metoxi-1',6'-dimetyl- ergolin-8'ß~karbonyl)-urinämne (I: Rl=R4=CH3, R2=H, R3=CH3O, R5=RG=(CH3)3C) Samma förfarande som i exempel 4 användes varvid man dock använde di-tert.butyl-karbodiimid i stället för diisopropyl- karbodiimid. Den i rubriken angivna föreningen erhölls i ett utbyte av 60%, smältpunkt 140-142°c. " Exemgel 18: l,3-di-tert.butyl-3-(l',6'-dimetylergolin-8'ß- fkarbonyl)-urinämne (I: Rl=R4=CH3, R2=R3=H, R5=R6=(CH3)3C) Samma förfarande som i exempel 2 användes varvid man dock använde di-tert.butylkarbodiimid i stället för diisopropyl- karbodiimid. Den i rubriken angivna föreningen erhölls i ett utbyte av 65%, smältpunkt 180-l8loC. ' Exemgel l9: l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)-3(6'-allyl- ergolin-8'B-karbonyl)-urinämne (I: Rl=R2=R3=H, R4=CH2=CH-CH2, R5=(CH3)2-NCHZCHZCHZ, R6=C2H5) Samma förfarande som i exempel 13 användes varvid man dock använde 6-allyl-Bß-karboxiergolin i stället för 6-metyl-8B- d81Û2131-3 16 karboxiergolin. Den i rubriken angivna föreningen erhölls i ett utbyte av 60%, smältpunkt l53~l55°C (i form av difosfat- saltet).
Exemgel 20: l-(3'-dimetylaminopropyl)-3-etyl-3-(6'-allyl- ergolin-8'ß-karbonyl)-urinämne (I: Rl=R2=R3=H, R4=CH2=CH-CH2, R5=C2H5 , R6= (CH3) 2NCH2CH2CH2) Samma förfarande som i exempel 19 användes varvid man efter separation av l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)-3-(6'~allyl~ ergolin-8'ß-karbonyl)-urinämne kromatograferade moderluten på silikagel under användning av CHCl3/l-2% MeOH som elue- ringsmedel, varvid den i rubriken angivna föreningen erhölls 1 ett utbyte av 30%, smältpunkt 149-1s1°c (1 form aifeefet- salt).
Exemgel 21: l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)3-(6'-n-propyl- ergolin-s'ß-karbonyl)-urinämne (I: Rl=R2=R3=H, R4=cH3cH2cH2, R5=(cH3)3NcH2cH2cH2, R6=c2H5) Samma förfarande som i exempel 13 användes varvid man an- vände G-n-propyl-BB-karboxiergolin i stället för ö-metyl- -83-karboxiergolin. Den i rubriken angivna föreningen erhölls i ett utbyte av 70%, smältpunkt 205-207°C (i form av diklo- ridsalt).
Exempel 22: 1-etyl-3-(3'-dimetylaminopropy1)-3-(6'~isopro- pylergolin~8'ß-karbonyl)-urinämne (I: Rl=R2=R3=H, R4=(cH3)2cH, R5=(cH3)2NcH2cH2cH2, R6=c2H5) Samma förfarande som i exempel 13 användes varvid man dock använde 6-isopropyl~85-karboxiergolin. Den i rubriken angivna föreningen erhölls 1 ett utbyte ev 55%, emältpunkt 106-1os°c.
Exemgel 23: 1,3-dicyklohexyl-3-(l'-metylallylergolin-8'B- karbonyl)-urinämne (I: Rl=CH3, R2=R3=H, R4=CH2CH=CH2, R5=R6=cyklohexyl) 8102131-3 17 Samma förfarande som i exempel 7 varvid man dock använde l-metyl-G-allyl-BB-carboxiergolin i stället för 6-metyl-8ß- -karbox“iergolin. Den i rubriken angivna föreningen erhölls i ett utbyte av 75%, smältpunkt 137-l39OC. n Exemgel 24 l-metyl-B- (3 '-dimetylaminopropyl) -3- (6 '-allyl- ergolin-ß ' B-karbonyl) -urinämne I: Rl = R2 = R3 = H R6 = CH3 R 4 = cH3-cH=cH2~ R5=(cH3)2N(cH2)3 Med samma förfaringssätt som i exempel 19 men med användning av N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylkarboxiimid i stället för N- (S-dimetylaminopropyl) -N-etylkarbodiimid erhölls föreningen i rubriken i 58 procentigt utbyte, smältpunkt 123-12500. «x
Claims (4)
1. P0 8102131-3 18 PATENTKRAV l. Förening k ä n n e t e c k n a d av att den motsvarar den allmänna formeln Rs CO~N-C~NH~R6 , (I) vari Rl är väte eller metyl, R2 är väte, halogen, metyl, for- myl eller en grupp med formel S-R7 eller S0-R7, vari R7 är alkyl med l-4 kolatomer eller fenyl, R3 är väte eller metoxi, R4 är kolvätegrupp med l~4 kolatomer, bensyl eller fenetyl, och var och en av R5 och R6 betecknar oberoende av varandra en lalkylgrupp med l-4 kolatomer, en cyklohexylgrupp eller en grupp med formeln (CH2)nN(CH3)2 vari n är l, 2, 3 eller 4, med det förbehållet att R5 och R6 icke båda är nämnda dimetylami- änoalkylgrupp och deras farmaceutiskt godtagbara additionssal- ter med organiska eller oorganiska syror.
2. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d :av att den är .É1,3-diisopropyl-3-(6'-metylergolin-8'ß-karbonyl)-urinämne, 11,3-diisopropyl~3-(6'-n-propylergolin-8'B-karbonyl)-urinämne, šl,3-dicyklohexyl-3-(6'-metylergolin-8'B-karbonyl)-urinämne, ;1,3-dícyklohexyl-3-(l0'd~metoxi-6'-metylergolin-8'B-karbonyl)- I-urinämne¿ ¿ rf 1,3-dicyklohexyl-3-(10'dfmetoxi-1',6'-dimetylergolïn-8'ß- 7.1 ä . 8102131-3 19 -karbonyl)-urinämne, l,3-di-tert.butyl-3-(l0'd-metoxí-6'-metylergolin-8'ß~ -karbonyl)-urinämne, l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)-3-(6'-metylergolin-8'B- -karbonyl)-urinämne, 1,3-dícyklohexyl-3-(6'-allylergolin-8'ß~karbonyl)-urínämne, 1,3-di-tert-butyl-3-(l0'd>metoxi-1',6'-dimetylergolin- -8'B-karbonyl)-urinämne, 1,3-di-tert.butyl-3-(l',6'-dimetylergolin-8'B-karbonyl)-urin- ämne, l-etyl-3~(3'-dimetylaminopropyl)-3-(6'-allylergolin-8'ß-kar- bonyl)-urinämne, l-(3'-dimetylaminopropyl)-3-etyl-3-(6'~allylergolin-8'ß-kar- bonyl)-urinämne, l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)-3-(6'-n-propylergolin-8'B-kar- bonyl)-urinämne, l-metyl~3-(3'-dimetylaminopropyl)~3-(6'~allylergolin-8'B-kar- bønyl)~urinämne.
3. Analogiförfarande för framställning av föreningar med den allmänna formeln R I (I) vari Rl är väte eller metyl, R2 är väte, halogen, metyl, for- myl eller en grupp med formel S-R7 eller S0-R7, vari R7 är ïalkyl med l-4 kolatomer eller fenyl, R3 är väte eller metoxi, ; , i _ >___ _. '8102131-3 20 R4 är kolvätegrupp med l-4 kolatomer, bensyl eller fenetyl, och var och en av R5 och R6 betecknar oberoende av varandra en alkylgrupp med l-4 kolatomer, en cyklohexylgrupp eller en grupp med formeln (CH2)nN(CH3)2 vari n är l, 2, 3 eller 4, med det förbehållet att R5 och R6 icke båda är nämnda dimetylami- noalkylgrupp och deras farmaceutiskt godtagbara additionssal- ter med organiska eller oorganiska syror, k ä n n e t e c k n a t därav, êäåfiman omsätter en förening med den allmänna formeln R3~. \“\ II _ _R . < ) O R..__ R 1 2 vari Rl, R2, R3 och R4 definieras som tidigare, med en före- ning med den allmänna formeln R 5 - N = C = N - R6 V (III) vari R5 och R6 har den ovan angivna betydelsen, i ett apro- tiskt lösningsmedel, och eventuellt i närvaro av en organisk bas.
4. Farmaceutisk sammansättning med antihypertensiv verkan och .antipr0laktinVerkan k ä n n e t e c k n a d därav, att den innehåller en terapeutisk verksam mängd av en förening enligt patentkravet l eller 2 i blandning med en farmaceutiskt god- tagbar bärare för oral eller parenteral administrering.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8011234 | 1980-04-03 | ||
| GB8040575 | 1980-12-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8102131L SE8102131L (sv) | 1981-10-04 |
| SE442637B true SE442637B (sv) | 1986-01-20 |
Family
ID=26275073
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8102131A SE442637B (sv) | 1980-04-03 | 1981-04-02 | Ergolinderivat, forfarande for deras framstellning och farmaceutisk komposition derav |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT375076B (sv) |
| AU (1) | AU540621B2 (sv) |
| CA (1) | CA1156648A (sv) |
| CH (1) | CH645896A5 (sv) |
| CS (1) | CS415291A3 (sv) |
| DE (1) | DE3112861A1 (sv) |
| DK (1) | DK148686C (sv) |
| ES (1) | ES8202003A1 (sv) |
| FI (1) | FI70412C (sv) |
| FR (1) | FR2479829B1 (sv) |
| GR (1) | GR74806B (sv) |
| HK (1) | HK67287A (sv) |
| IE (1) | IE51130B1 (sv) |
| IL (1) | IL62519A (sv) |
| IT (2) | IT1210473B (sv) |
| NL (3) | NL189462C (sv) |
| NZ (1) | NZ196670A (sv) |
| PT (1) | PT72785B (sv) |
| SE (1) | SE442637B (sv) |
| YU (1) | YU43011B (sv) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2173189B (en) * | 1985-02-21 | 1988-04-27 | Maruko Pharmaceutical Co | Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof |
| GB0409785D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Resolution Chemicals Ltd | Preparation of cabergoline |
| GB0505965D0 (en) | 2005-03-23 | 2005-04-27 | Resolution Chemicals Ltd | Preparation of cabergoline |
| US7339060B2 (en) | 2005-03-23 | 2008-03-04 | Resolution Chemicals, Ltd. | Preparation of cabergoline |
| US7939665B2 (en) | 2007-05-04 | 2011-05-10 | Apotex Pharmachem Inc. | Efficient process for the preparation of cabergoline and its intermediates |
