SE439308B - Imidazo(1,2-a)kinoxaliner och farmaceutiska kompositioner derav - Google Patents

Description

19os611¿? fonsyrorna såsom metansulfonsyra eller arylsulfonsyrorna så- som bensensnlfonsyra.

Salterna av de föreningar med formeln I, vari R beteck- nar en väteatom, kan även vara metallsalter eller additionssal- ter med kvävebaser.

Hetallsalterna kan t.ex. bildas med alkalimetallerna, såsom natrium, kalium eller litium,jordalkalimotallerna såsom kalcium eller metaller såsom magnesium eller aluminium. Sal- terna med-kvävebaser kan t.ex. vara ammoniumsalterna eller aminsalterna-såsom salterna med lysin, arginin, triotanolamin eller tris(hydroximetyl)-aminometan. _ Bland föreningarna enligt uppfinningen kan i synnerhet nämnas de föreningar med formeln ï ovan och salter därav, som kännetecknas av att i formeln I betecknar R en väteatom eller en etylgrupp, X_en väteatom eller en etoxigrupp, 7 Y och Z en väteatoxu eller en kloratom, och i synnerhet de föreningar med formeln I ovan samt salter därav, som känne- otecknas av att i formeln I betecknar R en väteatom, X en väteatom eller en etoxigrupp, _ l Y och Z en väteatom eller en kloratom och i synnerhet de föreningar med formeln I ovan och salter därav, som känne- tecknas av att i formeln I betecknar l R, X och Z en väteatom och Y betecknar en väteatom eller en kloratom.

Bland föreningarna enligt uppfinningen Lan man i syn- nerhet nämnd de föreningar, som beskrives nedan i den experi- mentella delen, och i synnerhet: - imidazo-(l,2-a)-kinoxalin-2-karboxylsyra, - 7,ö-diklorimidazo-(l,2-a)-kinoxalin-2-etylkarboxylat, - ?,8-diklcvimidazo-(l,2-a)-kinoxalín~R-knrhoxylnyrn, - 7-klorimidazo-(l,2~a)-kinoxalin-2-karboxylsyra, -*U-klorimidazo(l,2-a)-kinoxalin-2-karboxylsyra, - Ü-otoxiimídazo-{l,2-a)-kínoxalin~2-karboxylsyra, - 4-karbamoylimidazo-(l,2-a)-kinoxalin~2-karboxylsyra'samt 1906611-7 salter därav såsom - tris(hydroximetyl)-aminometansaltet av imidazo-(1,2-a)-kin- oxalin-2-karboxylsyra, - natrinmsaltet av imidazo-(1,2~a)-kinoxalin-2-karboxylsyra.

Föreningarna med den allmänna formeln I ovan samt salter därav kan framställa-s genom att man omsätter en förening med for- meln II Z . m 1» \ 12 E/, II . Y 1 vari X, Y och Z har ovan angivna betydelser; med ett alkyl- halogen-pyruvat med formeln III Hal - CH2 - CO - COOR' III vari Hal betecknar en halogenatom och R' betecknar en alkyl- grupp med 1 - 5 kolatomer, för framställning av en förening med formeln IV' CB -CO-C " aa1® 2 w' Z çjg mä I fl/ I vari X, Y, Z, R' och Hal har ovan angivna betydelser, vilken förening cykliseras genom värmning för framställning av en för- FT z . / - I A x lx ' ,_._...,.._7 ,_-_.__.....___..._.._.__..__.___._.. ____ _ _ ening med formeln IA C003' ___..- .....<. __:_...__..__.@______..._. iïíåbflxäuanmfl 1906611-7 vari X, Y, Z och R' har ovan angivna betydelser, vilken före- ning, om så erfordras, omsättes med en mineralsyra eller en organisk syra för framställning av saltet, eller hydrolyseras för framställning av motsvarande syra med formeln IB I /COOH z .N/n Yo _ N/ x vari X, Y och Z har ovan angivna betydelser, och om så erford- ras, förestras eller försaltas syran.

Enligt föredragna utföringsbetingelser för förfaran- det ovan a) utföres omsättningen av föreningen med formeln II med alkyl-halogen-pyruvatet med formeln III i ett organiskt lösningsmedel såsom dimetoxietan eller tetrahydroïuran, b) utföres cykliseringen genom ëterloppskokning av blandningen i ett organiskt lösningsmedel såsom en alkanol *innehållande l - 5 kolatomer, såsom etanol, “ c) utföres hydrolysen av föreningen med ïormeln IA med en alkalihydroxid såsom.natriumhydroxid eller kalium- hydroxid. * Additio nssalterna med syrorna av föreningarna med iormeln I kln framställas genom omsättning av föreningarna med formeln I med en syra, såsom de, som beskrivits ovan, fö- reträdesvis i ekvimolekylära mängder. I I “Ketallsalterna eller aminbaserna av de föreningar med formeln I, vari R betecknar en väteatom, kan framställas genom omsättning av föreningarna med formeln I med motsvarande bas.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning har mycket intressanta farmakologiska egenskaper. De har i synnerhet an- märkningsvärda antíallergiska egenskaper.

Dessa egenskaper beskrives närmare i den experimentel- la delen. I J 7906611-7 Dessa egenskaper gör föreningarna enligt föreliggande upp- finning och farmaceutiskt godtagbara salter därav användbara så- som läkemedel.

Föreliggande uppfinning avser även farmaceutiska komposi- tioner innehållande minst en av föreningarna med formeln I ovan, samt farmaceutiskt godtagbara salter därav.

Bland dessa nämnes i synnerhet: De föreningar med formeln I ovan samt farmaceutiskt godtag- bara salterdärav, som kännetecknas av att i formeln I betecknar R en väteatom eller en etylgrupp, X-en väteatom eller en etoxigrupp, Y och Z en väteatom eller en kloratom, de föreningar med formeln I ovan samt farmaceutiskt godtagbara salter därav, som kännetecknas av att i formeln I betecknar ' R en väteatom, X en väteatom eller en etoxigrupp, Y och Z en väteatom eller en kloratom, de föreningar med formeln I ovan samt farmaceutískt godtagbara salter därav, som kännetecknas R, X och Z en väteatom och Y en väteatom eller en kloratom. av att i formeln I betecknar Bland dessa nämnes i synnerhet de föreningar, som beskri- ves nedan i exemplen, och i synnerhet: - imidazo-(1,2-a)-kinoxalin-2-karboxylsyra, 7,8-diklorimidazo-(1,2-a)-kinoxalin-2-etylkarboxylat, 7,8-diklorimidazo-(1,2-a)-kinoxalin-2-karboxylsyra, 7-klorimidazo-(1,2-a)-kinoxalin-2-karboxylsyra, I8-klorimidazo-(1,2-a)-kinoxalin-2-karboxylsyra, 4-etoxiimidazo-(1,2-a)-kinoxalin-2-karboxylsyra, 4-karbamoylimidazo-(1,2-a)-kinoxalin-2-karboxylsyra samt farma- ceutiskt godtagbara salter därav och i synnerhet tris(hydroximetyl)-aminometansaltet av imidazo-(1,2-a)-kinoxa- lin-2-karboxylsyra, natriumsaltet av imidazo-(1,2-a)-kinoxalin-2~karboxylsyra.

Såsom läkemedel kan föreningarna med formeln I samt far- maceutiskt godtagbara salter därav t.ex. användas vid behand- ling av allergisk astma och bronkialastma av allergiskt ursprung. ”ëßßß QInIALII-ffil -administrering. 1906611-7 Denlämpliga dosen varierar beroende på den använda produkten, den behandlade individen och åkomman ifriqa och han t.ez. variera mellan 0,25 mg och 100 mg per dag vid oral admi- nistrering_till människa.

Uppfinningen avser slutligen.farmaceutíska kompositio- ner, som såsom aktiv nuvudbeståndsdel innehåller minst en av ïöreningarna med formeln I ovan eller ett farmaceutiskt_god- tagbart salt därav. 7 Iäåsom läxemedel kan föreningarna med formeln l och .ïarmaceutiekt godtagbara salter därav inkorporeras i farmaceu- tiska kompositioner, avsedda för oral, parenteral eller lokal V Dessa farmaceutiska kompositioner kan t.ox. vara sub- stanser eller vätskor och föreligga i de farmaceutiska former, som ofta användes inom humanmedicinen, såsom t.ex. enkla eller I överdragna tabletter, kapslar, granulat, sirapar, aorosoler, suppositorier, injioerbara beredningar, pomador och krämer.