| EP2067780A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-10 | Axxonis Pharma AG | Ergoline derivatives as selective radical scavengers for neurons |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE396753B (sv) * | 1970-05-18 | 1977-10-03 | Richter Gedeon Vegyeszet | Analogiforfarande for framstellning av en forening tillhorande dihydrolysergsyraserien |
-
1981
- 1981-03-26 NL NLAANVRAGE8101509,A patent/NL189462C/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-03-30 NZ NZ196670A patent/NZ196670A/xx unknown
- 1981-03-30 IL IL62519A patent/IL62519A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-03-30 AT AT0148481A patent/AT375076B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-30 CH CH214481A patent/CH645896A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-30 CA CA000374134A patent/CA1156648A/en not_active Expired
- 1981-03-31 AU AU68937/81A patent/AU540621B2/en not_active Expired
- 1981-03-31 DE DE19813112861 patent/DE3112861A1/de active Granted
- 1981-03-31 ES ES500911A patent/ES8202003A1/es not_active Expired
- 1981-03-31 FR FR8106422A patent/FR2479829B1/fr not_active Expired
- 1981-03-31 YU YU851/81A patent/YU43011B/xx unknown
- 1981-04-01 PT PT72785A patent/PT72785B/pt unknown
- 1981-04-01 IT IT8120866A patent/IT1210473B/it active
- 1981-04-01 GR GR64542A patent/GR74806B/el unknown
- 1981-04-01 IT IT20865/81A patent/IT1205241B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1981-04-01 IE IE754/81A patent/IE51130B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-04-02 FI FI811025A patent/FI70412C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-04-02 SE SE8102131A patent/SE442637B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-04-02 DK DK150781A patent/DK148686C/da not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-17 HK HK672/87A patent/HK67287A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-30 CS CS914152A patent/CS415291A3/cs unknown
-
1993
- 1993-06-24 NL NL930092C patent/NL930092I1/nl unknown
- 1993-06-24 NL NL930091C patent/NL930091I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4526892A (en) | Dimethylaminoalkyl-3-(ergoline-8'βcarbonyl)-ureas | |
| EP0070562B1 (en) | Ergoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6210519B2 (sv) | ||
| CA1051878A (en) | Compounds with ergoline skeleton and a process for the preparation thereof | |
| SE442637B (sv) | Ergolinderivat, forfarande for deras framstellning och farmaceutisk komposition derav | |
| US5077298A (en) | Novel 8α-acylaminoergolines | |
| CA2033363A1 (en) | Quinazoline derivatives and their preparation | |
| KR100352899B1 (ko) | 새로운3-페닐설포닐-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제 | |
| GB2116548A (en) | >Ergolinylureas | |
| HU176611B (en) | Process for producing substituted amidino derivatives | |
| US4780477A (en) | Isatin compositions having anti-ulcer activities | |
| EP0355353B1 (en) | Cycloalkylthiazole derivatives | |
| CS199609B2 (en) | Method of producing 6-methyl-8-isocyanmethyl ergoline | |
| US4791115A (en) | 2,6-dimethyl-8α-pivaloylamino-9,10-didehydro-ergoline | |
| KR950014866B1 (ko) | 에르골리닐 헤테로사이클 | |
| EP0641763A1 (en) | Novel quaternary ammonium salts and use thereof as medicine | |
| JPS6213956B2 (sv) | ||
| GB2074566A (en) | Ergoline Derivatives | |
| KR840001473B1 (ko) | 에르골린 유도체의 제조방법 | |
| EP0000151B1 (en) | 1-substituted aminoindolines, process for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3484524A (en) | Carboxylic acid - n - methyl-piperazides and their utilization as anthelmintics | |
| DE69223422T2 (de) | Benzothiadiazinderivate | |
| EP0222371A2 (en) | Thiazolidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| EP0240986A2 (en) | D-Nor-7-ergoline derivatives, process for preparing them, pharmaceutical composition and use | |
| EP0091652A1 (en) | Ergoline derivatives, process for producing the ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SPCF | Application for supplementary protection certificate filed |
Free format text: 8102131 |
|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8102131-3 |
|
| SPCF | Application for supplementary protection certificate filed |
Free format text: 9590007, 941125 |
|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Free format text: 9490132, 920313, EXPIRES: 20060402 |
|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Free format text: 9590007, 941125, EXPIRES: 20020106 |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8102131-3 |