Do framställes med vanliga metoder. Den aktiva bestšndsdelen- eller de aktiva beståndsdelarna kan inkorporeras däri med van- liga utdryguingsmedel, som användes i dessa farmaceutiska kom- positioner, såsom talk, gummi arabicum, laktos, stärkelse, mam- nesiumstearat, kakaosmör, vehiklar, vattenhaltiga eller ej, animaliska eller vegetabiliska fetter, paraffiaácrívat, glyko~ ler, olika våt-, disperger- eller emulgermedel samt konserve- ringsmedel.

Följande exempel beskriver uppfinningen ntanatt på nå- fwtsütbqßämadan Exempel 1: Imidazo-(l,2-a)-kinoxalin-2-karboxylsyra Steg A: 1-karbetoxi-karbonyl-metyl-2-amino-kin- oxalinbromid Över en natt omröres vid rumstemperatur 0,9 Q 2-amino- kinoxalin och 1,25 g etyl-brompyruvat i 25 ml dimetoxietan, och efter oentrifugering erhålles 1,50 g av den önskade pro- dukten i blekgul, kristallin form. 1906611-7 Steg B: Imidazo-(1,2-a)-kinoxelin-2-etylkarboxylat 0,4 g av ovanstående produkt suspenderae i 15 ml eta- nol och àterloppskokas under 2 timmar. Lösningen koncentreras till halva volymen, kyles, centrífugerae och man erhåller 0,25 g blekgul kristellin produkt.

Denna omkristelliseras i en blandning av eter-metanol, varvid en vit produkt erhålles med en smältpunkt av 184 - 1e7° c.

Analys: C15Hl1N3O2 Funnet: 0 % 64,80 H % 4,66 N % 17,4? Beräknat: 64,72 4,60 ' 17,42 Steg C: Imidazo-(l,2-e)-kinoxalin-2-karboxyleyra 0,65 g av oveustàende produkt blandas med 50 ml vatten och 10 ml etanol, 10 ml l N natriumhydroxidlösning tillsättes, varefter återloppskokas 1 timme. Etanolen avdrives under sänkt tryck, och vattenlösningen eurgöres med konc. salteyra. Däref- ter centrifugeres och men erhåller 0,6 g produkt med en smält- punke av 274 - 275° c.

Analys: Cl1H7N5020 runnee= c %'e1,à2 H % 5,55 N x 19,71 Beräknat; - 61,97 0 ~ 5,51 0 ~ 19,7x Exempel 2: 7,8-dikler-ímidazo-(1,2-a)-kinoxalin-2-ety1karbo- xylet “ Steg A: 1-kerbetoxi-knrbonyl-metyl-2-amino-6,7- diklorkinexelinbromid 0,2 5 2-amino-6,7-diklorkinozelin och 0,2 5 etylbrom- pyruvet omröree i 15 ml tetrehydrofuren under 24 timmar vid rumstemperatur. Efter centrifugerdng erhålles 0,1 5 produkt och därefter ett andra utbyte om 0,065 5. steg e= 7;e-aik1°r1niaaz°-(1,2-a)kiu°xa1in-2- etylkerboxylat ' Under 1 1/2 timme omröres under återloppekylning 0,3 ev ovanstående produkt 1 400 ml etanol. Lösningen koncent- reras till 20 ml, varefter 0,22 g produkt sepererae genom J ïåššàiëäer o '1906611-7 o? tcentrifugering. _Denna omkrietallieeras i etanol. Smältpunkt 297 - 299° c. ' t cànalysz C15H9N5O2Cl2 munnen c 96 50,17 H a; 2,95 .N 24 15,48 cl 96 25,30 Beräknat: 50,32 e ' 2,90 15.55 22,90 2-amino-6;7-diklorkinoxalinen, använd såsom utgångs- substans i exemplet kan framställas på följande sätt: a) 7,8-dikloralloxaziu Under en natt omrüres vid rumstemperatur 10 3 4,5-di- klor-o-fenylendiamín, 9 g alloxnnhydrat och 1,5 g borsyra i 250 ml ättiksyra. Därefter centrifugeras, tvättas med vatten och man erhåller 15;9 g produkt. Med en emältpunkt över 57o° c. l b) 2-amino-6,7-diklorkinoxalin c Men värmer gradvis till 2#0° C 2 g av ovanstående fö- }rening i 10 ml koncentrerad svavelsyra under omrörning och håller denna temperatur i 10 minuter. Därefter kyles reak- tionsblandningen, hälla: på is, som gjorts alkalisk med nat- riumhydroxid och extreheras med eter. Därefter indunatas till torrhet, och man erhåller 0,75 5 av denfönskade produkten med en smältpunkt av 220° G. ' Apalys: _ cefläušclz ' l Fumet: cåá1+4§9s c H ß 2,55 N a; 19,25 Beräknat; - ~ 44,89 ' '~ 2,55 ~- '~ 19433 Exempe1.5: 7,8-diklorimidazo-(1,2~a)-kinoxalin-2-karboxylsyra Uhder«5 dagar omröraa 0,5 g 7,8-diklorimidazo-(1,2-a)- kinoxalin-2-etylkarboxylat i 60 ml vatten, 20 ml etanol och ml av en 1 N natriumhyäroxidlöaning. Suspensíonen apädes till 500 ml med vatten, surgöres, centrifugeras och man erhål- ler 0,4 g av den önskade produkten. cI.R.-spektrum (Kßr) I oH 5450 om* e ca =- 5140 cm* (immazel en) e _ co .; 1695 cm* e _ u» '__ . '2- '~ -ß-bw--fi-a-.uwpf 7906611 '7 Exempel 4: 7- och 8-klorimidazo-(l,2-a)-kinoxalin-2-karboxyl- syrorna Steg A: Bromiderna av l-karbetoxi-ksrbonyl-metyl- 2-amino-6- och 7-klorkinoxalin Under en natt omröres vid rumstemperatur 3 g av 6- och 7-klor-2-amino-kinoxalinerna och 5,5 g etyl-brompyruvat_í 100 ml dimetoxietan. Därefter centrifugsras och man erhåller 5,14 g av de önskade produkterna, och sedan moderlutarna fått vila flera dagar utvinnes ett andra utbyte om 1,05 g samt ett tred- je om 0,28 g.

Steg B: 7- och 8-klorimidazo-(l,2-a)-kinoxalin-2- etylkarboxylaterna Under l 1/2 timme återloppskokas 5,1 g av blandningen ovan i 250 ml etanol, varefter koncentreras, kyles och genom centrifugering isoleras 2 5 av en blandning av 7- och 8-klor- imideso-kinoxalinerna med en smältpunkt av 231 - 245° C.

Analys: cßnlonšozcl vunnet: c as 56,60 H s 5,74 N as 15,14 Beräknat: 56,62 ' ' 5,65 0 15,25 Steg 0: 7- och 8-klorimidazo-(1,2-a)-kinoxa1in- 2-karboxylsyrorna Under 2 dagar omröros 0,6 5 av ovanstående blandning i 60 ml vatten, 20 ml etanol och 10 ml 1 N natriumhydroxid- lösning. Efter centrifugering erhålles 0,54 g av blandningen av natriumsalterna. Den suspenderas i 400 ml vatten och sur- göres med konc. saltsyra, varefter centrifugeras och man er- håller 0,#9 g av de önskade produkterna.

Monoklorkinoxslinen, som användes i steg A, kan fram- ställas på följande sätt: a) 7-k1or- och 8-kloralloxaziner , Under en natt omröres ll g 4-klor-o-Ienylendiamin, lO g alloxanhydrat och 0,64 3 borsyra i 150 ml ättiksyra. Däref- ter centrifugeras och man erhåller de önskade kloralloxaziner~ na, som tvättas med varit vatten och därefter med varm etanol.

Man erhåller 14 g produkt. J ïooa QUAL: w., .- Mur, e 7906611-7 b) 6-klor- och 7-klor-2-aminokinoxaliner Gredvis värmas 10 g av blandningen mellan 8-klor- och 7-kloralloxazinerna i 50 ml konc. svavelsyra till 240° C och hållas vid denna temperatur under 10 minuter. Därefter kyles, hälles på is, göres alkalisk med netriumhydroxid och extrahe- ras med eter. Efter avdrivning av lösningsmedlet erhålles 5 g av en blandning av 6¥ och 7-klor-2-aminokinoxalinerna med en smältpunkt av 197 - 2o3° c efter omkrisrallisering ur eva- nol.

Exempel 5: 4-etoxiimidazo-(1,2-a)kinoxalin-2-karboxylsyra Steg A: l-karbetoxi-kerbonyl-metyl~2-amino-3-klor- kínoxalinbromid Under en natt omröree 9 g 2-amino-5-klor-kinoxalin och 12 g etyl~brompyruvat i 180 ml dimetoxieten. Efter centrifu- gering erhålles 5,35 g kvartärt ammoniumsalt. Filtratet för- varas flera dagar i kylskåp och ger ytterligare två utbyten om 1,2 g och 3,62 g produkt.

Steg B: 4-etoxiimidazo-(1,2-a)-kinoxalin-2-etyl- karboxylat Under 1 timme återloppskokas 3,5 g av produkten ovan i 250 ml etanol, och därefter koncentreras lösningen till hal- va volymen, kylen, centrífugeras och l g 4-(5H)-oxoimidazo- (l,2-a)-kinoxalin-2-etylkerboxylet isoleras. Filtratet kon- centreras ooh man erhåller 1,04 g av en blandning av oxoimida- zo-kinoxalin-derivatet ovan och den önskade 0-etyl-imidazo- kinoxalinen. Därefter kromatogreferas på kiseldioxid med an- vändning av etylacetet såsom elueringsmedel, och men erhåller 0,55 g av den önskade produkten.

Steg C: 4-etoxiimidazo-(1,2-a)-kinoxalin-2- karboxylayra Under en natt omröres 0,5 g av föregående produkt i 50 ml vatten, 15 ml etanol och 8 ml av en 1 N lösning av nat- riumhydroxid. Därefter surgöres med konc. ealteyre, centri- fugeras och men erhåller den önskade produkten med en smält- punkt av 220 - 222° c. 7906611~? 11 Analys: C15H11H305, 1/2 H20 Funnet: c z 59,04 H 96 4,54 N 9A 15,74 neraknam 58,64 4, 51+ 15,78 Exempel 6: 4-karbamoyl-imidazo-(1,Zëa)-kinoxalin-2-karboxy1- syra Steg A: 1-kerbetoxi-karbonyl-metyl-2-amino-5- karbenoyl-kinoxelinbromid Under 2 dager omröres 1 g 2-emino-3-kerbamoyl-kinoxa- lin (framställd utgående från 2-klor-3-karbetoxi-kinoxalin en- ligt J. Chem. Soc. (1945) ~ 622 - 625) i 50 ml dimetoxietan med 1,7 5 etyl-brompyruvat. Därefter centrifugerae och man erhåller 1,44 5 av det önskade saltet.

Steg B: 4-karbamoyl-imidazo-(1,2-a)-kinoxalin~2- etylkarboxylat Under 1 1/2 timme àterloppskokaa 1 3 av föregående produkt i 100 ml etanol. Efter koncentrering av lösningen erhålles efter centrirugering 0,55 g av den önskade produkten, som omkrietallisered i etanol smälter vid 280 - 284° C. vunnet: c as 58,78 a as 4,55 N så 19,51 Beräknat: 59,15 ' ' 4,25 “ 19,71 Steg C: 4-kerbamoyl-imidazo-(1,2-a)-kinoxa1in- 2-kerboxylsyre Under en natt omröree 0,515 3 av ovanstående eater i ml vatten, 12 ml etanol och 6 ml 1 N netriumhydroxidlösning, och därefter surgöres med aalteyra, och man erhåller 0,28 g produkt med en enältpunkt av 298 - 300° C.

Analys: C12H8H405, H20 Funnet: c 96 52,12 'H i! 3,61 N 96 20,02 Beräknat: ~ ' 52,56 ' ' 3,68 ' 20,45 Exempel 7: Trie(hydroxinetyl)-aminometanaaltet av imidazo~(l, 2-a)-kinoxalin-2-karboxylsyra En suspension av 2,5 g imidaso-(1,2-e)-kinoxa1in-2- _! 'šöon ovm: 7906611-7 karboxylsyra och 1,5 g tris(hyâroximetyl)-aminometen återloppe- kokas i 2 liter metanol. När substansen fullständigt övergått i lösning indunstas lösningsmeálet till ca 70 ml, varefter ky- les och den erhållna produkten centrifugeras. Man erhåller 2,9 g av det önskaae saltet mee en smaltpunke av 242 - '244° c.

Analys: Cl5Hl8N4O5, 0,25 H20 vunnet; c % 55,15 H % 5,43 N ø 16,51 Beräknat: 55,17 l 5,51 16,55 Exempel 8: Natriumsaltet av imidezo-(1,2-a)-kinoxalin~2- karboxyleyra _ En lösning innehållande 2 N natriumhydroxid sättas droppvis till en suspension av 2 g imidazo-(1,2-a)-kinoxalin- 2-karboxylsyra i 20 ml vatten, tills det festa materialet full- ständigt löst sig (pH 9 - 10). Därefter tillsättes aceton, fällningen centrifugeras och man erhåller 1,8 g av den önska- de produkten med en smältpunkt över 500° C.

Exempel 9: Éarmaceutisk komposition Man bar framställt tabletter med följande sammansätt- ning: Imidazo-(1,2-a)-kinoxalin-2-karboxylsyra 2 mg Utärygningsmedel (laktos, talk, stärkelse, magnesiumsteerat)för en tablett upp till 100 mg Exempel 10: ïarmaceutisk komposition Man har framställt tabletter innehållande: 7,8-diklor-imidazo-(1,2-a)-kinoxalin-2- karboxylsyra “ 2 mg Utdrygningsmedel (laktos, talk, stärkelse, magnesiumstearat) för en tablett upp till 100 mg Exempel ll: Farmaceutisk komposition Man har framställt tabletter innehållande: Tris(hydroximetyl)-aminometansaltet av imiâazo-(l,2-a)-kinoxalin-2-karboxylsyra 2 mg Utdrygningsmeâel (laktos, talk, stärkelse, J magnesiumstearat) för en tablett upp till 100 mg ø.. , 'f nn.. 7906611-7 Farmakologiek undersökning 'êifaezi29.222àmeëainlsaëseneešzèsæiílšeïèl-ešßëtäs Men kan inäucera en kuten anafylexi på råtta genom intrndermal eensibilieoring (ID) med ett antiserum, följt tre dagar senare av en allmän behandling med ett antigen. Evans blått, injicerat med entigenet, användes som markör för ett utvärdera den lokala reektionene omfattning. Anti-allergiska läkemedel inhiberer denna reaktion. Detta förfarande har be- skrivits av Overy (1962) i "Paelive Gntaneous Anephylaxis in Allergology" 558 - 367, utgivare Brown, Pergemon Preem. 2.19! Man använder råttor av hankön med en vikt av 180 - 220 g i grupper om 7 åjur.

Fremställning av antigen för eensipilieeringen (ovalbumin, ut- tüllt med aluminium) 1) 120 5 av en aluminiumhydroxigel tvättas med 140 m1 ieoton lösning (användning av omrörere underlättar bland- ningen). 2) Man centrifugerer vid 5000 v.p.m. under ca 10 mi- nuter.

) Men suapenderar fällningen med 500 ml albumin från äggpulver (1,5 mg/nl) i euepeneien i en isoton lösning och lå- ter suepensionen vila 50 minuter. 4) Man centrifugerer med en hastighet av 5000 v.p.m. under 10 minuter.

) Men väger den fuktiga tfillningen och tillsätter 1 volym iaoton lösning. Man bevarar den i kyla (mängden rëck~ er för 60 råttor för ett sensibilieeringsprogram om 3 dagar).

Framställning av gntiserum (anti-ovalbunin) 1) Genom sub-kuten injektion ges på dagarna O, 2 och 4 1 ml ovelbumin, utfälld med aluminium, till råttor med en vikt av 180 - 200 5. 2) Ráttorne tappa: på blod på 14:e degen antingen ge- nom hjärtpunktering eller via buk-ryggeorten. 7906611-7 14 ) Samma mängder serum från varje djur slås samman och blandas grundligt. 4) Man förvarar prover om 2 ml vid - 20° C i plast- rör.

Spädning av serum för PKA: Antiserumet för sensibiliseringen spädes på sådant sätt att en intradermal injektion om 0,1 ml till kontrolldjuren ger ett medelresultat, som ligger mellan 2 och 5,5, när man använ- der en referensskala med 4 grader.

Metod: A) §2esiëili§§æies= Råttorna sövee med Nembutel (40 - 60 mg/kg I.P.), och sensibiliseras därefter med fyra intradermala injektioner (0,1 ml vardera) på den rakade ryggen. Men lämnar därefter djuren under tre dagar för att utveckla sensibiliseringen.

B) ësëssšliew De sensibiliserede rätterna söves. Därefter administ- reras antingen oralt eller genom injektion den anti-allergis- ka föreningen omedelbart före injektion i penisvenen av l ml av en blandning av antigen och Evans-blått (1 mg albumin från äggpulver i 0,5 ml isoton lösning, försett med 0,5 ml l %-ig Evans-blått).

Injektionerna påskynda: genom användning av en glas- spruta med en volym av l ml, som fyllas automatiskt. De be- handlade råttorna dödas efter 30 minuter (vanligen efter av- skärning av ryggmärgen). Därefter avlägsnas huden från ryg- gen. Graden och utsträekningen av blàfärgningen, som är pro- portionella mot den anatylaktiska reaktionen, utvärderas i förhållande till en referensskala med 4 grader.

Beräkningar: 1) Resultat för provställena 1, 2, 3 och 4 = I 2) Medelvärdet för X i varje grupp = I ) É t - É för testgruppen ï c = ï för kontrollgruppøn . _._..-,. 1 'nn-v x 7906611 -7 4) % inhibering = É c - É t X lgg X c 1 ) EDSO = den dos av läkemedlet, som ger en 50 %-ig inhibering Man har erhållit följande värden på ED50 för de under- sökta föreningarna i testet med passiv kutan anafylaxi (hes ratta): !'¿]rvr1í1'lc; unliqi fÖrefl. EDSO uppfinnlnq ”xumpel nr mg/kg I.V. mg/kg P.O. 1 0,073 0,073 3 0,20 - 4 0,12 0,71 0,83 ~ 6 3,13 _ 7 0,073 ~ Förening enligt OLS 2802493 COOH 4 /N ß 0,57 3.14 I L f OCH3 »M-...w-Qn, ... v-aß f~~:- pfiv-fflfl* 'ål i f 1,' .x fi¿;@u rov .i

Claims (9)

7906611-7 i lb _ Patentkrav

1. Nya ímidazokinoxaliner och salter därav. k ä n n e - t e c k n a d e av att de har den allmänna formeln COOR vari R betecknar en väteatom eller en rak eller grenad alkylgrupp med 1-5 kolatomer, X betecknar en väteatom. en rak eller grenad alkoxigrupp med 1-5 kolatomer eller en amídogrupp. Y och Z betecknar en väteatom eller en halogenatom.

2. Derivat med den allmänna formeln I i krav 1 samt salter därav. k ä n n e t e c k n a d e av att i formeln I betecknar R en väteatom eller en etylgrupp. X en väteatom eller en etoxigrupp. Y och Z en väteatom eller en kløratom.

3. Derivat enligt krav 2, samt salter därav. k ä n n e - t e c k n a d e av att R betecknar en väteatom.

4. I 4. Derivat enligt krav 2 samt salter därav. k ä n n e - t e c k n a d e av att R. X och Z betecknar en väteatom.

5. Förening med formeln I enligt krav 1. k ä n n e - _ .._, _. ___.. ,..,._,..__.._<,........- _ I? 7906611-'7 e c K n a d av att den väljs från imidazo-(1.2-a)-kinoxa1in~2-karboxylsyra. 7,8~díklorimidazo-(1,2-a)-kinoxalin-2-etylkarboxylat. 7.8-diklorimidazo-(1.2-a)-kinoxalin-2-karhoxylsyra, 7-klorimidazo-(1.2-a)-kinoxalin-2-karboxylsyra, 8-klorimidazo-(1.2-a)-kinoxalin-2-karboxylsyra, 4-etoxiimidazo-(1.2-a)-kinoxalin-2-karboxylsyra. 4-karbamoylimidazo-(1.2-a)-kinoxalin-2-karboxylsyra samt salter av dessa föreningar.

6. Förening med formeln I i krav l. k ä n n e t e c k n a d av att den väljs från tris(hydroximetyl)-aminometansaltet av imid~ azo-(1.2-a)-kinoxalin-2-karboxylsyra.

7. natriumsaltet av imidazo-(1.2-a)-kinoxalin~2-karboxylsyra. Antiallergisk komposition. k ä n n e t e c k n a d av att den såsom aktiv substans innehåller en eller flera nya imid- azokinoxaliner med formeln I i krav 1 samt farmaceutiskt god- tagbara salter därav. Komposition enligt krav 7. k ä n n e t e c k n a d av att

8. den innehåller av kraven 2. 3 nya imidazokinoxaliner enligt ett eller flera eller 4 samt farmaceutiskt godtagbara salter därav.

9. Komposition enligt krav 7. k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller nya imidazokinoxaliner enligt krav 5 och/eller 6. POOR QUALIT: